ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ bước 2 PEMETREXED TRONG UNG THƯ BIỂU mô TUYẾN PHẾ QUẢN GIAI đoạn TIẾN XA

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

LÊ THỊ VÂN ANH

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BƯỚC 2 PEMETREXED
TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN PHẾ QUẢN
GIAI ĐOẠN TIẾN XA

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2020


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

LÊ THỊ VÂN ANH

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BƯỚC 2 PEMETREXED
TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN PHẾ QUẢN
GIAI ĐOẠN TIẾN XA
Chuyên ngành

: Ung thư

Mã số

:

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
1. GS.TS. Nguyễn Văn Hiếu
2. TS. Nguyễn Thị Thái Hòa

HÀ NỘI - 2020


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
AJCC
BN
CEA
CLVT
COPD
CT
Cyfra 21-1
ECOG
FDA
GLOBOCAN
HR
KTBN
MBH
MRI
MST
NCCN

OS
ORR
PET
PFS
PS
RECIST
RR
SCC
SIADH
TKIs
TTP
UTBM
UTBMTPQ
UTP
UTPKTBN
UTPTBN

American Joint Commitee on Cancer (Hiệp hội ung thư Mỹ)
Bệnh nhân
Carcinoembryonic antigen
Cắt lớp vi tính
Chronic Obtructive Pulmonary Disease
Computed Tomography Scanner (Chụp cắt lớp vi tính)
Cytokeratin-19 fragments
Eastern Cooperative Oncology Group
Food and Drug Administration (Cục quản lý Thực phẩm và
Dược phẩm Hoa Kỳ
Gánh nặng ung thư toàn cầu
Hazard Ratio (Tỷ số nguy cơ)
Không tế bào nhỏ

Mô bệnh học
Magnetic Resonance Imaging (Chụp cộng hưởng từ)
Median Survival Time (Trung vị thời gian sống thêm)
National Comprehensive Cancer Network
(Mạng lưới ung thư quốc gia Hoa Kỳ)
Overall Survival (Thời gian sống thêm toàn bộ)
Objective Response Rate (Tỷ lệ đáp ứng khách quan)
Positron Emisson Tomography
Progression-free Survival
(Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển)
Performance Status (Chỉ số toàn trạng)
Response Evaluation Criteria in Solid Tumors
Response Rate (Tỷ lệ đáp ứng)
Squamous Cell Carcinoma
Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion
(Hội chứng tiết ADH không thích hợp)
Tyrosine Kinase Inhibitors
Time to progression (Thời gian đến khi bệnh tiến triển)
Ung thư biểu mô
Ung thư biểu mô tuyến phế quản
Ung thư phổi
Ung thư phổi không tế bào nhỏ
Ung thư phổi tế bảo nhỏ


VATS
WHO

Video-assisted thoracoscopic surgery
(Phẫu thuật nội soi lồng ngực có video hỗ trợ)

World Health Orgnization (Tổ chức Y tế thế giới)


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ........................................................................................................................1
CHƯƠNG 1............................................................................................................................3
TỔNG QUAN TÀI LIỆU.......................................................................................................3
1.1.Dịch tễ học và các yếu tố liên quan..............................................................................3
1.1.1.Dịch tễ học.............................................................................................................3
1.1.2.Các yếu tố liên quan..............................................................................................3
1.2.Chẩn đoán.....................................................................................................................4
1.2.1.Lâm sàng...............................................................................................................4
1.2.2.Cận lâm sàng.........................................................................................................9
1.2.3.Chẩn đoán xác định.............................................................................................15
1.3.Chẩn đoán giai đoạn...................................................................................................15
1.4.Các phương pháp điều trị...........................................................................................17
1.5.Điều trị hóa chất giai đoạn tiến xa..............................................................................21
1.5.1.Tổng quan điều trị hóa chất giai đoạn tiến xa:....................................................21
1.5.2.Điều trị bước 2 sau thất bại với hóa trị bước 1 ở bệnh nhân UTP giai đoạn IIIBIV..................................................................................................................................22
1.6.Thuốc sử dụng trong nghiên cứu (Pemetrexed).........................................................26
CHƯƠNG 2..........................................................................................................................29
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..........................................................29
2.1. Đối tượng nghiên cứu................................................................................................29
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn...........................................................................................29
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ..............................................................................................29
2.2. Phương pháp nghiên cứu...........................................................................................30
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu............................................................................................30
2.2.2. Cỡ mẫu và cách chọn.........................................................................................30
2.2.3. Phương pháp thu thập thông tin.........................................................................31
2.2.4. Các bước tiến hành.............................................................................................31

2.3. Kỹ thuật khống chế sai số..........................................................................................36
2.4. Phân tích và xử lý số liệu..........................................................................................36
2.5. Đạo đức trong nghiên cứu.........................................................................................37
CHƯƠNG 3..........................................................................................................................39
DỰ KIẾN KẾT QUẢ...........................................................................................................39
3.1. Đặc điểm nhóm bệnh nhân trước điều trị pemetrexed..............................................39
3.1.1. Tuổi và giới.........................................................................................................39
3.1.2. Tình trạng hút thuốc...........................................................................................39
3.1.3. Giai đoạn lâm sàng ở bước 1..............................................................................40
3.1.4. Hóa trị dùng trong bước 1..................................................................................41
3.1.5. Đáp ứng của điều trị bước 1...............................................................................41
3.1.6. Tình trạng bệnh nhân theo chỉ số toàn trạng......................................................42
3.2. Triệu chứng lâm sàng................................................................................................42
3.2.1. Lý do vào viện....................................................................................................42
3.2.2. Thời gian xuất hiện triệu chứng đầu tiên cho tới khi vào viện...........................42
3.2.3. Các triệu chứng lâm sàng thường gặp................................................................42
3.3. Cận lâm sàng.............................................................................................................44
3.3.1. Chẩn đoán hình ảnh............................................................................................44
3.3.2. Tình trạng đột biến gen......................................................................................45
3.3.3. Chỉ điểm u..........................................................................................................46
3.4. Kết quả điều trị..........................................................................................................46
3.4.1. Đáp ứng cơ năng................................................................................................47
3.4.2. Đáp ứng thực thể................................................................................................48
3.4.3. Thời gian phải hoãn hóa trị................................................................................48
3.4.4. Thời gian sống thêm...........................................................................................49
3.5. Tác dụng không mong muốn của phác đồ.................................................................49
3.5.1. Tác dụng phụ trên hệ tạo huyết..........................................................................49
3.5.2. Một số tác dụng phụ ngoài hệ tạo huyết.............................................................49

