Nhận xét đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm PIVKA II ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tại bệnh viện bạch mai

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƢỢC

HOÀNG THỊ NHÀN

NHẬN XÉT ĐẶC ĐIỂM LÂM
SÀNG VÀ XÉT NGHIỆM PIVKA-II
Ở BỆNH NHÂN UNG THƢ BIỂU
MÔ TẾ BÀO GAN TẠI BỆNH VIỆN
BẠCH MAI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA

Hà Nội - 2018


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƢỢC

HOÀNG THỊ NHÀN

NHẬN XÉT ĐẶC ĐIỂM LÂM
SÀNG VÀ XÉT NGHIỆM PIVKA-II
Ở BỆNH NHÂN UNG THƢ BIỂU
MÔ TẾ BÀO GAN TẠI BỆNH VIỆN
BẠCH MAI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA
KHÓA: QH.2012.Y

GIÁO VIÊN HƢỚNG DẪN:
1.

TS.BS. NGUYỄN QUANG HÙNG

2.

PGS.TS. LÊ THỊ LUYẾN

Hà Nội - 2018


LỜI CẢM ƠN
Qua quá trình học tập và nghiên cứu hoàn thành khóa luận, tôi xin bày
tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới:
Ban chủ nhiệm khoa, Phòng đào tạo, Bộ môn Liên chuyên khoa Khoa
Y

Dƣợc Đại học Quốc gia Hà Nội đã giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong quá

trình hoàn thành khóa luận.
TS. BS. Nguyễn Quang Hùng – Phó Giám đốc Trung tâm Y học hạt
nhân và Ung Bƣớu Bệnh viện Bạch Mai, là ngƣời đã tận tình giúp đỡ, dành
nhiều thời gian và công sức để hƣớng dẫn, chỉ bảo, giúp đỡ tôi trong suốt quá
trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn này.
PGS. TS. Lê Thị Luyến – Chủ nhiệm bộ môn Liên chuyên khoa Khoa
Y Dƣợc Đại học Quốc gia Hà Nội, ngƣời đã hết lòng giúp đỡ, dạy bảo và tạo
điều kiện cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu.
Tôi xin gửi lời cảm ơn tới toàn thể cán bộ Trung tâm Y học hạt nhân và
Ung bƣớu, phòng Kế hoạch tổng hợp, phòng Lƣu trữ hồ sơ Bệnh viện Bạch
Mai đã tạo điều kiện cho tôi trong quá trình thực hiện khóa luận tốt nghiệp.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình, bạn bè đã luôn
bên cạnh, động viên, khích lệ tôi trong lúc khó khăn, tạo điều kiện cho tôi

