Đánh giá kết quả điều trị hóa chất bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn Dukes B tại bệnh viện K(2004 - 2009)

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư đại tràng đã được nghiên cứu từ thời cổ đại với những khuyến
cáo chữa trị nội khoa. Đến thế kỷ XX, ung thư đại tràng được nghiên cứu tích
cực, sâu sắc hơn trên mọi phương diện, với những công trình nổi tiếng của
Babcock, Dukes…
Ngày nay, tỷ lệ mắc ung thư đại trực tràng (trong đó khoảng 50% là
ung thư đại tràng) trên thế giới tăng lên không ngừng []. Bệnh hay gặp ở các
nước phát triển và có xu hướng gia tăng ở các nước đang phát triển. Trên thế
giới, ung thư đại trực tràng đứng hàng thứ hai trong số các bệnh ung thư ở cả
hai giới, sau ung thư phổi ở nam và ung thư vú ở nữ []. Tại Mỹ, ước tính năm
2007 có khoảng 153 760 trường hợp ung thư đại trực tràng mới được chẩn
đoán và 52 180 trường hợp tử vong []. Tại Việt Nam, theo ghi nhận ung thư
trên quần thể người Hà nội và thành phố Hồ Chí Minh năm 2000 cho thấy
ung thư đại trực tràng đứng thứ tư ở nam giới và đứng thứ ba ở nữ giới []. Tỷ
lệ mắc chuẩn ung thư đại trực tràng trên người Hà nội giai đoạn 2001 - 2005 ở
nam là 13,5 và ở nữ là 9,8/100 000 dân [].
Phẫu thuật là biện pháp điều trị chủ yếu ung thư đại tràng. Phẫu thuật
có khả năng điều trị tận gốc ung thư đại tràng. Tuy nhiên, hơn 50% ung thư
đại tràng tái phát sau phẫu thuật do những di căn vi thể []. Trong vòng 40 năm
qua, thế giới đã có nhiều nghiên cứu khẳng định vai trò điều trị hóa chất bổ
trợ trong ung thư đại tràng. Tất cả các nghiên cứu đó đều chứng minh rằng
hóa trị liệu góp phần giảm tỷ lệ tái phát, tăng thời gian sống thêm cho bệnh
nhân ung thư đại tràng. Hóa chất bổ trợ được xem là điều trị tiêu chuẩn cho
ung thư đại tràng giai đoạn Dukes C. Đối với giai đoạn Dukes B còn rất nhiều
quan điểm khác nhau về vai trò của hóa trị liệu. Hiện nay có rất nhiều nghiên
cứu lớn đa trung tâm tiến hành những thử nghiệm về điều trị hóa chất bổ trợ


ung thư đại tràng giai đoạn Dukes B nhằm xác định vai trò của hóa trị liệu và
tìm ra phác đồ thích hợp cho ung thư đại tràng Dukes B. Năm 1987, Trung
tâm Nghiên cứu Ung thư Quốc gia Canada đã đưa ra phác đồ FUFA. Phác đồ

FUFA được coi là phác đồ chuẩn trong điều trị ung thư đại tràng. Một nghiên
cứu lớn đa trung tâm ở châu Âu (QUASAR collaborative Group) sử dụng
phác đồ FUFA (5FU + leucovorin) cho bệnh nhân ung thư đại tràng Dukes B,
đặc biệt đối với nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao, kết quả nghiên cứu cho thấy
hóa trị liệu bổ trợ làm tăng thời gian sống thêm toàn bộ 3% - 4% so với nhóm
chỉ phẫu thuật đơn thuần [].
Tại bệnh viện K, điều trị hóa chất bổ trợ bằng phác đồ FUFA cho ung
thư đại tràng từ năm 1997 cho thấy hiệu quả cải thiện thời gian sống thêm cho
bệnh nhân ung thư đại tràng sau phẫu thuật. Cho đến nay vẫn còn rất ít nghiên
cứu về hiệu quả của hóa chất bổ trợ trong ung thư đại tràng giai đoạn Dukes
B, do đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đánh giá kết quả điều trị
hóa chất bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn Dukes B tại bệnh viện K
(2004 - 2009) ” với hai mục tiêu:
1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của ung thư đại
tràng giai đoạn Dukes B
2. Đánh giá kết quả sống thêm 5 năm sau phẫu thuật triệt căn và hóa
chất bổ trợ sau mổ.


Chương 1
TỔNG QUAN

1.1. Phôi thai học, giải phẫu, mô học, chức năng và sinh lý
1.1.1. Phôi thai học
Thời kỳ phôi thai ống tiêu hóa là một ống đứng thẳng giữa ổ bụng,
trong đó gồm quai dạ dày, quai tá tràng và quai ruột, sau đó quai ruột lại chia
làm 2 ngành trên và dưới. Đại trực tràng có nguồn gốc từ ngành dưới của quai
ruột. Ngành dưới từ ống noãn hoàng tới nụ manh tràng phát triển thành hồi
tràng, nụ manh tràng biến thành manh tràng, phần phía sau nụ manh tràng
phát triển thành đại tràng lên và đại tràng ngang, đoạn cuối của ngành dưới đi

đến hậu môn và phát triển thành đại tràng xuống và trực tràng, đoạn này cùng
với nang niệu chạy vào ổ nhớp, về sau sẽ phát triển thành bàng quang.
1.1.2. Giải phẫu
1.1.2.1. Hình thể ngoài
Đại tràng gồm hai phần
- Đại tràng phải: gồm manh tràng, đại tràng lên, đại tràng góc gan và
phần phải của đại tràng ngang.
- Đại tràng trái: gồm phần trái đại tràng ngang, đại tràng gúc lỏch, đại
tràng xuống, đại tràng sigma và phần nối của đại tràng sigma vào trực tràng.
Đại tràng có chiều dài khoảng 1,4-1,8 m, thay đổi theo tuổi, cá thể, tộc
người. Đường kính đại tràng rộng nhất ở manh tràng và giảm dần theo khung
đại tràng đến đại tràng sigma và hẹp nhất ở đoạn tiếp giỏp búng trực tràng.
Mặt ngoài của đại tràng cú cỏc dải cơ dọc, các bướu và các bờm mỡ.


