giá trị crp trong sót xuất huyết ở trẻ em tại bệnh viện nhi đồng 1 năm 2016 2017

Bộ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

BỘ Y TẾ

NGUYỀN THỊ THÁI PHIÊN

GIÁ TRỊ CRP TRONG SÓT XUẤT HUYẾT
Ỏ TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1
NĂM 2016 - 2017

LUẬN ÁN CHUYÊN KHOA CẤP II

THÀNH PHỐ HÒ CHÍ MINH - NÁM 2017


Bộ GIÁO DỤC VÀ DÀO TẠO

Bộ Y TÉ

DẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HÒ CHÍ MINH

NGUYÊN THỊ THÁI PHIÊN

GIÁ TRỊ CRP TRONG SÓT XUẤT HUYẾT
Ỏ TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1
NĂM 2016 - 2017

Chuyên ngành: NHI HỒI SỨC
Mã số: 62 72 16 50
LUẬN ÁN CHUYÊN KHOA CẤP II

Người hướng dẫn khoa học:
TS.BS. NGUYỄN THANH HÙNG
PGS.TS.BS. PHÙNG NGUYÊN THẾ NGUYÊN


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của cá nhân tôi. Các số liệu
trong luận án là số liệu trung thực và chua được ai công bố trong bất kỳ công trình
nào khác.

Thành phố Hồ Chí Minh, tháng 07 năm 2017
Tác giả luận án

NGUYỀN THỊ THÁI PHIÊN


MỤC LỤC

Lời cam đoan
Mục lục

Tài liệu tham khảo
Phụ lục


5

DANH MỤC TÙ VIẾT TẤT
MÉT TẴT

TÊNĐẰY ĐỦ-NGHĨA

ALT

Alanine Aminotransferase

AST

Aspartate Aminotransferase

APTT

Activated Partial Thromboplastin Time - Thời gian hoạt hóa bán
phần thromboplastin

ARDS

Acute Respiratory Distress Syndrome - Hội chứng nguy kịch hô
hấp cấp

Ag
BC

Antigen - Kháng nguyên Bạch cầu

BV

Bệnh viện

CRP

c Reactive Protein - Protein hoạt hóa c

DEN’S’

Dengue virus - Siêu vi Dengue

DNA

Deoxyribonucleic Acid

Hct

Hematocrite - Dung tích hồng cầu

ĨL
KMĐM

Interleukin
Khi máu dộng mạch

KT

Kháng thể

MAC ELISA

ỊgM Antibody-Capture ELISA

NS1

Non structural 1

NC

Nghiên cứu

PT

Prothrombin Time

Pa(h

Pressure of Acterial Oxygene - Áp suất khí Oxy máu dộng mạch

PaCCh

Pressure of Acterial Carbon dioxide - Áp suất khí carbonic máu
dộng mạch


6

RNA

Ribonucleic Acid

RLCN

Rối loạn chức năng

RLĐM

Rối loạn dông máu

SaOz

Sanitation of Acterial Oxygen - Độ bào hòa Oxy máu dộng mạch

SXHD

Sốt xuất huyết Dengue

TC

T1CU càu

TCYTTG
TDMP

Tổ chức Y tế Thế giới
Tràn dịch màng phổi

TNT

Tumor necrosis factor - Ycu tố hoại từ u

TPHCM

Thành phố Hồ Chí Minh

WHO

Word Health Organization - Tồ chức Y tế Thế giới


Ill

DANH MỤC BẢNG
STT

Tên bảng

Trang

Bảng 2.1
Bâng 3.1

Biến số nghiên cứu
Phân bố tỷ lệ triệu chứng lâm sàng dựa theo bệnh sử

37
46

Băng 3.2

Phân bố tỷ lệ bệnh nhân theo thời gian sốt

46

Băng 3.3

Phân bố tỳ lệ bệnh nhân theo ngày vào sốc

47

Báng 3.4

Phân bố dặc điểm xuất huyết

47

Bảng 3.5

Phân bố theo phân dộ nặng của TCYTTG 2009

48

Bảng 3.6

Phân bố dặc diểm tổn thương cơ quan

48

Bảng 3.7

Phân bố dặc diểm công thức máu theo dộ nặng SXHD

49

Bảng 3.8

Phân bố dặc điểm rối loạn dông máu

50

Bâng 3.9

Phân bố dặc điểm biến dồi men gan

50

Băng 3.10

Phân bố theo dặc diem diều trị

51

Bâng 3.11
Bâng 3.12

Phân bố dặc diểm truyền dịch theo thể bệnh
Phân phối dặc diểm truyền dịch theo dộ nặng của sốc