CHƯƠNG 4..........................................................................................................................51


DỰ KIẾN BÀN LUẬN........................................................................................................51
4.1. Đặc điểm chung bệnh nhân.......................................................................................51
4.1.1. Tuổi.....................................................................................................................51
4.1.2. Giới.....................................................................................................................51
4.1.3. Tình trạng và thời gian hút thuốc.......................................................................51
4.2. Triệu chứng lâm sàng................................................................................................51
4.3. Cận lâm sàng.............................................................................................................51
4.4. Mô bệnh học và tình trạng đột biến gen....................................................................51
4.5. Phân loại giai đoạn bệnh...........................................................................................51
4.6. Điều trị.......................................................................................................................51
4.6.1. Thời gian sống thêm...........................................................................................51
4.6.2. Một số tác dụng phụ của phác đồ.......................................................................51
DỰ KIẾN KẾT LUẬN.........................................................................................................52
DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ........................................................................................................52
TÀI LIỆU THAM KHẢO......................................................................................................1

PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Phân loại mô bệnh học UTBMTPQ.....................................................................14
Bảng 1.2. Giai đoạn lâm sàng (Theo IASLC lần thứ 8).......................................................17
Bảng 1.3. Một số nghiên cứu sử dụng Pemetrexed [4]........................................................25
Bảng 2.1. Phân độ tác dụng không mong muốn theo WHO................................................35
Bảng 3.1. Nhóm tuổi............................................................................................................39
Bảng 3.2. Tình trạng hút thuốc.............................................................................................39
Bảng 3.3. Thời gian hút........................................................................................................40

Bảng 3.4. Giai đoạn lâm sàng ở bước 1...............................................................................40
Bảng 3.5. Phác đồ hóa trị bước 1.........................................................................................41
Bảng 3.6. Tình trạng bệnh nhân theo chỉ số toàn trạng........................................................42
Bảng 3.7. Lý do vào viện.....................................................................................................42
Bảng 3.8. Thời gian xuất hiện triệu chứng đầu tiên cho tới khi vào viện............................42
Bảng 3.9. Các triệu chứng lâm sàng thường gặp..................................................................42
Bảng 3.10. Đặc điểm tổn thương trên CT Scanner lồng ngực.............................................44
Bảng 3.11. Vị trí di căn.........................................................................................................45
Bảng 3.12. Số vị trí di căn....................................................................................................45
Bảng 3.13. Tình trạng đột biến gen......................................................................................45
Bảng 3.14. Nồng độ chất chỉ điểm u....................................................................................46
Bảng 3.15. Đáp ứng cơ năng theo triệu chứng.....................................................................47
Bảng 3.16. Đáp ứng thực thể................................................................................................48
Bảng 3.17. Thời gian trị hoãn...............................................................................................48
Bảng 3.18. Lý do trì hoãn hóa trị.........................................................................................49
Bảng 3.19. Tác dụng phụ trên hệ tạo huyết..........................................................................49
Bảng 3.20. Một số tác dụng phụ ngoài hệ tạo huyết............................................................49

DANH MỤC BIỂU ĐỒ


Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh theo giới tính.............................................................................39
Biểu đồ 3.2. Đáp ứng của điều trị bước 1.............................................................................41
Biểu đồ 3.3. Số chu kỳ điều trị.............................................................................................46


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư phổi (UTP) là một bệnh ác tính phổ biến và là nguyên nhân
gây tử vong hàng đầu do ung thư trên phạm vi toàn cầu. Theo Globocan 2018,
tại Việt Nam, UTP đứng hàng thứ 2 chỉ sau ung thư gan với tổng số ca mới
mắc và tử vong lần lượt là 23667 (14.4%) và 20710 (18.0%). Tiên lượng sống
thêm của UTP vẫn còn rất hạn chế, số bệnh nhân UTP đạt được thời gian sống
thêm từ 5 năm trở lên chỉ khoảng 19% [1], [2], [3].
Theo phân loại của Tổ chức y tế thế giới (WHO), UTP được chia làm 2
nhóm chính là ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) và ung thư phổi tế
bào nhỏ (UTPTBN), trong đó UTPKTBN chiếm khoảng 85% [1], [4]. Ung
thư biểu mô tuyến phế quản (UTBMTPQ) thuộc nhóm UTPKTBN là tuýp
thường gặp nhất, chiếm 38.5% số trường hợp UTP [5].
Chẩn đoán ung thư phổi cho tới nay đã có nhiều tiến bộ, tuy nhiên đa
phần bệnh nhân tại thời điểm chẩn đoán đã ở giai đoạn tiến xa. Tỷ lệ tái phát
rất cao ở những bệnh nhân trong giai đoạn sớm (30-50%) và thậm chí tỷ lệ
này còn cao hơn với những bệnh nhân giai đoạn tiến triển tại chỗ. Với giai
đoạn tiến xa (giai đoạn IIIB, IV hoặc giai đoạn tái phát di căn), điều trị triệt
căn không còn là biện pháp khả thi, mục tiêu chính lúc này là kéo dài thời
gian sống thêm và nâng cao chất lượng cuộc sống [6].
Các bệnh nhân giai đoạn IIIB-IV sau điều trị hóa chất bước 1 không
đáp ứng hay tái phát, di căn sẽ được chuyển sang điều trị bước 2. Điều trị
bước 2 là hết sức khó khăn do thể trạng bệnh nhân lúc này thường yếu do
bệnh tật và do quá trình điều trị trước đó. Việc lựa chọn phác đồ đòi hỏi phải
đem lại hiệu quả và ít độc tính giúp thuyên giảm triệu chứng và kéo dài thời
gian sống thêm [7].