1.1.2.2. Hình thể trong
Tương ứng với các dải dọc ở ngoài thì mặt trong có 3 nếp dọc nhẵn chạy
dài suốt đại tràng, giữa chỳng cú những búng phỡnh và các nếp bán nguyệt.
1.1.3. Mô học
Đại tràng được cấu tạo gồm 4 lớp
* z7Thanh mạc: là lá tạng của phúc mạc bao bọc quanh đại tràng, dính
với lớp cơ bởi tổ chức liên kết dưới thanh mạc
* Lớp cơ: cú các sợi dọc tụ lại thành 3 dải chạy theo chiều dài của đại
tràng. Sợi vòng: bao quanh đại tràng.
* Lớp dưới niêm: là một lớp liên kết chứa nhiều mạch máu, thần kinh và
các nang bạch huyết
* Lớp niêm mạc: gồm các biểu mô trụ đơn chế tiết nhày tạo thành các
tuyến liberkuhn.
1.1.4. Chức năng và sinh lý
Đại tràng có khả năng hấp thu, bài tiết, vận động và chức năng sinh lý

khác. Mỗi đoạn đại tràng có một chức năng khác nhau để cuối cùng biến các
chất còn lại trong lòng hồi tràng thành phân để tống ra ngoài.
Vận động của đại tràng có ba loại nhu động: nhu động phản hồi, nhu
động cắt đoạn và chuyển động khối.


1.2. Dịch tễ và sinh bệnh học ung thư đại tràng
1.2.1. Dịch tễ

Hình 1.1. Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ung thư đại trực tràng
ở một số nước trên thế giới
(Cancer incidence in five Continents-Vol VII, 1999)
Trên thế giới, ung thư đại trực tràng là một trong những loại ung thư phổ
biến ở các nước phát triển, xu hướng ngày càng gia tăng ở các nước đang phát
triển []. Ung thư đại trực tràng đứng hàng thứ 2 trong các loại ung thư, ở nam giới
sau ung thư phổi và ở nữ giới sau ung thư vú [], trong đó khoảng 50% là ung thư
đại tràng []. Sự phân bố bệnh rất khác biệt giữa các nước và các châu lục. Tỷ lệ
mắc bệnh cao ở các nước Mỹ, Tây Âu. Ở các nước Đông Âu tỷ lệ mắc bệnh ở
mức trung bình. Tỷ lệ mắc bệnh thấp ở châu Phi, châu Á và một số nước Nam
Mỹ. Tuổi hay mắc từ 20 - 70 tuổi. Tỷ lệ mắc ở nam cao hơn ở nữ [].
Tại Việt Nam, ghi nhận ung thư trên quần thể người Hà nội và thành
phố Hồ Chí Minh năm 2000, UTĐTT đứng hàng thứ 4 ở nam và thứ 3 ở nữ.
Tỷ lệ mắc ung thư đại trực tràng trên người Hà nội giai đoạn 2001-2005 ở


nam là 13,5 và ở nữ là 9,8/100 000 dân. So sánh với giai đoạn 1996-1999, tỷ
lệ mắc UTĐTT tăng ở cả hai giới [].
1.2.2. Sinh bệnh học ung thư đại tràng
Những yếu tố liên quan đến sinh bệnh học ung thư đại tràng gồm yếu tố
dinh dưỡng, các thương tổn tiền ung thư và yếu tố di truyền.

1.2.2.1.Yếu tố dinh dưỡng
Ung thư đại tràng liên quan chặt chẽ với chế độ ăn nhiều thịt, mỡ động
vật. Thực phẩm có nhiều mỡ, thịt động vật làm tăng lượng axit mật, làm thay
đổi và thúc đẩy sự phát triển của các vi khuẩn trong ruột, nhất là những vi
khuẩn yếm khí như Clostridia. Các vi khuẩn này có thể biến đổi các axit mật
thành các chất chuyển hóa có khả năng tác động tới sự sinh sản của các tế bào
biểu mô ruột.
Những thực phẩm có nhiễm các hóa chất gây ung thư như benzopyren,
nitrosamine… cũng có khả năng gây ung thư. Chế độ ăn ít chất xơ làm giảm
khối lượng của phân và kéo dài thời gian phân ở lại trong ruột, tạo cơ hội cho
sự sản xuất các chất sinh ung thư nội sinh, làm niêm mạc ruột phải tiếp xúc
lâu hơn với các chất gây ung thư. Chế độ ăn thiếu các vitamin A, C, E, D và
calci làm tăng nguy cơ ung thư. Rượu và thuốc lá đã được chứng minh là có
vai trò quan trọng gây ung thư đại tràng.
1.2.2.2. Các thương tổn tiền ung thư
- Viêm đại tràng chảy máu và bệnh Crohn: khoảng 20 - 25% bệnh
nhân viêm đại tràng chảy máu có nguy cơ bị ung thư hóa sau thời gian
trên 10 năm [].


- Polyp đại trực tràng: là những thương tổn tiền ung thư. Có nhiều loại
polyp như polyp tuyến, polyp tăng sản, polyp loạn sản phôi (Hamartomatous
polyp) [].
Các polyp tuyến lại được chia làm ba loại theo đặc tính mô học: polyp
ống tuyến thường là những polyp có cuống, vi thể có cấu trúc nhung mao <
25%. Polyp nhung mao thành phần có > 50% nhung mao. Polyp tuyến ống
nhung mao có 25-50% cấu trúc nhung mao [].
Nguy cơ ung thư hóa của polyp tùy theo kích thước và loại mô học.
Loại polyp tăng sản ít ác tính hóa hơn polyp nhung mao. Những polyp có kích
thước > 2 cm nguy cơ ung thư cao [].