hoàn thành khóa luận này.
Tôi xin

ân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 08 tháng 05 năm 2018

Sinh viên

Hoàng Thị Nhàn

Ký hiệu


AASLD
AFB1
AFP
BCLC
BN
CT
ECOG
HBV
HCV
MRI
PET
RFA
TACE
UTBMG


DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1. Cơ chế hình thành Prothrombin và PIVKA-II..................................8
Hình 1.2. Phác đồ hƣớng dẫn điều trị ung thƣ biểu mô tế bào gan theo
AASLD 2011........................................................................................ 16
Hình 3.1. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi.................................................20
Hình 3.2. Phân bố bệnh nhân theo giới tính................................................... 20
Hình 3.3. Các yếu tố nguy cơ của ung thƣ biểu mô tế bào gan......................21
Hình 3.4. Phân bố bệnh nhân theo thang điểm Child-Pugh............................22
Hình 3.5. Phân bố bệnh nhân theo cấu trúc u gan trên siêu âm......................25
DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1. Triệu chứng lâm sàng. ....................................................................
Bảng 3.2. Phân loại giai đoạn bệnh theo TNM ...............................................
Bảng 3.3. Phân loại giai đoạn bệnh theo Barcelona .......................................
Bảng 3.4. Phân bố bệnh nhân theo số lƣợng khối u........................................
Bảng 3.5. Phân bố bệnh nhân theo vị trí khối u gan .......................................
Bảng 3.6. Phân bố bệnh nhân theo kích thƣớc khối u. ...................................
Bảng 3.7. Phân bố nồng độ PIVKA-II ở bệnh nhân UTBMG. .......................
Bảng 3.8. Giá trị nồng độ PIVKA-II theo kích thƣớ c khối u tại các đƣờng
bách phân 25%, 50%, 75%. ..................................................................
Bảng 3.9. Giá trị nồng độ AFP theo kích thƣớc khố i u tại các đƣờng bách
phân 25%, 50%,75%. ............................................................................
Bảng 3.10. Giá trị nồng độ PIVKA-II th o s ố lƣợng khối u tại các đƣờng bách
phân 25%, 50%, 75%. ...........................................................................
Bảng 3.11. Giá trị nồng độ AFP theo số lƣợng khối u tại các đƣờng bách phân
25%, 50%, 75%..................................................................................... 28
Bảng 3.12. Giá trị nồng độ PIVKA-II theo giai đoạn Barcelona tại các đƣờng
bách phân 25%, 50%, 75%. ..................................................................
Bảng 3.13. Giá trị nồng độ AFP theo Giai đoạn Barcelona tại các đƣờng bách
phân 25%, 50%, 75%. ...........................................................................
Bảng 3.14. Giá trị nồng độ PIVKA-II theo sự có mặt của huyết khối tĩnh
mạch tại các đƣờng bách phân 25%, 50%, 75%. ..................................

Bảng 3.15. Giá trị nồng độ AFP theo sự có mặt của huyết khối tĩnh mạch tại


các đƣờng bách phân 25%, 50%, 75%. ................................................


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ

1

CHƢƠNG I: TỔNG QUAN............................................................................ 3
1.1. ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ VÀ YẾU TỐ NGUY CƠ CỦA UNG THƢ
BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN..............................................................................3
1.1.1. Đặc điểm dịch tễ...............................................................................3
1.1.2. Một số yếu tố nguy cơ...................................................................... 3
1.2. CHẨN ĐOÁN UNG THƢ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN........................ 6
1.2.1. Triệu chứng lâm sàng........................................................................6
1.2.2. Xét nghiệm PIVKA-II...................................................................... 7
1.2.3. Chẩn đoán xác định........................................................................ 12
1.2.4. Chẩn đoán giai đoạn....................................................................... 12
1.3. ĐIỀU TRỊ UNG THƢ GAN NGUYÊN PHÁT................................... 15
CHƢƠNG II: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU............17
2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU............................................................17
2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU........................................................17
2.2.1. Thiết kế nghiên c ứu....................................................................... 17
2.2.2. Nội dung nghiên c ứu......................................................................17
2.2.3. Phƣơng pháp tiến hành...................................................................18
2.2.4. Xử lý và phân tích số liệu...............................................................19
CHƢƠNG III: KẾT QUẢ..............................................................................20

3.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG.....................................................................20
3.1.1. Đặc điểm tuổi, giới......................................................................... 20
3.1.2. Các yếu tố nguy cơ......................................................................... 21
3.1.3. Triệu chứng lâm sàng......................................................................21
3.1.4. Phân loại giai đoạn..........................................................................22
3.1.5. Đặc điểm khối u..............................................................................24
3.2. ĐẶC ĐIỂM CỦA XÉT NGHIỆM PIVKA-II.......................................25
3.2.1. Phân bố nồng độ PIVKA-II............................................................ 25


