NGHIÊN cứu NỒNG độ ACID FOLIC, VITAMIN b12 và HOMOCYSTEIN TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI ĐANG điều TRỊ tại KHOA UNG bướu BỆNH VIỆN BẠCH MAI

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
----***----

ĐINH THỊ THU
NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ ACID FOLIC, VITAMIN B12
VÀ HOMOCYSTEIN TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI ĐANG
ĐIỀU TRỊ TẠI KHOA UNG BƯỚU - BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN Y KHOA
KHÓA 2015 - 2019

Hà Nội - 2019
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ


TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
----***----

ĐINH THỊ THU
NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ ACID FOLIC, VITAMIN B12 VÀ
HOMOCYSTEIN TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI ĐANG
ĐIỀU TRỊ TẠI KHOA UNG BƯỚU - BỆNH VIỆN BẠCH MAI.

Ngành đào tạo: Cử nhân xét nghiệm Y học
Mã ngành

: 52720332

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN Y KHOA
KHÓA 2015-2019

Người hướng dẫn khoa học: TS.BS. BÙI TUẤN ANH
ThS. NGUYỄN THỊ PHƯƠNG THÚY

Hà Nội - 2019
LỜI CẢM ƠN


Lời đầu tiên em xin bày tỏ lòng kính trọng và lời cảm ơn sâu sắc nhất
đến TS.BS.Bùi Tuấn Anh – Trưởng khoa Hóa Sinh – Bệnh Viện Bạch Mai –
người Thầy luôn tạo mọi điều kiện, tận tình hướng dẫn nghiên cứu, giảng giải
kiến thức và tạo điều kiện tốt nhất giúp em hoàn thành khóa luận.
Em xin chân thành cảm ơn Th.S.Nguyễn Thị Phương Thúy – Giảng viên
Bộ môn Hóa Sinh lâm sàng – Khoa Kỹ thuật y học – Trường Đại Học Y Hà
Nội – Cô đã luôn khuyến khích, động viên em phải luôn nỗ lực học tập và
hoàn thiện bản thân.
Em xin được cảm ơn tất cả các cán bộ nhân viên của Khoa Hóa Sinh –
Bệnh Viện Bạch Mai, Trung tâm ung bướu và Y học hạt nhân-Bệnh viện Bạch
Mai, Ban giám hiệu, Phòng Quản lý đào tạo đại học, Bộ môn Hóa sinh lâm
sàng, Khoa Kỹ thuật y học trường Đại Học Y Hà Nội đã đã nhiệt tình hướng
dẫn, giải đáp mọi thắc mắc cho em trong quá trình học tập và hoàn thiện
khóa luận tốt nghiệp.
Cuối cùng, em muốn bày tỏ tình yêu và lòng biết ơn với gia đình, bạn bè
đã luôn ở bên động viên, chia sẻ và giúp đỡ em trong quá trình học tập và
nghiên cứu khoa học.

Dù đã rất cố gắng để thực hiện khóa luận một cách hoàn chỉnh nhất
nhưng chắc hẳn vẫn còn có những thiếu sót. Em rất mong nhận được những ý
kiến đóng góp quý báu của thầy cô để khóa luận được hoàn thiện hơn.
Em xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, tháng 5 năm 2019
Sinh viên

Đinh Thị Thu

LỜI CAM ĐOAN


Em là Đinh Thị Thu, sinh viên Khoa Kỹ thuật Y học – Trường đại học Y Hà
Nội. Xin cam đoan:
1. Đây là khóa luận tốt nghiệp do bản thân em trực tiếp thực hiện dưới sự
hướng dẫn của TS.BS.Bùi Tuấn Anh và ThS.Nguyễn Thị Phương Thúy.
2. Công trình nghiên cứu này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào
khác đã được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực, khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cở sở nơi
nghiên cứu.
Em xin cam đoan công trình nghiên cứu trong bản luận văn này là do bản thân
em thực hiện, những số liệu trong luận văn này là trung thực.

Hà Nội, tháng 5 năm 2019
Sinh viên

Đinh Thị Thu

DANH MỤC CÁC CHỮ VẾT TẮT

CEA
CYFRA 21-1
NSE
SCCAg

Carcinoembryonc Antigen
Fragment of Cytokeratin 19
Neuron Specific Enolase
Squamous Cell Carcinoma

ProGRP

Antigen
Progastrin-releasing peptidE

Hcy
OCM
MS
MTHF
WHO
CT
MRI
PET

Homocystein
One Carbon Metabolism
Methionin Synthase
Methyl tretrahydrofolat

World Health Organization
Computer Tormography
Magnetic Resonance Imaging
Positron Emission Tomograpgy

Tổ chức Y tế Thế giới
Chụp cắt lớp vi tính
Chụp cộng hưởng từ
Chụp cắt lớp vi tính kết hợp