1.2.2.3. Yếu tố di truyền
Yếu tố di truyền có vai trò quan trọng trong sinh bệnh UTĐTT với gen
sinh ung thư và các hội chứng di truyền bao gồm: bệnh đa polyp đại trực
tràng gia đình (Familial Adenomatous Polyposis) và hội chứng ung thư đại
trực tràng di truyền không có polyp (Hereditary Nonpolyposis Colorectal
Cancer) [].
* Các hội chứng di truyền trong UTĐTT bao gồm:
- Hội chứng UTĐTT di truyền không có polyp (hội chứng Lynch): tiền
sử gia đình có nhiều người mắc UTĐTTT hoặc những ung thư biểu mô như
ung thư dạ dày, ruột non, buồng trứng []
- Bệnh đa polyp đại trực tràng gia đình (hội chứng FAP): di truyền gen
trội nhiễm sắc thường, gồm hàng trăm, hàng ngàn polyp gặp ở lứa tuổi trước
30 tuổi, tỷ lệ ung thư hóa cao []


- Hội chứng Peutz - Jeghers: di truyền gen trội nhiễm sắc thể thường.
Bệnh nhân có nhiều polyp trong ống tiêu hóa kèm theo các vết sắc tố ở da,
niêm mạc miệng.
- Hội chứng Gardner: gồm đa polyp kèm theo u bó sợi (desmoid tumor) [].
* Gen sinh ung thư:
Quá trình sinh bệnh ung thư liên quan chặt chẽ đến tổn thương hai
nhóm gen: gen sinh ung thư và gen kháng ung thư []. Ở trạng thái bình
thường trong tế bào, hai gen này đóng vai trò quan trọng trong kiểm soát quá
trình sinh sản tế bào, sự biệt hóa tế bào và quá trình chết theo chương trình
của tế bào giúp cho sự ổn định sinh học của cơ thể. Gen sin ung thư kiểm soát
theo hướng tích cực, mã hóa những protein truyền những tín hiệu phân bào.
Khi các gen này bị tổn thương như bị đột biến sẽ truyền tín hiệu phân bào sai
lạc mà cơ thể không kiểm soát được, dẫn đến sinh ung thư. Trái với các gen
sinh ung thư, các gen kháng ung thư mã hóa cho những protein kiểm soát
phân bào theo hướng ức chế, làm chu kỳ phân bào bị dừng ở một pha, thường

ở pha G1. Các gen kháng ung thư còn có chức năng làm biệt hóa tế bào hoặc
mã hóa tế bào chết theo chương trình, các gen kháng ung thư bị bất hoạt do
đột biến sẽ làm biến đổi tế bào lành thành tế bào ác tính [].
1.2.2.4. Cơ chế sinh ung thư đại ttràng
Cơ chế sinh UTĐT hiện nay đã được sáng tỏ qua cơ chế gen sinh ung
thư. Quá trình sinh bệnh UTĐT trải qua nhiều giai đoạn, liên quan đến tổn
thương nhiều gen sinh ung thư do tác động của các yếu tố gây ung thư.
Những nghiên cứu còn cho thấy, gen hMSH2 và hMSH1 là những gen kiểm
soát sửa chữa AND, khi bị đột biến đã làm các gen sinh ung thư bị mất bền
vững, trở nên dễ bị đột biến khi có tác động của các yếu tố gây ung thư [].


Sơ đồ 1.1. Cơ chế sinh ung thư đại tràng
(Theo Fearon và Vogelstein)

Yếu tố gây ung thư
(tác nhân nhiễm trùng)

Biểu mô tuyến
bình thường
Biểu mô tăng sản

APC

Giảm metyl hóa
ADN

U tuyến sớm

Mất bền vững AND do

đột biến hMSH2,
hMLH, bất thường sửa
chữa ADN

RAS

U tuyến trung gian

DCC

U tuyến muộn

P53
Ung thư

Di căn

APC ( Adenomatous polyposis coli): gen kháng ung thư
RAS: gen sinh ung thư (Oncogen)
DCC: gen kháng ung thư
P53: gen kháng ung thư
hMSH2, hMLH: gen kiểm soát, sửa chữa AND
1.3. Đặc điểm bệnh học


1.3.1. Lâm sàng
1.3.1.1. Triệu chứng toàn thân
Ung thư đại tràng thường dẫn tới những rối loạn toàn thân như thiếu
máu mãn tính, gầy sút 5-10 kg trong vòng 2-4 tháng, suy kiệt, sốt nhẹ kéo dài
không rõ nguyên nhân

1.3.1.2.Triệu chứng cơ năng
Ung thư đại tràng giai đoạn sớm thường không có triệu chứng. Các
triệu chứng lâm sàng chỉ xuất hiện khi bệnh đã tiến triển. Các triệu chứng
cũng không đặc hiệu và thay đổi theo vị trí của khối u.
Đau bụng là triệu chứng thường gặp. Đối với ung thư đại tràng phải,
lúc đầu đau thường nhẹ, mơ hồ ở vùng hố chậu phải hoặc mạng sườn phải,
sau đó tăng dần thành cơn đau đại tràng thực sự, kèm theo trướng bụng, buồn
nôn. Cơn đau giảm dần hoặc hết đau khi bệnh nhân có trung tiện (Hội chứng
Koenig). Đối với ung thư đại tràng trái thường biểu hiện bằng những cơn đau
đại tràng thực sự, khởi phát đột ngột, luôn luôn ở một vị trí, cơn đau cũng mất
nhanh sau khi bệnh nhân ỉa lỏng hoặc trung tiện.
Rối loạn tiêu hóa: ỉa lỏng đối với ung thư đại tràng phải và táo bón với
ung thư đại tràng trái hoặc ỉa lỏng xen với những đợt táo bón. Đây là dấu hiệu
gợi ý nếu mới xuất hiện và kéo dài ở bệnh nhân > 40 tuổi.
Ỉa ra máu: thường là ỉa máu vi thể. Đôi khi là ỉa ra máu thực sự. Ỉa
phân đen đối với ung thư đại tràng phải hoặc ỉa máu tươi lẫn nhầy đối với
ung thư đại tràng sigma.
1.3.2.3. Triệu chứng thực thể
Khám bụng có thể sờ thấy khối u nằm ở một trong các vị trí của khung
đại tràng, thường gặp là khối u ở hố chậu phải, mạng sườn phải, ít khi sờ thấy
khối u ở đại tràng trái. Khối u thường có tính chất: chắc, ranh giới rõ, ở bờ
ngoài và bờ dưới bờ không đều, ít đau, di động hoặc ít di động.


