NGHIÊN cứu một số đặc điểm lâm SÀNG, mô BỆNH học và sự bộc lộ LMP1, CYCLIN d1 TRONG UNG THƯ BIỂU mô vòm HỌNG

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

TRẦN THỊ THUÝ

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG,
MÔ BỆNH HỌC VÀ SỰ BỘC LỘ LMP1, CYCLIN D1
TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ VÒM HỌNG

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

TRẦN THỊ THUÝ

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG,
MÔ BỆNH HỌC VÀ SỰ BỘC LỘ LMP1, CYCLIN D1
TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ VÒM HỌNG
Chuyên ngành : Khoa học y sinh
Mã số

: 8720101

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS Bùi Thị Mỹ Hạnh

HÀ NỘI – 2019


LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành được luận văn tốt nghiệp này tôi xin được bày tỏ lòng
biết ơn sâu sắc tới:
Ban Giám Hiệu, phòng Đào tạo sau đại học, phòng Quản lý sau đại học
Trường Đại học Y Hà Nội, các thầy cô, anh chị cán bộ Bộ môn Giải phẫu
bệnh - Trường Đại học Y Hà Nội đã dạy bảo, giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận
lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập nội trú và hoàn thành luận văn.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Bùi Thị Mỹ Hạnh,
người thầy trực tiếp hướng dẫn, đã dành nhiều tâm sức, tận tình chỉ bảo, động
viên và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình làm luận văn.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Ban lãnh đạo cùng tập thể Trung
tâm Giải phẫu bệnh - Sinh học phân tử Bệnh viện K, Ban lãnh đạo cùng tập
thể Trung tâm Giải phẫu bệnh - Tế bào học Bệnh viện Bạch Mai, Ban lãnh
đạo cùng tập thể Khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện Việt Đức, Ban lãnh đạo
cùng tập thể Khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện Đại học Y Hà Nội đã tạo mọi
điều kiện thuận lợi để tôi học tập, nghiên cứu trong thời gian tôi học nội trú.
Tôi xin chân thành cảm ơn các anh chị bác sĩ, kỹ thuật viên, đặc biệt cử
nhân Lương Viết Hưng – người đã giúp đỡ tôi rất nhiều quá trình thực hiện
luận văn này.
Tôi xin cảm ơn những bệnh nhân - những người Thầy đã cung cấp cho
tôi những kiến thức từ chính những bất hạnh về bệnh tật của họ.

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới toàn thể bạn bè, các anh chị em
học viên nội trú, những người đã động viên, giúp đỡ tôi trong quá trình học
tập và cũng như quá trình làm luận văn này.
Cuối cùng, con vô cùng biết ơn công sinh thành, nuôi dưỡng của bố mẹ,
cảm ơn bố mẹ, chị gái và các em luôn luôn ủng hộ và bên con trong suốt sự
nghiệp học tập, theo con từng bước đường đời, cho con hành trang vững chắc


trong cuộc sống này. Và cũng xin được gửi lời cảm ơn tới người bạn đời đã
luôn bên tôi, chia sẻ, động viên và giúp đỡ tôi rất nhiều trong học tập cũng
như trong cuộc sống.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 25 tháng 9 năm 2019

Trần Thị Thúy


LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Trần Thị Thúy, học viên bác sĩ nội trú khóa 42, Trường Đại học
Y Hà Nội, chuyên ngành Giải phẫu bệnh, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của PGS.TS.Bùi Thị Mỹ Hạnh.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, 25 tháng 9 năm 2019

Trần Thị Thúy


CÁC TỪ VIẾT TẮT

ADN

Acid Deoxyribonucleic

EBV

Epstein – Barr Virus

FISH

Fluorescent insitu hybridization
(Kỹ thuật lai tại chỗ huỳnh quang)

HE

Hematoxylin Eosin

HLA

Human Leucocyte Antigen

HMMD

Hoá mô miễn dịch

IgA

Immunoglobulin A

IgG

Immunoglobulin G

MBH

Mô bệnh học

NPC

Nasopharyngeal carcinoma

PCR

Polymerase Chain Reaction
(Kỹ thuật khuếch đại gen)

UICC

Union Internationale Contrele Cancer

UT

Ung thư

UTBMVH

Ung thư biểu mô vòm họng

UTVH

Ung thư vòm họng

WHO

World Health Organization
(Tổ chức y tế thế giới)


MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU............................................................3
1.1. Đại cương về giải phẫu và mô học vòm họng........................................3
1.1.1. Giải phẫu vòm họng.........................................................................3
1.1.2. Mô học vòm họng.............................................................................3
1.2. Ung thư vòm họng..................................................................................4
1.2.1. Dịch tễ..............................................................................................4
1.2.2. Yếu tố nguy cơ..................................................................................6
1.2.3. Triệu chứng lâm sàng.......................................................................8
1.2.4. Chẩn đoán, tiên lượng và điều trị.....................................................9
1.3. Phân loại mô bệnh học..........................................................................10
1.3.1. Phân loại của WHO 1996...............................................................10
1.3.2. Phân loại của WHO 2005...............................................................10
1.3.3. Phân loại của WHO 2017...............................................................11

1.4. LMP1....................................................................................................15
1.5. Cyclin D1..............................................................................................20
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.........25
2.1. Đối tượng nghiên cứu...........................................................................25
2.2. Phương pháp nghiên cứu......................................................................25
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu: mô tả cắt ngang hồi cứu kết hợp tiến cứu.....25
2.2.2. Cỡ mẫu...........................................................................................25
2.3. Các biến số và cách đánh giá................................................................26
2.3.1. Các đặc điểm lâm sàng và MBH của UTBMVH...........................26
2.3.2. Sự bộc lộ LMP1 và Cyclin D1 trong UTBMVH...........................27


2.4. Các bước tiến hành nghiên cứu.........................................................28
2.5. Phân tích và xử lý số liệu......................................................................30
2.6. Hạn chế sai số trong nghiên cứu...........................................................30
2.7. Khía cạnh đạo đức của nghiên cứu:......................................................30
2.8. Sơ đồ các bước nghiên cứu...................................................................31
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU....................................................32
3.1. Đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học UTBMVH...................................32
3.1.1. Phân bố UTBMVH theo nhóm tuổi và giới...................................32
3.1.2. Phân bố UTBMVH theo dân tộc....................................................33
3.1.3. Vị trí u nguyên phát........................................................................33
3.1.4. Triệu chứng lâm sàng.....................................................................34
3.1.5. Phân bố các típ mô bệnh học UTBMVH........................................36
3.1.6. Phân bố típ mô bệnh học theo tuổi.................................................37
3.1.7. Phân bố típ mô bệnh học theo giới.................................................38
3.1.8. Phân bố típ mô bệnh học theo vị trí u nguyên phát........................39
3.2. Tỷ lệ bộc lộ LMP1, Cyclin D1 trong UTBMVH và đối chiếu giữa tỷ lệ
bộc lộ LMP1, Cyclin D1 theo tuổi, giới, vị trí u nguyên phát và típ mô bệnh
học ...............................................................................................................44

3.2.1. Tỷ lệ bộc lộ LMP1 và Cyclin D1 trong UTBMVH........................44
3.2.2. Tỷ lệ bộc lộ LMP1 và Cyclin D1 theo tuổi....................................44
3.2.3. Tỷ lệ bộc lộ LMP1 và Cyclin D1 theo giới....................................45
3.2.4. Tỷ lệ bộc lộ LMP1 và Cyclin D1 theo vị trí u nguyên phát...........45
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN............................................................................49
4.1. Đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học UTBMVH...................................49
4.1.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu....................................49
4.1.2. Đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học của UTBMVH......................51
4.1.3. Đối chiếu giữa típ mô bệnh học với tuổi, giới, vị trí u nguyên phát


và triệu chứng lâm sàng............................................................................58
4.2. Tỷ lệ bộc lộ LMP1, Cyclin D1 trong UTBMVH và đối chiếu tỷ lệ bộc
lộ LMP1, Cyclin D1 theo tuổi, giới, vị trí u và típ mô bệnh học.................60
4.2.1. Tỷ lệ bộc lộ LMP1 và Cyclin D1 trong UTBMVH........................60
4.2.2. Đối chiếu giữa tỷ lệ bộc lộ LMP1, Cyclin D1 với tuổi, giới, dân
tộc, vị trí u và típ mô bệnh học.................................................................65
KẾT LUẬN....................................................................................................70
KIẾN NGHỊ...................................................................................................71
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1.

Phân bố UTBMVH theo nhóm tuổi và giới................................32

Bảng 3.2.

Triệu chứng về hạch của bệnh nhân UTBMVH.........................35

Bảng 3.3.

Tỷ lệ di căn hạch của bệnh nhân UTBMVH...............................35

Bảng 3.4.

Phân bố típ mô bệnh học theo tuổi..............................................37

Bảng 3.5.

Phân bố típ mô bệnh học theo giới..............................................38

Bảng 3.6.

Phân bố típ mô bệnh học theo vị trí u nguyên phát.....................39

Bảng 3.7.

Tỷ lệ bộc lộ LMP1 và Cyclin D1 trong UTBMVH....................44

Bảng 3.8.

Tỷ lệ bộc lộ LMP1 và Cyclin D1 theo tuổi.................................44

Bảng 3.9.