3.2.2. Tƣơng quan giữa nồng độ PIVKA-II, AFP với kích thƣớc khối u. 26

3.2.3. Tƣơng quan giữa nồng độ PIVKA-II, AFP với số lƣợng khối u.. .27
3.2.4. Tƣơng quan giữa nồng độ PIVKA-II, AFP với giai đoạn bệnh theo
Barcelona..................................................................................................28
3.2.5. Mối tƣơng quan giữa nồng độ PIVKA-II, AFP với sự ó mặt của
huyết khối tĩnh mạch................................................................................ 29
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN.............................................................................31
4.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG.....................................................................31
4.1.1. Tuổi và giới.....................................................................................31
4.1.2. Các yếu tố nguy cơ......................................................................... 31
4.1.3. Triệu chứng lâm sàng......................................................................33
4.1.4. Phân loại giai đoạn..........................................................................34
4.1.5. Đặc điểm khối u..............................................................................35
4.2. ĐẶC ĐIỂM XÉT NGHIỆM PIVKA-II................................................37
4.2.1. Phân bố nồng độ PIVKA-II............................................................ 37
4.2.2. Tƣơng quan giữa nồng độ PIVKA-II, AFP với kích thƣớc khối u. 37

4.2.3. Tƣơng quan giữa nồng độ PIVKA-II, AFP với số lƣợng khối u.. .38
4.2.4. Tƣơng quan giữa n ồng độ PIVKA-II, AFP với giai đoạn Barcelona.

39
4.2.5. Tƣơng quan giữa n ồng độ PIVKA-II, AFP với huyết khối tĩnh mạch.
39

KẾT LUẬN.....................................................................................................40


ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thƣ biểu mô tế bào gan là một dạng của ung thƣ gan nguyên phát,
nguồn gốc đƣợc hình thành và phát triển từ tế bào gan. Theo GLOBOCAN
năm 2012, trên thế giới ƣớc tính có khoảng 782.000 trƣờng hợp ung thƣ gan
mới mắc và là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 2. Tại Việt Nam, ung
thƣ biểu mô tế bào gan là loại bệnh ung thƣ phổ biến, ghi nhận tại ung thƣ
Hà Nội giai đoạn 2001-2010 cho thấy tỷ lệ mắc bệnh c uẩn theo tuổi ở nam là
23,6/100.000 dân, đứng hàng thứ 3; ở nữ là 6,3/100.000 dân, đứng hàng thứ 8
[6].
Hầu hết bệnh nhân ung thƣ biểu mô tế bào gan đƣợc chẩn đoán ở giai
đoạn muộn, tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong tƣơng đƣơng nhau. Việc sàng lọc phát
hiện bệnh sớm, xử trí kịp thời là cần thiết nhằm cải thiện chất lƣợng sống, kéo
dài thời gian sống thêm cho ngƣời bệ h [56]. Trong những năm vừa qua Bộ Y tế
đã ban hành Hƣớng dẫn chẩn đoán ung thƣ biểu mô tế bào gan với hình ảnh
khối u điển hình trên phƣơng diện chẩn đoán hình ảnh (siêu âm, chụp cắt lớp

tính, chụp cộng hƣởng từ), có tiền sử viêm gan và nồng độ AFP>400 ng/ml.
Tuy nhiên trên 40% bệnh nhân ung thƣ gan có nồng độ AFP trong giới hạn
bình thƣờng, phần lớn giai đoạn sớm của bệnh nồng độ AFP không phản ánh
rõ độ nhạy, độ đặc hiệu [48]. Hơn nữa, nồng độ AFP cao có thể thấy trong các
bệnh nhân xơ gan hoặ c viêm gan mạn tính [115]. Vì vậy cần bổ sung một số
marker sinh học tr ng ung thƣ biểu mô tế bào gan với độ nhạy, độ đặc hiệu có

giá trị giúp chẩn đoán chính xác hơn.
vi

Xét nghiệm PIVKA-II là định lƣợng dấu ấn sinh học có ý nghĩa thực
tiễn trong ch ẩn đoán ung thƣ biểu mô tế bào gan. PIVKA-II hay des-gammacarboxy prothrombin (DCP) là prothrombin bất thƣờng tạo ra do thiếu hụt
n óm carboxy ở vị trí gamma trong 10 phân tử acid glutamic nằm ở phía đầu
amin của prothrombin, nó làm giảm khả năng gắn kết với ion Ca 2+ của p
othrombin và đảo lộn quá trình đông máu bình thƣờng. Vai trò của PIVKAII đƣợc Libmen HA và cộng sự lần đầu tiên công bố năm 1984 [75].
1