2

Phác đồ hóa trị nền tảng platinum (Cisplatin, Carboplatin) từ lâu đã là
phác đồ hóa chất tiêu chuẩn bước 1 cho bệnh nhân UTPKTBN. Việc phối hợp

Pemetrexed với platinum đã chứng minh được hiệu quả cao hơn so với các
phác đồ phối hợp khác qua các thử nghiệm lâm sàng. Không chỉ dừng lại ở
bước 1, Pemetrexed dần được nghiên cứu để áp dụng cho điều trị bước 2 và
đã chứng minh được tính hiệu quả nhất định [8]. Năm 2005, pemetrexed trở
thành 1 trong 3 thuốc được FDA phê duyệt cho điều trị bước 2 UTPKTBN
bao gồm: Pemetrexed, Docetaxel, Erlotinib. Dù được đưa vào sau, nhưng
pemetrexed đã chứng minh hiệu quả không thua kém so với docetaxel (2004).
Nghiên cứu ngẫu nhiên pha III của Hannah N (2004) và nghiên cứu pha III
của Pujol (2007) so sánh đối đầu Pemetrexed và Docetaxel đã cho thấy hiệu
quả tương đương về thời gian sống thêm giữa 2 thuốc nhưng độc tính gây ra
bởi Pemetrexed dễ quản lý hơn so với Docetaxel [9], [10].
Tại Việt Nam cho tới nay, còn ít báo cáo đánh giá hiệu quả điều trị và
tính an toàn của phác đồ Pemetrexed đơn trị trong điều trị bước 2 UTBMTPQ
giai đoạn tiến xa. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “Đánh giá kết quả điều trị
bước 2 Pemetrexed trong ung thư biểu mô tuyến phế quản giai đoạn tiến xa”
nhằm hai mục tiêu:
1. Đánh giá kết quả điều trị của phác đồ Pemetrexed đơn trị bước 2 trên
bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến phế quản giai đoạn tiến xa.
2. Nhận xét một số tác dụng không mong muốn của phác đồ.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Dịch tễ học và các yếu tố liên quan
1.1.1. Dịch tễ học
1.1.2. Các yếu tố liên quan
- Thuốc lá, thuốc lào: Khói thuốc lá chứa hơn 7000 chất hóa học, ít
nhất 250 chất đã được biết là gây hại tới sức khỏe. Trong 250 chất này, có ít

nhất 69 chất gây ung thư [11]. Những người hút thuốc lá có nguy cơ UTP cao
hơn gấp 10 lần so với những người không hút. Nguy cơ mắc tăng theo số
lượng thuốc hút mỗi ngày, số năm hút và tuổi bắt đầu hút. Những người hút
trên 1 bao 1 ngày làm tăng nguy cơ UTP tới 15-20 lần. Sau khi ngừng hút
thuốc 10-15 năm thì nguy cơ mắc UTP sẽ hạ thấp bằng nguy cơ mắc bệnh của
người không hút thuốc. Hút thuốc lá thụ động là trường hợp phơi nhiễm với
khói thuốc lá ở người không hút thuốc cũng làm tăng nguy cơ UTP lên 24%
(RR=1.24 và HR=1.05) [12]. Những bệnh nhân UTP giai đoạn IIIB-IV hút
thuốc có tiên lượng sống kém hơn bệnh nhân không hút thuốc và nguy cơ mắc
bệnh ở độ tuổi trẻ hơn [13].
- Ô nhiễm môi trường: Do các chất thải công nghiêp, động cơ ô tô, xe
máy, các chất phóng xạ, arsen, hydrocarbon. Một số chất hóa học đã được
nghiên cứu thực nghiệm như radon, asbetos, một số kim loại (crôm, arsenic,
nikel) và hydrocarbon thơm đa vòng làm tăng nguy cơ phát triển UTP. Ô
nhiễm không khí trong nhà từ khói dầu ăn, đốt cháy các nhiên liệu rắn như
than đá cũng có liên quan tới sự phát triển của UTP ở một số nơi trên thế giới,
bao gồm cả Châu Á [13].