52
52

Bảng 3.13

Phân phối nồng dộ CRP theo phản dộ nặng SXHD

53

Bâng 3.14

Phân phối nồng dộ CRP theo ngày bệnh

53

Băng 3.15

Phân phối nồng độ CRP theo nhóm tuồi

54

Bâng 3.16

Phân phối nồng dộ CRP theo giới tính

54

Báng 3.17

Phân phối nồng dộ CRP theo tình trạng dinh dưỡng

54

Bảng 3.18

Phân phối nồng dộ CRP theo tình trạng sốt khi vào viện

55

Bảng 3.19

Phân phối nồng dộ CRP theo biến chứng suy cơ quan

55

Bâng 3.20

Phân phối nồng dộ CRP với Hct, tiều cầu. bạch cầu

56

Bảng 3.21

Phân phối nồng dộ CRP với tràn dịch màng phổi/ X quang

56

Bâng 3.22

Phân phối tỷ lệ CRP/ Albumin với suy cơ quan

56

Băng 4.1

Một số kết quả diều trị dịch truyền

69

Bâng 4.2

Giá trị CRP ở bệnh nhân SXHD trong một số nghiên cứu

71


8

DANH MỤC BIẺU ĐỒ


DANH MỤC SO ĐÒ, HÌNH


1
0

ĐẶT VẤN ĐỀ
•

Dù đã xuất hiện hem 50 năm qua nhưng đến nay sốt xuất huyết Dengue
(SXHD) vần còn là vấn đe y tế quan trọng ờ các quốc gia vùng nhiệt đới và cận nhiệt
đới. Theo ước tính gần đây của Tổ chức Y te The giới (TCYTTG), mồi năm, trong số
3,9 tỳ người có nguy cư nhiểm sicu vi Dengue có khoảng 390 triệu ca nhiễm
Dengue, ước lính có khoáng 500.000 người bị sổt Dengue nặng phải nhập viện,
trong đó 90% là trê em và 2,5% số người này từ vong [39], |92|. Tại Việt Nam, lừ

tháng 1 đến 12/2015, cả nước ghi nhận 81.441 trường hợp mắc SXHD lại 58 linh,
thành phố, trong đó có 52 trường hợp từ vong. Tỷ lệ mắc sốt xuất huyết/100.000 dân
là 87,25 |3|.
Bệnh sốt xuất huyết hiện chưa có thuốc điều trị đặc hiệu, thuốc phòng ngừa
chưa được đưa vào sử dụng rộng rãi và cơ che bệnh sinh vẫn còn nhiều bàn cãi. Do
đó, việc chẩn đoán và dự đoán sớm mức độ nặng của bệnh là vấn đề hết sức cần thiết
cho các bác sĩ lâm sàng irong việc sàng lọc, theo dõi bệnh nhất là ờ những nơi nguồn
lực y tế còn hạn ché. Trong những năm gần đây, dựa theo giả thuyết về miền dịch
trong sinh lý bênh cùa SXHD, một sổ nghiên cứu về các cytokin liên quan đến độ
nặng cùa sốt xuất huyết như interleukin (1L), Tumor necrosis factor (TNFa)... đã
được thực hiện. Người ta nhận thấy có sự gia tảng cùa TNF-a, 1L-I và 1L-6... là các
cylokin the hiện tình trạng đáp ứng viêm cấp cùa cơ thể |64|, 113|, |33|. Tuy nhiên,
thời gian bán hủy của các cytokin này rất ngắn, do đó khó sừ dụng để đánh giá bệnh
cũng như việc thực hiện xét nghiệm về các chất này chưa được phổ biến. Cylokin là
các chất góp phần lạo ra các protein pha cấp bao gồm c Reactive Protein (CRP) |23|,
1541.
Trên lâm sàng, CRP thường được sử dụng để giúp phân biệt
nhiễm virus và các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn hoặc để theo
dỏi đáp ứng điều trị |62|.


CRP cùng đẫ được đánh giá là mội dấu ấn sinh học để phân biệt giữa sổt xuất huyết
và sốt rét (50]. Ngoài ra, CRP còn được xem là một chi dấu sinh học trong lien lượng
một số bộnh lý nhiễm trừng huyết, sốt rét, viêm tụy cấp, suy thận mạn...Riêng về vai
In') cùa CRP trong bệnh SXHD, gần đây, Chicn-Chih Chen và cộng sự đã liến hành
nghiên cứu trên 191 bệnh nhân người lớn SXHD (2006-2014) tại Đài Loan và nhận
thấy, nguy cơ SXHD/sốc SXHD và SXHD nặng có lien quan đen sự gia tăng nồng
độ CRP. Với nồng độ CRP ờ ngưỡng 24,2 mg/l cho độ nhạy 70% và độ đặc hiệu
71,3% trong việc dự đoán SXHD nặng. Nghiên cứu này nhấn mạnh vai trò cùa chỉ
riêng nồng độ CRP trong lien lượng ban đầu cùa sốc SXHD và SXHD nặng ờ bệnh

nhân người lớn, nhầt là trong 3 ngày đầu cùa bệnh |441
Trong thực te, có nhửng trường họp CRP lăng cao trong bệnh
SXHD cũng gây không ít khó khăn cho bác sĩ trong quá trình
điều trị. Tại Việt Nam, hiện tại các nghiên cứu khảo sát VC
CRP trong SXHD cũng như vai trò cũa CRP trong việc dự đoán
sốt xuất huyết nặng còn tương đối ít, đặc biệt là trẻ em, đối
tượng de mắc SXHD Chính vì vậy, câu hòi đặt ra với chúng lôi
là thật sự nồng độ CRP thay đổi như the nào giừa SXHD và SXHD
nặng và liệu có mối tương quan nào giừa sự gia tảng nồng độ
CRP và mức độ nặng cùa sốt xuất huyết ở tre em? Dó là lý do
chúng tôi thực hiện đe tài Kháo sát giá trị CRP trong sồi
xuất huyết Dengue ử trê em tại Bệnh viện Nhi Dồng !.


