Khảo sát các đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, bệnh học và điều trị ở bệnh nhân bướu sắc bào thượng thận và bướu cận hạch giao cảm

HUYẾT HỌC - TỔNG QUÁT

KHẢO SÁT CÁC ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC, LÂM SÀNG, BỆNH HỌC
VÀ ĐIỀU TRỊ Ở BỆNH NHÂN BƯỚU SẮC BÀO THƯỢNG THẬN
VÀ BƯỚU CẬN HẠCH GIAO CẢM
TRẦN NGUYÊN HÀ1, PHAN THỊ HỒNG ĐỨC2
Mục tiêu: Khảo sát các đặc điểm lâm sàng, bệnh học và các phương pháp điều trị bệnh nhân bướu sắc
bào thượng thận và bướu cận hạch giao cảm.
Phương pháp: Báo cáo trường hợp ca những bệnh nhân bướu sắc bào thượng thận và bướu cận hạch
giao cảm điều trị tại BVUB TP.HCM trong năm 2018.
Kết quả: Có 03 trường hợp bệnh nhân bướu sắc bào thượng thận và 1 trường hợp bướu cận hạch
giao cảm được khảo sát. Thời gian có triệu chứng là 1-10 tuần. Không có trường hợp nào có tiền căn gia đình.
Cả 3 trường hợp có nhiễm viêm gan siêu vi B. Có 3 trường hợp có cao huyết áp tại thời điểm chẩn đoán. 100%
bệnh nhân đến khám vì có bướu ở bụng. Kích thước bướu là 7-11cm. Cả 3 trường hợp có tăng catecholamine
trong nước tiểu 24 giờ. Không có trường hợp nào có tăng cortisol trong máu. Đặc điểm giải phẫu bệnh bao gồm
3 trường hợp là bướu sắc bào thượng thận, 1 trường hợp là bướu cận hạch giao cảm. Hình ảnh CT scan
3 trường hợp có bướu thượng thận, 1 trường hợp hạch sau phúc mạc. 2/3 trường hợp có xuất huyết trong
bướu, 3 trường hợp có gieo rắc ổ bụng-hạch ổ bụng, 1 trường hợp có di căn ngoài ổ bụng.
100% được phẫu trị trước, trong đó 2/4 được cắt bướu, 2 trường hợp chỉ mổ thám sát, sinh thiết.
Trường hợp mổ được có tái phát lại sau 3-6 tháng và được phẫu thuật lần 2. Chỉ có 1/2 trường hợp cắt được
bướu, sau 4 tháng bệnh gieo rắc ổ bụng.
Hóa trị với phác đồ CVD chiếm 100% trường hợp.
Có 1 trường hợp bệnh tiến triển sau 3 chu kỳ hóa trị CVD và tái kích hoạt viêm gan siêu vi B dù đã có
điều trị dự phòng bằng Lamivudine, được hội chẩn chăm sóc giảm nhẹ.
Do giới hạn về thời gian nghiên cứu nên chúng tôi chưa đánh giá được sống còn cho toàn bộ nhóm bệnh nhân.
Kết luận: Bướu sắc bào thượng thận và bướu cận hạch giao cảm là một tình trạng hiếm gặp. Bướu thường
được phát hiện trễ, đi kèm các triệu chứng cao huyết áp, xuất huyết trong bướu, tăng catecholamine trong
nước tiểu. Các nguyên tắc điều trị chính ở bệnh lý này gồm kiểm soát các triệu chứng do tăng catecholamine,
phẫu thuật và hóa trị khi bệnh tiến xa. Các nghiên cứu về điều trị đích và 131I-MIBG hiện tại chưa được
phổ biến, tuy nhiên cần phát triển của điều trị ứng hợp cho nhóm này.
ABSTRACT

Pheochromocytoma and paraganglioma: epidemic, clinicopathological features and treatment
Purpose: To evaluate the clinical and pathologic features and treatment of pheochromocytoma and
paraganglioma.
Patients and method: This is a case series study on 03 patients diagnosed with pheochromocytoma and
paraganglioma treated in 2018 at HCMC Oncology Hospital.
Results: The duration of disease awareness before hospitalization was 1 - 10 weeks. None of patients had
family history of pheochromocytoma and paraganglioma. 3 patients had hypertension, 3 of them had hepatitis
B. 100% of cases presented with mass in the abdominal cavity. 2 cases had 2 lesions in the breast. Tumor size
at hospitalization was 7 - 11cm). 3 cases had high level of catecholamine in the urine. None of them had high
level of cortisol in the serum. On pathological examination, 3 cases were pheochromocytoma and 1 case was
paraganglioma. CT scan had tumor of the adrenal in 3 cases and 1 case was paraganglioma. 2/3 cases had
hemorrhage inside tumor, 1 case had peritoneum metastasis and 1 case had extra-abdominal metastasis.
1BSCKII.
2

Trưởng Khoa Nội 4 - Bệnh viện Ung Bướu TP. HCM
TS.BS. Phó Trưởng Bộ môn Ung Bướu ĐHYK Phạm Ngọc Thạch - BSĐT Khoa Nội 4- Bệnh viện Ung Bướu TP.HCM

TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM

157


HUYẾT HỌC - TỔNG QUÁT
100% of cases undergone surgegy. 2/4 cases had tumor excision, 2 cases had biopsy. 2 cases had tuomor
excision relapsed after 3-6 months, and undergone 2nd surgery. Only 1/2 case had tumor excision and relapsed
after 4 months.
Chemotherapy with CVD regimen in 100% cases. 1 case relapsed after 3 cycles and re-activated hepatitis
B and had changed into best supportive care. We couldn’t evaluate overall survival of the whole group because
of the limitation of time.

Conclusion: The incidence of pheochromocytoma and paraganglioma is very rare. The biological nature of
invasive breast cancer of this group is very aggressive. Late diagnostic time with symptoms such as
hypertension, hemorrhage inside tumor, high level of catecholamine in the urine. In general, the treatment for
this group of patients is surgery, control catecholamine secretion and a hypertensive crisis, chemotherapy in
progressive disease. Patients of this group need to be indicated targeted therapy if possible.
Keywords: Pheochromocytomas, paragangliomas, chromaffin.
ĐẶT VẤN ĐỀ

Đối tượng nghiên cứu

Pheochromocytomas và paragangliomas là các
bướu thần kinh nội tiết chế tiết catecholamin phát
sinh từ các tế bào chromaffin của tủy thượng thận
(trong trường hợp pheochromocytoma) và từ các tế
bào thần kinh nội tiết của cận hạch giao cảm ngoài
tuyến
thượng
thận
(trong
trường
hợp
paraganglioma).
Pheochromocytomas/paragangliomas chia sẻ các
đặc tính chồng chéo về mô bệnh học, dịch tễ học và
ngay cả sinh bệnh học phân tử; chúng cũng có nhiều
khác biệt về đặc điểm lâm sàng, sự tiến triển và
di căn, các dấu hiệu hóa sinh và liên quan với các
hội chứng di truyền bẩm sinh.

3 bệnh nhân bướu sắc bào thượng thận và 1

trường hợp bướu cận hạch giao cảm tại thời điểm
chẩn đoán được nhập viện điều trị tại BVUB
TP.HCM trong năm 2018 với giải phẫu bệnh là
pheochromocytoma và paraganglioma.