4

- Bức xạ ion hóa: Bức xạ ion hóa có liên quan tới việc phát triển ung
thư trong đó có UTP. Ngoài các bức xạ từ thiên nhiên, các tia vũ trụ, đất, vật
liêu xây dựng thì tia xạ trong chẩn đoán và điều trị y học cũng đóng vai trò
gây phát sinh UTP.
- Tuổi: UTP phần lớn được chẩn đoán ở tuổi khoảng 35-75, đỉnh cao ở
lứa tuổi 55-65.
- Giới: Từ trước đến nay, tỷ lệ UTP ở nam giới vẫn luôn cao hơn nhiều
nữ giới, tỷ lệ nam/nữ khoảng 6:1. Tuy nhiên tỷ lệ mắc UTP ở nam ngày càng
có xu hướng giảm, còn tỷ lệ mắc ở nữ giới lại có xu hướng gia tăng, hiện nay

tỷ lệ này chỉ còn 4:1.
- Các bệnh lý mạn tính ở phổi: các nốt vôi hóa, sẹo cũ, tổn thương lao,
các viêm phế quản mạn có dị sản dạng biểu bì, COPD.
- Gen: Những bất thường di truyền học trong ung thư phổi rất đa
dạng. Người ta thấy các nhiễm sắc thể bị mất đoạn trong nhiều tế bào UTP,
nổi bật là sự mất nhiễm sắc thể vùng 3p21. Gen p53, gen đã được nghiên
cứu rộng rãi trong UTPKTBN, đã bị biến đổi trong mọi típ của UTP [4].
1.2. Chẩn đoán
1.2.1. Lâm sàng
a. Triệu chứng cơ năng: Một số triệu chứng hay gặp trên lâm sàng gồm:
- Ho: Là triệu chứng hay gặp ở bệnh nhân UTP. Khoảng trên 50% bệnh
nhân vào thời điểm ban đầu có triệu chứng ho, về sau ho gặp ở hầu hết các
bệnh nhân. Ho trong UTP có thể do: khối u trung tâm, viêm phổi tắc nghẽn, di
căn đa ổ hoặc tràn dịch màng phổi. Nhiều bệnh nhân có bệnh phổi tắc nghẽn
mạn tính (COPD) nên có thể có ho mãn tính từ trước. Một số trường hợp hút
thuốc lá trước đó cũng có ho kéo dài. Với những trường hợp này nếu thấy


5

thay đổi về tình trạng ho kéo dài hoặc nặng lên, không đáp ứng với điều trị
cần được chụp phim X quang lồng ngực hay chụp CT lồng ngực để chẩn
đoán. Điều trị đặc hiệu khối u sẽ có thể giảm được ho. Ở bệnh nhân đường
thở bị khối u xâm lấn, có thể dùng thêm thuốc đồng vận Beta-2 như Albuterol.
Các thuốc chứa thuốc phiện (opioid) sử dụng có hiệu quả trong trường hợp ho
do UTP.
- Ho máu: Chiếm khoảng 25- 50% các trường hợp. Ho ra máu trong ung
thư phổi có nhiều mức độ khác nhau nhưng thường bao gồm đờm có vệt máu.
Bệnh nhân thường bị ho ra đờm lẫn máu trong vài ngày liên tiếp. Mức
độ nghi ngờ do UTP tăng lên nếu các triệu chứng xuất hiện dai dẳng hoặc tái

diễn, đặc biệt ở những bệnh nhân có tiền sử hút thuốc lá. Nên bắt đầu kiểm tra
ngay những bệnh nhân trên 40 tuổi, có tiền sử hút thuốc lá mà có biểu hiện ho
ra máu. Chụp Xquang ngực thường phát hiện thấy bất thường ở những bệnh
nhân này. Tuy nhiên, một số có thể bình thường. Trong trường hợp đó cần
cân nhắc làm thêm các xét nghiệm chẩn đoán khác như: tế bào học đờm, soi
phế quản và chụp CT lồng ngực. Ho ra máu với số lượng lớn trong UTP có
thể gây tử vong nhanh trong nhiều trường hợp.
- Khó thở: Là triệu chứng khá thường gặp trong UTP, chiếm khoảng
25% các trường hợp. Khó thở có thể do nhiều nguyên nhân khác nhau bao
gồm do khối u hoặc bệnh phổi mạn tính kèm theo và có thể do nhiều yếu tố
kết hợp khác gây khó thở như: Mất khoảng không của phế nang do khối u lan
rộng, xẹp phổi/ tắc nghẽn, viêm bạch mạch lan rộng, tràn dịch màng phổi, tràn
dịch màng tim, viêm phổi, ho ra máu và hít vào, co thắt phế quản, bệnh phổi
tắc nghẽn mạn tính (COPD), suy tim, tắc mạch phổi. Ngoài ra các biến chứng
của xạ trị cũng là nguyên nhân gây khó thở.


6

- Đau ngực: Là triệu chứng thường gặp, khoảng 20% UTP có triệu
chứng này. Đau ngực có thể xảy ra ở bệnh nhân UTP giai đoạn rất sớm mà
không có xâm lấn màng phổi, thành ngực hoặc trung thất. Nguồn gốc của đau
không rõ ràng bởi nhu mô phổi không được cung cấp các sợi cảm giác đau.
Đau không phải là dấu hiệu tiên lượng xấu và thường đáp ứng tốt với việc
quản lý khối u. Cần giảm đau thích hợp bao gồm cả các thuốc giảm đau gây
nghiện cùng với điều trị đặc hiệu chống u. Đôi khi cần phân biệt với đau của
bệnh mạch vành. Bệnh mạch vành cũng xảy ra ở những người hút thuốc, nên
có thể phát hiện bệnh nhân ung thư phổi do chụp Xquang phổi trước và sau
phẫu thuật nối tắt động mạch vành.
b. Triệu chứng thực thể:

Các hội chứng triệu chứng do u xâm lấn, chèn ép tại chỗ
- Khàn tiếng: Thường do khối u xâm lấn hoặc hạch cửa sổ chủ - phổi
chèn ép gây tổn thương dây thần kinh quặt ngược trái dẫn đến liệt dây thanh
âm trái.
- Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên: Là một biến chứng tương đối
thường gặp của UTP. Nguyên nhân tắc nghẽn tĩnh mạch chủ trên là do các
hạch cạnh khí quản ở bên phải to lên hoặc do khối u nguyên phát ở thùy trên
phải lan rộng về trung tâm. Triệu chứng: sưng nề mặt, đỏ mặt, ho, các tĩnh
mạch cổ và ngực giãn. Mức độ nặng của các triệu chứng phụ thuộc chủ yếu
vào tốc độ tiến triển của tắc nghẽn, tốc độ và mức độ phát triển của tuần hoàn
bàng hệ. Nguy hiểm nhất khi sự tắc nghẽn tiến triển nhanh có thể dẫn đến các
triệu chứng thần kinh trung ương, hôn mê và tử vong. Nhiều trường hợp, bệnh
khởi phát âm ỉ với sưng nề dần vùng mặt, chi trên và ngực làm cho bệnh nhân
đi khám.


7

- Hội chứng Pancoast- Tobias: Do khối u chèn ép vào đám rối thần kinh
cánh tay, từ C7-D1-D2, gây ra các triệu chứng đau vai, cổ lan ra mặt trong cánh
tay, kèm rối loạn cảm giác, thường gặp ở BN có khối u vùng đỉnh phổi.
- Hội chứng Claude Bernard Horner: Triệu chứng sụp mi cùng bên, co
đồng tử, thụt nhãn cầu và giảm tiết mồ hôi nửa mặt cùng bên do sự tổn thương
của hạch thần kinh cổ trên. Thường phối hợp cùng hội chứng Pancoast Tobias.
- Tràn dịch màng phổi: Khoảng 15% bệnh nhân UTP có tràn dịch màng
phổi vào lúc chẩn đoán. Hầu hết sau đó được xác định là ác tính. Khám có hội
chứng ba giảm đáy phổi.
- Tràn dịch màng tim: Tỷ lệ gặp 5 - 10%. Triệu chứng đầu tiên thường
khó thở, đặc biệt khi nằm. Các dấu hiệu khác như lo âu, cảm giác bó chặt
ngực dưới xương ức, giãn tĩnh mạch cổ, gan to. Tràn dịch màng tim gây ép

tim dễ bị bỏ sót ở một phần ba số bệnh nhân. Khi BN có biểu hiện ép tim cần
can thiệp bằng mở màng tim dưới mũi ức hoặc chọc tháo dịch màng tim.
- Viêm phổi, nhiễm trùng phế quản cấp: Là những triệu chứng thường
gặp trong UTP do khối u làm tắc các phế quản gây ra. Một số bệnh nhân có
thể không có các triệu chứng kinh điển của viêm phổi như sốt cao, đau ngực,
ho, khó thở nhưng có thể có nhiều triệu chứng toàn thân hơn như mệt mỏi.
Chụp Xquang ngực đánh giá có thể phát hiện đông đặc thùy hoặc xẹp phổi.
- Nuốt nghẹn: do khối u chèn ép vào thực quản.
- Nấc: do khối u xâm lấn gây tổn thương thần kinh hoành.
Hội chứng, triệu chứng do di căn xa
UTP có thể di căn tới bất kỳ vị trí nào trên cơ thể nhưng phổ biến nhất là
di căn não, xương, gan, tuyến thượng thận và phổi đối bên. Trong UTBMTPQ,
di căn xương (37%) và phổi đối bên (22%) là thường gặp nhất, còn đối với
UTBMTBN thường găp nhất là di căn não (47%) và di căn gan (35%) [15].


8

- Di căn xương: UTP có thể di căn đến bất cứ xương nào trong đó các
xương trục (xương sọ, cột sống) và các xương dài hay bị di căn nhất.
- Di căn gan: Trên lâm sàng, bệnh nhân di căn gan thường xuất hiện
các triệu chứng như mệt mỏi, sút cân, khó chịu vùng thượng vị, hay đau tức
vùng hạ sườn phải, nôn và buồn nôn, vàng da. Suy gan thường chỉ gặp khi
khối di căn lớn hoặc quá nhiều tổn thương di căn.
- Di căn não: Các biểu hiện của di căn não rất đa dạng, tùy thuộc vào vị
trí tổn thương, mức độ tổn thương và mức độ phù não. Bệnh nhân có thể biểu
hiện đau đầu, nôn buồn nôn, kém tập trung, co giật, lú lẫn, liệt các dây thần kinh
sọ. Một số trường hợp không có triệu chứng lâm sàng mà được phát hiện tình cờ
khi chụp cắt lớp vi tính (CT scanner) hoặc cộng hưởng từ (MRI) sọ não.
- Di căn tuyến thượng thận: thường được phát hiện tình cờ trên CT

scanner. Trên lâm sàng, di căn tuyến thượng thận thường không biểu hiện
triệu chứng.
Một số vị trí di căn khác có thể gặp như: da, phần mềm dưới da, tụy,
ruột, tuyến giáp và buồng trứng.
Các hội chứng cận u:
Gồm những biểu hiện toàn thân không do di căn xuất hiện ở các bệnh
ác tính. Tỷ lệ gặp hội chứng cận u gặp ở 19.5% các bệnh nhân UTP.
- Hội chứng tăng calci huyết: là hội chứng cận u thường gặp nhất. Biểu
hiện sớm của tăng calci huyết bao gồm: khát nước, đau đầu, sốt, cảm giác gai
rét, đa niệu, co giật, buồn nôn và nôn. Khi calci máu tăng cao, có thể dẫn đến
co giật, lú lẫn, hôn mê và có thể dẫn đến tử vong.