MỤC TIÊU NGHIÊN cứu

Mục tiêu tổng quát
Khảo sát giá trị CRP trong sốt xuất huyct Dengue ở trê em tại Bệnh viện Nhi
Đồng 1 năm 2016-2017.
Mục tiêu cụ thể
1. Xác định tỷ lệ và trung bình một số đặc điểm dịch lỗ, lâm sàng, cận lâm sàng
và điều trị cúa trê mác sốt xuất huyết Dengue.
2. Xác định giá trị và sự phân bố nồng độ CRP theo một số đặc điểm lâm sàng,
cận lâm sàng của tré mắc sốt xuất huyết Dengue .
3. Xác định mối liên quan giữa CRP với rối loạn chức năng cơ quan cùa trè mắc
sốt xuất huyết Dengue.


1
3

CHUÔNG 1: TÔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1.

Bệnh sốt xuất huyết Dengue

ĩ.l.ĩ. Sơ lược lịch sử và lình hình SXHD tụi Việt Nam và trên thế giúi
Sốt xuất huyết Dengue (SXHD) là bệnh truyền nhiễm cấp tính, gây dịch do
virus Dengue gây nên. Dịch bệnh sốt xuất huyết đả và đang là một đại dịch nguy
hiếm, đe dọa đến sức khỏe và lính mạng cùa hàng triệu người dân trên toàn the giới.
Vì thế, sốt xuất huyết trờ thành mối quan ngại lớn đối với sức khỏe cộng đồng và trờ
thành nỗi lo thường trực cho bẩt kề ngành y tế nước nào vì mức độ nghiêm trọng và
sự lây lan diễn ra chóng mặt. Xuất hiện lừ những năm 1780 đến 1916, siêu vi
Dengue đả gây ra những trận dịch đẩu tiên lại một số quốc gia như Brazil, Peru, úc,
Ấn Dộ và một phần của nước Mỳ. Sau đó, dịch bệnh liếp tục lan tràn sang nhiều
quốc gia khác nhất là các quốc gia vùng nhiệt đới vào nhùng năm giữa thế kỹ XX |
86|.
Năm 1953, lại khu vực Dông Nam Á sốt xuất huyết Dengue được phát hiện tại
Philippine, lừ đó lan nhanh đen Thái Lan, Indonesia, Việt Nam và tiếp tục lan đến
các quốc gia trên thẻ giới. Bệnh gây nen những trận dịch lớn với chu kỳ khoáng 3-5
năm. Theo thống kê của TCYTTG, trong nhừng thập niên gần đây tinh hình nhiễm
siêu vi Dengue ngày càng lan rộng, trong vòng 50 năm tỳ lệ mắc tảng gấp 30 lần với
sự gia tăng về địa lý ở các nước mới. Den nay, sốt xuất huycl Dengue đả xây ra trên
120 quốc gia và đe dọa sức khỏe 2,5 - 3 tì người. Hàng năm, với khoáng 50 - 100
triệu trường hợp nhiễm siêu vi Dengue, 250.000 - 500.000 trường hợp SXHD và
15.0(H) - 25.000 trường hợp lử vong trên loàn the giới |94|.
Tại Việt Nam, bệnh SXHD được biết lừ nhửng năm 60. Những
trường hợp đầu liên được ghi nhận tại đồng bàng sông Cửu
Long, lan nhanh thành

nhiều trận dịch, với chư kỳ gây dịch trung bình 3-5 năm một lần. Thông thường bệnh
xây ra quanh năm, lên cao điểm vào những tháng mùa mưa (từ tháng 5 đến tháng 10
hàng năm) |27|.
Trong 10 năm gần đây (2000 - 2010), số bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue tại
Việt Nam dao động từ 40.000 người đến 200.000 người mỗi năm, tỷ lệ tứ vong thay
đổi từ 0,3% - 0,4%. Theo dự báo của Cục Y le Dự phòng và Môi trường, tình hình
nhiễm sốt xuất huyết Dengue vần tiếp tục có xu hướng gia tăng. Theo báo cáo cùa
Bộ Y tế tình hình sốt xuất huyết vần có diễn biền phức tạp, tính đen 12/2015 cá nước
ghi nhận hơn 81.441 trường hợp mắc SXHD tại 58 tình, thành phố, trong đó có 52
trường hợp tử vong. Tỷ lệ mắc sốt xuất huyết/100.000 dân là 87,25 |3].
1.1.2. Cư chế bệnh sinh:
Cho đen nay cơ chế bệnh sinh cùa nhiễm siêu vi Dengue vẫn còn nhiều điều
chưa rỏ, có hai cơ che chính được nhận thấy là sự thất thoát huyết tưcmg và xuất
huyết |7|, |30|, |47|, [791:
Gia lăng tính thấm thành mạch gây thất thoát huyết lương dần đến giâm the
lích tuần hoàn, gây ra hiện lượng cô đặc máu và sốc giâm thế lích nếu thất thoát
huyết tương nhiều.
Roi loạn đông máu do ba yếu tố: nội mạc huyết quàn tăng lính thấm, giảm số
lượng và chất lượng tiếu cầu, nhiều yếu tố đông máu giảm do bị tiêu thụ trong quá
trình lăng đông nội mạch.
1.1.2.1.