Hầu hết pheochromocytomas/paragangliomas
lành tính. Ít nhất 10% pheochromocytomas ác tính
(được định nghĩa khi có di căn xa), trong khi phần
lớn paragangliomas (lên đến 25%) là ác tính.
Paragangliomas và pheochromocytomas không
thể phân biệt được ở mức độ tế bào. Các
paragangliomas tiết catecholamine thường hiện diện
trên lâm sàng như pheochromocytoma với cao huyết
áp, nhức đầu cách hồi, đổ mồ hôi, rung, tim đập
nhanh.
Tuy
nhiên,
sự
khác
biệt
giữa
pheochromocytoma và paraganglioma là quan trọng
vì liên quan đến điều trị, xét nghiệm di truyền và
phân nhóm nguy cơ.
Mục đích của nghiên cứu này là khảo sát các
đặc trưng bệnh học và điều trị của 3 bệnh nhân
bướu sắc bào thượng thận tại Bệnh viện Ung Bướu
TP.HCM.
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Thiết kế nghiên cứu

Báo cáo trường hợp ca.

158

Các bước thực hiện nghiên cứu
Sau khi chọn bệnh nhân đủ tiêu chuẩn nhận
bệnh, chúng tôi sẽ ghi nhận các biến số:
- Các biến số về dịch tễ học: tuổi, nghề nghiệp,
nơi cư trú.
- Tiền căn cá nhân, gia đình.
- Các biến số về lâm sàng và hình ảnh học: thời
gian khởi bệnh, lý do nhập viện, điều trị trước đó,
giai đoạn TNM, siêu âm, CT scan.
- Các biến số về mô bệnh học: giải phẫu bệnh,
hóa mô miễn dịch.
- Điều trị: phẫu trị, hóa trị, xạ trị.
- Chấm dứt theo dõi: 30/9/2018.
Tiêu chuẩn xếp loại phân tử theo kết quả hóa
mô miễn dịch.
Xử lý số liệu
Dùng phần mềm SPSS 17.0 để xử lý số liệu.
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Đặc điểm nhóm khảo sát
Trong năm 2018, có 03 bệnh nhân bướu sắc
bào thượng thận và 1 trường hợp bướu cận hạch
giao cảm tại thời điểm chẩn đoán được điều trị
tại khoa Nội 4 Bệnh viện Ung Bướu TP.HCM. Tất cả
các bệnh nhân này được ghi nhận về tình huống
lâm sàng, các kết quả chẩn đoán hình ảnh, mô
bệnh học.

TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM


HUYẾT HỌC - TỔNG QUÁT
Bảng 4. Xét nghiệm cortisol/ máu

Thời gian có triệu chứng từ 2-10 tuần.
Tuổi: 38, 45 và 51 tuổi.
100% bệnh nhân đến khám vì có bướu ở bụng.
Có 2 trường hợp có tiền căn bướu thương thận đã
mổ (tại Bệnh viện Chợ Rẫy và bệnh viện Nhân dân
Gia Định. 1 trường hợp bướu cận hạch giao cảm
được mổ thám sát sinh thiết tại Bệnh viện Xuyên Á.
Kích thước bướu (7-11cm).
Bảng 1. Các đặc điểm dịch tễ học
Biến số

n (%)

Tiền căn nội khoa
Cao huyết áp

4 ()

Viêm gan siêu vi B

3 ()

Tiền căn bướu thượng thận đã mổ

Cortisol/ máu (6,20 -19,40 µg/dL)

Không có

0

Bệnh khác: phù chân(1).
Bảng 2. Các đặc điểm lâm sàng
Trường hợp

Kích thước bướu
7cm

2

8cm

1

11cm

1

Tình trạng bướu (số trường hợp)

2

Bảng 5. Xét nghiệm catecholamine/ nước tiểu 24 giờ
Số trường hợp có tăng

Chỉ số
Adrenaline (< 20 µg/24h)

4

Noradrenaline (< 90 µg/24h)

4

Dopamine (< 600 µg/24h)

4

Bảng 6. Hình ảnh CT scan

2 ()

Tiền căn gia đình

Biến số

Số trường hợp có tăng

Chỉ số

Đặc điểm

Số trường hợp

Bướu thượng thận

3

Hạch sau phúc mạc

1

Có xuất huyết

2

Có gieo rắc ổ bụng - hạch ổ bụng

3

Di căn ngoài ổ bụng

1

Điều trị
Bảng 7. Điều trị
Biến số

n (%)

Điều trị lúc đầu

Có xuất huyết trong bướu

2

Phẫu trị

4 (100)

Không có xuất huyết trong bướu

2

Hóa trị

0 (0)

Có 1 trường hợp bướu > 10cm lúc chẩn đoán.
2/3 trường hợp có xuất huyết trong bướu
Bảng 3. Các đặc điểm bệnh học
Biến số

n (%)

Giải phẫu bệnh

Số lần phẫu trị
1

2

2

2

Phương pháp phẫu thuật lần 1
Mổ thám sát - sinh thiết

2

Lấy bướu

2

Phương pháp phẫu thuật lần 2

Bướu sắc bào thượng thận

3

Mổ thám sát - sinh thiết

1

Bướu cận hạch giao cảm

1

Lấy bướu

1

Có 1 trường hợp bướu cận hạch giao cảm
được làm hóa mô miễn dịch với các dấu ấn

vimentin, chromogranin, CD56, synaptophysin (+++).

Hóa trị
Có
Không

4 (100)
0 (0)

Phác đổ hóa trị
CVD*
Xạ trị
Có
Không

TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM

0 (0)
4 (100)

159


HUYẾT HỌC - TỔNG QUÁT
*: Cyclophosphamide 750mg/m2 N1, Vincristine
1,4mg/m2 N1, Dacarbazine 600mg/m2 N1-2 chu kỳ
21-28 ngày.

các gen khác có thể bị ảnh hưởng trong sinh bệnh
học của các bướu này.

100% được phẫu trị lúc đầu; trong đó 2 trường
hợp mổ thám sát-sinh thiết bướu, 2 trường hợp còn
lại cắt bướu. Sau 3-6 tháng 2 trường hợp này tái phát
và được phẫu thuật lần 2. Chỉ có 1/2 trường hợp cắt
được bướu, sau 4 tháng bệnh gieo rắc ổ bụng.

Định nghĩa ác tính trong pheochromocytoma/
paraganglioma khá phức tạp. Không có sự kết hợp
giữa các đặc tính lâm sàng, mô bệnh học, hóa sinh,
các đánh giá bệnh học thường khó khăn để tiên
đoán nguy cơ tái phát hoặc di căn. Chẩn đoán ác
tính có thể chỉ do xác định bướu nằm ở các mô mà
bình thường không có các tế bào chromaffin (ví dụ
hạch lympho, gan, xương, phổi và các vị trí di căn
khác).

Phác đồ CVD chiếm 100% trường hợp.
Có 1 trường hợp bệnh tiến triển sau 3 chu kỳ
hóa trị CVD và tái kích hoạt viêm gan siêu vi B dù đã
có điều trị dự phòng bằng Lamivudine, được hội
chẩn chăm sóc giảm nhẹ.
BÀN LUẬN
Sinh bệnh học phân tử
Nghiên cứu hội chứng pheochromocytoma gia
đình rất quan trọng để hiểu các cơ chế sinh bệnh
học ảnh hưởng cả thể bệnh gia đình và đơn lẻ.
Nhiều gen nhạy cảm được cho là có vai trò trung
tâm trong sinh bệnh học của cả pheochromocytomas
và paragangliomas. Nhiều gen trong số đó đại diện