9

- Hội chứng tiết hormon chống bài niệu không phù hợp (SIADH): là
biến chứng hay gặp gây hạ natri máu. Triệu chứng lâm sàng thường không
điển hình, thường được chẩn đoán bằng các xét nghiệm, trường hợp nặng có
thể dẫn đến lú lẫn, ngủ lịm hay co giật.
- Hội chứng tăng tiết ACTH: tăng cân thường là triệu chứng sớm, về
sau biểu hiện mặt tròn, da mặt đỏ, bụng béo phệ, da toàn thân teo mỏng, huyết
áp tăng, rối loạn sinh dục, mệt mỏi và yếu cơ.
- Các hội chứng cơ xương khớp cận u: bệnh xương khớp phì đại liên
quan với UTP có đặc trưng là ngón tay hình chùy và dày màng xương ở các
xương ống. Viêm da cơ và viêm đa cơ là các tình trạng viêm có đặc điểm yếu
cơ và đau, thay đổi da trong các trường hợp viêm da cơ.
- Các hội chứng thần kinh: hội chứng Lambert-Eaton, bệnh thần kinh
cảm giác bán cấp tính.
- Các hội chứng huyết học: các hội chứng huyết học liên quan đến UTP
đều không đặc trưng và ít có biểu hiện lâm sàng như: tăng hồng cầu, thiếu

máu, tăng tiểu cầu, tăng bạch cầu đa nhân.
1.2.2. Cận lâm sàng
1.2.2.1. Chẩn đoán hình ảnh
- Xquang phổi thường thẳng- nghiêng: là bước chẩn đoán đầu tiên khi
có bất kỳ triệu chứng hô hấp nào. Xquang phổi cung cấp các thông tin về vị
trí, kích thước, ranh giới, số lượng u, tình trạng xẹp phổi và xâm lấn của tổn
thương vào các thành phần như trung thất, màng phổi, màng tim (biểu hiện
tràn dịch) và các tổn thương xương phối hợp… Xquang ngực thường, đủ tiêu
chuẩn có thể giúp phát hiện các tổn thương có kích thước ≥ 2cm. Tuy nhiên
nhược điểm của xét nghiệm này là khó xác định được khối u nằm ở thùy sau


10

giữa hay những hạch cạnh rốn phổi, hạch trung thất di căn, dễ bỏ xót tổn
thương và không khẳng định được tổn thương là ung thư.
- Chụp cắt lớp vi tính (CLVT): Trong UTP, CLVT là xét nghiệm rất có
giá trị trong đánh giá u nguyên phát, tình trạng di căn hạch trung thất, hạch
rốn phổi, mức độ xâm lấn u và các tổn thương di căn: phổi đối bên, gan,
thượng thận, não nhờ thực hiên với CT scanner ngực, bụng và sọ não để phát
hiện cả u nguyên phát và di căn.
CLVT lồng ngực giúp định hướng phân biệt tổn thương là ác tính hay
lành tính. Các tổn thương không có ranh giới rõ với xung quanh, bờ tua gai,
bất thường 90% là ác tính. Hình ảnh đường phế quản chứa khí và hình ảnh giả
hang với trung tâm sáng cũng thường là tổn thương ác tính. Độ dày của vách
hang cũng gợi ý lành hay ác tính, hang có thành mỏng hơn 1 cm thì 90% lành
tính, hang có độ dày trên 15mm, 80% là ác tính [16]. Ngoài ra, CLVT có khả
năng phát hiện các tổn thương di căn nốt nhỏ chỉ khoảng 1mm đường kính [17].
CLVT cũng giúp hỗ trợ cho chẩn đoán xác định. CLVT thường được sử
dụng trong hướng dẫn chọc sinh thiết phổi để lấy bệnh phẩm tế bào học, giải

phẫu bệnh giúp chẩn đoán xác định là ung thư.
- Chụp cộng hưởng từ (Magnetic Resonance Imaging- MRI): được chỉ
định khi có di căn xa, tổn thương ở đỉnh phổi hay ống sống, thành ngực hay
mạch máu lớn có độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn chụp CLVT ngực. Một số
nghiên cứu cho thấy MRI không tỏ ra vượt trội hơn CLVT trong việc đánh giá
đường kính khối u trung tâm, và thua kém chụp CLVT khi xác định các khối u
ngoại vi. Tuy nhiên 3 vùng phổi mà MRI tỏ ra vượt trội so với chụp CLVT là:


11

+ Đánh giá khối u vùng đỉnh phổi: xác định tình trạng xâm lấn thành
ngực, xương sườn, các mạch máu lớn, đám rối cánh tay, ống tủy với độ nhạy
94% so với 63% trong chụp CLVT.
+ Đánh giá xâm lấn thành ngực: vượt trội hơn chụp CLVT trong việc
xác định mô mỡ ngoài màng phổi với những thâm nhiễm khó thấy.
+ Đánh giá xâm lấn màng ngoài tim biểu hiện là hình ảnh tín hiệu thấp
trên cổng điện tim không cản quang của MRI [18].
Thực tế trên lâm sàng thường áp dụng chụp MRI cho việc phát hiện tổn
thương di căn não với độ nhay cao [16].
1.2.2.2. Y học hạt nhân trong chẩn đoán UTP
- PET (Positron Emission Tomography): dựa vào đặc tính là mô ung
thư có chuyển hóa glucose cao hơn hầu hết các mô khác, hình ảnh PET cho
phép chẩn đoán rất sớm các tổn thương khi chúng còn ở trong giai đoạn rối
loạn chuyển hóa ở mức tế bào.
PET/CT: là phương pháp có độ nhạy và độ đặc hiệu rất cao, hơn hẳn
các phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác. Độ chính xác của PET/CT cũng
hơn hẳn các phương pháp khác trong việc phát hiện hạch di căn ≤ 1.5cm.
Hiện nay, PET/CT là phương pháp hình ảnh giá trị nhất trong chẩn đoán hình
ảnh, đánh giá giai đoạn, lựa chọn phương pháp thích hợp, điều trị ung thư,