Bụng có thể chướng nhẹ, manh tràng giãn hơi.
Thăm trực tràng: có thể sờ thấy khối u của đại tràng sigma bị tụt xuống
túi cùng Douglas.
Ngoài ra, thăm khám lâm sàng có thể phát hiện các triệu chứng giai
đoạn muộn như di căn gan, hạch Troisier, dịch cổ trướng, di căn buồng trứng
ở phụ nữ, giúp đánh giá mức độ tiến triển của bệnh.

1.3.2. Cận lâm sàng
1.3.2.1. Nội soi đại tràng với ống soi mềm
Đây là phương pháp có giá trị chẩn đoán cao, không những phát hiện
UTĐT ở giai đoạn sớm, làm sinh thiết để có thể chẩn đoán xác định về mặt
giải phẫu bệnh mà còn có thể thăm dò được toàn bộ đại tràng để phát hiện các
tổn thương phối hợp. Do vậy, soi đại tràng ống mềm là phương pháp thăm dò
duy nhất để khẳng định hoặc loại trừ ung UTĐT một cách chắc chắn nhất.
1.3.2.2. Chụp khung đại tràng có Baryt
Có hai kỹ thuật chụp cản quang đại tràng là chụp khung đại tràng có
Baryt kinh điển và chụp khung đại tràng đối quang kép. Chụp khung đại tràng
đối quang kép cho kết quả tốt hơn, đặc biệt là có thể phát hiện được các tổn
thương sớm.
Ung thư đại tràng có hình ảnh Xquang điển hình sau: Hình ảnh chít
hẹp, hình khuyết, hình cắt cụt. Các hình ảnh trên chỉ có giá trị chẩn đoán nếu
nó cố định, có thường xuyên trờn cỏc phim chụp.
1.3.2.3. Định lượng kháng nguyên bào thai ung thư (CEA):
Kháng nguyên ung thư bào thai CEA (Carcino - Embryonic Antigen)
có bản chất là một glycoprotein phân tử lượng 180 000 daltons. Xét nghiệm
huyết thanh tìm CEA bằng phương pháp miễn dịch enzyme EIA (Enzyme
Immuno - Assay) hoặc bằng phương pháp miễn dịch phóng xạ RIA (Radio Immuno - Assay). Đây là một xét nghiệm chất chỉ điểm khối u rất có giá trị


trong việc phát hiện sớm, theo dõi tái phát và di căn sau mổ. Nồng độ CEA
bình thường ≤ 5 ng/ml. Nồng độ CEA tăng cao được xem là một yếu tố tiên
lượng không thuận lợi. Người ta thấy có mối tương quan giữa tỷ lệ tăng CEA
với kích thước khối u, mức độ lan tràn và độ biệt hóa của ung thư
1.3.2.4. Chụp cắt lớp vi tính và chụp cộng hưởng từ
Cho phép xác định chính xác kích thước, vị trí khối u và mức độ xâm
lấn vào thành đại trực tràng và tổ chức xung quanh, thậm chí có thể phát hiện
được hạch di căn.

1.3.2.5. PET
Đây là phương pháp thăm dò chức năng các cơ quan ở trạng thái động
thông qua việc sử dụng kháng thể đơn dũng cú gắn đồng vị phóng xạ, có thể
phát hiện bệnh ở giai đoạn sớm, phát hiện các ổ di căn xa khi còn rất nhỏ.
1.3.2.6. Các phương pháp khác
- Siêu âm ổ bụng: là phương pháp được lựa chọn để phát hiện di căn
gan vì đơn giản, rẻ tiền, không gây nguy hiểm, có thể phát hiện được di căn
gan > 1 cm. Hình ảnh là những khối giảm âm, kích thước thay đổi, một hoặc
nhiều khối nằm rải rác ở hai thùy gan. Trong các trường hợp nghi ngờ có thể
làm sinh thiết hoặc tế bào dưới sự hướng dẫn của siêu âm.
- Chụp XQuang lồng ngực: để phát hiện di căn phổi.
- Xét nghiệm huyết học, sinh hóa: Đánh giá trình trạng thiếu máu, chức
năng gan, thận…
1.3.3. Giải phẫu bệnh
1.3.3.1. Phân loại mô bệnh học []
- Ung thư biểu mô:
+ Ung thư biểu mô tuyến:
+ Ung thư biểu mô tuyến nhầy
+ Ung thư biểu mô tế bào nhẫn


+ Ung thư biểu mụ khụng biệt hóa
- Ung thư biểu mô tế bào vẩy
- Các khối u carcinoid: ưa muối bạc, không ưa muối bạc và u hỗn hợp.
- Các khối u không phải biểu mô (sarcom mô đệm): sarcom cơ trơn, xơ,
thần kinh
- U lympho ác tính
- Các u không xếp loại
1.3.3.2. Ung thư biểu mô tuyến
Ung thư biểu mô tuyến chiếm 90% - 95% các thể bệnh [].