cho các tình trạng di truyền (đột biến gen ức chế
bướu von Hippel-Lindau [VHL], tái sắp xếp trong quá
trình chuyển nạp proto-oncogene [RET], gen ức chế
bướu neurofibromatosis type 1 [NF1], genes mã hóa
4 tiểu đơn vị [A,B,C,D] của phức hợp succinate
dehydrogenase [SDH] và gene mã hóa enzyme chịu
trách nhiệm cho việc flavination tiểu đơn vị SDHA
[SDHAF2]), trong khi các đột biến tự thân khác
không được chứng minh có liên quan đến hội chứng
di truyền (đột biến genes TMEM127 và MAX, and
HIF2A).
Từ 1990 đến nay, đã có gần 20 gen nhạy cảm
pheochromocytoma/ paraganglioma khác nhau được
báo cáo. Đột biến trong pheochromocytoma và
paraganglioma có 2 dấu ấn sao chép chung: cluster
1, gene mã hóa các protein; và cluster 2, gene mã
hóa các protein hoạt hóa tín hiệu kinase. Bướu
cluster 1 thường ở bướu paraganglioma ngoài
thượng thận nhất (ngoại trừ trong VHL hầu hết các
bướu ở tuyến thượng thận) và gần như toàn bộ có
kiểu hình hóa sinh noradrenergic. Trong khi đó bướu
cluster 2 thường là pheochromocytoma thượng thận
với kiểu hình hóa sinh adrenergic. Đột biến cluster 1
germline gồm: NF1, RET, VHL, SDHD, SDHC,
SDHB, SDHAF2,SDHA EGLN1 (PHD2), KIF1,
SDHAF2, IDH1, TMEM127, SDHA, VHL, MAX, HIF2,
FH gene mã hóa fumarate hydratase, EGLN1
(PHD2), EGLN2 (PHD1), và KIF1B. Đột biến cluster
2 germline gồm: RET, NF1, MAX, and TMEM127.
Các nghiên cứu di truyền đang tiến hành cho thấy

160

Nguy cơ ác tính và ý nghĩa của điều trị lúc đầu

Ở
bệnh
nhân
pheochromocytoma/
paraganglioma, cần theo dõi lâu dài để đánh giá ác
tính.
Xuất độ ác tính tùy thuộc vị trí giải phẫu và nền
tảng di truyền
Khoảng 10% pheochromocytomas là ác tính so
với 20-25 % paraganglioma ngoài thượng thận
bụng/chậu và trung thất. Ở nền sọ và cổ, ác tính ít
gặp ở bướu cuộn cảnh (ugulotympanic) (2-4%), cao
hơn nhẹ ở bướu thể cảnh (4-6%), và cao nhất ở
bướu thần kinh phế vị (10-19%).
Có sự khác biệt lớn giữa các hội chứng di truyền và
nguy cơ ác tính
 Tỉ lệ ác tính cao nhất ở paragangliomas đi
kèm với các đột biến di truyền ở tiểu đơn vị B của
succinate dehydrogenase (SDHB) gene, thường có
ở bụng và chế tiết. Những bệnh nhân này cần cảnh
báo tầm soát di căn xa trước mổ.
 Chỉ
3-5%
pheochromocytomas/
paragangliomas liên quan đến MEN2 là ác tính.

Trong các bệnh nhân có paragangliomas nền
sọ và cổ, di căn xa thường thấy ở hạch cổ. Các dữ
liệu này hướng đến khuyến cáo nạo hạch cổ chọn
lọc ở thời điểm cắt bướu nguyên phát. Mặc dù kết
quả bệnh nhân có hạch vùng tốt hơn bệnh nhân có
di căn xa (sống còn 5 năm 77% sv 12%, National
Cancer Database thường khuyến cáo xạ trị bổ túc.
Ngược lại, bệnh nhân paragangliomas dưới nền
sọ và vùng cổ thường có di căn xa, hầu hết ở
xương, gan, phổi.
Mặc dù sự hiện diện của di căn xa có tác động
xấu lên tiên lượng, nhưng không phải là chống chỉ
định can thiệp tại chỗ. Các can thiệp như phẫu thuật
giảm tổng khối bướu, đốt, xạ trị dịnh vị là các chọn
lựa hiệu quả cho xử trí bướu tái phát hoặc di căn.
Ngay cả nếu can thiệp phẫu thuật không thể lấy
bướu hoàn toàn, có thể cân nhắc với mục đích giảm
nhẹ để giảm áp lực bướu lên mô xung quanh hoặc
đến tổng khối bướu. Gánh nặng bướu giảm có thể
TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM


HUYẾT HỌC - TỔNG QUÁT
làm giảm đáng kể tiết catecholamine (với bướu đang
có chức năng) cũng như giảm nhẹ liều sử dụng các
tác nhân kháng adrenergic. Nó có thể tăng đáp ứng
với các tiếp cận điều trị khác. Tuy nhiên, lợi ích sống
còn của phẫu thuật giảm tổng khối bướu không
được thể hiện. Với những bệnh nhân không đồng ý
phẫu thuật hoặc những người cần phải điều trị bổ

túc sau mổ, một số các chọn lựa giảm nhẹ có sẵn,
gồm
liệu
pháp
131-iodine-labeled
metaiodobenzylguanidine (131I-MIBG), hóa trị, xạ trị, áp
lạnh, RFA, chích cồn, tắc mạch bướu, liệu pháp
peptide receptor radionuclide.
Tiên lượng
Quá trình di căn của pheochromocytoma/
paraganglioma thay đổi nhiều, với tỉ lệ sống còn
5 năm báo cáo thay đổi nhiều từ 12 - 84%. Những
khác biệt này do các định nghĩa ác tính khác nhau.
WHO
cho
rằng
pheochromocytomas/
paragangliomas ác tính chỉ với những người có
di căn đến hạch hoặc di căn xa, trong khi Viện Giải
phẫu bệnh Quân đội về bướu tuyến thượng thận và
bướu cận hạch ngoài thượng thận định nghĩa ác tính
là "xâm lấn tại chỗ rộng hoặc có di căn xa."
Trong số các bướu ác tính, tỉ lệ sống còn có thể
tùy thuộc vào vị trí bướu nguyên phát và di căn.
Kết quả thay đổi nhiều nhất ở paragangliomas
ác tính của nền sọ và vùng cổ, hầu hết các bướu
này không chế tiết:
Trong một loạt ca 19 bệnh nhân paraganglioma
nền sọ và vùng cổ từ 1970-2005, tỉ lệ sống còn 5
năm là 84%, mặc dù thực tế có 14 ca di căn xa.

Ngoài ra, báo cáo của National Cancer Institute
Surveillance, Epidemiology, and End Results
(SEER) từ 1973-2009 với 86 ca paraganglioma
nền sọ và đầu cổ, tỉ lệ sống còn 5 năm là 65%;
ở bệnh nhân di căn tại vùng (n=47), là 82%, so với
41% với bệnh nhân có di căn xa (n=39). Các kết quả
tốt hơn với bướu thể cảnh hơn bướu ác tính các vị
trí khác (sống còn 5 năm 87 so với 48%).
Một báo cáo của National Cancer Database
trên 59 ca paraganglioma ác tính nền sọ và vùng cổ
cho thấy tỉ lệ sống 5 năm 77 % cho di căn tại vùng,
nhưng chỉ 12% cho bệnh nhân di căn xa.
Trong số các bệnh nhân pheochromocytoma/
paraganglioma chế tiết di căn, tỉ lệ sống 5 năm 34-60
%, sống 10 năm là 25%. Tuy nhiên, các báo cáo
khác cho thấy kết quả xấu hơn với
pheochromocytomas so với paraganglioma, bất kể
có chức năng hay không. Trong nghiên cứu này,
pheochromocytomas thường có di căn xa và bướu
lớn hơn; sống còn toàn bộ 5 năm 58% so với 80% ở
paraganglioma.
TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM

Trong loạt ca hồi cứu 272 bệnh nhân
pheochromocytoma hoặc paraganglioma di căn,
trung vị tuổi tại thời điểm phát hiện là 39 (7-83 tuổi),
với di căn đồng thời ở 96 bệnh nhân 35%. Di căn
sau đó phát triển ở 176 (65%) ở trung vị 5,5 tuổi
(0,3-53,4 năm) từ chẩn đoán lúc đầu. Trung vị sống
còn toàn bộ và sống còn liên quan bệnh là 24,6 và

33,7 năm. Sống còn ngắn hơn liên quan giới nam,
tuổi lớn hơn tại thời điểm bướu nguyên phát, các
di căn đồng thời, bướu nguyên phát lớn hơn,
dopamine tăng, và không tiến hành cắt bướu nguyên
phát. Không có sự khác biệt do loại bướu nguyên
phát hoặc có đột biến SDHB.
Tiên lượng gồm gánh nặng bướu, vị trí di căn,
tốc độ tiến triển; bệnh nhân có di căn não, gan, phổi
có khuynh hướng tiên lượng xấu hơn những người
có sang thương xương đơn độc.
Điều trị chế tiết catecholamine
Các triệu chứng thừa catecholamine do các
bướu pheochromocytoma/ paragangliomas ác tính
có chức năng tương tự với các trường hợp có
bướu lành tính. Trong số các bệnh nhân có bệnh ác
tính, các triệu chứng có thể do sự phát triển di căn
của bướu.
Các triệu chứng thừa catecholamine điển hình
gồm cao huyết áp cách hồi, nhức đầu, tim đập
nhanh, đổ mồ hôi. Chẩn đoán xác định bởi các sản
phẩm chuyển hóa catecholamine tăng trong huyết
thanh và nước tiểu 24 giờ tiết các phần
metanephrines và catecholamines.
Ở bệnh nhân bệnh lành tính, các triệu chứng
của thừa catecholamine có thể được kiểm soát với
kết hợp chẹn alpha- và beta-adrenergic.
Đánh giá đáp ứng
Đánh giá đáp ứng ở bệnh nhân điều trị
pheochromocytoma/ paragangliomas tiến xa thường
kết hợp chẩn đoán hình ảnh và đo metanephrines,

catecholamines, và chromogranin A (CgA).
Một trong những đặc tính đặc biệt của
pheochromocytoma/ paraganglioma là đáp ứng
chậm với điều trị, đặc biệt với xạ trị. Các bướu này
được biết là thóai triển chậm và thường một phần
sau xạ trị, và các bướu điều trị thành công cho thấy
có khối tồn dư, sự hiện diện của chúng không cần
thiết đánh giá thất bại điều trị. Paragangliomas là
bướu mạch máu, và các tế bào ác tính chứa chỉ
chiếm một phần nhỏ trong tổng khối bướu; người ta
cho rằng thành phần mạch máu chứa khối bướu
diễn tiến xơ hóa sau điều trị. Áp lạnh hoặc giảm tổng
khối bướu, giảm tương phản, và giảm cường độ tín
hiệu T2 trên MRI được mô tả và là chỉ dấu kiểm soát
tại chỗ. Một số nghiên cứu gợi ý hình ảnh chuyển
161


HUYẾT HỌC - TỔNG QUÁT
hóa (chức năng) với (18)F-fluorodeoxyglucose
positron emission tomography (FDG-PET) ưu thế
hơn hình ảnh giải phẫu cắt lát với CT, nhưng đây
không phải là tiếp cận tiêu chuẩn để đánh giá đáp
ứng ở tất cả các viện.
PET/CT sử dụng somatostatin receptor-based
tracer Gallium 68 ([68]) Ga) 1, 4, 7, 10tetraazacyclododecane-1, 4, 7, 10-tetraacetic acid
(DOTA)-octreotate (DOTATATE) cung cấp chọn lựa
tốt hơn hình ảnh chức năng PET của
paragangliomas ngoài thượng thận. Hình ảnh chức
năng nhạy cao có thể cho phép xếp giai đoạn chính

xác hơn ở những bệnh nhân bệnh tiến xa.
CgA cùng chứa với catecholamines và được
giải phóng từ các tế bào chromaffin. CgA không có
ích cho mục đích chẩn đoán vì độ đặc hiệu giới hạn.
Tuy nhiên, cũng như các bướu thần kinh nội tiết
khác, mức độ CgA trong huyết thanh có liên quan
đến tổng khối bướu, và đo lCgA để theo dõi đáp ứng
điều trị.
Các chọn lựa điều trị
Quan sát ban đầu đi kèm với theo dõi thường
xuyên nên là cân nhắc chọn lựa cho các bệnh nhân
không triệu chứng. Với nhiều bệnh nhân có bướu
diễn tiến chậm, các tác dụng phụ do điều trị có thể
nhiều hơn lợi ích.
Tuy nhiên, với những bệnh nhân có triệu chứng
hoặc những người có bệnh di căn tiến triển, có nhiều
phương pháp điều trị để kiểm soát gánh nặng bướu.
Cần tiếp cận đa mô thức để kiểm soát tối ưu.
Điều trị tại chỗ
Phẫu thuật
Không
có
điều
trị
chữa
khỏi cho
pheochromocytoma/ paraganglioma di căn. Tuy
nhiên, cả sang thương nguyên phát và di căn nên
được phẫu thuật, nếu có thể. Phẫu thuật có thể cải
thiện triệu chứng, giảm chế tiết hormone, ngăn ngừa

các biến chứng liên quan vị trí giải phẫu, và cải thiện
hiệu quả các điều trị sau đó. Phẫu thuật có thể cũng
cải thiện sống còn, mặc dù không có dữ liệu nghiên
cứu trợ giúp cho điều này. Mặc dù tỉ lệ sống còn 5
năm ít hơn 50% mặc dù nhiều bệnh nhân có thể có
sống còn kéo dài.
Can thiệp phẫu thuật chỉ nên thực hiện ở những
trung tâm có kinh nghiệm theo dõi bệnh nhân
pheochromocytoma/
paraganglioma
ác
tính.
Kiểm soát trước mổ các hậu quả của kích thích do
thừa adrenergic, và trước mổ, cũng như trong lúc
mổ, độ rộng khối bướu là cần thiết. Các nguyên tắc
phẫu thuật nói chung, bao gồm chuẩn bị nội khoa
trước mổ và kiểm soát huyết động học trong lúc mổ.
162

Mặc dù tiếp cận phẫu thuật nội soi thường
được ưa chuộng hơn ở pheochromocytomas/
paragangliomas nói chung, các bướu ác tính thường
lớn hoặc ở những vị trí khó lấy đi bằng phẫu thuật
nội soi. Trong trường hợp có bằng chứng ác tính,
khuyến cáo mổ hở. Nếu bướu nguyên phát được
cắt bỏ, vỏ bao không nên bị phẫu thuật làm thủng,
nếu như vậy, đây là dấu hiệu tiên đoán tái phát.
Nhiều tác giả gợi ý sử dụng 131-iodine-labeled
meta-iodobenzylguanidine (131I-MIBG) sau phẫu
thuật cắt bỏ pheochromocytoma/ paraganglioma

ác tính chế tiết catecholamine hấp thu MIBG khi xác
định bằng 123I-MIBG scanning. Tuy nhiên, không có
dữ liệu chứng minh lợi ích sống còn hoặc sống còn
không tái phát cho việc "hỗ trợ" 131I-MIBG sau phẫu
thuật cắt bỏ bệnh di căn.
Xạ trị
Trước
đây
người
ta
nghĩ
rằng
pheochromocytomas/ paragangliomas kháng xạ.
Tuy nhiên, xạ ngoài (EBRT) liều >40Gy có thể kiểm
soát tại chỗ và giảm triệu chứng cho bướu ở nhiều
vị trí, gồm mô mềm nền sọ và vùng cổ, bụng,
và ngực, cũng như di căn xương đau. Trong loạt ca
17 bệnh nhân paraganglioma ác tính điều trị EBRT,
76% đạt được kiểm soát tại chỗ hoặc giảm triệu
chứng lâm sàng đáng kể ít nhất 1 năm hoặc đến khi
tử vong. Với 5 bệnh nhân di căn toàn thân lan rộng
và vùng bướu có triệu chứng được điều trị tiếp theo
131I-MIBG và EBRT, tất cả các vùng chiếu xạ cho
thấy có đáp ứng khách quan lâu dài; tất cả các bệnh
nhân sau đó tiến triển toàn thân đòi hỏi các phương
pháp điều trị khác.
Bệnh nhân cần được theo dõi suốt quá trình
xạ trị, vì xạ trị có thể gây viêm ở sang thương có thể
tạo ra tiết catecholamine ồ ạt và cơn khủng hoảng
cao huyết áp.