Tỷ lệ bộc lộ LMP1 và Cyclin D1 theo giới.................................45

Bảng 3.10. Tỷ lệ bộc lộ LMP1 và Cyclin D1 theo vị trí u nguyên phát........45
Bảng 3.11. Tỷ lệ bộc lộ LMP1 và Cyclin D1 theo típ mô bệnh học.............46
Bảng 4.1.

Triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân UTBMVH trong một số
nghiên cứu...................................................................................53

Bảng 4.2.

Sự phân bố các típ mô bệnh học của bệnh nhân UTBMVH trong
một số nghiên cứu.......................................................................56

Bảng 4.3.

Tỷ lệ bộc lộ LMP1 và tỷ lệ phát hiện EBV bằng EBER trong
một số nghiên cứu.......................................................................60

Bảng 4.4.

Tỷ lệ bộc lộ Cyclin D1 trongUTBMVH của một số nghiên cứu 64


DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1.

Phân bố UTBMVH theo dân tộc.............................................33

Biểu đồ 3.2.

Phân bố UTBMVH theo vị trí u nguyên phát.......................33

Biểu đồ 3.3.

Phân bố triệu chứng lâm sàng khi bệnh nhân vào viện.........34

Biểu đồ 3.4.

Phân bố các típ mô bệnh học UTBMVH..............................36


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1:

Giải phẫu vùng vòm họng.............................................................3

Hình 1.2:

Biểu mô phủ vòm họng.................................................................4

Hình 1.3.

UTBM tế bảo vảy không sừng hóa, dưới típ biệt hóa.................12

Hình 1.4.

UTBM tế bảo vảy không sừng hóa, dưới típ không biệt hóa......13

Hình 1.5.

UTBM tế bảo vảy sừng hóa........................................................14

Hình 1.6.

UTBM tế bào vảy dạng tế bào đáy.............................................14

Hình 1.7.

UTBM tuyến nhú vòm họng.......................................................15

Hình 1.8.

Sơ đồ kích hoạt các đường dẫn tín hiệu thông qua LMP1..........19

Hình 1.9.

Cơ chế tác động của Cyclin D1 ở tế bào bình thường (A) và tế
bào ung thư (B)...........................................................................22

Hình 1.10. Sơ đồ mối liên quan giữa LMP1 và Cyclin D1 trong UTBMVH. .23


DANH MỤC ẢNH
Ảnh 3.1.

Ung thư biểu mô vảy sừng hóa.....................................................40

Ảnh 3.2.

Ung thư biểu mô vảy sừng hóa.....................................................40

Ảnh 3.3.

Ung thư biểu mô vảy không sừng hóa, dưới típ biệt hóa..............41

Ảnh 3.4.

Ung thư biểu mô vảy không sừng hóa, dưới típ biệt hóa..............41

Ảnh 3.5.

Ung thư biểu mô vảy không sừng hóa, dưới típ không biệt hóa...42

Ảnh 3.6.

Ung thư biểu mô vảy không sừng hóa, dưới típ không biệt hóa...42

Ảnh 3.7.

Ung thư biểu mô tuyến nhú vòm họng..........................................43

Ảnh 3.8.

Ung thư biểu mô tuyến nhú vòm họng..........................................43

Ảnh 3.9.

LMP1 dương tính bào tương trong UTBMVH.............................47

Ảnh 3.10. Cyclin D1 dương tính nhân trong UTBMVH...............................48


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư vòm họng (UTVH) là một trong tám loại ung thư phổ biến và
mang tính khu vực [1]. Trên thế giới hình thành 3 vùng địa lý với tỷ lệ mắc
UTVH rất khác nhau. Khu vực có nguy cơ cao nhất là phía Nam Trung Quốc
và Đông Nam Á với tỷ lệ mắc từ 30 – 80/100000 dân/năm. Trong các nước
Đông Nam Á, Việt Nam có tỷ lệ mắc UTVH ở mức trung bình, chiếm 4,9%
các ung thư thường gặp, sau Singapore và Philippin. Theo thống kê gần đây
nhất của Phạm Hoàng Anh và CS (năm 2000), UTVH là một trong 5 bệnh ung
thư phổ biến ở Việt Nam, đứng hàng thứ 4 trong các ung thư nói chung [2],
[3]. Trên 95% bệnh nhân UTVH được phát hiện ở giai đoạn III, IV với tiên
lượng xấu [3].
Cho đến nay, UTVH được biết là do sự phối hợp giữa các yếu tố: di
truyền, Epstein-Barr virus (EBV) và yếu tố môi trường; trong đó tình trạng
nhiễm EBV đóng vai trò quan trọng nhất [3],[4],[5]. Năm 2006, Jeung và CS
đã chứng minh nồng độ EBV-DNA trong huyết tương có vai trò là yếu tố tiên
lượng độc lập [6], và năm 2007 Lin JC và CS công bố kết quả nghiên cứu cho
thấy sự thay đổi nồng độ EBV-DNA trước và sau điều trị, nêu lên vai trò trong
đáp ứng điều trị và tái phát UTVH [7].
Có nhiều phương pháp phát hiện sự tồn tại của EBV trong UTVH như
phương pháp huyết thanh học, kỹ thuật khuếch đại gen (PCR), kỹ thuật lai tại
chỗ (FISH)…, trong đó nhuộm hóa mô miễn dịch (HMMD) là một phương
pháp rẻ tiền và đang được sử dụng rộng rãi.
LMP1 (latent membrane protein 1) là một oncogen được biết đến nhiều
nhất trong các sản phẩm gen tiềm ẩn của EBV và bộc lộ trong hầu hết các ung
thư ở người liên quan đến EBV [8]. LMP1 đóng một vai trò quan trọng trong