* Tổn thương đại thể
- Vị trí giải phẫu: Khoảng 60% - 75% ung thư đại tràng nằm ở nửa trái
của đại tràng. Corman M.L. nghiên cứu trong 10 năm trên 1008 bệnh nhân
thấy: 43% ung thư ở trực tràng, 25% ở đại tràng sigma, 5% đại tràng xuống,
9% đại tràng ngang, 18% ở đại tràng lên.
- Hình thể ngoài
Thể sùi: Khối u lồi vào trong lòng đại tràng. Mặt u không đều, có thể
chia thành thựy, mỳi. Màu sắc loang lổ, trắng lẫn đỏ tím. Mật độ mủn bở, dễ
rụng vỡ chảy máu. Khi u phát triển mạnh có thể hoại tử trung tâm tạo giả
mạc, lõm xuống tạo thành ổ loét. Hay gặp ở đại tràng phải, ớt gõy hẹp, ít di
căn hạch hơn các thể khác.
Thể loét: Khối u là một ổ loột trũn hoặc bầu dục, mặt u lõm sâu vào
thành đại tràng, màu đỏ thẫm hoặc có giả mạc hoại tử, thành ổ loét dốc nhẵn.
Bờ ổ loét phát triển gồ lên, có thể sần sùi, mật độ đáy thường mủn, ranh giới u
rõ ràng, toàn bộ khối u quan sát giống hình một “nỳi lửa”. Khối u thể loét gặp
ở đại tràng trái nhiều hơn, u chủ yếu phát triển sâu vào các lớp thành ruột và
theo chu vi ruột, xâm lấn các cơ quan khỏc, cú tỉ lệ di căn hạch bạch huyết
kèm theo cao hơn.


Thể thâm nhiễm hay thể chai: Tổn thương lan tỏa, không rõ ranh giới,
mặt tổn thương hơi lõm, có những nốt sần nhỏ, lớp niêm mạc bạc màu, mất
bóng. Khi mổ thường thấy thành đại tràng chắc, cứng đỏ, thanh mạc sần.
Khối u dạng này thường phát triển nhanh theo chiều dọc, chiều dày lẫn theo
chu vi, nhiều khi u phát triển làm ruột cứng tròn như một đoạn ống.
Thể chít hẹp, nghẹt: Thể này thường gặp ở nửa trái đại tràng, nhất là đại
tràng sigma. U có kích thước nhỏ, mặt u thường giống thể loét, phát triển toàn
chu vi làm nghẹt khẩu kính đại tràng gây tắc ruột. Đoạn ruột hai phía u phình
ra tạo tổn thương như vành khăn (napkin - ring) bó chặt. U thường gây di căn
hạch sớm.

Thể dưới niêm: U đội niêm mạc đại trực tràng phồng lên, niêm mạc phía
trên bình thường. Vi thể thường là sarcom cơ trơn hoặc u lympho ỏc
tớnh.Loại u này hay gặp ở manh tràng hoặc trực tràng.
* Vi thể
Ung thư biểu mô tuyến được tạo thành bởi các biểu mô dạng trụ hoặc
dạng cột với sự biệt hóa ở các mức độ khác nhau. Các tế bào bị biến dạng,
sẫm màu hơn, kích thước thay đổi. Nhân tế bào tăng sắc, nhiều phân bào và
có những phân bào bất thường. Nhiều hạt nhân, hạt nhân không đều. Thay đổi
hình thái, số lượng của nhiễm sắc thể. Bào tương ưa bazơ. Các tế bào ung thư
xâm lấn màng đỏy, mụ đệm, xâm lấn vào thành đại tràng, lan tràn xâm lấn
vào hạch bạch huyết, đôi khi vào mạch máu [].
1.3.3.3. Các thể giải phẫu bệnh học của ung thư biểu mô tuyến
Ung thư biểu mô tuyến nhầy chiếm khoảng 10% các khối u đại tràng [].
Loại ung thư này chứa một lượng lớn chất mucin ngoại bào có mặt trong u.
Phân loại của Tổ chức y tế thế giới còn tách riêng một thể hiếm gặp khác là
ung thư biểu mô tế bào nhẫn, chiếm 4% tổng số ung thư biểu mô tuyến nhầy.


Ung thư biểu mô tế bào nhẫn có chứa chất mucin nội bào, đẩy nhân tế bào
lệch về một phía.
1.3.3.4. Độ biệt hóa
- Phân loại độ biệt hóa của Broders:
Độ 1: > 75% tế bào biệt hóa
Độ 2: 50% - 75% tế bào biệt hóa
Độ 3: 25% - 50% tế bào biệt hóa
Độ 4: < 25% tế bào biệt hóa
- Phân loại độ biệt hóa theo Dukes:
Độ 1: u có sự biệt hóa cao nhất với cấu trúc tuyến được tạo thành rõ rệt
nhất, có tính đa hình thái nhất và sự phân chia nhân ít nhất.
Độ 3: u có sự biệt hóa thấp nhất, chỉ có rải rác cấu trúc tuyến, các tế bào

đa hình thái và tỉ lệ giỏn phõn cao.
Độ 2: độ trung gian giữa độ 1 và độ 3
Cho đến nay, hệ thống phân độ biệt hóa của Dukes được ứng dụng nhiều
nhất trên thế giới.
- Độ mô học ung thư biểu mô tuyến
Ung thư biểu mô biệt hóa cao: chiếm hơn 80%, độ ác tính thấp.
Ung thư biểu mô biệt hóa vừa: độ ác tính trung bình.
Ung thư biểu mụ kộm biệt hóa: độ ác tính cao.
1.3.3.5. Phân loại giai đoạn ung thư đại tràng theo giải phẫu bệnh
Trong ung thư đại tràng có nhiều cách phân loại giai đoạn, mỗi loại có
những ưu điểm riêng. Nhìn chung, tất cả cỏc cỏch phân loại đều dựa theo mức
xâm lấn của ung thư [].
- Phân loại Dukes


Năm 1932, Cuthbert Dukes nhà giải phẫu bệnh học của Viện st. Mark
(Anh) lần đầu tiên đề xuất phân loại ung thư đại tràng làm 3 giai đoạn A, B,
C, sau này bổ sung thêm giai đoạn D []
+ Giai đoạn A: ung thư xâm lấn tới lớp cơ, chưa di căn hạch.
+ Giai đoạn B: ung thư xâm lấn thanh mạc đến tổ chức xung quanh
nhưng chưa di căn hạch.
+ Giai đoạn C: có di căn hạch.
+ Giai đoạn D: di căn xa
Phân loại Dukes là phân loại đơn giản nhất nhưng có giá trị đánh giá tiên
lượng. Cho đến nay, phác đồ điều trị ung thư đại tràng vẫn còn dựa trên giai
đoạn Dukes. Phẫu thuật đơn thuần cho giai đoạn A, B, trong khi giai đoạn C
hoặc B có nguy cơ cao cần phải điều trị hóa chất bổ trợ để làm tăng thêm kết
quả sống trên 5 năm.
- Phân loại Astler - Coller
Năm 1954, Astler và sau này là Coller đã cải tiến sửa đổi phân loại giai

