Nhân một trường hợp đợt bùng phát viêm gan virus B mạn mức độ nặng điều trị thành công bằng thuốc kháng virus kết hợp corticosteroid

TẠP CHÍ Y DƯỢC THỰC HÀNH 175 - SỐ 17 - 3/2019

NHÂN MỘT TRƯỜNG HỢP ĐỢT BÙNG PHÁT
VIÊM GAN VIRUS B MẠN MỨC ĐỘ NẶNG ĐIỀU TRỊ
THÀNH CÔNG BẰNG THUỐC KHÁNG VIRUS KẾT HỢP
CORTICOSTEROID
Trần Văn Hiều1, Phạm Như Quỳnh1, Trần Hà Hiếu1,
Phạm Thị Thảo1, Hoàng Anh Dũng1
TÓM TẮT
Đợt cấp viêm gan virus B mạn có thể tự phát, do nhiễm độc tế bào, hoặc sau
điều trị ức chế miễn dịch kéo dài với tiên lượng nghèo nàn, điều trị còn nhiều khó khăn.
Chúng tôi trình bày ca lâm sàng đợt cấp viêm gan virus B mạn mức độ nặng tiến triển
suy gan được điều trị kháng virus B đường uống, thay huyết tương hỗ trợ chức năng
gan nhiều lần nhưng không cải thiện mặc dù đã kiểm soát được nồng độ virus. Khi
kết hợp corticosteroid tình trạng chức năng gan cải thiện rõ rệt. Từ đó, việc kết hợp
corticosteroid với thuốc kháng virus đường uống có thể hiệu quả tốt trong điều trị ca
lâm sàng đợt bùng phát viêm gan virus B mạn có tiến triển suy gan nặng.
Từ khoá: Viêm gan virus B mạn, đợt bùng phát viêm gan virus B mạn.
A CASE REPORT OF SEVERE ACUTE EXACERBATION HEPATITIS
B WAS TREATED WELL BY COMBINATION OF ANTIVIRAL THERAPY
AND CORTICOSTEROID
ABSTRACT
Acute exacerbation of chronic hepatitis B virus may occur spontaneously,
relation to cytotoxic, or immunosuppressive therapy with poor prognosis and limited in
treatment. We present a case of severe acute exacerbation related hepatic failure was
Bệnh viện Quân y 175
Người phản hồi (Corresponding): Trần Văn Hiều ()
Ngày nhận bài: 11/9/2018, ngày phản biện: 30/9/2018
Ngày bài báo được đăng: 30/3/2019
1

82


TRAO ĐỔI HỌC TẬP

treated with oral antiviral, plasma exchange, hepatic function does not improve despite
of control viral replecation. Combined corticosteroid has been shown to improve hepatic
function. Thus, combined corticosteroid with oral antiviral drugs may be effective in
treatment case of severe acute exacerbation hepatitis B virus.
Keywords: Chronic hepatitis B, acute exacerbation of chronic hepatitis B.
MỞ ĐẦU
Đợt cấp viêm gan virus B mạn
có thể xảy ra do bùng phát virus tự nhiên,
sau nhiễm độc tế bào, hoặc dùng thuốc ức
chế miễn dịch kéo dài. Chẩn đoán đợt cấp
viêm gan virus nặng khi tỉ lệ Prothrombin
< 60%, bilirubin toàn phần > 3.0 mg/dl
(51 µmol/L) và hoạt độ enzyme ALT >
300 IU/L [7], xác định suy gan khi tỉ lệ
prothrombin < 40% hoặc biểu hiện bệnh
lý não gan [9]. Đợt cấp viêm gan virus B
nặng được chẩn đoán và điều trị sớm làm
giảm nguy cơ tiến triển suy gan có ý nghĩa,
tuy nhiên đến nay chưa có phác đồ điều trị
hiệu quả tối ưu mặc dù có sự phát triển tiến
bộ các thuốc kháng virus, interferon ức chế
sự nhân lên của virus làm giảm tiến triển
suy cấp [5]. Cơ chế bệnh sinh chính trong
viêm gan virus B là quá trình tổn thương tế
bào gan thông qua đáp ứng miễn dịch quá