theo dõi phát hiện tái phát, di căn sau điều trị.
Đánh giá di căn xa: Do khả năng quét toàn thân nên PET/CT là công cụ
hữu hiệu để đánh giá tổn thương di căn ngoài phổi, độ nhạy là 90-92%. Ngoại
trừ não, PET/CT phát hiện chính xác các tổn thương hơn so với các phương
pháp chẩn đoán hình ảnh khác [19], [20].


12

Chẩn đoán phân biệt giữa khối u (tăng hấp thu dược chất FDG) và tổ
chức xẹp phổi (không tăng) [21], tổn thương u còn tồn tại sau điều trị, đặc biệt
sau xạ trị là tổn thương u chưa được điều trị ổn đinh hay tổn thương xơ hóa
tồn tại sau điều trị.
Tuy vậy, PET/CT bị hạn chế trong trường hợp bệnh nhân có đái tháo
đường và khi nghi ngờ có di căn não. PET/CT cũng tỏ ra thua kém hơn so với
chụp CLVT trong việc phát hiện các tổn thương di căn nốt nhỏ. Độ nhạy trong
việc phát hiện các nốt tổn thương di căn phổi 8-10mm là 78% và với nốt tổn
thương di căn 5-7mm, độ nhạy của PET/CT chỉ đạt 40% [22].
- Xạ hình xương: xạ hình xương bằng Tc-99m giúp xác định tình trạng
di căn xương.
1.2.2.3. Nội soi phế quản ống mềm:
Nội soi phế quản ống mềm được sử dụng rộng rãi trong chẩn đoán
UTP, cho phép quan sát tình trạng niêm mạc khí phế quản, vị trí u nguyên
phát, hình thái tổn thương, đánh giá hẹp lòng phế quản do u tại thành phế
quản hay do chèn ép từ bên ngoài. Nội soi đi kèm với lấy mẫu bệnh phẩm
giúp chẩn đoán xác định type mô bệnh học ung thư phổi. Tuy nhiên, nội soi
phế quản ống mềm chỉ soi được đến nhánh phế quản thứ 6 (vùng trung tâm và
vùng giữa), không thấy được tổn thương ngoại vi.
1.2.2.4. Sinh thiết xuyên thành ngực dưới hướng dẫn của chụp cắt lớp vi tính
Với các vị trí u mà nội soi phế quản không quan sát được như u ngoại

vi hay những trường hợp không nội soi phế quản được thì đây là phương pháp
thích hợp.
1.2.2.5. Nội soi trung thất (Mediastinoscopy)
Rất có giá trị trong đánh giá hạch trung thất, giúp xác định đúng giai
đoạn ung thư trong 1 số trường hợp.


13

1.2.2.6. Nội soi lồng ngực (Thoracoscopy)
Là thủ thuật đưa ống nội soi vào khoang lồng ngực để sinh thiết khối
nghi ngờ ở phổi hay hạch vùng, kiểm tra bề mặt phổi và lấy bệnh phẩm trong
trường hợp có tràn dịch màng phổi.
Nội soi lồng ngực (VATS) là kỹ thuật nội soi lồng ngực với một máy
quay video nhỏ được đưa vào cùng qua một đường rạch nhỏ tách ra từ đường
rạch đưa ống nội soi, giúp phẫu thuật viên quan sát tốt hơn là chỉ nhìn ở một
góc máy nội soi [23].
1.2.2.7. Mở lồng ngực (Thoracotomy)
Trong trường hợp không thể lấy được bệnh phẩm bằng các phương
pháp đã nêu trên thì mở lồng ngực tối thiểu được sử dụng. Chỉ định phẫu
thuật như thế nào sẽ được tiến hành khi có kết quả sinh thiết tức thì. Đây là
phương pháp chẩn đoán được sử dụng đồng thời với điều trị [23].
1.2.2.8. Các xét nghiệm giải phẫu bệnh học
- Xét nghiệm tế bào học: Đây là phương pháp đơn giản để chẩn đoán
UTP, nhưng ít giá trị do không phân loại được mô bệnh học. Xét nghiệm tế
bào các bệnh phẩm như: đờm, dịch chải rửa phế quản, chất quét tổn thương
qua nội soi phế quản. Chải phế quản có khả năng chẩn đoán tế bào học với độ
nhạy cao hơn rửa phế quản hay tế bào học trong đờm, và cũng tùy thuộc vào
loại mô bệnh học. Kỹ thuật “khối tế bào” (Cell block) từ dịch màng phổi giúp
tăng độ nhạy, độ đặc hiệu của chẩn đoán.