Tăng tính thấm thành mạch

Diem đặc trưng nhất của SXHD và sốc SXHD là sự thất thoát
huyết tương do lăng lính thẩm thành mạch, được biểu hiện qua
các triệu chứng như cô đặc máu, tràn dịch màng bụng, tràn
dịch màng phổi và sốc giảm the lích, sự gia

ft

tăng tính thấm thành mạch được các nhà khoa học giãi thích theo nhiều cơ che. Có 3
CƯ chc chính được nêu ra:
a) Thưyét tăng cường phụ thuộc kháng thê và đáp ứng ký chủ
Người ta đã đề xuất một số giã thuyết về cơ chc miền dịch bệnh sinh cùa
SXHD. Một trong những thuyết về bệnh sinh cùa SXHD và hội chứng sốc SXHD đã
được đề xuất cách đây hơn 3 thập kỷ được gọi là thuyết lăng cường phụ thuộc kháng
die (antibody dependent enhancement, viết tất ADE) cùa Halstead, thuyết tăng
cường nhiêm trùng phụ thuộc kháng the được xem như đóng vai trò trọng lâm Irong
một thời gian dài, đây là giả thuyết được nhiều người công nhận. Thuyết tảng cường
nhiễm trùng phụ thuộc kháng the đưa ra để giãi thích các biểu hiện nặng cùa SXHD
và sốc SXHD xảy ra ở trỏ em qua nhiem virus Dengue lần hai trong khi đã cỏ týp
huyết thanh khác từ lần nhiễm trước đó. Khi virus Dengue xâm nhập lần sau sê kết
hợp với kháng lhe trước đó tạo thành phức hợp kháng nguyên - kháng the, được gọi
là phức hựp miền dịch. Phức hựp này sê hoạt hóa bổ the dần đen hậu quá là làm lảng
tính thấm thành mạch, phá hùy hệ thống đông cầm máu do giãi phóng các yếu lổ
đông máu và giảm tiểu cầu gây ra xuất huyết và sốc.
Giá
sự
thuyết
vệ
lâu
này
dài
đề
xuất
đối
rằng

nhiễm
những
ihứ
kháng
phát
the
virus
trung
cùng
hòa
loại,
sê
có
kháng
trong
khi
thể
đó
có
nhiễm
sằn
không
týp
huyết
trung
thanh
hòa
được
virus
mà

Dengue
còn
có
khác
có
loại,
hại.
Tuybảo
này.
nhiên,
Không
một
phải
sổ
lất
vấn
cảvói
đe
các
vẫn
trường
chưa
được
hợp
SXHD
giãi
và
thích
sốc
bằng

SXHD
thuyết
đều
là
nhiễm
lần
hai.
2
nhưng
Mặc
SXHD
dù
hầu
và
hết
sốc
SXHD
và
ở
trẽ
sốc
nhũ
SXHD
nhi
ởthổ
trê
là
nhiễm
em
là

lần
đầu.
đó
với
Sự
những
liên
quan
týp
huyết
giữa
SXHD,
thanh
sốc
Dengue
SXHD
khác,
và
sự
chi
mien
riêng
nhiễm
bán
trước
thân
nỏ,
biểu
cùng
hiện

không
lâm
sàng
phải
SXHD
là
cơ
và
chế
sốc
chính
SXHD.
cho
Người
bệnh
la
sinh
vần
của
chưa
nhừng
rõ
sự
lảng
cường


nhiễm virus bằng cách lăng cường kháng the như the nào dần đến SXHD và sốc
SXHD. Hơn (hố nữa, có sự gia lăng số lượng cùa tế bào nhiem virus Dengue hoặc
gia lăng tín hiệu thụ thể Fc hay không còn đang cần làm sáng tỏ.

h) Độc lực virus
Một giã thuyết khác cho cơ chế bệnh sinh của SXHD và sốc SXHD đỏ là độc
lực vius, là khá năng virus gây bệnh cho ký chù. Các biểu hiện khác nhau cũa sốt
Dengue, SXHD và sốc SXHD có thể do nhừng chùng virus khác nhau với những
mức độc lực khác nhau. Nguy cơ SXHD và sốc SXHD khi tái nhiềm virus Dengue
týp huyết thanh 2 cao hơn so với những lýp huyết thanh khác. Các khác biệt về cấu
trúc cũng được lìm thấy trong nhùng chủng virus Dengue khác nhau ở bệnh nhân
SXHD và sốt Dengue. Hơn thế n&a, người la đã ghi nhận hiệu giá virus Dengue
Irong máu cao liên quan với độ nặng cùa bệnh. Hiệu giá virus đinh ở trỏ em Thái
Lan với sốc SXHD cao hon 100 - 1.000 lần so với trỏ sot Dengue. Lượng virus là
yếu tố góp phần cho liến triển SXHD và sốc SXHD. Lượng virus có phàn ánh độc
lực cúa nó hoặc tốc độ lăng irưởng nhanh của nó trong cơ thể sống hay không cần
nghiên cứu thêm. Tuy nhiên, có nhùng người nhiễm với cùng một virus Dengue có
nhùng biểu hiện lâm sàng khác nhau, như vậy VCU lổ ký chù phải đóng mội vai trò
quan ưọng trong sự lien triển cúa bệnh do virus Dengue.
c) Dáp ứng miễn dịch lệch lạc và cơn hão Cytokin
MỘI cơ chế miền dịch bệnh sinh khác cho nhiễm virus Dengue được đề cập
trong thời gian sau này và được các nhà nghiên cứu tìm cách chứng minh là nhiễm
virus Dengue gây đáp ứng lệch lạc cùa hệ miễn dịch. Các đáp ứng lệch lạc cùa hệ
miễn dịch không chi làm suy yếu đáp ứng mien dịch thải irừ virus mà còn tạo quá
mức các cytokin. Chúng lác động đen các bạch cẩu đơn nhân, các tế bào nội mô và
các tế bào gan, cũng như sự sân xuất bất thưởng các lự kháng thể, tạo sai lệch cùa
các tự kháng thể kháng NS1, các tự kháng the này