mức của cơ thể đối với kháng nguyên virus
viêm gan B [2] [8]. Đây chính là cơ chế

sử dụng corticosteroid điều trị viêm gan
virus B nặng bởi tác dụng ức chế quá trình
đáp ứng miễn dịch quá mức giúp hạn chế
hủy hoại tế bào gan. Tuy nhiên kết quả đạt
được còn nhiều mâu thuẫn, một vài nghiên
cứu cho rằng sử dụng corticosteroid có thể
thúc đẩy sự nhân lên virus, làm nặng thêm
tình trạng bệnh dẫn tới suy gan nặng nề do
vậy khuyến cáo sử dụng corticosteroid cần
cân nhắc.
Chúng tôi báo cáo ca lâm sàng
điều trị thành công đợt bùng phát viêm gan
virus B mạn nặng có suy gan bằng kết hợp
thuốc kháng virus với corticoisteroid.
BÁO CÁO CA BỆNH
Bệnh nhân nam 45 tuổi, tiền sử
nhiễm HBV mạn, chưa có đợt viêm gan,
nhập viện vì vàng da, bụng trướng sau
điều trị sốt cao tại phòng khám tư trước
đó 1 tuần. Thời điểm nhập viện, bệnh nhân
tỉnh táo, với các hội chứng:

83


TẠP CHÍ Y DƯỢC THỰC HÀNH 175 - SỐ 17 - 3/2019

Hội chứng hủy hoại tế bào gan

Hội chứng suy chức năng gan
+ Da, niêm mạc vàng đậm, không phù,
không xuất huyết niêm mạc dưới da tự
nhiên
+ BiliTT/TP: 170/334 umol/L
+ Albumin/protein: 23.5/45.6 (g/l)
+ Tỉ lệ prothrombin: 34%
Hội chứng thay đổi hình thái gan

+ AST/ALT: 1085/1071 U/L
+ Ferritin > 1500 ng/ml

Hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa
+ Tuần hoàn bàng hệ âm tính
+ Cổ trướng tự do mức độ nhiều
+ Lách không to, tĩnh mạch cửa không giãn
(12.5mm).
+ Gan không to, nhu mô gan đồng nhất
+ Nội soi thực quản: Không giãn tĩnh mạch
thực quản (hình 4)

A

B

Hình 1. Hình ảnh siêu âm ổ bụng: (A) Nhu mô gan đồng
nhất, TMC 12.5 mm; (B) dịch ổ bụng tự do lượng nhiều.

- Các xét nghiệm khác:
+ HC: 5.41 T/L; HST: 127g/l
+ Alkaline phosphatase: 101 U/L;
GGT: 142 U/L
+ Alpha fetoprotein (AFP): 165
ng/ml; CA 19-9: 209 U/L
+ HBsAg (+); HBeAg
AntiHBeAg (-); Anti -HCV (-).
84

(-);

Hình 2. Hình ảnh nội soi
thực quản.

Với chẩn đoán: Đợt bùng phát
viêm gan virus B mức độ nặng khởi phát
theo dõi sau viêm gan nhiễm độc tiến triển
suy gan. Bệnh nhân được điều trị ngay với
liệu pháp gan cơ sở kết hợp thuốc kháng
virus (tenofovir 300 mg/ ngày). Theo dõi
sát sau 1 ngày tình trạng hủy hoại tế bào
gan, suy gan tiếp tục tăng (AST/ALT:
1124/1098 U/L, Bilirubin TT/TP: 240/398
umol/L), thay huyết tương hỗ trợ chức