2

cơ chế duy trì nhiễm EBV tiềm ẩn và sự phát sinh cũng như sự tiến triển của
UTVH [8].
Một trong những cơ chế tác động của LMP1 là tăng tạo Cyclin D1, từ đó
làm rối loạn sự kiểm soát chu kỳ tế bào [8]. Cyclin D1 là một trong những
protein quan trọng liên quan đến kiểm soát chu kỳ tế bào và rất cần thiết cho
quá trình chuyển pha G1-S [9]. Sự biểu hiện quá mức của Cyclin D1 là một
trong những biến đổi được xác định ở ung thư biểu mô vảy đầu cổ và liên
quan tới di căn hạch, sự tiến triển, tái phát bệnh và tiên lượng xấu [10],[11].
Hơn nữa, sự biểu hiện quá mức của Cyclin D1 có thể chống lại sự kìm hãm
tăng trưởng tế bào và lão hóa xảy ra ở quần thể tế bào bị nhiễm EBV ngay sau
khi bị nhiễm, khiến tế bào bị nhiễm EBV tăng sinh và tồn tại kéo dài [12].
Hiện nay, trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về sự bộc lộ của LMP1 và
Cyclin D1 trong ung thư biểu mô vòm họng (UTBMVH) nhằm làm rõ vai trò
của 2 yếu tố này trong cơ chế sinh bệnh học cũng như mối liên quan giữa 2
yếu tố này với lâm sàng, típ mô bệnh học, giai đoạn bệnh và tiên lượng bệnh.
Đa số các nghiên cứu về EBV trong UTVH tại Việt Nam sử dụng bảng phân
loại mô bệnh học của Tổ chức y tế thế giới (WHO) năm 1996 và xác định
nồng độ EBV-DNA trong máu, chưa có nghiên cứu nào đánh giá về tình trạng
bộc lộ của LMP1 và Cyclin D1 trong UTBMVH và mối liên quan giữa 2 yếu
tố này với các yếu tố lâm sàng, típ mô bệnh học. Chính vì vậy mà chúng tôi
tiến hành nghiên cứu: “Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, mô bệnh
học và sự bộc lộ LMP1, Cyclin D1 trong ung thư biểu mô vòm họng” với
2 mục tiêu:
1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học ung thư biểu
mô vòm họng theo phân loại WHO 2017.
2. Xác định tỷ lệ bộc lộ kháng nguyên LMP1, Cyclin D1 và đối chiếu

một số đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học.


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Đại cương về giải phẫu và mô học vòm họng
1.1.1. Giải phẫu vòm họng
Vòm họng là một khoang mở, có kích thước trung bình 6×4×2 cm, nằm
ngay dưới mảnh nền xương chẩm, trước các đốt sống cổ 1-2, ở phần trên của
họng miệng, sau cửa mũi sau, và gồm có 6 thành: thành trên và thành sau liên
tiếp với nhau còn được gọi là nóc vòm, thành trước liên quan với cửa mũi sau,
thành dưới ngang qua mặt sau màn hầu và 2 thành bên (thành bên có hố
Rosenmuller, thường là nơi khởi phát của UTVH) [13].

Hình 1.1: Giải phẫu vùng vòm họng [3]
1.1.2. Mô học vòm họng
Họng là phần tiếp tục của khoang miệng, nơi giao nhau giữa đường hô
hấp và đường tiêu hoá trên. Bao gồm họng mũi, họng miệng và họng thanh
quản. Cấu trúc của phần trên giống cấu trúc hệ hô hấp và phần dưới giống với
cấu trúc chung của đường tiêu hoá [14]. Vòm họng là phần cao nhất của họng,


4

được lót bởi biểu mô trụ giả tầng có lông chuyển như ở khoang mũi, tiếp với
niêm mạc cùng loại lót ống thính giác. Biểu mô phủ hạnh nhân họng là biểu
mô trụ giả tầng có lông chuyển, xen kẽ từng vùng là biểu mô lát tầng không
sừng hoá [15].