đoạn Dukes []
+ Giai đoạn A: U giới hạn ở niêm mạc và dưới niêm, chưa di căn
hạch.
+ Giai đoạn B1: U xâm lấn giới hạn ở lớp cơ, chưa di căn hạch.
+ Giai đoạn B2: U xâm lấn vượt thanh mạc, chưa di căn hạch.
+ Giai đoạn C1: U chưa xâm lấn hết thành của đại trực tràng nhưng
có di căn hạch
+ Giai đoạn C2: U đã xâm lấn qua thành đại trực tràng và có di căn hạch.
+ Giai đoạn D: Có di căn xa


Phân loại Astler - Coller giúp nhiều cho đánh giá tiên lượng. So với
phân loại Dukes cổ điển, phân loại Astler - Coller chi tiết hơn, được nhiều
nước ứng dụng vào điều trị ung thư đại tràng []
- Phân loại của Gunderson và Sosin
+ Giai đoạn A: U giới hạn ở niêm mạc
+ Giai đoạn B1: U giới hạn ở lớp cơ
+ Giai đoạn B2: U vượt qua lớp cơ tới thanh mạc song chưa vượt
qua thanh mạc
+ Giai đoạn B3: U vượt quá thanh mạc
+ Giai đoạn C1, C2, C3: Tương đương với B nhưng có kèm theo di
căn hạch
Phân loại của Gunderson và Sosin chi tiết hơn phân loại của Astler
nhưng cũn ớt được ứng dụng trong lâm sàng.
- Phân loại TNM
Năm 1943, Denoix - nhà ung thư học nổi tiếng, lần đầu tiên đề xuất giai
đoạn TNM. Năm 1954, Hiệp hội quốc tế chống ung thư (UICC) công bố phân
loại TNM cho 28 bệnh ung thư, từ đó hệ thống TNM chính thức được áp
dụng trên toàn thế giới. Hàng năm, một ủy ban đặc biệt của UICC xem xét,
sửa đổi, chỉnh lý hoặc đề ra phân loại TNM mới cho phù hợp hơn.

* Phân loại UTĐT theo TNM của UICC
T (Tumor): U nguyờn phỏt
Tx: Không thể đánh giá được u nguyờn phỏt
To: Không có biểu hiện u nguyờn phỏt
Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ
T1: U xâm lấn lớp dưới niêm
T2: U xâm lấn lớp cơ


T3: U xâm lấn hết lớp cơ dưới thanh mạc hoặc tới thanh mạc hay
tổ chức xung quanh đại trực tràng
T4: U đã lan qua thanh mạc tạng hoặc xâm lấn trực tiếp vào cơ
quan hoặc cấu trúc lân cận
N (Node): Hạch bạch huyết vùng
NX: Không thể đánh giá được hạch vùng
No: Không có di căn vào hạch vùng
N1: Di căn vào 1 - 3 hạch quanh đại tràng
N2: Di căn vào từ 4 hạch quanh đại tràng trở lên
N3: Di căn vào hạch trung gian
M (Metastasis): Di căn xa
Mo: Chưa có di căn xa
M1: Có di căn xa (di căn gan, phổi, nóo…)
* Phân loại giai đoạn bệnh theo TNM
Giai đoạn I : T1 N0 M0, T2 N0 M0
Giai đoạn II: T3 N0 M0, T4 N0 M0
Giai đoạn III: có tổn thương hạch vùng: N1, N2, N3
Giai đoạn IV: di căn xa: M1.

Hình: Phân loại giai đoạn Dukes với TNM
1.4. Các phương pháp điều trị

1.4.1. Điều trị phẫu thuật
Phẫu thuật là phương pháp điều trị chủ yếu trong ung thư đại tràng, bao
gồm phẫu thuật triệt căn cho những ung thư mổ được và phẫu thuật tạm thời
như mở thông đại tràng cho ung thư giai đoạn muộn. Trong một số trường
hợp đặc biệt như ung thư tái phát, ung thư có di căn vẫn có thể chỉ định mổ
triệt căn [].
Ba nguyên tắc chính trong phẫu thuật ung thư đại tràng[]
- Bệnh phải chẩn đoán chính xác, có kết quả giải phẫu bệnh.
- Phẫu thuật triệt căn phải cắt bỏ được toàn bộ tổ chức ung thư, đảm
bảo diện cắt an toàn không còn tế bào ung thư, kèm theo nạo vét hạch vùng
- Lập lại lưu thông của ruột
1.4.1.1. Phẫu thuật triệt căn
* Nguyên tắc chung
- Cắt rộng rãi đại tràng có khối u, cách bờ khối u ít nhất 5 cm.
- Nạo vét hạch triệt để.
- Thắt các cuống mạch sát gốc, đối với đại tràng phải là bờ phải của
cuống mạch mạc treo tràng trên; đối với đại tràng trái là thắt cuống mạch mạc
treo tràng dưới sát gốc
- Lập lại lưu thông tiêu hóa được thực hiện trong cựng thỡ mổ nếu đại
tràng được chuẩn bị sạch.
Phương pháp
- Cắt nửa đại tràng phải: Chỉ định cho ung thư đại tràng phải (ung thư
manh tràng, đại tràng lên và phần phải của đại tràng ngang). Phẫu thuật bao
gồm: cắt đoạn cuối hồi tràng, đại tràng lên và phần bên phải của đại tràng
ngang; cắt các cuống mạch của đại tràng phải sát gốc; nạo vét hạch tới sát bờ