BN

sự phát tán của positron
Bệnh nhân

XQ

X – Quang

CLVT
MHB
UTP
UTP-TBN

Cắt lớp vi tính
Mô bệnh học
Ung thư phổi
Ung thư phổi tế bào nhỏ

UTP-KTBN

Ung thư phổi không tế bào

UTBMT
UTBMV

nhỏ
Ung thư biểu mô tuyến
Ung thư biểu mô vảy
MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN
LỜI CAM ĐOAN
DANH MỤC CÁC CHỮ VẾT TẮT
MỤC LỤC

Trang


DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
DANH MỤC HÌNH ẢNH VÀ SƠ ĐỒ
ĐẶT VẤN ĐỀ...........................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU.....................................................................3
1.1. Dịch tễ học bệnh ung thư phổi..........................................................................3
1.2. Phân loại mô bệnh học ung thư phổi...............................................................4
1.2.1. Ung thư phổi tế bào nhỏ.................................................................................4
1.2.2. Ung thư phổi không tế bào nhỏ.....................................................................4
1.3. Các yếu tố nguy cơ và dự phòng ung thư phổi................................................5
1.3.1. Hút thuốc lá và ung thư phổi.........................................................................5

1.3.2. Ăn uống...........................................................................................................6
1.3.3. Đột biến gen P53.............................................................................................6
1.4. Chẩn đoán ung thư phổi...................................................................................7
1.4.1. Chẩn đoán lâm sàng.......................................................................................7
1.4.2. Chẩn đoán cận lâm sàng................................................................................8
1.5. Acid folic, vitamin B12, homocystein và ung thư phổi..................................11
1.5.1. Acid folic........................................................................................................11
1.5.2. Vitamin B12..................................................................................................12
1.5.3. Homocystein.................................................................................................13
1.5.4. Chuyển hóa One Carbon Metabolism và ung thư phổi.............................16
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU........................20
2.1. Đối tượng nghiên cứu......................................................................................20
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân.........................................................................20
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ..........................................................................................20
2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu...................................................................20
2.3. Đạo đức nghiên cứu.........................................................................................21
2.4. Phương pháp nghiên cứu................................................................................21
2.4.1. Thiết kế nghiên cứu......................................................................................21


2.4.2. Các bước tiến hành......................................................................................21
2.4.3. Kỹ thuật định lượng các chỉ số homocystein, vitamin B12, acid folic......22
2.5. Phương pháp xử lý số liệu...............................................................................25
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.................................................................27
3.1. So sánh tuổi, giới của các nhóm nghiên cứu..................................................27
3.2. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu...............................................................27
3.2.1. Đặc điểm về tuổi, giới...................................................................................27
3.2.2. Đặc điểm về mô bệnh học............................................................................28
3.3. Nồng độ homocystein, vitamin B12, acid folic theo đặc điểm của đối tượng
nghiên cứu............................................................................................................... 29

3.3.1. Nồng độ homocystein...................................................................................29
3.3.2. Nồng độ vitamin B12....................................................................................30
3.3.3. Nồng độ acid folic.........................................................................................32
3.4. Mối tương quan giữa nồng độ homocystein và nồng độ acid folic huyết
thanh....................................................................................................................... 33
3.4.1. Mối tương quan giữa nồng độ homocystein và acid folic huyết thanh ở
nhóm bệnh nhân ung thư phổi..............................................................................33
3.4.2. Mối tương quan giữa homocystein và acid folic huyết thanh ở nhóm
chứng....................................................................................................................... 34
Chương 4: BÀN LUẬN..........................................................................................35
4.1. Về đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân ung thư phổi...............................35
4.1.1. Đặc điểm tuổi, giới........................................................................................35
4.1.2. Về mô bệnh học............................................................................................36
4.2. Về nồng độ homocystein, vitamin B12, acid folic huyết thanh ở bệnh nhân
ung thư phổi............................................................................................................ 37
4.2.1. Nồng độ homocystein huyết thanh theo đặc điểm của đối tượng nghiên
cứu........................................................................................................................... 37
4.2.2. Nồng độ vitamin B12 huyết thanh theo đặc điểm của đối tượng nghiên
cứu........................................................................................................................... 39


4.2.3. Nồng độ acid folic huyết thanh theo đặc điểm của đối tượng nghiên cứu
................................................................................................................................. 40
4.3. Về tương quan giữa nồng độ homocystein và acid folic huyết thanh..........42
KẾT LUẬN.............................................................................................................43
KIẾN NGHỊ............................................................................................................ 45
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1. So sánh tuổi, giới của các nhóm nghiên cứu...............................27
Bảng 3.2. Nồng độ homocystein huyết thanh trung bình...........................29
Bảng 3.3. Nồng độ homocystein theo tuổi và giới.......................................29
Bảng 3.4. Nồng độ homocystein theo mô bệnh học....................................30
Bảng 3.5. Nồng độ vitamin B12 huyết thanh trung bình...........................30
Bảng 3.6. Nồng độ vitamin B12 theo tuổi, giới...........................................31
Bảng 3.7. Nồng độ Vitamin B12 theo mô bệnh học....................................31
Bảng 3.8. Nồng độ acid folic huyết thanh trung bình.................................32
Bảng 3.9. Nồng độ acid folic theo tuổi, giới.................................................32
Bảng 3.10. Nồng độ acid folic theo mô bệnh học...........................................33


DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1. Biểu đồ phân bố bệnh nhân theo giới ....................................27
Biểu đồ 3.2. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi .......................................28
Biểu đồ 3.3. Các thể tổn thương mô bệnh học ...........................................28
Biểu đồ 3.4. Mối tương quan giữa nồng độ homocystein và acid folic
huyết thanh nhóm bệnh nhân.......................................................................33
Biểu đồ 3.1. Mối tương quan giữa homocystein và acid folic huyết thanh
nhóm chứng....................................................................................................34


DANH MỤC HÌNH ẢNH VÀ SƠ ĐỒ

Hình 1.1. Công thức cấu tạo của acid folic .................................................11
Hình 1.2. Công thức cấu tạo của vitamin B12 ...........................................12
Hình 1.3. Các dạng của homocystein trong tuần hoàn ..............................14
Hình 1.4. Tăng nồng độ homocystein máu ảnh hưởng đến các loại ung

thư khác nhau................................................................................................16
Hình 1.5. Chu trình OCM và nguy cơ ung thư phổi..................................18
Hình 1.6. Theo dõi nồng độ homocystein và các dấu ấn ung thư khi tế bào
ung thư tăng sinh...........................................................................................19
Hình 2.1. Nguyên lý vi hạt hóa phát quang.................................................24
Sơ đồ 2.1. Sơ đồ nghiên cứu..........................................................................26


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi là bệnh lý ác tính đặc trưng bởi sự tăng sinh không kiểm
soát tế bào trong các mô của phổi. Đây là loại ung thư thường gặp và là
nguyên nhân tử vong hàng đầu trên ở cả nam và nữ. Tại Việt Nam (2013) có
20.500 người được chuẩn đoán là ung thư phổi và 17.500 người tử vong do
căn bệnh này. Ung thư phổi đang trở thành gánh nặng bệnh tật tại các quốc
gia trên thế giới, đặc biệt với các nước nghèo, các nước đang phát triển, trong
đó có Việt Nam.
Để chẩn đoán bệnh ung thư phổi cần dựa vào các đặc điểm về lâm
sàng, cận lâm sàng (bao gồm chụp cắt lớp vi tính, chụp cộng hưởng từ, giải
phẫu bệnh mô bệnh học, các đấu ấn ung thư...). Trong đó giải phẫu bệnh mô
bệnh học là một tiêu chuẩn vàng giúp chuẩn đoán xác định bệnh ung thư phổi.
Mặc dù có nhiều tiến bộ trong chuẩn đoán, song 60% các trường hợp ung thư
phổi khi phát hiện đang ở giai đoạn di căn. Bệnh tiến triển rất nhanh và chỉ có
15-19% bệnh nhân có cơ hội sống sau 1 năm chuẩn đoán . Điều này cho thấy
tầm quan trọng của việc phát hiện sớm ung thư phổi cũng như theo dõi tiến
triển bệnh. Các dấu ấn ung thư (CEA, CYFRA 21-1...) được biết đến để chẩn
đoán, tiên lượng, đánh giá đáp ứng điều trị cũng như theo dõi và phát hiện tái
phát bệnh ung thư phổi giúp kéo dài thời gian sống thêm. Cùng với sự phát
hiện các dấu ấn ung thư, trên thế giới một số tác giả đã nghiên cứu nồng độ

homocystein trên bệnh nhân ung thư phổi và cho rằng chỉ số này như một dấu
ấn ung thư tiềm năng khi tăng nồng độ homocystein huyết thanh diễn ra song
song với các dấu ấn ung thư khi các tế bào ác tính tăng sinh . Đồng thời, sự
tăng nồng độ homocystein huyết thanh có liên quan đến rối loạn chuyển hóa
OCM do mất cân bằng của các yếu tố tham gia như acid folic, vitamin B12.
Dẫn đến các biến đổi di truyền do methyl hóa bất thường DNA, trong đó bất


2

hoạt gen ức chế khối u thường được quan sát thấy trong ung thư phổi và
dường như đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh học của khối u này .
Đây là một nghiên cứu mới về biến đổi các thông số nội môi trong ung
thư phổi. Cho đến nay, tại Việt Nam chưa có nghiên cứu tìm hiểu về 3 thông
số homocystein, vitamin B12 và acid folic trên bệnh nhân ung thư phổi. Do
đó chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu nồng độ acid folic, vitamin B12,
homocystein trên bệnh nhân ung thư phổi đang điều trị tại Khoa Ung
bướu-Bệnh viện Bạch Mai” với 2 mục tiêu:
1. Nghiên cứu nồng độ của acid folic, vitamine B12 và homocystein
huyết thanh ở bệnh nhân ung thư phổi.
2. Xác định nồng độ acid folic, vitamin B12, homocystein với các thể tổn
thương mô bệnh học ung thư phổi.