a
sẽ phản ứng chéo với lieu cầu hoặc te bào nội mô vả khởi phát sự tiến triền sau đó
cùa bệnh. Tự kháng thể kháng tiểu cầu hoặc te bào nội mô có liên quan đen các triệu
chứng lâm sàng cùa giảm tiểu cầu và rối loạn chức năng của le bào nội mô. Tổn
ihưong nội mô do virus Dengue cùng góp phần gầy xuất huyết, vả tình trạng không

cân bàng giừa hoạt hóa hệ thống đông máu và tiêu sợi huyết làm tăng khả năng xuất
huyết nặng ở SXHD và sốc SXHD.
Nhiều nghiên cứu đả chỉ ra ràng đáp ứng mien dịch ký chù có the đóng vai trò
trong phát triển SXHD và sốc SXHD, bao gồm đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế
bào, sản phẩm cytokin của các le bào khác nhau.
Trong đảp ứng mien dịch lự nhiên, le bào giết lự nhiên đóng vai trò quan trọng,
chúng gia tăng số luựng sau nhiễm virus. Nhiều nghiên cứu cho kết quá khác nhau.
Tố bào lympho T và B bị hoạt hóa khi phơi nhiêm với kháng nguyên virus Dengue.
Sự hoạt hóa lympho T dẫn đen hoạt hóa bổ thể và sân xuất nhiều cytokin khác nhau
với sự hoạt hóa lympho T quá mức có the dần đen đáp ứng cytokin bệnh lý có liên
quan đến bệnh nặng.
Nồng độ cytokin và những thụ the hòa tan cùa chúng ở nhùng bệnh nhân
SXHD cao hơn bệnh nhân sốt Dengue đã gợi ý vai trò cùa một số cytokin nào đó
trong độ nặng cùa bệnh. Trong nhiễm virus Dengue, nồng độ các cytokin 1L2,1L6,
IL8, IL10, ÍFN, aTNF tảng len |63|. Sự gia tăng các cytokin này được xem như là
dấu hiệu chì diem ờ những bẹnhnhân bị SXHD nặng. Nhiều nghiên cứu ghi nhận vai
trò cùa các cylokin trong quả trình gia tăng lính ihấm thành mạch và xuất huyết |46|, |
76|, |58|, |60|.
Một số nghiên cứu đã chi' ra ràng nồng độ các cytokin, chemokin, hoặc các
chất khác có thể được tăng lên đáng kể Irong thời gian nhiễm DENV. Mức độ cao
hơn cũa IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-13, IL-18, MCP-1 (monocyte
chemoattractant protein-1: Protein hoạt hóa te bào đơn nhân), M1F macrophage
migration inhibitory factor: ycu lố ức chế đại thực bào di irú), TNF-a và 1NF-Ỵ


1
8
đã được Lìm thấy trong huyết tương của bệnh nhân sốt xuất huyết nặng. Những chất
này đóng vai trò quan trọng trong việc điều chinh các đáp ứng mien dịch của bệnh
sổl xuất huyết. Đặc biệt, TNF-ư được sàn xuất bời LC bào đơn nhân nhiễm DENV

cùng như tế bào mast gây nên sự kích hoạt các tế bào nội mô mạch máu. Ngoài ra,
một số nghiên cửu đâ chứng minh rằng TNF-ư góp phẩn vào lảng lính thấm nội mô
và xuất huyết trong thời gian nhiễm DENV trên mô hình động vật.
Ngoài TNF-a, một số nghiên cứu đã chứng minh IL-8, MCP-1, MIF thúc đẩy
quá trình tảng lính ihấm nội mô trong ống nghiệm. Hon nữa, 1L-6 và IL- 8 đã được
tìm thấy có liên quan với sự kích hoạt cùa đông máu và phá húy Fibrin. 1L-8 cũng
đả được báo cáo có sự gia tăng ở hầu het các bệnh nhân sốt xuất huyết và tương
quan vói sự mất hạt cùa bạch cẩu đa nhân trung lính. Ngoài ra, nồng độ IL-10 đã
được thể hiện tương quan với sự mất và giảm chức năng tiểu câu.
Mức độ cao cũa C3a và C5a đã được phát hiện trong huyết thanh của bệnh
nhân nặng, nó thúc đẩy hóa chất độc hại cùa các te bào miền dịch và góp phần vào
các phân ứng viêm. NS1 và kháng the kháng DENV cùng đả được báo cáo kích hoạt
bồ thể, bằng cách gắn trên be mặt cùa các le bào nhiem virus, nồng độ cao cũa NS1
và phức hợp bổ the được phát hiện ở những bệnh nhân nhiễm DENV có tương quan
với tình trạng tăng lính thấm mao mạch cùng như bệnh nặng |90). Các cytokin này
thường xuyên có tác dụng hiệp đồng, ví dụ TNF- a, ỈL -1 cùng nhau tạo ra sự gia
tảng lớn quá trình tăng tính thấm hơn là hoạt động riêng lê |7()|.
Từ những nghiên cứu trên cho thấy các chỉ dấu sinh học cần
được nghiên cứu hơn nừa sõ rất hữu ích cho lâm sàng bởi vi sự
tiến triển từ sốt Dengue đền SXHD và sốc SXHD hiện chưa the
dự đoản trước được.