phải của cuống mạch mạc treo tràng và kết thúc bằng nối hồi đại tràng ngang

bên bên hoặc tận tận.
- Cắt nửa đại tràng trái: Chỉ định cho ung thư đại tràng trái. Phẫu
thuật bao gồm cắt bỏ từ phần trái của đại tràng ngang cho đến hết đại tràng
sigma, cắt động mạch và tĩnh mạch mạc treo tràng dưới sát gốc cùng với
việc nạo vét hạch, phẫu thuật kết thúc bằng việc nối đại tràng ngang và trực
tràng với miệng nối tận-tận hoặc tận-bờn.
- Cắt đoạn đại tràng trái cao: khi ung thư nằm ở gúc lỏch đại tràng,
phẫu thuật bao gồm cắt phần trái của đại tràng ngang và đại tràng xuống,
cắt động mạch đại tràng trỏi trờn sỏt gốc cùng với việc nạo vét hạch. Phẫu
thuật kết thúc bằng việc nối đại tràng ngang và đại tràng sigma.
- Cắt đoạn đại tràng sigma: chỉ định cho ung thư ở đoạn đại tràng
này, phẫu thuật bao gồm cắt đoạn đại tràng sigma, cắt cuống động mạch
mạc treo tràng dưới phía dưới chỗ phân nhánh động mạch đại tràng trỏi
trờn và nạo vét hạch cùng một khối, kết thúc bằng việc nối đại tràng xuống
với trực tràng
- Cắt đoạn đại tràng ngang: ít áp dụng
- Cắt đại tràng gần toàn bộ hoặc toàn bộ: Chỉ định với các trường hợp
nhiều ổ ung thư ở cả đại tràng phải và đại tràng trái hoặc ung thư phối hợp với
nhiều polyp ở các phần khác của đại tràng, nhất là bệnh polyp tuyến gia đình.
- Cắt đại tràng mở rộng: Là phẫu thuật cắt triệt căn khối ung thư tại đại
tràng kèm theo cắt bỏ các tổ chức ung thư ngoài đại tràng do xâm lấn rộng
của u hoặc di căn xa.
1.4.1.2. Phẫu thuật tạm thời
- Cắt u không triệt để: Phương pháp cắt u ở đại tràng nhằm loại bỏ các
biến chứng trực tiếp của nó như tắc ruột, chảy máu, thủng u, không có khả
năng cắt khối di căn.


- Hậu môn nhân tạo: Phẫu thuật nhằm chủ động làm thoỏt phõn và hơi
ra ngoài qua thành bụng, thực hiện khi khối u đại tràng gây tắc hoặc có nguy

cơ gây tắc ruột mà không thể cắt bỏ.
- Nối tắt - dẫn lưu trong: Là phẫu thuật lập lại lưu thông tiêu hóa bằng
cách nối hồi - đại tràng hoặc đại tràng - đại tràng nhằm tạo lưu thông ruột
theo đường tắt, không qua đoạn ruột chứa u, thực hiện khi các khối u gây tắc
ruột mà không có khả năng cắt bỏ.
1.4.2. Điều trị hóa chất
1.4.3.1. Lịch sử phát triển chung của hóa trị liệu
Điều trị hóa chất bắt đầu từ những năm 1860, khi Asenitkali được sử
dụng để điều trị bệnh bạch cầu, lúc đó kết quả điều trị còn hạn chế nên chưa
gây được sự chú ý. Năm 1940, cùng với sự xuất hiện Actinomycin, nitrogen
mustard, corticoid, điều trị hóa chất đã trở thành một vũ khí quan trọng trong
điều trị ung thư. Cho đến nay đã có rất nhiều các loại thuốc ung thư ra đời,
kéo theo sự xuất hiện của cỏc phỏc đồ mới đã góp phần rất nhiều trong việc
cải thiện thời gian sống thêm cũng như chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân
ung thư [].
1.4.3.2. Lịch sử điều trị hóa chất trong ung thư đại tràng
Năm 1957, Heidelberger tổng hợp 5 FU là một dẫn chất Pirimidine thuộc
nhóm ức chế chuyển hóa chống ung thư, đóng vai trò quan trọng trong điều trị
hóa chất UTĐT và một số loại ung thư khác [].
Năm 1968, Levamisol được tổng hợp làm thuốc tẩy giun. Hai năm sau
người ta phát hiện ra đặc tính kích thích miễn dịch của Levamisol.
Năm 1978, vai trò của acid Folinic làm tăng hoạt tính chống ung thư của
5FU được phát hiện.
Năm 1989, Voalder công bố kết quả phối hợp 5FU với Interferon.


Năm 1990, Moertel công bố kết quả tốt sử dụng phác đồ phối hợp 5FU
với Levamisol.
Thời gian gần đây cú thờm nhiều loại hóa chất mới như irinotecan,
topotecan, oxaliplatin cho kết quả tốt trong điều trị ung thư đại tràng giai đoạn

muộn. Một trong những hướng nghiên cứu mới hiện nay là điều trị hóa chất
kết hợp kháng thể đơn dòng.
1.4.3.3. Điều trị hóa chất ung thư đại tràng hiện nay bao gồm:
* Điều trị hóa chất bổ trợ
Hóa chất bổ trợ được chỉ định cho UTĐT giai đoạn từ Dukes B2, Dukes
C sau khi đã được phẫu thuật triệt căn nhằm làm tăng thêm tỷ lệ sống trên 5
năm. Từ 30 năm nay, 5FU đã trở thành hóa chất chính điều trị UTĐT.
Cùng với sự ra đời của các hóa chất mới như irinotecan, topotecan,
oxaliplatin ... rất nhiều phác đồ hóa chất được đưa ra. Cỏc phỏc đồ được sử
dụng hiện nay như 5FU đơn thuần, FUFA, FOLFIRI, FOLFOX 4 và sự xuất
hiện các kháng thể đơn dòng như bevasizumab, cetuximab đã đem lại hy vọng
cho các bệnh nhân ung thư đại tràng.
* Điều trị hóa chất triệu chứng
Áp dụng cho các bệnh nhân ung thư đại tràng không còn khả năng phẫu
thuật triệt căn. Mục đích làm giảm nhẹ triệu chứng, giảm đau, chống chèn ép,
chảy máu, cải thiện thêm chất lượng sống cho người bệnh. Phác đồ cơ bản
vẫn là 5FU phối hợp acid folinic, tỷ lệ đáp ứng đạt 10 - 25% [].
* Điều trị hóa chất tại chỗ
Điều trị hóa chất tại chỗ trong ung thư đại tràng bao gồm hóa chất đường
động mạch gan và hóa chất đường tĩnh mạch cửa. Một số nghiên cứu cho thấy
với những trường hợp di căn gan, không còn chỉ định phẫu thuật, hóa chất
động mạch gan kết hợp giữa Floxuridine, Dexamethasone và Leucovorin cho