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
Ung thư phổi bắt nguồn từ những mô của phổi, thường là từ lớp lót tế
bào túi khí. Có hai loại chính là ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC-Small Cell

Lung Cancer) chiếm khoảng 15% và ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSLSC-Non-Small Cell Lung Cancer) chiếm khoảng 85% trong số các loại ung
thư phổi. Nếu được xác định ở giai đoạn sớm, các phương pháp điều trị được
áp dụng có tiên lượng tốt. Tuy nhiên, hầu hết bệnh nhân (khoảng 60%) có
bệnh tiến triển tại thời điểm chẩn đoán là giai đoạn muộn (giai đoạn III/IV) và
quá trình điều trị bệnh ở giai này không đạt hiệu quả cao, với tỉ lệ sống sót sau
1 năm chuẩn đoán của bệnh nhân UTP gia đoạn IV là 15 – 19%, trong khi cơ
hội sống sót cho bệnh nhân được phát hiện ở giai đoạn I là 81 – 85% .
1.1. Dịch tễ học bệnh ung thư phổi.
Theo thống kê của tổ chức y tế thế giới (WHO) mỗi năm trên toàn thế
giới có tổng cộng có 1,8 triệu trường hợp ung thư phổi mới và 1,6 triệu người
trong số đó tử vong. Tỉ lệ mắc bệnh và tử vong ở các vùng lãnh thổ khác
nhau, và giữa hai giới nam, nữ là khác nhau. Tỉ lệ mắc cao nhất được tìm thấy
ở Trung và Đông Âu đối với nam giới và ở Bắc Mỹ đối với nữ giới. Theo đó,
tỉ lệ tử vong cũng có thống kê tương ứng ở các vùng lãnh thổ trên: tỉ lệ tử
vong cao nhất là 47.6/100.000 ở giới nam và 23.5/100.000 ở giới nữ . Tại Hoa
Kì, ung thư phổi chiếm 13,5% các loại ung thư, đứng thứ hai chỉ sau ung thư
vú. Năm 2018, ước tính sẽ có 233.030 trường hợp ung thư phổi mới phát hiện,
khoảng 154.050 người trong số đó sẽ tử vong vì căn bệnh này. Trong năm
2015, ước tính có 26.600 người Canada được chẩn đoán và 20.900 người chết
vì ung thư phổi. Năm 2014, có 163.422 bệnh nhân đến từ Vương quốc Anh tử


4

vong vì ung thư phổi, và dự kiến sẽ tiếp tục là nguyên nhân hàng đầu gây tử
vong liên quan đến ung thư cho đến năm 2035 .
Tại Việt Nam, ung thư phổi chiếm tỉ lệ mắc và tử vong hàng đầu ở nam
giới, đứng thứ 3 ở nữ giới sau ung thư vú và ung thư dạ dày. Ghi nhận ung
thư ở Hà Nội giai đoạn 1996-1999 cho thấy ung thư có tỷ lệ mắc ở nam giới
là 24.6/100.00 . Theo số liệu công bố của Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc

tế, năm 2000 tại Việt Nam có 9301 ca mắc bệnh ung thư phổi, trong đó có
7201 ca là nam giới (ASR: 30.14/100.000) và 2100 ca là nữ giới (ASR:
6.6/100.000) [7]. Giai đoạn 2006-2007 ung thư phổi chiếm vị trí thứ nhất ở
nam giới, chiếm 21.4% trong tổng số các loại ung thư với tỉ lệ mắc chuẩn theo
tuổi là 39.9/100.000; đứng vị trí thứ 4 ở nữ giới, chiếm 8.1% trong tổng số
các loại ung thư, tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 13.2/100.000 [8]. Thống kê từ
Khoa Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai cho thấy số ca mắc ung thư phổi mới
không ngừng gia tăng và ước tính vào năm 2020 nước ta có khoảng 34.000 ca
mắc mới trong số đó có khoảng 23.000 là nam giới.
1.2. Phân loại mô bệnh học ung thư phổi
1.2.1. Ung thư phổi tế bào nhỏ
Ung thư phổi tế bào nhỏ chiếm 15% trong các loại ung thư phổi, là một u
biểu mô ác tính gồm những tế bào nhỏ có ít bào tương, riềm tế bào khó xác
định, chất nhiễm sắc mịn, hạt nhân khó nhận thấy. Các tế bào hình tròn, hình
bầu dục hoặc hình thoi. Tỉ lệ nhân chia cao.
1.2.2. Ung thư phổi không tế bào nhỏ
Ung thư phổi không tế bào nhỏ chiếm khoảng 85% trong các loại ung
thư phổi, được chia thành các loại như sau:
- Ung thư phổi tế bào vảy hay ung thư biểu bì: Chiếm tỉ lệ 29% trong
các loại ung thư phổi. Là khối u ác tính có đặc điểm các tế bào u biệt hóa vảy