Hình 1.2: Biểu mô phủ vòm họng [14]
1.2. Ung thư vòm họng
1.2.1. Dịch tễ
Bằng chứng đầu tiên về UTVH được các nhà khảo cổ khai quật trong
khi khám phá lịch sử con người. Tại một phòng thí nghiệm ở Anh, Calvin
Well đã mô tả chi tiết một sọ người Ai Cập có niên đại khoảng 5000 năm, trên
đó có những bằng chứng rõ của những ổ sói mòn ở đáy sọ tương ứng với
vùng vòm họng [16]. Những báo cáo sớm nhất về UTVH vào cuối năm 1837
của Durand Fardel, đến năm 1920 UTVH được biết đến một cách rộng rãi ở
phương Tây và được hiểu rõ bản chất mô bệnh học. Tiếp theo đó là giai đoạn
bùng nổ về nghiên cứu UTVH [17].
UTVH là một bệnh mang tính chất địa lý. Theo ghi nhận của WHO
năm 2017 UTVH là một khối u không phổ biến ở người da trắng, với tỷ lệ
mắc bệnh theo tuổi được ghi nhận dưới 1/100.000 dân. Tỷ lệ mắc hàng năm ở
Bắc Mỹ là 0,3-0,7/100.000 dân. UTVH phổ biến ở một số nhóm dân tộc, bao


5

gồm người Inuit (một nhóm người bản địa sống ở vùng Bắc cực của Canada),
người Bắc Phi, người Trung Quốc và Đông Nam Á [18].
Một số tỷ lệ mắc UTVH cao nhất đã được quan sát thấy ở Hồng
Kông, Trung Quốc, với 2012 trường hợp tương ứng 12,5/100.000 dân với
nam và 4,1/100.000 dân với nữ. Tỷ lệ mắc UTVH hàng năm ở miền Nam
Trung Quốc là 15-50/100.000 dân số. Những người Trung Quốc đã di cư
đến Bắc Mỹ, tỷ lệ UTVH giảm, nhưng vẫn cao hơn đáng kể so với dân Bắc
Mỹ bản địa.
Tỷ lệ mắc ở nam giới thường là gấp đôi hoặc gấp ba ở phụ nữ. UTVH
chủ yếu gặp ở người lớn, một số trường hợp hiếm gặp ở trẻ em. Trong quần

thể có nguy cơ cao, tỷ lệ mắc UTVH tăng lên sau tuổi 30, đạt đỉnh ở 40-60
tuổi và sau đó giảm dần [19].
Trên thế giới tần suất mắc bệnh của các khu vực được phân loại theo
UICC [2]:
- Khu vực có tỷ lệ mắc bệnh cao (9,4 – 30/100000 dân/năm): ven biển
Hoa Nam.
- Khu vực có tỷ lệ mắc bệnh vừa (4,2 – 13,2/100000 dân/năm): Việt
Nam, Thái Lan, Mã Lai.
- Khu vực có tỷ lệ mắc bệnh thấp (0,4 – 3,6/100000 dân/năm): Ấn Độ, Ai
Cập.
- Khu vực có tỷ lệ mắc bệnh rất thấp (< 0,35/100000 dân/năm): Cộng
hoà Pháp.
Tại Việt Nam, từ năm 1956 tác giả Trần Hữu Tước đã đề cập đến
UTVH. Theo thống kê trong 5 năm (1991 – 1996), tỷ lệ mắc UTVH từ 7 – 9
người/100000 dân/năm và theo thống kê của Phạm Hoàng Anh và CS trong 3
năm (1996 – 1999) tỷ lệ mắc là 6 – 7,2 người/100000 dân/năm, đứng hàng


6

thứ 4 trong ung thư cả 2 giới (nam: 8,1/100000 dân/năm và nữ: 4,9/100000
dân/năm) [20].
1.2.2. Yếu tố nguy cơ
Yếu tố nguy cơ của UTVH là sự phối hợp tác động của 3 yếu tố: môi
trường sống, yếu tố di truyền và quan trọng nhất là EBV.
a. Môi trường sống
Những yếu tố môi trường được đề cập đến như vùng khí hậu, hút thuốc
lá, uống rượu, khói bụi công nghiệp, khói hương, formaldehyde, tập quán sử
dụng cây thảo mộc làm thuốc chữa bệnh và đặc biệt là tập quán ăn cá muối
được ghi nhận ở người Quảng Đông, Trung Quốc [1]. Hút thuốc lá, uống rượu là