Tại Bệnh viện Bạch Mai và nhiều bệnh viện lớn trên cả nƣớc đã tiến hành
triển khai thƣờng quy xét nghiệm PIVKA-II trên mẫu huyết thanh cho bệnh
nhân và những ngƣời có nguy cơ cao mắc ung thƣ biểu mô tế bào gan đã mang
lại giá trị cao trong chẩn đoán. Tuy nhiên, cho đến nay chƣa mộ t nghiên cứu nào
phân tích chi tiết về đặc điểm của xét nghiệm PIVKA-II ở bệnh nhân ung thƣ
biểu mô tế bào gan. Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Nhận
xét đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm PIVKA-II ở bệnh nhân ung thƣ biểu
mô tế bào gan tại Bệnh viện Bạch Mai” với 2 mục tiêu sau:
1.

Mô tả đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan điều
trị tại Bệnh viện Bạch Mai.

2.

Nhận xét mối liên quan giữa nồng độ PIVKA-II của bệnh nhân ung thư
biểu mô tế bào gan điều trị tại Bệnh viện Bạch Mai với một số yếu tố.

2

CHƢƠNG I: TỔNG QUAN
1.1. ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ VÀ YẾU TỐ NGUY CƠ CỦA UNG THƢ
BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN.
1.1.1. Đặc điểm dịch tễ.
1.1.1.1. Trên thế giới.
Theo Globocan 2012, mỗi năm có khoảng 782.000 ca mới mắc, 83%
trong số đó thuộc về các nƣớc đang phát triển (50% ở Trung Quốc), theo ƣớc
tính có khoảng 746.000 ngƣời tử vong do ung t ƣ biểu mô tế bào gan
(UTBMG). Tỷ lệ mắc UTBMG đứng hàng thứ 5 ở nam (554.000 ca, chiếm
7,5% tổng số ca ung thƣ) và đứng hàng thứ 9 ở n ữ (228.000 ca, chiếm 3,4%
tổng số ca ung thƣ). Ở nam, các vùng có t ỷ lệ mắc cao là Đông Á và Đông
Nam Á, tỷ lệ trung bình ở Nam Âu và Bắc Mỹ, tỷ lệ thấp ở Bắc Âu và Trung
Nam Á. Ở nữ, nơi có tỷ lệ mắc cao hất là Đông Á và Tây Phi, thấp nhất ở Bắc
Âu và Micronesia. UTBMG là nguyên nhân thứ 2 gây tử vong liên quan đến
ung thƣ trên toàn thế giới, ƣớc tính gần 746.000 ngƣời chết vào năm 2012
(chiếm 9,1% tổng số ngƣời chết do ung thƣ) và phân bố theo vùng địa lý của
tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong là nhƣ nhau [66].
1.1.1.2. Tại Việt Nam.
UTBMG đứng v ị trí thứ 3 về tỷ lệ mắc ở nam, đứng thứ 8 ở nữ giới, tỷ
lệ mắc ở nam và nữ tƣơng ứng là 23,6 và 6,3/100.000 dân. Mỗi năm có
khoảng 11,691 ca mới mắc, ƣớc tính đến năm 2020 con số này là 14.043 ca
Theo ghi nhận tại Hà Nội, tỷ lệ mắc mới ở nam là 19,8/100.000 dân xếp
thứ 3, nữ là 4,8/100.000 dân đứng hàng thứ 8 [1]. Ở thành phố Hồ Chí Minh,
tỷ lệ mắc ung thƣ gan chuẩn theo tuổi ở nam và nữ lần lƣợt là 25,3 và
5,9/100.000 dân [34].
[6].