IU

d) Một số nghiên cứu về chi dầu sinh học trong SXHD đã thực hiện:
Creatine kinase (CK), Latate dehydrogenase ịLDH). albumin máu: Luis Angel
Villar-Ccnteno và cộng sự (Columbia) đã nghiên cứu những thay đổi sinh hóa trên
huyết thanh của 199 bệnh nhân được xác nhận nhicm Dengue trong vòng 48 - 96 giờ
đầu cúa bệnh. Kct quà phân tích đa bién cho thấy sự gia tăng nồng độ creatine

kinase, LDH và sự giảm nồng độ albumin có liên quan đến SXHD [33],
IL-6 và Phospholipase A2: M. Juffrie và cộng sự đă nghiên cứu những thay đổi
sinh hóa trên huyết thanh cũa 186 bệnh nhân SXHD ghi nhận sự gia tăng nồng độ
1L- 6 và Phospholipase A2 có vai trò trong cơ che bệnh sinh của SXHDnặng |64|.
INF-y, TNF-a, IL-10, IL-6: Nguyền Thanh Hùng và cộng sự qua nghiên cứu 62 trê
nhù nhi bệnh SXHD ghi nhận sự sân xuất quá mức các cytokin kích thích viêm (lNFy, TNF-a) và các cytokin kháng viêm (IL-10,1L-6) có thể giừ vai trò trong sinh bệnh
học SXHD/sổc SXHD ở trê nhù nhi 113|.
e) Đặc điểm một sồ cytokìn gia tàng (rong SXHD có liên quan đến CRP
Tumor Necrosis Factor alpha (TNF- a)
TNF-a là một cytokin được sản xuất bởi nhiều loại te bào gồm bạch cầu đơn
nhân, đại thực bào, bạch cẩu đa nhân trung tính và có vai trò quan trọng trong cơ chế
đáp ứng cùa các cơ quan trong cơ thể với các tổn thương và nhiêm trùng. TNF-ot có
thể gây giãn mạch, lảng tính thấm thành mạch, hoạt hóa yếu tố đông máu, thoái bicn
thrombin, gây rối loạn chức năng thận và gây sốc, ngoài ra có thể gây sốt, tiêu cháy...
TNF-a có thời gian bán hủy rất ngấn (khoảng 14-18 phút), do đó việc xác định
nồng độ TNF-a rat khó và không phàn ánh đúng tình trạng viêm thực sự của bênh
nhân 119], |40|.


Interleukin- 6 (IL-6)
1L-6 là một cytokin được giãi phóng bởi nhiều loại tế bào, nó đóng vai trò chất
trung gian chủ chốt của quá trình lổng họp các protein giai đoạn cấp trong đó có
CRP. 1L-6 được sàn xuất nhanh chóng trong giai đoạn cấp của phản ứng viêm ở
bệnh nhân chấn thưong, nhiễm trùng, lổn thương tổ chức, stress và một số tình trạng
khác, 'l iêm nội độc tổ cho người tình nguyện khóc mạnh dần đen gia tăng nồng độ
1L-6 và đạt nồng độ đinh chi sau 2 giờ. Sự giãi phóng 1L-6 được kích thích bởi IL-1
vàTNF-a 115|, (811.
'lom lại, TNF-ot, 1L-1 và 1L-6 là 3 trong số các cytokin the hiện lình Irạng đáp
ứng viêm cấp cùa cơ thể. Tuy nhiên, thời gian bán hủy ngắn do đó khó sử dụng để
đánh giá lình Irạng viêm của cơ thể cũng như xót nghiệm về các yếu tố này chưa

được thực hiên rộng rãi. Trong khi đó, đây là những cytokin câm ứng đẻ cơ thể sân
xuất ra các protein pha cấp bao gồm CRP |23|. Vì vậy, xét nghiệm CRP có the phân
ánh lình trạng viêm của cơ lhe một cách đơn giàn, dể thực hiện.
ỉ.1.2.2. Xuất huyết
Nguyên nhân chính cùa xuất huyết trong SXHD là sự ihay đổi
bấl thường cùa hệ thống đông cẩm máu bao gồm bất ihường thành
mạch, khiếm khuyết cùa tiểu cầu và bất thường đông máu. Cơ
chế nền lâng chịu trách nhiệm cho xuấl huyết trong nhiễm siêu
vi Dengue vần chưa được biếl rõ 114|, 1911, |94|.


21

a) Giâm tiểu cầu
Giảm lieu cầu phổ biến trong SXHD và là một trong những liêu chuẩn được
TCYTTG quy định VC định nghĩa trường họp lâm sàng. Tiểu cẩu giảm do những
nguyên nhân sau:
-

Tiếu cầu dính kct vào hai bên thành mạch bị lổn thương.