yếu tố nguy cơ làm gia tăng UTBM vảy sừng hoá và sử dụng nhiều thức ăn mặn
và lên men chứa hàm lượng nitrosamine cao đã được chứng minh có liên quan
đến UTBM vảy không sừng hoá [19],[21]. Nitrosamine có trong chất muối cá có
thể gây ung thư do hoạt hoá EBV trong tế bào lympho B nhiễm EBV ở dạng
tiềm ẩn. Mặt khác kháng thể hình thành sẽ làm thay đổi tính hướng mô của EBV
và làm tăng khả năng nhiễm EBV của tế bào biểu mô [22].
b. Yếu tố di truyền
UTVH được chứng minh là có liên quan đến HLA (Human Leucocyte
Antigen). Đó là những kháng nguyên thường gặp ở người Châu Á, đặc biệt là
ở người Trung Quốc. Mối liên quan giữa các kháng nguyên này và tần suất
mắc UTVH cao gấp 100 lần so với người Châu Âu [21],[23].Các bệnh nhân
UTVH trong cùng gia đình hoặc trong cùng dòng họ thường có các HLA
giống nhau, vì vậy nhiều tác giả đã ghi nhận UTVH có tính chất gia đình [22].
c.EBV
Năm 1964 Epstein, Achong và Barr đã thành công trong nuôi cấy tế
bào u lympho, phát hiện ra một loại virus mới và Epstein Barr Virus là một
trong những virus có thể gây ung thư ở người [5].


7

EBV được coi là yếu tố phát sinh trong UTVH. Giả thuyết đầu tiên cho
rằng EBV có thể liên quan với UTVH đã được đề cập bởi Old và CS năm 1965.
Các loại kháng thể chống EBV ở huyết thanh bệnh nhân UTVH cao hơn 8 – 10
lần những bệnh nhân ung thư khác hoặc người khoẻ mạnh [13], [24]. Mối liên
quan này được khẳng định thêm bởi sự hiện diện của EBV-DNA trong các mẫu
sinh thiết UTVH bằng kỹ thuật lai tại chỗ (in situ hybridization), cho thấy EBVDNA là từ tế bào u của UTVH chứ không phải từ các tế bào lympho thâm nhiễm
[2],[4],[24]. Gần đây, bản sao các gen của EBV là EBER, EBEA, LMP-1 và
LMP-2 đã được tìm thấy trong các mẫu sinh thiết UTVH hoặc trong tổn thương
quá sản tại biểu mô vòm mũi họng gồm những dòng tiền ác tính của những tế

bào bị nhiễm EBV, phù hợp với giả thuyết cho rằng EBV là yếu tố khởi phát
trong cả quá trình nhiều bước dẫn đến sự phát triển của UTVH [18],[19]. Hầu
hết các nghiên cứu cho thấy UTVH không sừng hoá có mối liên hệ chặt chẽ với
EBV, đặc biệt là ở các vùng lưu hành; ngược lại, EBV thường vắng mặt trong
UTVH sừng hoá, đặc biệt là ở ngoài vùng dịch tễ [18],[19].
EBV được lây truyền qua tiếp xúc bằng đường miệng, thông thường
nhất bởi nước bọt từ những cá thể nhiễm EBV. Virus được phóng thích không
liên tục trong nước bọt của hầu hết những người khoẻ mạnh nhiễm EBV. Sau
đó, virus đi vào các tế bào lympho B và tế bào biểu mô vòm họng qua thụ thể
CD21 và qua đó lấn sâu vào trong các tế bào [1],[25]. Sau khi vào tế bào,
ADN của virus gắn vào bộ gen của tế bào chủ ở dạng phân tử vòng, hoà phối
vào chu kỳ tế bào, sao chép và biểu lộ các sản phẩm của nó trên tế bào bị
nhiễm virus. EBV gây ra hai thể nhiễm trong tế bào chủ:
- Thể dung giải (nguyên phát) tạo ra một chu kỳ sao chép virus hoàn
chỉnh bao gồm việc tạo thành những hạt virus con và giải phóng chúng ra
ngoài sau khi phá vỡ tế bào chủ. Virus còn tiếp tục nhiễm vào tế bào mới
thông qua receptor CD21.