TRAO ĐỔI HỌC TẬP

năng gan được chỉ định. Sau 2 lần thay

huyết tương bằng huyết tương tươi đông
lạnh (23/02; 7/03) tình trạng viêm hoại tử
tế bào gan cải thiện (AST/ALT: 263/91.3
U/L) tuy nhiên suy chức năng gan nặng
lên từng đợt sau mỗi lần thay huyết tương.
Nhận thấy tình trạng tăng bilirubin hỗn hợp
sau 2 lần thay huyết tương (Bilirubin TP/
TT: 225/425 > 50%), kết hợp mức độ thiếu
máu tăng dần (số lượng hồng cầu, huyết
sắc tố giảm dần 2.69T/L; HST 73g/l), có
tình trạng huyết tán với Coombs trực tiếp
dương tính (++), số lượng hồng cầu lưới
tăng 9.37, lập luận rằng đây là huyết tán
miễn dịch sau thay huyết tương hay tình
trạng rối loạn miễn dịch trong viêm gan
tự miễn kết hợp trong viêm gan virus B.
Các xét nghiệm miễn dịch học (AntidsDNA, LKM1, Anti SLA âm tính) giúp
định hướng nhiều tình trạng huyết tán sau
thay huyết tương. Với tải lượng virus 1,97
x 105 copies/ml đặt ra khó khăn cho điều
trị huyết tán có sử dụng corticosteroid hay
không?, lựa chọn an toàn chúng tôi quyết
định thay huyết tương lần 3 với dịch thay
thế bằng albumin bởi lẽ thay huyết tương
cũng là một phương pháp hữu hiệu trong

điều trị huyết tán miễn dịch tuy nhiên nguy
cơ rối loạn đông máu tăng. Kết quả tình
trạng huyết tán miễn dịch không tiến triển
xấu thêm nhưng hủy hoại và suy tế bào

gan xấu dần (AST/ALT: 203/ 146 U/L;
BilliTT/TP: 203/403 umol/L; PT: 43%).
Sau 1 tháng điều trị thuốc kháng virus,
định lượng lại nồng độ virus B < 3.10^2
copies/ ml, nhận định rằng virus viêm gan
B đã được kiểm soát, chúng tôi quyết định
sử dụng corticoid liều cao, khởi liều 80mg
đường tĩnh mạch/ ngày x 3 ngày, giảm liều
dần. Ngay sau sử dụng tình trạng huyết
tán, chức năng gan đều cải thiện, kết quả
sau 10 ngày (AST/ALT: 249/249 U/L;
Bilirubin TT/TP 114/223 µmol/L; HC:
3.37 T/L; HST: 92 g/l; PT: 70 %; PLT:
173 G/L; HCL: 2.73, Coombs âm tính).
Theo dõi đánh giá sau hơn 2 tháng điều
trị giảm dần liều, hiện tại duy trì 5mg
hydrocortison/ ngày tình trạng viêm gan,
suy gan, huyết tán cải thiện rất đáng kể
(GOT/GPT: 81/53.4 U/L; BiliTT//TP:
19.82/45.25 µmol/L; HC 4.06 T/L; HST:
105g/l; HCL: 1.5). Dự kiến dừng sử dụng
hydrocortison.

Hình 3. Mức độ xơ hóa - viêm hoại
tử tế bào gan (fibrotest – Actitest) sau
điều trị

85

TẠP CHÍ Y DƯỢC THỰC HÀNH 175 - SỐ 17 - 3/2019

BÀN LUẬN
Đợt bùng phát viêm gan B mức độ
nặng khi có biểu hiện suy gan thường có
tiên lượng rất nghèo nàn, đặc biệt khi biểu
hiện bệnh não gan, tỷ lệ tử vong 65%-93%
nếu không được ghép gan [9]. Hiện nay, sử
dụng các thuốc kháng virus đường uống
(nucleoside analogs - NUCs) có khả năng
ức chế hiệu quả sự nhân lên của virus ngay
cả những bệnh nhân nặng nhưng tỉ lệ tử
vong vẫn cao khi đã tiến triển suy gan. Tại
Nhật Bản, một khảo sát trong những năm
1998-2003 thấy những bệnh nhân viêm
gan virus B ác tính có tiên lượng rất xấu
mặc dù đã được điều trị bằng Lamivudine
[3]. Trong đợt bùng phát viêm gan virus
B nặng, sử dụng thuốc kháng virus đường
uống có khả năng kìm hãm sự nhân lên
làm giảm tải lượng virus thường đáp ứng
trong vòng 2 tuần. Một nghiên cứu thử
nghiệm có đối chứng sử dụng tenofovir
thấy rằng khi HBV DNA giảm > 2 logs
trong vòng 2 tuần giúp cải thiện tỉ lệ tử
vong mà không cần ghép gan. Tuy nhiên
sử dụng NUCs mất đến vài tuần và có thể
lâu hơn để phục hồi chức năng gan, trong
khi đó đáp ứng miễn dịch quá mức tiếp
tục gây hủy hoại tế bào gan, suy gan tiến