5

đó là hình sừng, cầu nối nguyên sinh chất hoặc cả hai. Sừng hóa có thể tạo ra
các cầu sừng hoặc các tế bào riêng biệt với bào tương bắt màu rất toan.
- Ung thư biểu mô tuyến: Chiếm 32% trong các loại ung thư phổi. Là
khối u ác tính với biểu hiện vi thể hình thành các cấu trúc ống, túi, nhú hoặc
đặc, có sự tạo nhầy. UTBMT bao gồm các ổ tế bào đặc, trong bào tương
chứa nhiều chất nhầy và một số túi tuyến được gọi là carcinom tuyến túi

kém biệt hóa.
- Ung thư biểu mô tuyến vảy: Khối u gồm cả hai loại carcinom vảy và
carcinom tuyến. Mỗi loại chiếm ít nhất 5% toàn bộ khối u. Về vi thể khối u
gồm hai thành phần: thành phần vảy và thành phần tuyến. Hai thành phần này
có thể riêng biệt hoặc pha trộn với nhau. Ngoài hai thành phần tuyến và vảy
có thể thấy xuất hiện thành phần carcinom tế bào lớn.
- Ung thư biểu mô tế bào lớn: Chiếm 9% trong các loại ung thư phổi. Là
khối u biểu mô ác tính không biệt hóa với các tế bào có nhân lớn có phần
dạng tổ chức, dạng bè, dạng “hoa hồng” hoặc xếp theo “hàng dậu”
(Palisading patterns), gợi ý biệt hóa thần kinh nội tiết, hạt nhân rõ, bào tương
rộng hoặc trung bình, chất nhiễm sắc có thể tạo thành hốc hoặc các hạt nhỏ,
không có các đặc điểm tế bào học của carcinom vảy, tế bào tuyến hoặc nhỏ
1.3. Các yếu tố nguy cơ và dự phòng ung thư phổi
1.3.1. Hút thuốc lá và ung thư phổi
Các bằng chứng khoa học đã chứng minh rằng hút thuốc lá là nguyên
nhân tử vong hàng đầu trên thế giới và có thể tránh được. Người ta ước tính
rằng hút thuốc lá giải thích gần 90% nguy cơ ung thư phổi ở nam giới và 7080% ở nữ giới. So với những người không hút thuốc, những người hút thuốc
có nguy cơ mắc ung thư phổi cao hơn gấp 30 lần phụ thuộc thời gian và thói
quen hút thuốc . Các tác nhân ung thư trong khói thuốc, trong đó phải kể đến
4–(N-methyl-N-nitrosaminee)-1-(3-pyridyl-butanone-NNK) là chất gây ung


6

thư mạnh trên thực nghiệm , sẽ tương tác với ADN và thúc đẩy đột biến gen
trong tế bào phổi dẫn đến hình thành ung thư. Mặc dù hút thuốc làm tăng kịch
tính nguy cơ ung thư phổi nhưng khoa học đã chứng minh rằng bỏ thuốc làm
giảm rất nhiều các tác động có hại. Những người hút cũ có nguy cơ ung thư
phổi thấp hơn so với người đang hút thuốc. Nguy cơ bắt đầu giảm trong vòng
2-3 năm đầu sau khi bỏ thuốc và bắt đầu giảm đều đặn trong 10 năm sau đó.

Mặc dù nguy cơ không bao giờ đạt đến ngưỡng của những người chưa từng
hút thuốc, và vẫn ở mức cao sau 30 năm bỏ thuốc nhưng nguy cơ này là thấp
hơn rất nhiều so với người hiện tại hút thuốc lá .
Hút thuốc lá thụ động, hay còn gọi là khói thuốc lá môi trường cũng
được xem như một yếu tố nguy cơ gây ung thư phổi và được coi là nguyên
nhân gây ra 50.000 ca tử vong hàng năm .
1.3.2. Ăn uống
Hoa quả và rau là nguồn dinh dưỡng rất giàu các vitamin chống oxy hóa
và các vi chất khác, đặc biệt là caroten, một chất có lợi cho sức khỏe và giảm
nguy cơ ung thư phổi. Một số vitamin có tác dụng bảo vệ như vitamin C, E.
Chất béo không thấy có liên quan đến ung thư phổi, nhưng thịt rán và ớt lại
làm tăng nguy cơ UTP .
Uống rượu: nghiên cứu trên 400.000 người tham gia và hơn 3000 bệnh
nhân UTP, Freudenheim J.L và cộng sự (2005) thấy nguy cơ UTP cao hơn ở
người uống 30g rượu/ngày .
1.3.3. Đột biến gen P53
P53 là yếu tố ức chế u quan trọng trong quá trình hình thành khối u phổi.
Nó có vai trò chính yếu trong kiểm soát chu kì tế bào, ức chế chuyển từ pha
G1 sang pha S thông qua trung gian p21, tạo thuận lợi cho quá trình chết theo
chu trình và sửa chữa DNA thông qua enzym sửa chữa DNA và các cơ chế
quan trọng bảo vệ tế bào khỏi những tác động có hại cho gen, ngăn truyền lại