1.1.2. Một số yếu tố nguy cơ.

1.1.2.1. Xơ gan.
UTBMG là một bệnh lý phức tạp có liên quan với nhiều yếu tố nguy cơ.
Phần lớn các trƣờng hợp phát triển trên nền gan xơ, do vậy xơ gan đƣợc coi là
3


yếu tố nguy cơ quan trọng nhất để hình thành UTBMG. Khoảng 5-30% bệnh
nhân xơ gan phát triển thành UTBMG sau 5 năm [102, 38]. Quá trình xơ gan
thúc đẩy sự tái tạo của tế bào gan. Trong quá trình tái tạo này có nh ững thay
đổi về gen và có sự hoạt hóa các gen gây ung thƣ, bất hoạt các gen s ửa chữa
hoặc gen kìm hãm ung thƣ. Các hiện tƣợng này dẫn đến sự tăng tổng hợp
ADN và sắp xếp lại cấu trúc ADN, làm tăng nguy cơ chuyển dạng ác tính của
tế bào gan [2]. Tuy nhiên UTBMG cũng có thể phát sinh trực tiếp dƣới tác
động của các yếu tố nguy cơ mà không trải qua giai đoạn xơ gan.
1.1.2.2. Virus viêm gan B (HBV).
Khoảng 50% các trƣờng hợp UTBMG trên thế giới liên quan đến viêm
gan B mạn tính [55, 100]. Chen và cộng sự đã chứng minh rằng nguy cơ phát
triển UTBMG tƣơng ứng với mức độ HBV DNA [44]. Mặc dù HBV có thể
gây ung thƣ gan mà không có mặt của xơ g n nhƣng phần lớn (70-80%) bệnh
nhân UTBMG liên quan đến HBV có xơ gan. Nguy cơ bị UTBMG ở những
ngƣời nhiễm HBV tăng lên nếu họ là am hoặc lớn tuổi, đã bị nhiễm trong thời
gian dài, có tiền sử gia đình bị UTBMG, bị phơi nhiễm với Aflatoxin, đã sử
dụng rƣợu hoặc thuốc lá, đồng nhiễm với virus viêm gan C (HCV) hoặc virus
viêm gan D (HDV), có nồng độ HBV DNA cao, hoặc bị nhiễm HBV
genotype C [108]. HBV DNA có thể đƣợc tìm thấy ở những ngƣời có HBsAg
âm tính nhƣng mối liên quan với UTBMG trong trƣờng hợp này chƣa đƣợc
làm sáng tỏ.
1.1.2.3. Virus viêm gan C.
Nhiễm HCV gây ra quá trình viêm mạn tính mà hậu quả là sự xơ hóa,
đó là tiền đề của UTBMG. Nhiễm HCV còn liên quan đến quá trình sinh ung

thƣ thông qua các cơ chế đặc biệt làm đột biến nhiễm sắc thể và cuối cùng là
chuyể n dạng ác tính của tế bào gan tái sinh. Nguy cơ bị UTBMG tăng lên 15lần ở những ngƣời bị nhiễm HCV, hầu hết các trƣờng hợp có xơ gan [49].
Tỷ lệ xơ gan sau 20-30 năm nhiễm HCV từ 15-35%. Các marker của nhiễm
HCV đƣợc tìm thấy 80-90% bệnh nhân UTBMG ở Nhật Bản [109], 44-66% ở
Italy [63].
20

1.1.2.4. Rượu.
4


Uống nhiều rƣợu (trên 50-70 g/ngày) trong thời gian dài dẫn đến các
bệnh gan do rƣợu bao gồm gan nhiễm mỡ và xơ gan [60]. Nghiện rƣợu góp
phần gây ung thƣ gan do gây rối loạn chuyển hóa nhƣ hình thành
acetaldehyde, giảm các chất chống oxi hóa, nhiễm sắt và giảm acid retinoic
Rƣợu cũng ảnh hƣởng đến các tế bào miễn dịch của gan nhƣ hoạt hóa tế
bào Kuffer [92], tích tụ tế bào iNKT [47], thâm nhiễm bạch ầu trung tính [77],
ức chế hoạt động của tế bào NK [40]. Hơn nữa nghiện rƣợu cũng gây ra thay
đổi các cytokine của gan nhƣ IL-1β, IL-6, IL-10, TNFα và IL-22 [22, 25].
Mức độ biểu hiện cao của cytokine trên trong các bệnh nhân đã thúc đẩy hình
thành UTBMG [68].
[91].