8

- Thể tiềm ẩn: Sau khi virus con xâm nhập vào tế bào mới thì một
lượng nhất định gen virus được biểu lộ nhưng không sản xuất hạt virus con
hoàn chỉnh và không ly giải được tế bào đó.
Ngoài ra, EBV cũng có thể được lây truyền qua ghép tạng hoặc truyền
máu. Kiểu hình của EBV thể tiềm ẩn được chia thành 3 típ (I, II, III) tuỳ theo
sự biểu lộ của 10 gen tiềm ẩn. UTVH thuộc típ II với sự biểu lộ của LMP12A, LMP1-2B, EBER, EBNA1 trong đó LMP1 thường được biểu lộ ở các
khối u vòm họng [26].
Các phương pháp phát hiện EBV được nhắc đến bao gồm:
- Phương pháp huyết thanh học, xác định kháng thể kháng EBV (IgA,

IgG) trong máu với độ nhạy 69 – 93%.
- Kỹ thuật khuếch đại gen (PCR) trên vùng Bam H1-W định liều tải
lượng virus trong huyết thanh với độ nhạy 96% và độ đặc hiệu 93%.
- Nhuộm HMMD với kháng nguyên LMP1 với tỷ lệ dương tính thay
đổi từ 30 – 60%.
- Phương pháp lai tại chỗ huỳnh quang (FISH) với độ nhạy và độ đặc
hiệu > 90%.
1.2.3. Triệu chứng lâm sàng
a. Các dấu hiệu sớm
Thường rất nghèo nàn và không đặc hiệu như đau đầu thoáng qua, ngạt
mũi thoáng qua, ù tai. Các biểu hiện này thường bị bỏ qua hoặc chẩn đoán
nhần với viêm mũi, viêm xoang, viêm tai giữa [26].
b. Các dấu hiệu muộn
Các biểu hiện này thường xuất hiện sau 6 tháng kể từ khi xuất hiện
triệu chứng đầu tiên do sự phát triển tại chỗ và xâm lấn rộng gây ra [26].
- Hạch cổ: Bệnh nhân thường sờ thấy hạch cổ, phổ biến nhất là hạch cổ
cao đặc biệt là hạch cổ sâu trên, 1 hoặc cả 2 bên.


9

- Mũi: Ngạt tắc mũi kéo dài, chảy máu mũi, xì ra nhầy lẫn máu do u lớn
gây bít tắc hoặc loét hoại tử khối u.
- Tai: Phổ biến nhất là ù tai kéo dài, mất nghe 1 bên do khối u làm tắc
vòi Eutachi hoặc khối u xâm lấn các cơ nuốt hay cơ mở họng.
- Mắt: Giai đoạn muộn khi u xâm lấn rộng gây chèn ép và làm tổn
thương dây thần kinh chi phối vận động nhãn cầu khiến bệnh nhân lác, nhìn
đôi, sụp mi, giảm hoặc mất thị lực.
- Thần kinh sọ não: Liệt các dây thần kinh sọ, một hoặc kết hợp nhiều
dây. Khi u xâm lấn tầng sọ trước gây các rối loạn về khứu giác và thị lực (dây

I, II); tầng sọ giữa liên quan đến các dây III, IV, V, VI, VII và VIII; tầng dưới
liên quan đến các dây IX, X, XI, XII.
1.2.4. Chẩn đoán, tiên lượng và điều trị
Các biểu hiện triệu chứng lâm sàng thường nghèo nàn, bệnh
nhân thường không để ý và đôi khi bị bỏ qua ở các cơ sở y tế ít kinh
nghiệm
Nội soi vòm bằng ống mềm kết hợp với sinh thiết là phương
pháp tốt nhất để đánh giá tổn thương.
Mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán UTVH. Ngoài ra xét
nghiệm tế bào học giúp định hướng chẩn đoán với phương pháp chọc hút
lấy tế bào từ hạch hoặc quệt lấy tế bào bong ở vòm họng. Đặc biệt trong
những trường hợp tổn thương ban đầu biểu hiện tại hạch thì HMMD đóng
vai trò quan trọng.
Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác như siêu âm, chụp
cắp lớp vi tính, cộng hưởng từ giúp đánh giá chi tiết tổn thương, giai
đoạn bệnh và phát hiện di căn xa [26].
Phương pháp điều trị chính UTVH là xạ trị, kết quả điều trị đang có
xu hướng được cải thiện. So với UTBM vảy không sừng hoá, UTBM vảy


10

sừng hoá có xu hướng phát triển tại chỗ và ít di căn hạch hơn. Tuy nhiên
UTBM vảy sừng hoá kém đáp ứng với xạ trị và tiên lượng xấu hơn
UTBM vảy không sừng hoá.
Tỷ lệ sống trung bình 5 năm tăng từ 35% (giai đoạn 1940 đến
1960) lên 55% (giai đoạn 1970 đến 1990). Một nghiên cứu sử dụng hệ
thống phân loại năm 2002 cho thấy tỷ lệ sống thêm 5 năm với giai đoạn
I là 98%, giai đoạn II là 95%, giai đoạn III là 86% và giai đoạn IV là
73%. Tuổi < 40 và giới tính nữ là yếu tố tiên lượng tốt. Tuổi cao thường