triển. Cơ chế bệnh sinh chính trong viêm
gan virus B là quá trình đáp ứng miễn
dịch đối với các kháng nguyên của virus
mà tế bào Lympho T gây độc giữ vai trò
then chốt [2]. Do vậy, Corticosteroid ức
chế quá trình đáp ứng miễn dịch của cơ
thể với kháng nguyên virus viêm gan B,
đó chính là cơ sở lựa chọn corticosteroid
86

điều trị đợt cấp viêm gan virus B mạn
mức độ nặng [12]. Nhiều nghiên cứu cho
rằng cần sử dụng sớm corticoid trong đợt
bùng phát viêm gan virus B nặng có tiến
triển suy gan, hiệu quả kém hoặc không
đáp ứng thậm chí tăng nguy cơ biến chứng
nhiễm khuẩn, xuất huyết khi trì hoãn thời
gian sử dụng bởi một lượng lớn tế bào gan
bị hủy hoại gây suy gan nặng nề và ức chế
đáp ứng viêm hệ thống có thể không hiệu
quả nữa [4] [5]. Tuy nhiên, việc chẩn đoán
“giai đoạn sớm”, “ tiền suy gan “ chưa thật
sự rõ ràng. Theo Fujiwara (2008), 89%
bệnh nhân viêm gan virus B đợt bùng phát
mức độ nặng đã hồi phục khi được sử dụng
corticosteroid sớm trong vòng 10 ngày có
thể có hoặc không kết hợp thuốc kháng
virus, trong khi đó không có bệnh nhân
nào hồi phục khi sử dụng corticosteoid
từ ngày thứ 11 trở đi [5]. Chúng tôi quyết

định sử dụng corticosteroid sau 52 ngày
chẩn đoán bệnh bởi lẽ: Tuy đã được điều
trị thay huyết tương hỗ trợ - một biện pháp
điều trị hiện đại rất hữu hiệu trong điều trị
suy gan cấp. Thay huyết tương giúp loại
bỏ độc chất, các cytokine (TNF - alpha,
IL-6) điều chỉnh rối loạn đông máu, là cầu
nối trong thời gian chờ đợi ghép gan hoặc
để tế bào gan nghỉ ngơi và hồi phục [6],
nhưng sau 3 lần thay huyết tương, tình
trạng suy gan vẫn tiến triển. Hơn nữa, xuất
hiện thêm tình trạng huyết tán - một dạng
rối loạn đáp ứng miễn dịch có thể gặp
trong đợt bùng phát virus viêm gan B hoặc
tình trạng huyết tán sau thay huyết tương.


TRAO ĐỔI HỌC TẬP

Hình 4. Đáp ứng miễn dịch trong viêm gan virus B
Một trong những lí do hạn chế sử
dụng corticosteroid điều trị đợt bùng phát
viêm gan B mạn tính là có thể bùng phát
quá trình nhân lên của virus nhanh hơn, đã
có những báo cáo sự bùng phát tải lượng
virus B ở những bệnh nhân viêm gan B
mạn có bệnh lý ác tính, viêm hệ thống hoặc
bệnh tự miễn kèm theo khi sử dụng thuốc
ức chế miễn dịch kéo dài như corticoid và/
hoặc rituximab [11]. Những trường hợp