- Xét nghiệm mô bệnh học: đây là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán UTP
Bệnh phẩm mô bệnh học được lấy qua: nội soi phế quản ống mềm, sinh
thiết xuyên thành ngực dưới hướng dẫn của CLVT, sinh thiết qua nội soi trung
thất, sinh thiết qua nội soi xuyên thành thực quản (EUS: endoscopic
ultrasound), nội soi màng phổi, mở ngực hoặc sau phẫu thuật…


14

Với những mảnh sinh thiết nhỏ khó phân biệt loại mô bệnh học có thể
sử dụng hóa mô miễn dịch để phân biệt UTBM vảy, tuyến, tế bào lớn hay tế
bào nhỏ…phân biệt di căn UTBM, ung thư trung mô hay u thần kinh nội tiết.
Phân loại mô bệnh học của WHO cho UTBMTPQ 2015 [24].
Bảng 1.1. Phân loại mô bệnh học UTBMTPQ
Phân típ mô bệnh học Ung thư biểu mô tuyến
Ung thư biểu mô tuyến
Ung thư biểu mô tuyến lepidic
Ung thư biểu mô tuyến chùm nang
Ung thư biểu mô tuyến nhú
Ung thư biểu mô tuyến vi nhú
Ung thư biểu mô tuyến đặc
Ung thư biểu mô tuyến nhầy xâm lấn
Biến thể
Ung thư hỗn hợp nhầy và không nhầy xâm lấn
Ung thư biểu mô tuyến “dạng keo”
Ung thư biểu mô tuyến thai
Ung thư biểu mô tuyến típ ruột

Mã hình thái học
(Theo WHO 2015)

8140/3
8250/3
8551/3
8260/3
8265/3
8230/3
8253/3
8254/3
8480/3
8333/3
8144/3

1.2.2.9. Các xét nghiệm khác
- Chỉ điểm u như SCC, CEA, Cyfra 21-1: giá trị trong tiên lượng và
theo dõi trong điều trị, không đặc hiệu và không có giá trị chẩn đoán.
- Xét nghiệm hóa mô miễn dịch các dấu ấn sinh học như TTF-1, CK7,
Napsin A, mucin (xác định ung thư biểu mô tuyến), CK5/6, p63, SOX2, p40
(xác định ung thư biểu mô vảy).
- Các dấu ấn sinh học được xác định bằng kỹ thuật sinh học phân tử- di
truyền học đó là các đột biến gen đặc hiệu như KRAS, BRAF, EGFR, ALK,
ROS1, T790M dự đoán khả năng đáp ứng với liệu pháp đích như Gefitinib
(Iressa), Erlotinib (Tarceva), Afatinib, Osimertinib. Một số đột biến hiếm gặp


15

như MET, RET, Her-2 đang trong giai đoạn nghiên cứu. Gần đây các dấu ấn
sinh học xác định PD-1 trên tế bào lympho T, PD-L1 trên tế bào ung thư cũng
được sử dụng để dự báo khả năng đáp ứng với liệu pháp điều trị miễn dịch.
- Xét nghiệm đánh giá tình trạng toàn thân: công thức máu, sinh hóa máu.

1.2.3. Chẩn đoán xác định
- Chẩn đoán xác định dựa trên triệu chứng lâm sàng phối hợp với chẩn
đoán hình ảnh như chụp Xquang, CLVT, nội soi phế quản và mô bệnh học từ
mẫu bệnh phẩm lấy sau phẫu thuật hay trước phẫu thuật từ các mảnh sinh
thiết. Đây là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán UTP.
1.3. Chẩn đoán giai đoạn
Xếp loại lâm sàng TNM và phân chia giai đoạn theo AJCC 8th năm 2017 [25].
 U nguyên phát
T0
T1

Không có u nguyên phát
Kích thước u ≤ 3cm, bao quanh bởi nhu mô hoặc màng phổi tạng,

T2

không xâm lấn gần hơn cuống phổi thùy trên nội soi phế quản
T1a Kích thước u ≤ 1cm
T1b Kích thước u > 1cm nhưng ≤ 2cm
T1c Kích thước u > 2cm nhưng ≤ 3cm
Kích thước u > 3cm nhưng ≤ 5cm hoặc có bất kỳ đặc tính sau
đây: xâm lấn màng phổi tạng, xâm lấn phế quản chính chưa tới
carina (bất kể khoảng cách tới carina là bao nhiêu), xẹp phổi,
viêm phổi sau tắc nghẽn kéo dài đến rốn phổi
T2a Kích thước u > 3cm nhưng ≤ 4cm

T3

T2b Kích thước u > 4cm nhưng ≤ 5cm
Kích thước u > 5cm nhưng ≤ 7cm hoặc u kích thước bất kỳ

nhưng xâm lấn vào bất kỳ thành phần nào sau đây: thành ngực,

T4

màng ngoài tim, thần kinh hoành, các nốt vệ tinh cùng thùy với u
Kích thước u > 7cm hoặc u kích thước bất kỳ nhưng xấm lấn vào


16

bất kỳ thành phần nào sau đây: trung thất, cơ hoành, tim, mạch
máu lớn, thần kinh thanh quản quặt ngược, carina, khí quản, thực
quản, cột sống, nốt di căn cùng bên khác thùy
 Hạch vùng
N0
N1

Không di căn hạch vùng
Di căn hạch quanh phế quản, hạch rốn phổi, trong phổi cùng bên,

kể
N2
N3

cả do xấm lấn trực tiếp
Di căn hạch trung thất cùng bên hoặc hạch dưới carina
Di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch cơ

bậc
thang hoặc hạch thượng đòn

 Di căn xa
M0
M1a

Không di căn xa
Di căn thùy phổi đối bên, nốt màng phổi, nốt màng tim hoặc tràn

dịch
M1b
M1c

màng phổi, màng tim ác tính
Di căn ngoài lồng ngực đơn ổ 1 vị trí
Di căn ngoài lồng ngực nhiều ổ một hoặc nhiều vị trí