7

các đột biến trong các bào ác tính cho tế bào bình thường. P53 là gen hay bị
đột biến nhất trong những u ác tính ở người. Các đột biến đặc hiệu tại những
vị trí nhạy cảm của P53 liên quan một cách rõ ràng với phơi nhiễm thuốc (lá
chứa các chất gây ung thư) .
1.4. Chẩn đoán ung thư phổi

1.4.1. Chẩn đoán lâm sàng
1.4.1.1. Giai đoạn sớm
- Ở giai đoạn sớm, bệnh thường không có triệu chứng. Các triệu chứng
đặc biệt ít ở các trường hợp khối u xuất phát từ ngoại vi phổi. Có khoảng 5%
bệnh nhân ung thư phổi vô triệu chứng lúc chuẩn đoán .
- Dấu hiệu gợi ý: Thường là nam giới trên 40 tuổi, nghiện thuốc lá, thuốc
lào, ho khan kéo dài, có thể có đờm lẫn máu, điều trị kháng sinh không có kết
quả .
1.4.1.2. Giai đoạn tiến triển
+ Triệu chứng hô hấp:
- Ho khan hoặc có máu lẫn đờm;
- Khó thở;
+ Triệu chứng chèn ép trung thất:
- Đau ngực ở vị trí tương ứng với khối u;
- Khàn tiếng do u chèn ép dây thần kinh quặt ngược;
- Phù áo khoác do chèn ép tĩnh mạch chủ trên;
- Các triệu chứng toàn thân;
Các triệu chứng toàn thân chủ yếu là mệt mỏi, chán ăn, sút cân và suy
nhược. Các triệu chứng này thường xuất hiện ở mức độ nặng nề hơn so với
tình trạng bệnh hiện có.
+ Các hội chứng khác
- Hội chứng Pancoas-Tobias, hội chứng Claude – Bernard – Horner;


8

- Hội chứng tràn dịch màng phổi;
- Hội chứng cận ung thư;
+ Các triệu chứng di căn: Di căn não, xương, gan, tuyến thượng thận và
hạch trong ổ bụng .

1.4.2. Chẩn đoán cận lâm sàng
1.4.2.1. Chuẩn đoán hình ảnh
Chụp X-quang ngực
X-quang phổi thẳng và nghiêng là cách đơn giản nhất để phát hiện UTP
nguyên phát đồng thời cũng xác định kích thước và vị trí khối u ngoại vi,
những hiệu ứng tắc nghẽn phế quản, liệt cơ hoành và xâm lấn thành ngực
hoặc trung thất. 60% bệnh ung thư phổi phát triển trong giai đoạn sàng lọc
được phát hiện bằng phương pháp X-quang, và trong số đó, một nửa là bệnh
đang ở giai đoạn I . Hạch bạch huyết trung thất lớn hơn 2cm có thể được phát
hiện trên X-quang thường. Phương pháp không đủ tin cậy để xác địch hạch di
căn sớm trong trung thất hoặc rốn phổi.
Chụp cắt lớp vi tính
Chụp cắt lớp vi tính (CT) là kỹ thuật có giá trị cao cho đánh giá trung
thất, hạch bạch huyết rốn phổi, nhu mô phổi và thân đốt sống. Nó không có
khả năng xác định chính xác xâm lấn thành ngực và xương sườn. Kỹ thuật
đã trở thành thường quy để đánh giá một bệnh nhân nghi ngờ UTP và cho
hình ảnh chi tiết của ngực hơn X-quang, do đó hữu ích hơn trong chuẩn đoán
ung thư.
CT công nghệ cao hơn với lát cắt chiều dầy 1mm qua một hạch nhỏ phổi
đơn độc cho phép mô tả chính xác những đặc trưng giải phẫu hạch và cũng
xác định có mặt những nốt Calci gợi ý là tổn thương lành tính. Kỹ thuật quét
đồng dạng (Uniform) đã được phát triển để đo mật độ hạch nhỏ, kết quả này
có thể giúp phân biệt tổn thương lành tính và ác tính.


9

Chụp cộng hưởng từ
Chụp cộng hưởng từ trường hạt nhân (MRI) có nhiều tính năng vượt trội
hơn CT: nó có thể cung cấp những hình ảnh theo mặt phẳng cả sagittal lẫn