- Tiểu cầu cùng một số yếu tố đông máu khác bị tiêu thụ trong quá trình tăng
đồng rãi rác trong lòng mạch.
- Đời sổng lieu cầu giảm, chủ yếu dong tuần thứ nhất của bệnh, có hiện tưựng
tủy xương bị ức che, mầu tiều cầu còn nhưng ít sinh tiểu cầu non, cổ trường
hợp tùy xương bị xơ hóa từng ổ, số lượng tê bào tủy lì hẳn và hồi phục dần lừ
ngày Ihứ 8 trở đi.
- Chức năng lieu cầu cũng bị rối loạn: sự kết tập tiểu cầu do adenosine
diphosphal (ADP) bị suy giảm trong giai đoạn sớm cùa bệnh
h) Rối loạn đông máu do virus Dengue

Nhicm một sổ virus có the gây các bất thường cầm máu. Xuất huyết là hậu quà
cũa hoặc giâm lieu cầu rõ rệt đi kèm với rối loạn chức năng tiểu cầu hoặc đông máu
nội mạch lan tỏa (ĐMNMLT). Biêu hiện xuất huyết do virus Dengue thường gặp bất
thường về thành mạch - lieu cầu, nhung do mức độ tiến triển nặng cùa bệnh nên có
thố xảy ra xuất huyết lượng lớn với ĐMNMLT. Ycu tố đông máu giảm, lượng các
yếu tố đông máu huyết tương giảm trong SXHD là do lảng tiêu thụ trong nội mạch
và suy giảm tồng hợp do tổn thương gan, noi lổng hợp hầu hết các yếu tố đông máu.
Suốt trong quá irình nhiễm Dengue cấp, có sự thay đối của các thông số về
đông máu như số lượng tiểu cầu, thời gian hoạt hóa bán phần thromboplastin
(Activated Partial Thromboplastin Time: aPTT) cũng như các thông số tiêu sợi huyết
như Tissue - type Plasminogen Activator (tPA) và Plasminogen Activator Inhibitor
(PAl-1), aPTl' kéo dài (rong khi tPA lăng. Cả hãi hệ thống đông máu và tiêu sợi
huyết được hoạt hóa, sự hoạt hóa này ở bệnh nhân SXHD và sổc SXHD nặng hon


22

nhiều so với sốt Dengue. Weiss và Halstead nhận thấy PT kéo dài mức độ vừa vả
lượng các yếu tố đông máu II, V, VII, X giảm trong bệnh nhân có AST tăng do tốn
thương tế bào gan. Như vậy, có sự tham gia cùa cà hai con đường đông máu nội sinh
và ngoại sinh trong cư chế xuầt huyết ở bệnh nhân SXHD nặng nhưng chủ yếu vẫn
là đông máu nội sinh.
1.2.

c reactive protein

c Reactive Protein (Protein phân ứng c - CRP) là một protein pha cấp. Nhiễm
trùng, chần thương, các quá trình vicm, và một sổ bệnh ác lính gây ra một nhóm các
đáp ứng cúa vật chũ được gọi là “đáp ứng pha cấp”. Sự đáp ứng gây ra những thay
đổi về chuyên hóa mang tính đặc trưng trong lổng hợp các protein ở gan. Nhừng

thay đổi này được gọi là cấp bởi vì hầu hết được quan sát trong vòng vài giờ hoặc
vài ngày sau khi nhiễm khuẩn hoặc lổn thương bắt đầu, mặc dù vậy, một số biến đồi
pha cấp có the chỉ điểm cho một bệnh diễn bién kéo dài như viêm khớp dạng thấp,
bệnh Crohn và một số bệnh tự miền khác. Đáp ứng pha cấp có một đặc trưng nổi bật
ở chỗ đây là phản ứng của toàn thân với các bệnh bất kể xuất phát diem là lại chỗ
hay hệ thống.
Trong vòng 6- <8 giờ sau khi bắt đầu nhiễm khuẩn hoặc chấn thương, gan bắt
đầu tảng tổng hợp các protein được gọi là các protein pha cấp. Một protein được gọi
là protein pha cấp khi nồng độ của nó trong huyết thanh lăng (protein pha cấp dương
lính) hoặc giám (protein pha cấp âm lính như Albumin) ít nhất 25% trong quá trình
viêm. Những thay đổi nồng độ cùa các protein này chừ yếu do thay đồi trong sự sàn
xuất ở gan. Biên độ tăng thay đổi đến hàng nghìn lẩn đối với CRP và Amyloid A
huyết thanh (SAA).
Đáp ứng pha cấp phàn ánh sự hiện diện và cường độ cũa viêm, do đó việc định
lượng nồng độ cùa các protein pha cấp mà điển hình là CRP, mặc dù thiếu tính đặc
hiệu, nhưng rất có ích và có thể định lượng một cách de dàng trong các phòng xét
nghiệm lâm sàng |53|.


23

ỉ.2.1. Vài nét về CRP
1.2.1.1.

Cấu tạo và nguồn gốc của CRP

Protein phán ứng c (CRP) là một protein thuộc loại pcntraxin, gọi như vậy bới
vì nó có 5 tiểu phần (subunit) polypeptide non- glycosylated giống nhau, mồi tiểu
phẩn gồm 206 acid amin, liên kết nhau thành một hình vòng với 5 vòng đồng lâm
với trọng lưựng phân tử là 120.000 dalton 1721.