Đốt không phẫu thuật
Nhiều liệu pháp đốt tại chỗ không phẫu thuật
cho bệnh nhân có di căn, bao gồm đốt bằng sóng
cao tần (RFA), áp lạnh, chích cồn xuyên da.
Đốt xuyên da cho sang thương di căn ở nhiều vị trí,
gồm mô mềm, xương và gan, có thể thực hiện
an toàn nếu chú ý cẩn thận quá trình quanh
thủ thuật. Như với các loại liệu pháp tại chỗ gồm
phẫu thuật và xạ trị, bất kỳ loại đốt tại chỗ có thể gây
ra tiết catecholamine ồ ạt và khủng hoảng cao huyết
áp; chuẩn bị nội khoa quanh thủ thuật là cần thiết.
Tính an toàn và hiệu quả của đốt xuyên da
được xác định trong loạt ca 10 bệnh nhân có
pheochromocytoma/ paraganglioma di căn, tất cả
được điều trị trước đó với chẹn alpha - và betaadrenergic cũng như ức chế tyrosine hydroxylase
với metyrosine. Quá trình đốt được chọn (RFA, áp
TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM


HUYẾT HỌC - TỔNG QUÁT
lạnh hoặc chích cồn) tùy vị trí sang thương đích;
xương, thành ngực và sang thương sau phúc mạc
được điều trị bằng RFA hoặc chích cồn. Với những
sang thương theo dõi bằng hình ảnh, đốt thành công
mà không có bằng chứng tái phát đạt được ở 15/27
sang thương nguyên phát (56%). Trong số 7 bệnh
nhân có hình ảnh quanh thủ thuật thực hiện sau
đốt (hiện diện 31 bước được điều trị), thời gian đến
khi tiến triển bệnh tương đối ngắn (7.2 ± 4 tháng).
Tuy nhiên, giảm các triệu chứng cao huyết áp hoặc

đau do di căn đạt được trong 2/2 và 4/4 bệnh nhân.
Các kết quả tốt nhất nếu đốt bướu xuyên qua
da được giới hạn với 1 hoặc một vài bướu tương đối
nhỏ (lý tưởng, là <3-4cm).
Thuyên tắc hóa chất qua đường động mạch cho
các di căn gan.
Với bệnh nhân có di căn gan đa ổ không đồng ý
phẫu thuật hoặc các phương pháp đốt không phẫu
thuật, các báo ca riêng lẻ cho thấy lợi ích (giảm tổng
khối bướu và tăng kiểm soát triệu chứng) bằng
TACE. Như với các loại điều trị tại chỗ khác, TACE
có thể gây ra tiết catecholamine ồ ạt và khủng hoảng
cao huyết áp, chuẩn bị nội khoa quanh thủ thuật là
cần thiết.
Liệu pháp toàn thân
Liệu pháp đồng vị phóng xạ
Điều trị đồng vị phóng xạ toàn thân sử dụng
beta-emitting isotopes với cặp đôi hoặc MIBG hoặc
somatostatin analogs.
MIBG
Giá trị chẩn đoán và điều trị của MIBG dựa trên
tính tương tự về cấu trúc với noradrenaline và có
tính tương tự và hấp thu với tế bào chromaffin.
Radioactive iodine (I131) gắn với phân tử MIBG để
tạo ra 131I-MIBG, với chức năng như một tác nhân
bán chọn lọc cho pheochromocytoma/paraganglioma
ác tính. Điều trị này chỉ cho khoảng gần 60% bướu
hấp thu MIBG xác định bằng nhấp nháy đồ
123I-MIBG. Một số ít hơn paraganglioma chế tiết
dopamine hấp thu 123I-MIBG. External beam RT

thủ tiêu khả năng hấp thu MIBG của các bướu, đưa
đến điều trị 131I-MIBG không hiệu quả ở bất kỳ vị trí
chiếu xạ nào.
Với bệnh nhân có bệnh di căn chế tiết
catecholamines và hấp thu MIBG, giá trị điều trị của
131I-MIBG để giảm nhẹ triệu chứng và thóai lui bướu
hoặc ổn định cho thấy ở nhiều loạt ca nhỏ. Tỉ lệ
đáp ứng chủ quan khoảng 30% và 40% khác bệnh
ổn định; ít hơn 5% có thóai lui hoàn toàn. Đáp ứng
nội tiết (như giảm tiết catecholamine) được báo cáo
45-67% các trường hợp. Nhìn chung, đáp ứng
chủ quan tốt hơn đạt được ở những bệnh nhân có
TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM

bệnh giới hạn và ở những người ở mô mềm hơn là
di căn xương.
Điều trị 131I-MIBG có thể lập lại, thường khoảng
cách 6 tháng. Liều lượng tối ưu không được thiết
lập. Hầu hết các báo cáo sử dụng liều điều trị đơn
độc giữa 100-200mCi, với khoảng liều tích lũy từ
557-2322mCi và trung bình 400-600mCi. Tại các liều
này, điều trị nhìn chung được dung nạp tốt với các
tác dụng phụ chính giảm bạch cầu, tiểu cầu thóang
qua. Nhược giáp được báo cáo trong 3/28 bệnh
nhân nhận liều tích lũy 111-916mCi trong một nghiên
cứu loạt ca, và trong 2/10 bệnh nhân trong một báo
cáo thứ hai (liều tích lũy trung bình 310mCi).
Có nhiều bằng chứng cho rằng các phác đồ liều cao
hơn (liều đơn độc 500-800mCi) có thể đạt đáp ứng
hoàn toàn kéo dài ở một số ít bệnh nhân, mặc dù có