tỷ lệ đáp ứng cao hơn so với hóa chất toàn thân []. Truyền hóa chất tĩnh mạch
cửa là một biện pháp can thiệp tại chỗ để điều trị di căn gan [].
Cơ chế tác dụng của hóa chất

Adriamycine
Asparginase, Mitomycin C

Cytosin arabinoside
Dacarbazine
Hydroxyurea
MTX
Alkaloide

Bleomycine
5FU
Mitomycine C

G2
S

Asparagine
Actinomycin D
Mechlorethamine
Methotretxate
Mù tạc nito

M

Vinca Alkaloide
Actinomycine
Adriamycine
Bleomycine
5FU
Alkyl ho¸
Mù tạc nito

G1

Alkyl hóa
Cisplatine
Dacarbazine

5FU
Methotretxate
Mitomycin C
Vinblastine
Vincritine

Hình 1.3. Thuốc hóa chất tác động lờn cỏc phase của chu kỳ tế bào
1.4.3.4. Phác đồ điều trị hóa chất ung thư đại tràng
* Phác đồ FUFA
Năm 1987, Trung tâm nghiên cứu Ung thư quốc gia Canada đã đưa ra
phác đồ FUFA (5FU + leucovorin). Phác đồ này cho kết quả tốt trong việc cải
thiện triệu chứng cũng như thời gian sống thêm cho các bệnh nhân ung thư


đại tràng sau phẫu thuật. Phác đồ FUFA được coi là phác đồ chuẩn trong điều
trị UTĐT .
Người ta đã xác định được trong một thử nghiệm lâm sàng, sự phối
hợp giữa acid folinic và 5FU làm tăng gấp đôi tỷ lệ đáp ứng của khối u từ
11% lên 23%. Trong thử nghiệm lâm sàng QUASAR cho thấy rằng sử dụng
liều cao acid folinic 200 mg/m2 chỉ làm tăng độc tính của thuốc trên đường
tiêu hóa mà không làm tăng thời gian sống thêm toàn bộ, cũng như thời gian
sống thờm khụng bệnh so với khi sử dụng liều 20 mg/m 2. Một nghiên cứu ở
Bắc Mỹ gần đây cho thấy phác đồ FUFA điều trị 6 tháng cho kết quả như 12
tháng trong điều trị bổ trợ ung thư đại tràng. Một nghiên cứu khác của tổ chức
nghiên cứu điều trị ung thư châu Âu (EORTC) nhằm đánh giá sự khác biệt

trong truyền 5FU liên tục hay truyền nhanh đã không tìm ra được sự khác biệt
nào giữa 2 cách dùng trên []
Phác đồ FUFA:
5FU 450 mg/ m2/ ngày

truyền tĩnh mạch ngày 1 -

Leucovorin 20 - 200 mg/ m2 / ngày

truyền tĩnh mạch ngày 1 -

5
5
Chu kỳ 28 ngày, điều trị trong 6 tháng. Leucovorin được dùng trước 5FU.
* Phác đồ 5FU đơn thuần
Chỉ định: Điều trị triệu chứng ung thư đại tràng
5FU 500 mg/ m2

Truyền tĩnh mạch ngày 1 - 5

Chu kỳ 28 ngày, điều trị 6 đợt.
* Phác đồ 5FU + levamisol
Chỉ định: Điều trị bổ trợ ung thư đại tràng
5FU 450 mg/ m2 Truyền tĩnh mạch ngày 1 - 5, sau đó 5FU 450 mg/ m2
hàng tuần, trong 48 tuần bắt đầu từ ngày 29.


Levamisol 50 mg uống, ngày 1 - 3, chu kỳ 2 tuần, trong 52 tuần.
* Phác đồ FOLFIRI
Chỉ định: Điều trị triệu chứng ung thư đại tràng

Irinotecan 180 mg/ m2/ ngày truyền tĩnh mạch ngày 1, 15.
Acid Folinic 200 mg/ m2/ ngày truyền tĩnh mạch ngày 1, 2, 15, 16.
5FU 400 mg/ m2 tiêm tĩnh mạch ngày 1, 2, 15, 16.
5FU 600 mg/ m2 truyền tĩnh mạch ngày 1, 2, 15, 16 (22h).
Chu kỳ 28 ngày.
* Phác đồ FOLFOX 4
Chỉ định: Điều trị UTĐT giai đoạn II, III và UTĐT giai đoạn muộn.
Oxaliplatin 85 mg/ m2 truyền tĩnh mạch ngày 1, 15.
Acid Folinic 200 mg/ m2 truyền tĩnh mạch ngày 1, 2, 15, 16.
5FU 400 mg/m2 tiêm tĩnh mạch ngày 1, 2l 15, 16.
5FU 600 mg/ m2 truyền tĩnh mạch ngày 1, 2, 15, 16 (22h).
Chu kỳ 28 ngày
1.4.3.5. Dược động học một số hóa chất
* Flourouracil (5FU)
Flourouracil (5FU) chất được tổng hợp bởi Heidelberger năm 1967, là
dẫn chất đầu tiên được ghi nhận sử dụng có hiệu quả trong húa chất bổ trợ
UTĐT.
- Dạng thuốc: Dung dịch trong lọ, dùng để tiêm.
- Cấu trúc hóa học: C4H3FN2O2