bệnh có HBsAg âm tính/ HBcAb (+) cũng
tiềm ẩn nguy cơ bùng phát virus viêm gan
B khi sử dụng thuốc ức chế miễn dịch do
sự tồn tại dai dẳng của ccDNA trong tế
bào gan cũng như các tế bào khác [1]. Bởi
vậy, sử dụng thuốc kháng virus B khi kết
hợp corticosteroid cần sử dụng liều cao
trong thời gian ngắn để làm giảm nguy cơ
ở những bệnh nhân này. Nghiên cứu của
Fujiwara (2008), HBV DNA được kiểm
soát tốt và giảm có ý nghĩa thống kê sau

4 tuần kết hợp điều trị corticoid với thuốc
kháng virus đường uống [5].
Bệnh nhân của chúng tôi sau sử
dụng corticosteroid không ghi nhận sự
biến chứng nhiễm khuẩn, chảy máu, hoặc
bùng phát tải lượng virus trong quá trình
điều trị.
KẾT LUẬN
Qua trường hợp lâm sàng, chúng
tôi thấy rằng kết hợp corticosteroid với
thuốc kháng virus đường uống có thể hiệu
quả tốt ở những bệnh nhân viêm gan virus
B đợt bùng phát mức độ nặng. Tuy nhiên,
cần một đánh giá toàn diện, cá thể hóa và
theo dõi cẩn trọng trước và trong khi sử
dụng biện pháp này.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Chemin I., et al. (2001),

“Role of silent hepatitis B virus in chronic
hepatitis B surface antigen(-) liver
87


TẠP CHÍ Y DƯỢC THỰC HÀNH 175 - SỐ 17 - 3/2019

disease”, Antiviral Res, 52(2), 117-23.
2. Chisari F.V., Ferrari C. (1995),
“Hepatitis B virus immunopathogenesis”,
Annu Rev Immunol, 13, 29-60.
3. Fujiwara K., et al. (2008),
“Fulminant hepatitis and late onset hepatic
failure in Japan”, Hepatol Res, 38(7), 64657.
4. Fujiwara Keiichi, et al.
(2010), “The requirement of sufficient
period of corticosteroid treatment in
combination with nucleoside analogue
for severe acute exacerbation of chronic
hepatitis B”, Vol. 45, 1255-62.
5. Fujiwara Keiichi, et al.
(2008), “Efficacy of combination therapy
of antiviral and immunosuppressive
drugs for the treatment of severe acute
exacerbation of chronic hepatitis B”,
Journal of gastroenterology, 43(9), 711719.
6. Iwai H., et al. (1998),
“Removal of endotoxin and cytokines by
plasma exchange in patients with acute
hepatic failure”, Crit Care Med, 26(5),

873-6.
7. Ke W. M., Ye Y. N., Huang
S. (2003), “Discriminant function for
prognostic indexes and probability of

88

death in chronic severe hepatitis B”, J
Gastroenterol, 38(9), 861-4.
8. Kondo Y., et al. (2004),
“Vigorous response of cytotoxic T
lymphocytes against hepatitis B virus
with systemic activation of CD8+ T
lymphocytes is characteristic for fulminant
hepatitis”, Journal of Hepatology, 40, 156.
9. Lok A. S., McMahon B.
J. (2009), “Chronic hepatitis B: update
2009”, Hepatology, 50(3), 661-2.
10.
Vickers C., et al. (1988),
“Transplantation of the liver in adults and
children with fulminant hepatic failure”, J
Hepatol, 7(2), 143-50.
11. Wu Chia-Yun, et al. (2015),
“Lymphocyte/monocyte ratio and cycles
of rituximab-containing therapy are risk
factors for hepatitis B virus reactivation
in patients with diffuse large B-cell
lymphoma and resolved hepatitis B”,
Leukemia & Lymphoma, 56(8), 23572364, />014.991922.

12. Zhang X. Q., et al. (2011),
“Efficacy of short-term dexamethasone
therapy in acute-on-chronic pre-liver
failure”, Hepatol Res, 41(1), 46-53.