1.1.2.5. Aflatoxin B1 (AFB1).
AFB1 là một độc tố đƣợc tạo ra bởi n ấ m Aspergillus, loại nấm này phát
triển rất nhanh trong lƣơng thực, thực phẩ m: ngô, sắn, đậu, gạo, chuối…khi bảo
quản trong môi trƣờng nóng ẩm. AFB1 là tác nhân gây đột biến và sinh ung thƣ.
Phơi nhiễm Aflatoxin với nồ g độ cao gây viêm gan cấp tính, phơi nhiễm mạn
tính gây ra sự phát triển của UTBMG. Khi ăn phải thức ăn có chứa AFB1, AFB1
bị chuyển hóa thành một chất trung gian hoạt động là AFB1-exo-8,9-epoxide,

gắn với ADN gây đột biến gen kháng ung thƣ p53 (trong điều kiện bình thƣờng
gây chết tế bào theo chƣơng trình) [101]. Những ngƣời bị nhiễm cả AFB1 và
HBV tăng gấp 60 lần nguy cơ bị UTBMG [97].

1.1.2.6. Đái tháo đường, béo phì, bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu.
Bệnh gan n iễm mỡ không do rƣợu đƣợc cho là một trong những yếu
tố nguy cơ quan trọng của UTBMG. Quá trình bệnh lý tiến triển từ nhiễm mỡ
gan đến viêm gan nhiễm mỡ và cuối cùng dẫn đến xơ gan và UTBMG trên
nền gan xơ. Béo phì, đặc biệt béo bụng, kháng insulin góp phần đáng kể gây
ra bệnh gan nhiễm mỡ [85]. Nguy cơ phát triển UTBMG tăng từ 1,13 lần ở
những ngƣời có BMI 25-29,9 kg/m2 đến 4,52 lần ở những ngƣời có BMI 3539,9 kg/m2 [42]. Đái tháo đƣờng cũng là yếu tố nguy cơ của bệnh gan mạn
tính và UTBMG [53]. Ở nƣớc ta hiện nay, các bệnh chuyển hóa đang ngày
càng gia tăng, đặc biệt đái tháo đƣờng typ II. Bệnh gan nhiễm mỡ không do

5


rƣợu cũng đƣợc đề cập ngày càng nhiều. Tuy nhiên chƣa có nhiều nghiên
cứu về mối liên quan giữa UTBMG với các tình trạng bệnh lý này.
1.2.

CHẨN ĐOÁN UNG THƢ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN.

1.2.1. Triệu chứng lâm sàng.
1.2.1.1. Triệu chứng cơ năng.
Bệnh diễn biến âm thầm không có triệu chứng, nhiều khi phát hiện do
tình cờ siêu âm, khám sức khỏe định kì [17].
 Giai đoạn khởi phát: rất ít triệu chứng điển hìn , có thể gặp:
- Mệt mỏi, chán ăn, đầy bụng, khó tiêu.
- Cảm giác nặng nề, đau âm ỉ hạ sƣờn phải, g ầy sút 1-2 kg.

- Đôi khi sốt nhẹ, đau khớp xƣơng nhƣ g không sƣng.
 Giai đoạn toàn phát: Các triệu chứng thƣờng gặp bao gồm:

Kém ăn, đầy bụng, chƣớng hơi, mệ t mỏi nhiều.
- Rối loạn tiêu hóa: đi ngoài nhiều lần, phân nát hoặc sền sệt.
- Gầy sút nhanh và nhiều, có thể sút 4-5 kg/tháng.
- Đôi khi sốt nhẹ hoặc sốt cao hoặc sốt kéo dài.
-

Đau hạ sƣờn phải: đau ít, tăng dần, thuốc giảm đau thông thƣờng
không có hiệu quả.
-