khả năng có các dụng phụ nghiêm trọng:
 Trong một báo cáo, 12 bệnh nhân có
pheochromocytoma ác tính nhận liều đơn độc
131I-MIBG với 12-18mCi/kg; điều trị lập lại (trung vị
khoảng cách điều trị 4,4 tháng, khoảng 3-7 tháng).
Tại thời điểm trung vị theo dõi 54 tháng, 2 ca tử vong
không có đáp ứng, 3 ca hãy còn thóai lui hoàn toàn
(2 trong số đó có di căn cả phần mềm và xương),
và 7 ca có thóai lui một phần. Tuy nhiên 79% có
giảm tiểu cầu grad 3, 72% giảm bạch cầu grad 3-4,
1 ca cần cứu nguy bằng tế bào gốc tự thân để
phục hồi tủy. Tất cả các bệnh nhân điều trị với
potassium iodide cần phòng ngừa hấp thu 131I bởi
tuyến giáp, và không có ca nào suy giáp.
 Trong 1 nghiên cứu pha II, 50 bệnh nhân
pheochromocytoma/ paraganglioma di căn nhận liều
đơn độc 131I-MIBG thay đổi từ 492-1160 mCi
(6-19mCi/kg, trung vị 12mCi/kg); liều tích lũy thay đổi
từ 492-3191mCi. Bệnh nhân phải có tế bào máu đầu
dòng ở ngoại vi nhận được >12mCi/kg. Nhìn chung,
đáp ứng hoàn toàn đạt được ở 10%, đáp ứng một
phần 20%, 39% bệnh ổn định/đáp ứng tối thiểu (69%
tỉ lệ kiểm soát bệnh). Tỉ lệ sống còn 5 năm 64%.
Độc tính gồm giảm bạch cầu hạt độ 3-4: 87%,
giảm tiểu cầu độ 3-4: 87%; 4 bệnh nhân ức chế tủy
kéo dài đòi hỏi giải cứu bằng tế bào sinh tủy tự thân.
Các độc tính nghiêm trọng khác gồm hội chứng
suy hô hấp cấp độ 4 và viêm phổi tổ chức hóa không
rõ nguyên nhân ở 2 bệnh nhân trong mỗi nhóm,
và hội chứng tân sinh tủy và bạch cầu cấp đồng thời

ở 2 bệnh nhân nhận nhiều lần truyền 131I-MIBG.
Nhược giáp không được báo cáo, mặc dù liều cao
potassium iodide được cho để phòng ngừa tuyến
giáp hấp thu 131I và có 3 ca bị cường giáp.
Điều trị 131I-MIBG nên được cân nhắc ở những
bệnh nhân hấp thu tốt 123I-MIBG ở các nhóm sau

163


HUYẾT HỌC - TỔNG QUÁT
 Pheochromocytoma/paraganglioma
triển không cắt được.

tiến

 Các triệu chứng của bệnh không đáp ứng
với các phương pháp kiểm soát tại chỗ tại vùng.
 Gánh nặng bướu lớn và số di căn xương ít.
Với những bệnh nhân có bướu tiến triển nhanh
hoặc bệnh lan rộng di căn xương chiếm ưu thế, hóa
trị là lựa chọn thích hợp hơn ngay cả nếu xạ hình
123I-MIBG (+).
Liệu pháp Peptide receptor radioligand
Pheochromocytomas và paragangliomas ngoài
thượng thận biểu lộ somatostatin receptors ở mức
độ tương tự với các bướu thần kinh nội tiết khác,
gồm bướu thần kinh nội tiết tụy dạ dày ruột. Như với
các bướu thần kinh nội tiết khác, bệnh nhân có
pheochromocytoma/ paraganglioma tái phát hoặc

di căn có biểu lộ thụ thể somatostatin (được xác định
bằng hấp thu (+) với 111In-pentetreotide. Hình ảnh
PETsử dụng gallium-68-labeled somatostatin
analogs như 68-Ga-DOTATATE có thể có lợi ích từ
việc điều trị sử dụng radiolabeled somatostatin
analogs.
Radionuclides thường sử dụng nhất là Yttrium90-labeled DOTA0-Tyr3-octreotide (90Y-edotreotide,
90Y-dotatoc)
và
lutetium
Lu-177
dotatate
(177Lu-dotatate). Các báo cáo trường hợp đơn độc
và loạt ca nhỏ cho thấy có hiệu quả của 90Y-dotatoc
177Lu-dotatate
và
cho
paraganglioma/
pheochromocytoma ác tính. Trong một báo cáo lớn
hơn,
28
bệnh
nhân
pheochromocytoma/
paraganglioma tiến triển không thể phẫu thuật chữa
khỏi nhận 90Y-dotatoc đơn độc hoặc với 177Ludotatate sau đó. Đáp ứng tốt nhất có 2 ca thóai triển
một phần, 5 ca đáp ứng tối thiểu, 13 ca bệnh ổn định
(tỉ lệ kiểm soát bệnh 71%). Ở thời điểm trung vị theo
dõi 19 tháng, 10/20 bệnh nhân có đáp ứng khách
quan hoặc bệnh ổn định hãy còn không tiến triển, và

chỉ có 2 ca có độc tính tủy nhẹ và không suy giảm
chức năng thận.
Các tác dụng phụ lâu dài có thể của
radiolabeled somatostatin analogs gồm suy thận,
giảm ba dòng tế bào máu ngoại vi, hội chứng rối
loạn sinh tủy/ bạch cầu cấp.
1/2018,
Lutetium
Lu-177
dotatate
(177Lu-dotatate) được FDA Mỹ đồng thuận cho điều
trị bướu thần kinh nội tiết tụy dạ dày ruột biều lộ thụ
thể somatostatin; đồng thuận này không mở rộng
cho paraganglioma/ pheochromocytoma. Sử dụng
cho nhóm này hãy còn đang nghiên cứu, và nên chỉ
được cân nhắc nếu bướu có biểu lộ thụ thể
somatostatin.
164

Octreotide
Hiệu quả điều trị của pheochromocytoma/
paraganglioma di căn với somatostatin analog
octreotide được phân tích trong một vài nghiên cứu
với số lượng ít bệnh nhân, và kết quả còn hỗn tạp:
Các báo báo trường hợp gợi ý lợi ích octreotide
có đáp ứng khách quan ở số lượng ít bệnh nhân có
paraganglioma di căn tiến triển và giảm tiết
catecholamine thời gian ngắn ở bệnh nhân
pheochromocytoma.
Nói cách khác, những ca thất bại trong việc có

lợi ích điều trị octreotide thời gian ngắn để kiểm soát
tiết catecholamine hoặc cho việc giảm kích thước
bướu trước mổ. Không có nghiên cứu nào báo cáo tỉ
lệ ổn định bướu; ít nhất trong nhóm bướu thần kinh
nội tiết tụy dạ dày ruột, nhóm lợi ích chính của
somatostatin analogs trong việc ổn định bướu hơn là
tiến triển bướu.
Dựa trên các thông tín giới hạn trên, lợi ích của
liệu pháp somatostatin analog cho việc kiểm soát
bướu hoặc giảm nhẹ triệu chứng ở bệnh nhân
pheochromocytoma/ paraganglioma ác tính hãy còn
chưa rõ ràng. Tuy nhiên, một nghiên cứu điều trị
octreotide nên được cân nhắc cho bệnh nhân
nào chưa thích hợp cho các lựa chọn điều trị độc
tế bào ngay.
Hóa trị độc tế bào
Hóa trị toàn thân nên được cân nhắc cho các
bệnh nhân pheochromocytoma/ paraganglioma
không cắt được hoặc diễn tiến nhanh với tổng khối
bướu lớn hoặc số di căn xương nhiều.
Hầu hết các báo cáo đánh giá hóa trị độc tế bào
cho paraganglioma di căn tiến triển bao gồm các
bệnh nhân ưu thế ở bướu tiết catecholamine giao
cảm sau phúc mạc. Hầu hết các dữ liệu rộng rãi từ
các nghiên cứu sử dụng nhiều kết hợp thuốc
cyclophosphamide, dacarbazine, vincristine, và
doxorubicin.
 Nghiên cứu đầu tiên sử dụng CVD
(cyclophosphamide [750mg/m2 ngày 1], vincristine
[1.4mg/m2 ngày 1], và dacarbazine [600mg/m2 ngày