CRP được phát hiện lần đầu liên vào năm 1930, khi Tillcl và Francis thấy có
một chất irong huyết ihanh nhửng người bị bệnh viêm phổi do phế cầu có khả năng
kết hợp với polysaccharide c trên vò cùa phế cầu khuẩn đặt lên là protein phản ứng c
(C- reactive protein, CRP). Năm 1941, Abernethy phát hiện CRP là một cấu tạo bất
thưởng trong phân đoạn tt-globulin cùa huyết thanh người. Neu tiêm protein cho thỏ,
sau một thời gian ở thỏ xuất hiện kháng thể đặc hiệu, kháng thể đó kết lúa khi tiếp
xúc với huyết thanh người có chứa CRP và không kết tủa khi liếp xúc với huyếl
thanh người bình ihường. Độ kết lũa phụ thuộc vào nồng độ CRP irong huyết thanh
bệnh nhân |78|, 1851.
Trước đây, các nhà nghiên cứu cho rang CRP được gan sàn xuất
dưới tác động cùa lntcrlcukin-6 khi cơ the bị nhiêm trừng
(cấp tính hay mạn lính), chấn thương hoại từ mô, bệnh lý ác
tính hoặc các bệnh lý tự mien. Tuy nhiên, gần đây các nhà
khoa học nhận thấy các mô khác như lốn thương xơ vữa ở người,
tế bào cơ trơn mạch vành, tế bào nội mạc động mạch chù, tế
bào mỡ thận, đại thực bào phế nang cũng tham gia tổng hợp CRP
|6|, |78|.


Hình 1.1 Hình thái và cấu trúc phân tứ cùa CRP người 1721
a. Kính hiển vi điện từ chi ra cấu trúc dạng đĩa của phân tử CRP
b. Cấu trúc tinh thể cùa phân từ CRP
c. Cấu trúc không gian cùa phân tử CRP
i.2.1.2.

Vai trò và sự thay đổi của CRP

Chức năng sinh lý chính xác cùa CRP chưa rỏ ràng, nhưng trong bệnh lý người
ta đã ghi nhận dường như nó đóng một vai trò quan trọng trong hàng rào bão vệ đẩu
tiên cùa cơ thẻ (hệ miễn dịch bầm sinh). Các nhà nghiên cứu nhận thấy chức năng

chù yếu cùa CRP là khả năng gấn với phosphocholinc và do đó nhận biết tác nhân
ngoại sinh và cả các thành phần phospholipid cùa các té bào bị hư hại. Nó có the
hoạt hóa hệ thống bổ thổ khi gắn với một trong các ligand cùa chúng và cũng có thề
gấn với các té bào thực bào, người la còn thấy nó có the khởi đầu quá trình loại trừ


1
f
t

các tế bào đích bời sự tương tác cùa chúng với cà hệ thống chất tác động thể dịch và
le bào. Như vậy, sự lăng nồng độ của CRP và bổ thể sẽ kiềm chế và loại trừ lác nhân
nhiễm khuần.
Các tác động viêm khác của CRP bao gồm sự cảm ứng cùa các cytokin và yếu
lố mô trong các tế bảo đơn nhân. Tác dụng đó cùa CRP có thổ được giải thích bởi
khả năng ngăn cân sự kết dính các bạch cầu trung lính với các te bào nội mô do làm
giâm sự biểu hiện cùa L-sclectin trên bề mặt, dần đến ức chế sự lóng hợp superoxide
bởi các bạch cẩu trung lính, kích thích lổng hợp chất đối kháng Ihụ câm thể 1L-1 bởi
các tế bào đom nhân. CRP vừa là một chất ức chế quá trình viêm, vừa có vai trò cùa
một tiền chất gây viêm, CRP tham gia hoạt hóa bổ thề theo con đường cố điển, lừ đó
khởi động quá trình viêm (5911.2.13. Dộng học của CRP trong quá trình viêm
CRP được te bào gan sàn xuất dưới sự kiểm soát chù yếu bírì 1L-6,1L-1 p,
TNF-a. Trước khi bắt đầu có diễn liến lăng CRP sau một kích thích, cần ít nhất vài
giờ cho sự hoạt hóa neutrophil, tạo IL-6, IL-10, TNFa trình diện cho quá trình sinh
tổng hợp tại gan, nồng độ CRP trong huyết thanh nhanh chóng tăng lên trên 5 mg/L
trong vòng 6 giờ và đạt đinh sau khoảng 48 giừ. Do hàng loạt CRP tại thởi điểm 24
và 48 giở sau khởi phát bệnh lý đả cài thiện độ nhạy cảm lên tương ứng 82% và
84%. Một điều quan trọng phải lưu ý là CRP vần duy trì sự tăng trong vỏng 24 - 48
giờ sau khời phát nhiern trùng. Thời gian bán húy cùa CRP trong huyết thanh khoảng
19 giờ, giảm 50% nồng độ mồi ngày sau khi kích thích viêm cấp tính đã được giải

quyết, trở về bình thưởng vào ngày thứ 5-7 sau địrt viêm, bất chấp nó vần đang liếp
diễn, trừ phi có đợt viêm mới [59].
Nồng độ CRP trong máu có xu hướng tăng theo tuổi, sự thay đổi này có thể
phân ánh sự gia tăng tỷ lệ các bệnh lý liềm ẩn ở người cao tuồi. Trong hầu het các
bệnh, nồng độ CRP phản ánh hoạt động viêm và hoặc lổn thương tổ chức chính xác
hơn nhiều so với các thông số xét nghiệm khác cùa đáp ứng pha cấp như độ quánh