1.2.1.2. Triệu chứng th ực thể.
 UTBMG trên gan lành: triệu chứng quan trọng nhất và gần nhƣ duy
nhất là gan to với đặc điểm: gan cứng nhƣ đá, to không đều, bề mặt
nhiều cục lổn nhổn, chỉ to gan phải hoặc gan trái hoặc ở bờ gan lồi ra
một khối.
- Gan to nhanh, trong vòng một tuần đã thấy rõ.
- Đau vùng gan: tự nhiên cũng đau, khi ấn vào càng đau.
- Nghe vùng gan có thể thấy tiếng thổi tâm thu hay liên tục.
- Phù, hội chứng hoàng đảm, tuần hoàn bàng hệ…
 UTBMG trên nền gan xơ: hay gặp hơn, ngoài các triệu chứng nhƣ trên,

còn có các triệu chứng xơ gan nhƣ: da sạm, lòng bàn tay son, sao
mạch, cổ chƣớng, lách to, tuần hoàn bàng hệ kiểu gánh-chủ.

 Hội chứng cận ung thư:
- Đa hồng cầu (3-12%)

do tế bào ung thƣ tiết ra chất giống

Erythropoietin.
6


Tăng canxi máu do UTBMG di căn xƣơng hoặc tế bào ung thƣ tiết ra
chất giống hormon cận giáp.
- Hạ đƣờng máu do khối UTBMG tiêu thụ quá nhiều đƣờng và khối
UTBMG tiết ra chất giống Insulin [9, 28].
-

1.2.2. Xét nghiệm PIVKA-II.
PIVKA-II là một prothrombin bất thƣờng đƣợc tạo ra ở những bệnh
nhân UTBMG. Vì PIVKA-II có 3 gốc acid glutamic (Glu) nên nó không thể
tƣơng tác với calcium, vì vậy làm rối loạn hoạt động đông áu [113, 65]. Kể từ
khi Liebman và cộng sự báo cáo về tăng nồng độ PIVKA-II trong huyết
tƣơng ở các bệnh nhân UTBMG, PIVKA-II đã đƣợ c sử dụng nhƣ một
marker sinh học hữu ích trong chẩn đoán UTBMG [75, 86]. Hiện nay, các nhà
khoa học đã tìm thấy PIVKA-II có nhiều hoạt độ g sinh học liên quan đến sự
phát triển của UTBMG. Nồng độ cao của PIVKA-II liên quan đến phản ứng
xấu của khối u [90]. Nhiều báo cáo đã chứng minh PIVKA-II đƣợc bài tiết từ
các tế bào UTBMG thúc đẩy sự phát triể và di căn của UTBMG qua các cơ
chế kích thích yếu tố tăng trƣởng và yếu tố tƣơng tác cận chế tiết giữa các tế
bào UTBMG và các tế bào nội mô mạch máu [94, 58]. Hàm lƣợng PIVKA-II
huyết thanh có thể định lƣợng đƣợc hoặc bằng phƣơng pháp ELISA để xác
định hàm lƣợng kháng nguyên PIVKA-II hoặc bằng phƣơng pháp SC
(Staphilocoagulase) để định lƣợng hoạt tính của PIVKA-II.
1.2.2.1. Cơ chế tạo thành PIVKA-II trong ung thư biểu mô tế bào gan.
Prothrombin có vai trò quan trọng trong hoạt động đông máu thông qua