1 và 2] chu kỳ 21-28 ngày) báo cáo tỉ lệ đáp ứng cao
và cải thiện triệu chứng với phác đồ này ở 14 bệnh
nhân. Nhìn chung, 10/18 bệnh nhân (56%) có
đáp ứng một phần hoặc hoàn toàn, và 3 ca có đáp
ứng tối thiểu. Đáp ứng hóa sinh có ở 13 ca (72%).
Bệnh nhân có bướu được ghi nhận đáp ứng một
phần hoặc hoàn toàn nhận trung bình 27, 4 chu kỳ
CVD trung vị 23 chu kỳ). Trung vị thời gian đáp ứng
là 20 tháng (7-126 tháng), và trung vị sống còn cho
tất cả các bệnh nhân là 3,3 năm từ lúc bắt đầu hóa
trị. Điều trị có dung nạp tốt, với hầu hết các tác dụng
TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM


HUYẾT HỌC - TỔNG QUÁT
phụ là ức chế tủy nhẹ, bệnh lý thần kinh ngoại biên,
độc tính tiêu hóa.
 Loạt nghiên cứu hồi cứu lớn nhất gồm 52
bệnh nhân pheochromocytoma hoặc paraganglioma
giao cảm ngoài thượng thận di căn tiến triển điều trị
nhiều phác đồ phối hợp, gồm cyclophosphamide,
vincristine, doxorubicin, và dacarbazine (CyVADIC,
n=19);
cyclophosphamide,
doxorubicin,
và
dacarbazine (CyADIC, n=12); cyclophosphamide,
vincristine, và dacarbazine (CyVDic, n=10); hoặc
nhiều phác đồ khác (n=11). Ở 52 bệnh nhân đánh
giá được, 17 (33%) đáp ứng với hóa trị trước, bao

gồm 13 ca có đáp ứng khách quan (25%), và 4 ca
ổn định huyết áp. Ở 2 ca có bướu không cắt được
lúc đầu, đáp ứng hóa trị đủ để cho phép phẫu thuật
cắt bỏ sau đó. Những ca đáp ứng, tất cả nhận phác
đồ có dacarbazine và cyclophosphamide, sống còn
kéo dài hơn những ca không đáp ứng (trung vị 6.4
so với 3.7 năm). Tuy nhiên, những ca không đáp
ứng cũng có bướu lớn hơn có ý nghĩa (10 so với
5cm) và % bướu nguyên phát ngoài thượng thận
cao hơn, 2 yếu tố đó có liên quan với giảm sống còn
toàn bộ ở pheochromocytoma/paraganglioma. Tỉ lệ
sống còn toàn bộ của nghiên cứu tại thời điểm 5
năm là 51%.
 Các báo cáo ca đơn độc và loạt ca nhỏ gợi
ý các bướu này cũng có thể đáp ứng với
temozolomide đơn chất, đặc biệt ở những người có
đột biến SDHB, trong đó có liên quan với tăng
methyl hóa đoạn mồi của O6-methylguanine-DNA
methyltransferase [MGMT]; temozolomide kết hợp
thalidomide hoặc capecitabine; gemcitabine đơn
chất; gemcitabine kết hợp docetaxel hoặc paclitaxel;
doxorubicin kết hợp streptozocin; hoặc paclitaxel
đơn chất.
Liệu pháp nhắm đích
Sunitinib là thuốc ức chế đa tyrosine kinase
receptors, gồm VEGFRs 1 và 2, PDGFR beta, KIT,
FLT3, và RET. Các báo cáo ban đầu cho thấy lợi ích
của sunitinib ở bệnh nhân có pheochromocytoma/
paraganglioma ác tính:
 Trong một báo cáo 3 bệnh nhân

paraganglioma di căn điều trị sunitinib (50mg mỗi ngày,
4 tuần uống, 2 tuần nghỉ), 1 ca đạt đáp ứng gần hoàn
toàn, 2 ca đáp ứng một phần, 2 ca tiếp tục có lợi ích
sau 40 tuần.
 Loạt ca hồi cứu lớn nhất gồm 17 bệnh
nhân pheochromocytoma/ paraganglioma giao cảm
di căn tiến triển điều trị sunitinib đơn chất. 4 ca có di
căn giới hạn tại xương, đánh giá đáp ứng trong
nhóm này chỉ gồm (18)F-fluorodeoxyglucose PET
(FDG-PET)/(CT). Trong 14 bệnh nhân đánh giá
được, có 3 ca đáp ứng một phần (21%), 5 ca bệnh
TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM

ổn định (36%). Trung vị sống còn không tiến triển là
4,1 tháng. Trong 14 ca cao huyết áp thứ phát do tiết
catecholamine quá mức, 6 ca cuối cùng có cải thiện
và điều này liên quan với giảm liều và hoặc số thuốc
hạ áp; tuy nhiên, huyết áp lúc đầu xấu hơn trong 3
tháng sau khi bắt đầu sunitinib ở 5 ca. Bên cạnh cao
huyết áp, tác dụng phụ thường gặp nhất là tiêu chảy,
hội chứng bàn tay-chân, đau miệng và mệt mỏi.
Trung vị sống còn toàn bộ là 27 tháng.
Thông tin khác về lợi ích của sunitinib có trong
nghiên cứu nhãn mở sử dụng sunitinib ở bệnh nhân
pheochromocytoma/ paraganglioma ác tính tiến triển
(nghiên cứu SNIPP) thực hiện do phối hợp của
Đại học Toronto ở 3 trung tâm Canada và 1 ở Hà
Lan (NCT00843037), và 1 nghiên cứu ngẫu nhiên có
nhóm chứng tại châu Âu phase II sử dụng sunitinib
(FIRST-MAPPP trial).

Mặc dù cao huyết áp là một tác dụng phụ
thường gặp nhất của sunitinib, thuốc có thể được sử
dụng an toàn ở bệnh nhân pheochromocytoma và
paragangliomas kèm với theo dõi sát và điều chỉnh
liều thuốc hạ áp. Sunitinib nên được bắt đầu chỉ sau
khi huyết áp bình thường hoặc gần hình thường đạt
được với kết hợp chẹn alpha- và beta-adrenergic.
Sau khi bắt đầu điều trị, cần thêm các thuốc hạ áp
hoặc tăng liều.
Pazopanib, ức chế VEGFRs 1, 2, và 3 khác,
cũng như KIT và PDGFR, cũng đang được nghiên
cứu
ở
bệnh
nhân
pheochromocytoma/
paraganglioma ác tính (NCT01340794).
Cabozantinib, ức chế đa kinase đích VEGFR2
và c-MET, được chấp thuận sử dụng ở bệnh nhân
carcinom tế bào thận tiến xa, và đang được nghiên
cứu
ở
bệnh
nhân
pheochromocytoma/
paraganglioma ác tính (NCT02302833). Các nghiên
cứu cũng đang xem xét lợi ích của các điều trị nhắm
đích khác everolimus, ức chế đường dẫn truyền
mammalian target of rapamycin (mTOR). Trong một
nghiên

cứu
ban
đầu,
5/7
bệnh
nhân
pheochromocytoma/ paraganglioma có bệnh ổn
định, mặc dù không có đáp ứng khách quan.
Tóm tắt và khuyến cáo
Pheochromocytomas và paragangliomas là
bướu thần kinh nội tiết chế tiết catecholamine-bắt
nguồn từ tế bào chromaffin của tủy thượng thận
(trong trường hợp pheochromocytomas) và cận
hạch tự động ngoài thượng thận (trong trường hợp
paragangliomas). Paragangliomas có thể từ nền sọ
và vùng cổ (nơi phần lớn không chế tiết), hoặc bên
dưới vùng cổ trong ngực hoặc bụng (nơi phần lớn
có chế tiết).