coronal. Bệnh nhân không bị phơi nhiễm bức xạ ion hóa. Kỹ thuật có khả
năng phát hiện xâm lấn hoặc chèn ép cấu trúc mạch máu do khối u. Tuy nhiên
hiện nay, MRI chưa thấy có lợi thế hơn so với CT trong xác định những hạch
bạch huyết trung thất di căn .
1.4.2.2. Chẩn đoán nội soi và sinh thiết
Nội soi phế quản
Bất kỳ bệnh nhân nào nghi ngờ UTP cần phải nội soi phế quản. Với tỷ lệ
biến chứng nghiêm trọng khoảng 1% , nội soi phế quản có thể đóng vai trò
trong việc phát hiện sớm ung thư phổi. Tuy nhiên, độ nhạy để phát hiện ung
thư phổi ở những bệnh nhân nghi ngờ chẩn đoán này là khác nhau, dao động
từ 34-88% tùy thuộc vào kích thước và vị trí của khối u.
Chọc hút và sinh thiết u phổi qua da xuyên thành ngực
Sinh thiết phổi xuyên thành ngực (STXTN) dưới sự hướng dẫn của siêu
âm, X-quang hoặc CLVT là những phương pháp rất có giá trị để chuẩn đoán
tế bào và mô bệnh học cho những bệnh nhân có nghi ngờ tổn thương ác tính ở
phổi. STXTN có vai trò đặc biệt quan trọng trong chuẩn đoán các u ở ngoại
vi, khi mà nội soi phế quản không tiếp cận được. Hiện nay, kỹ thuật STXTN
dưới hướng dẫn của chụp CLVT được coi là kỹ thuật có giá trị chuẩn đoán
cao và an toàn cho những tổn thương ở phổi và trung thất.
1.4.2.3. Các dấu ấn ung thư
CEA (Carcinoembryonic Antigen)
Kháng nguyên carcinoembryonic (CEA) bao gồm một họ lớn
glycoprotein bề mặt tế bào (Giá trị bình thường là <2,5 μg / L ở người trưởng
thành không hút thuốc và <5,0 g / l ở người hút thuốc). Điều này cho thấy


10

rằng thuốc lá gây ra sự thay đổi các tể bào của các tiểu phế quản và gây tiết
CEA. Tuổi và lịch sử hút thuốc lá cũng ảnh hưởng đến nồng độ CEA

NSE (Neuron Specific Enolase)
NSE là tiểu đơn vị của enzyme encolase glycolytic được tiết ra từ các tế
bào thần kinh cũng như các khối u thần kinh. NSE đã được công nhận là một
dấu ấn sinh học cho ung thư biểu mô tế bào nhỏ của phổi .
CYFRA21.1
Cyfra21.1 là mảnh hòa tan của cytokeratins-19. Độ chính xác chẩn đoán
và độ nhạy của huyết thanh CYFRA 21-1 để phát hiện ung thư phổi là cao
nhất trong số bốn dấu ấn CEA, NSE, SCC và CYFRA 21-1. tuy nhiên Độ
nhạy chẩn đoán để phát hiện ung thư biểu mô phổi được tăng cường đáng kể
bằng các xét nghiệm kết hợp CYFRA 21-1 với CEA, với SCC đối với ung thư
biểu mô tế bào vảy và CEA đối với ung thư biểu mô tuyến
SCCA (Squamous Cell Carcinoma Antigen)
SCC có tác dụng theo dõi ung thư tế bào vảy. Với độ đặc hiệu 95% thì
độ nhạy của SCC trong chuẩn đoán UTBM tế bào vảy của phổi là 39-78%
phụ thuộc vào giai đoạn của ung thư. SCC thường không có giá trị sàng lọc
ung thư vì dấu ấn này không tăng nhiều ở giai đoạn đầu
ProGRP (Progastrin-releasing peptide)
ProGRP có mặt trong các sợi thần kinh, não, các tế bào thần kinh nội tiết
trong biểu mô cuống phổi của bào thai, phổi trẻ sơ sinh và cũng được sản xuất
trong ung thư phổi tế bào nhỏ. Mức độ ProGRP tăng lên trong tuần hoàn được
chứng minh là một dấu ấn có giá trị của ung thư phổi tế bào nhỏ .
1.5. Acid folic, vitamin B12, homocystein và ung thư phổi
1.5.1. Acid folic
Acid folic (folat, vitamin B9) có cấu tạo từ 3 phần:
- Vòng kép Pteridin;


11

- Acid P-aminobenzoic;

- Acid L-glutamic;
Acid folic là 1 monoglutamat được tạo thành do sự khử acid
polydlutamic folic có trong thức ăn khi chất này được tiêu hóa tại ruột non.

Hình 1.1. Công thức cấu tạo của acid folic [19]
Với hệ tuần hoàn, acid folic góp phần tạo nên các tế bào máu, thiếu acid
folic dẫn đến thiếu máu hồng cầu to .
Acid folic là cơ sở chính của nhiều coenzym. Trong nhiều phản ứng,
những coenzym này tham gia vào quá trình trưởng thành và phân chia tế bào.
Acid folic giúp duy trì tính toàn vẹn của DNA và điều chỉnh biểu hiện gen qua
chuyển hóa OCM liên quan đến việc tái kết hợp homocystein thành
methionin. Methionin là tiền chất của S-adenosylmethionin - nguồn cung cấp
nhóm methyl chính cho hầu hết các quá trình methyl hóa sinh học. Thiếu acid
folic có liên quan đến quá trình methyl hóa và tổng hợp DNA bị thay đổi, làm
gián đoạn hoạt động sửa chữa DNA. Đây có thể là một cơ chế phân tử cơ bản
cho mối liên quan giữa nồng độ acid folic và nguy cơ ung thư, bao gồm ung
thư phổi. Durda và cộng sự (2017) nghiên cứu về mối quan hệ gữa nồng độ
acid folic huyết thanh và ung thư phổi, chỉ ra rằng mức acid folic huyết thanh