thất bại do xâm lấn rộng tại chỗ và nam giới thường có di căn xa. Giá
trị của nồng độ kháng thể EBV trong tiên lượng và điều trị còn hạn chế,
bởi ngay cả khi bệnh thuyên giảm nồng độ kháng thể vẫn cao [18].
1.3. Phân loại mô bệnh học
1.3.1. Phân loại của WHO 1996 [27]
Theo phân loại của TCYTTG 1996, UTVMH chia làm 4 nhóm
mô bệnh học chính:
- UTBM không biệt hoá (undifferentiated carcinoma – UC)
- UTBM tế bào vảy (squamous cell carcinoma – SCC)
 UTBM tế bào vảy biệt hoá cao (well differentiated)
 UTBM tế bào vảy biệt hoá vừa (moderately differentiated)
 UTBM tế bào vảy kém biệt hoá (poorly differentiated)
- UTBM tuyến (Adenocarcinoma – AC) hoặc UTBM dạng tuyến nang
bao gồm các loại UTBM của tuyến nước bọt tại vòm họng.
- UTBM thần kinh – nội tiết (Neuroendocrine carcinoma)
 UTBM tế bào nhỏ (Small cell carcinoma)
 UTBM xoang mũi không biệt hoá (sinonasal undifferentiated carcinoma)
1.3.2. Phân loại của WHO 2005 [18]


11

So với phân loại cũ năm 1996, phân loại của TCYTTG năm 2005
có nhiều sự thay đổi. UTBMVH bao gồm:
- UTBM tế bào vảy:
 UTBM tế bào vảy không sừng hoá: bao gồm 2 dưới típ đang biệt hoá và
không biệt hoá.
 UTBM tế bào vảy sừng hoá: biệt hoá cao, biệt hoá vừa và kém biệt hoá.
 UTBM tế bào vảy dạng tế bào đáy
- UTBM tuyến nhú vòm họng

- UTBM típ tuyến nước bọt
1.3.3. Phân loại của WHO 2017 [19]
Ung thư biểu mô vòm họng (Nasopharyngeal carcinoma - NPC) là ung
thư phát sinh từ biểu mô bề mặt vòm họng.
Khác với phân loại năm 2005, UTBMVH không bao gồm các ung thư
của tuyến nước bọt phụ.
- UTBM tế bào vảy không sừng hoá
 UTBM tế bào vảy không sừng hoá biệt hoá
 UTBM tế bào vảy không sừng hoá không biệt hoá
- UTBM tế bào vảy sừng hoá
- UTBM tế bào vảy dạng tế bào đáy
- UTBM tuyến nhú vòm họng
a. UTBM tế bào vảy không sừng hóa
Khối u đa hình thái, đan xen các đám đặc, những đảo tế bào to nhỏ
không đều, bè và dải tế bào kém kết dính với mô đệm xâm nhập lympho và
tương bào ở nhiều mức độ. Bao gồm 2 dưới típ không biệt hoá và biệt hoá.
Tuy nhiên, sự phân loại thành 2 dưới típ này không có ý nghĩa lâm sàng và
tiên lượng. Mật độ tế bào lympho và tương bào trong mô u rất thay đổi.


12

Trường hợp giàu tế bào viêm, chúng chia khối u thành các cụm nhỏ hoặc tế
bào đơn lẻ, khó nhận biết tính chất biểu mô của khối u.
Dưới típ không biệt hoá phổ biến hơn, đặc trưng bởi các tế bào u
lớn, đồng đều, nhân có hốc, hình tròn hoặc oval với hạt nhân lớn ở
trung tâm. Nhân giàu chất nhiễm sắc và bào tương tế bào lưỡng tính
hoặc ưa acid. Đôi khi các tế bào ác tính có dạng tế bào hình thoi sắp
xếp thành từng bó. Dưới típ biệt hoá, lớp biểu mô phân tầng và lát đá,
thường phát triển dạng đám rối (plexiform) gợi lại biểu mô chuyển tiếp

của bàng quang. Tế bào u có ranh giới rõ ràng, đôi khi thấy cầu nối
gian bào và các tế bào sừng hoá. So với dưới típ không biệt hoá, các tế
bào u nhỏ hơn, tỷ lệ nhân/bào tương thấp, giàu chất nhiễm sắc, hạt nhân
không nổi bật. Biến thể nhú không phổ biến với cấu trúc nhú có trục
liên kết rõ ràng.
Các trường hợp hiếm gặp cho thấy sự thay đổi bào tương tế bào
sáng, cần đặt ra chẩn đoán phân biệt với u lympho và các UTBM của
tuyến nước bọt. Đặc biệt khi có sự tích tụ của dịch phù nề ngoại bào
hoặc chất nhầy, phá vỡ các đảo tế bào u tạo mô hình dạng lưới phức
tạp.

A.

B.

Hình 1.3. UTBM tế bảo vảy không sừng hóa, dưới típ biệt hóa [19]