165


HUYẾT HỌC - TỔNG QUÁT
Ở
bệnh
nhân
pheochromocytoma/
paraganglioma, các khảo sát lâu dài nên được tiến
hành để đánh giá ác tính.
Hầu hết pheochromocytomas/ paragangliomas

lành tính. Gần 10% pheochromocytomas là ác tính
(được định nghĩa khi có di căn) so với 20-25%
paragangliomas ngoài thượng thận trong khoang
bụng và trung thất có chế tiết. Ở nền sọ và vùng cổ,
ác tính ít gặp nhất ở bướu cuộn cảnh
(jugulotympanic) (2-4%), cao hơn nhẹ cho bướu thể
cảnh (4-6%), và cao nhất cho bướu thần kinh phế vị
(10-19%). Trong số các bệnh nhân paragangliomas
nền sọ và vùng cổ, di căn hầu hết giới hạn ở hạch
vùng. Ngược lại, paragangliomas dưới nền sọ và
vùng cổ hầu hết thường có di căn xa, thường nhất
đến xương, gan, phổi. Trong khi sự hiện diện của
di căn xa có tác động xấu lên tiên lượng, di căn
không cần thiết là chống chỉ định cho phẫu thuật
cắt bỏ bướu nguyên phát, đặc biệt nếu di căn có thể
cắt được.
Tiên
lượng
của
pheochromocytoma/
paraganglioma di căn thay đổi. Sống còn lâu dài có
thể có ngay cả khi có di căn, nhưng tỉ lệ sống còn 5
năm ≤50 percent.
Điều trị
Các triệu chứng do thừa catecholamine nên
được kiểm soát bằng sử dụng kết hợp chẹn alphavà beta-adrenergic.
Chúng tôi đề nghị cắt bỏ cả sang thương
nguyên phát và di căn, nếu có thể (Grade 2C). Ngay
cả nếu việc lấy đi hoàn toàn không thể đạt được,
phẫu thuật giảm tổng khối bướu không hoàn toàn có

thể cải thiện triệu chứng, giảm tiết hormone, ngăn
ngừa các biến chứng liên quan đến bướu tại vị trí
giải phẫu khủng hoảng, và cải thiện đáp ứng với các
điều trị sau đó. Tuy nhiên, không có bằng chứng
phẫu thuật giảm tổng khối bướu kéo dài sống còn ở
bệnh nhân có di căn xa.
Kiểm soát trước mổ tác động của kích thích do
thừa adrenergic là cần thiết sử dụng kết hợp chẹn
alpha- và beta. Ngoài ra, điều trị trước và trong lúc
mổ với khối bướu lan rộng đòi hỏi phòng ngừa cao
huyết áp trong lúc mổ.
Nhiều loại điều trị tại chỗ có sẵn nếu phẫu thuật
không thuận lợi
 Với bệnh nhân không phù hợp cho phẫu
thuật, kiểm soát tại chỗ triệu chứng khối bướu, đặc
biệt di căn xương gây đau, có thể đạt được với xạ
ngoài (EBRT).
 Đốt xuyên qua da sang thương di căn tại
nhiều vị trí, bao gồm mô mềm, xương và gan, có thể
thực hiện an toàn sử dụng đốt bằng sóng cao tần,
166

áp lạnh, chích cồn nếu chú ý cẩn thận việc kiểm soát
quanh thủ thuật.
 Chọn lựa khác để kiểm soát tại chỗ cho
bệnh nhân chỉ di căn gan đa nốt không thích hợp
phẫu thuật hoặc các phương pháp đốt là hóa nghẽn
mạch qua đường động mạch (TACE).
 Bất kỳ loại điều trị tại chỗ có thể gây ra tiết
ồ ạt catecholamine và cơn khủng hoảng cao huyết

áp, chuẩn bị quanh thủ thuật là cần thiết.
Gần 60% bệnh nhân pheochromocytomas/
paragangliomas hấp thu meta-iodobenzylguanidine
(MIBG) xác định bằng xạ hình 123I-MIBG. Với bệnh
nhân có bướu MIBG+ không cắt được, bệnh tiến
triển không thể can thiệp kiểm soát tại chỗ tại vùng,
hoặc có gánh nặng bướu lớn với di căn xương ít vị
trí, chúng tôi đề xuất 131I-MIBG hơn là hóa trị trong
điều trị bước một. (Grade 2C). Không có đồng thuận
về hiệu quả của 131I-MIBG phân liều cao so với trung
bình, và các khuyến cáo đặc biệt về liều và kế hoạch
điều trị tốt nhất chưa có.
Đối với bệnh nhân có bướu tiến triển nhanh
hoặc ưu thế khu trú ở xương, hóa trị được chọn lựa
nhiều hơn ngay khi xạ hình 123I-MIBG (+). Mặc dù
phác đồ tối ưu không có, chúng tôi gợi ý kết hợp
cyclophosphamide, vincristine, và dacarbazine
(Grade 2C).
Các báo cáo ban đầu cho thấy sunitinib có thể
có hiệu quả, cần có các nghiên cứu khác cung cấp
thông tin về tính khả dụng của nó cũng như các ức
chế đa kinase khác; cao huyết áp là tác dụng phụ
chiếm ưu thế. Sunitinib có thể được sử dụng an
toàn, ngay cả với bệnh nhân có triệu chứng do thừa
catecholamine cần theo dõi sát và điều chỉnh cao
huyết áp.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Young WF Jr. Adrenal causes of hypertension:
pheochromocytoma and primary aldosteronism.
Rev Endocr Metab Disord 2007; 8:309.

2. Pacak K, Linehan WM, Eisenhofer G, et al.
Recent advances in genetics, diagnosis,
localization,
and
treatment
of
pheochromocytoma. Ann Intern Med 2001;
134:315.
3. Baguet JP, Hammer L, Mazzuco TL, et al.
Circumstances
of
discovery
of
phaeochromocytoma: a retrospective study of 41
consecutive patients. Eur J Endocrinol 2004;
150:681.
4. Bravo EL. Pheochromocytoma: new concepts
and future trends. Kidney Int 1991; 40:544.
TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM


HUYẾT HỌC - TỔNG QUÁT
5. Fogarty J, Engel C, Russo J, et al. Hypertension
and pheochromocytoma testing: The association
with anxiety disorders. Arch Fam Med 1994;
3:55.
6. Lenders JW, Duh QY, Eisenhofer G, et al.
Pheochromocytoma and paraganglioma: an
endocrine society clinical practice guideline. J
Clin Endocrinol Metab 2014; 99:1915.

7. Butz JJ, Weingarten TN, Cavalcante AN, et al.
Perioperative hemodynamics and outcomes of
patients on metyrosine undergoing resection of
pheochromocytoma or paraganglioma. Int J Surg
2017; 46:1.
8. Combemale F, Carnaille B, Tavernier B, et al.
[Exclusive use of calcium channel blockers and
cardioselective beta-blockers in the pre- and peroperative management of pheochromocytomas.
70 cases]. Ann Chir 1998; 52:341.

TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM

9. Steinsapir J, Carr AA, Prisant LM, Bransome ED
Jr. Metyrosine and pheochromocytoma. Arch
Intern Med 1997; 157:901.
10. McBride JF, Atwell TD, Charboneau WJ, et al.
Minimally invasive treatment of metastatic
pheochromocytoma and paraganglioma: efficacy
and safety of radiofrequency ablation and
cryoablation therapy. J Vasc Interv Radiol 2011;
22:1263.
11. Power AH, Bower TC, Kasperbauer J, et al.
Impact of preoperative embolization on
outcomes of carotid body tumor resections. J
Vasc Surg 2012; 56:979.
12. Pacak K, Eisenhofer G, Ilias I. Diagnosis of
pheochromocytoma with special emphasis on
MEN2 syndrome. Hormones (Athens) 2009;
8:111.

167