12

trung bình thấp hơn trong các trường hợp ung thư phổi so với nhóm đối chứng
(20.07 nmol/L so với 22.52 nmol/L, p=0.002) .
1.5.2. Vitamin B12
Vitamin B 12 còn được gọi là cobalamin, là một phân tử lớn chứa một hạt
nhân cobalt ở trung tâm, bao gồm một số dạng: Cyano-, methyl-,
deoxyadenosyl- và hydroxy-cobalamin. Các dạng của cobalamin có thể được
chuyển đổi thành dạng methyl- hoặc 5-deoxyadenosyl làm đồng yếu tố cho
methionine synthase và L-methyl-malonyl-CoA mutase

Hình 1.2. Công thức cấu tạo của Vitamin B12 [20]
Vitamin B12 là đồng yếu tố (cofactor) của hai loại phản ứng thiết yếu:
phản ứng đồng phân hóa (isomerase) và phản ứng methyl hóa (transmethyl).
Hai loại phản ứng này có vai trò quan trọng liên quan đến một số vấn đề sau:
- Hình thành các tế bào máu: trong tủy xương, vitamin B12 tham gia vào
quá trình trưởng thành và nhân lên của các dòng tế bào máu, trong đó chủ yếu
là dòng hồng cầu. Thiếu vitamin B12 là giảm số lần phân bào dẫn đến thiếu
máu hồng cầu to, có thể giảm nhẹ cả 3 dòng tế bào;


13

- Quá trình nhân đôi DNA trong tế bào;
- Quá trình tổng hợp methionin;
Trong quá trình tổng hợp methionin, vitamin B12 đóng vai trò là cơ chất
xúc tác cho phản ứng tái methyl hóa methionin từ homocystein, cùng với sự
tham gian của methyl tetrahydrofolat và enzym MS. Homocystein sẽ tích lũy
trong tuần hoàn khi có sự thiếu hụt bất cứ thành phần nào của phản ứng tái
methyl hóa methionin .
1.5.3. Homocystein
Homocystein (C4H9NO2S) là một axit amin được hình thành từ quá
trình khử nitrat của methionin (một acid amin có được từ protein trong chế độ
ăn). Nồng độ homocystein trong huyết thanh tăng được coi là yếu tố nguy cơ
gây ung thư và thậm chí là thông số tiềm năng để để theo dõi sự phát triển của
khối u.
Homocysteine hiện diện trong tuần hoàn ở bốn dạng khác nhau: khoảng
1% lưu hành dưới dạng tự do, 70-80% liên kết với protein huyết tương, chủ
yếu là albumin, 20-30% kết hợp với chính nó bằng cầu nối disulfua (HcyHcy) hoặc với 1 phân tử cystein bằng cầu nối disulfua (Hcy-Cystein) .

Hình 1.3. Các dạng của homocystein trong tuần hoàn


14

1.5.3.1. Sự tạo thành homocystein
Homocystein được tạo thành từ methionin (Met) bằng quá trình loại bỏ
nhóm nhóm methyl. Quá trình này được diễn ra như sau:
- Hoạt hóa nhóm methyl của Met bằng phản ứng tạo S-Adenosyl
Methionin (SAM) từ ATP và Met dưới tác dụng của MAT (Methionin
Adenosyl Transferase)
ATP + Met

MAT

S-Adenosyl Methionin (SAM)

- SAM là chất cung cấp methyl sinh học quan trọng cho nhiều quá trình
metyl hóa phospholipid, protein, DNA, sản phẩm của các quá trình metyl hóa
đó là: S-Adenosyl Homocysteine (SAH)
SAM + R

SAH + RCH3

- SAH bị phân hủy tạo thành homocystein. Đây là phản ứng thuận
nghịch:
SAH

+H2O

Adenosine + Homocystein

- H 2O

Tỷ lệ SAM/SAH xác định tiềm năng methyl hóa của một tế bào.
1.5.3.2. Chuyển hóa Homocystein
Homocystein trong cơ thể chuyển hóa theo 2 con đường:
- Tái methyl hóa để tạo thành methionine trong trường hợp thiếu
methionin phụ thuộc betain hoặc acid folic. Trong con đường phụ thuộc vào
betain, enzym betain-homocystein S-methyltransferase (BHMT) xác tác sự
kết hợp của nhóm methyl từ betain vào homocystein để tạo thành methionin.
Trong con đường phụ thuộc acid folic, homocystein nhận nhóm methyl từ N5-methyltetrahydrofolat với sự tham gia của enzym MS. MS cần sự có mặt
của methyl cobamin và methyl tetrahydrofolat cho chức năng của nó, phản
ứng này cũng liên quan đến việc tái chế tetrahydrofolat (từ N-5methyltetrahydrofolat), cuối cùng được sử dụng để sinh tổng hợp nucleotid.