việc gắn với ion Ca2+ và nhiều yếu tố đông máu khác [67]. Hoạt động này hầu
nhƣ phụ thuộ vào cấu trúc nguyên vẹn của prothrombin. Bình thƣờng
prothrombin đƣợc tổng hợp trong tế bào gan phụ thuộc vào vitamin K phụ
thuộc γ -glutamyl carboxylase [41]. Trong cấu trúc của prothrombin có 10 gốc
γ-glutamyl acid bị carboxyl hóa ở đầu tận N, đƣợc gọi là Gla. Các gốc Gla
này có nguồn gốc từ gốc acid glutamic (Glu) ở vị trí 6, 7, 14, 16, 19, 20, 25,
26, 29 và 32 trong đầu tận N [113, 65]. Tuy nhiên, trong tế bào UTBMG,
thiếu vitamin K phụ thuộc γ-glutamyl carboxylase, các tế bào UTBMG bị mất
khả năng carboxyl hóa các gốc Glu này thành các gốc Gla, dẫn đến một số
gốc Glu rời khỏi đầu tận N. Các gốc Glu này thƣờng ở vị trí 16, 26 và 29 và
7


tạo thành một protein bất thƣờng ở gan trong quá trình tổng hợp thrombogen
[84, 98].
Cơ chế hình thành Prothrombin và PIVKA-II đƣợc thể hiện trong hình
1.1 dƣới đây [93].

Hình 1.1. Cơ chế hình thành Prothrombin và PIVKA-II.
1.2.2.2. Vai trò của PIVKA -II.
a.

Vai trò của PIVKA-II trong chẩn đoán.

Trong các marker sinh học đƣợc sử dụng cho chẩn đoán UTBMG,
PIVKA-II thể iện độ đặc hiệu cao hơn và ít tăng trong các bệnh gan khác hơn
nhƣ xơ gan, bệnh gan rƣợu hoặc viêm gan mạn tính [83, 99]. Một nghiên cứu
bệnh ch ứng cắt ngang trên 207 bệnh nhân đã xác định PIVKA-II nhạy hơn
AFP trong chẩn đoán UTBMG. Trong nghiên cứu này, 207 bệnh nhân đƣợc
chia thành 4 nhóm: ngƣời khỏe mạnh, bệnh nhân viêm gan mạn tính k ông xơ

gan, bệnh nhân xơ gan còn bù và bệnh nhân đƣợc chẩn đoán UTBMG. Nồng
độ PIVKA-II và AFP đều tăng, tăng dần theo mức độ từ bình thƣờng đến
UTBMG nhƣng giá trị PIVKA-II ít chồng chéo giữa các nhóm bệnh nhân hơn
AFP. Kết quả nghiên cứu đã kết luận rằng với giá trị PIVKA-II là 125
mAU/ml mang lại độ nhạy và độ đặc hiệu tốt nhất để phân biệt bệnh nhân
UTBMG với những ngƣời xơ gan và viêm gan mạn tính [76]. Gần đây,
8


Zhu và cộng sự đã công bố một phân tích tổng hợp về PIVKA-II trong chẩn
đoán UTBMG [114]. Phân tích tổng hợp 12 thử nghiệm lâm sàng thể hiện độ
nhạy là 71% và độ đặc hiệu là 84%. Khi sử dụng phối hợp PIVKA-II và AFP
có độ nhạy từ 47,5-94%, độ đặc hiệu từ 53,3-98,5% trong phát hi ện sớm
UTBMG [112]. Một vài yếu tố nhƣ thiếu hụt vitamin K trong ác bệnh khác,
suy dinh dƣỡng, sử dụng thuốc kháng viamin K (nhƣ Warfarin), suy gan cấp
tính và bệnh gan rƣợu đƣợc báo cáo làm tăng nồng độ PIVKA-II huyết thanh
trong các bệnh nhân mà không bị UTBMG [71].
b.

Vai trò PIVKA-II trong tiên lượng.

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng PIVKA-II huyết thanh dƣơng tính liên
quan đến sự có mặt của xâm lấn mạch máu, di căn trong gan, kích thƣớc khối
u, giai đoạn TNM cũng nhƣ sự tái phát của UTBMG [96].
Sự có mặt của huyết khối là một yế u tố tiên lƣợng quan trọng, có vai trò
quyết định phƣơng pháp điều trị. Khi có huyết khối tĩnh mạch cửa thì không thể
điều trị đƣợc bằng phƣơng pháp phẫu thuật. Tuy nhiên, sự xuất hiện của huyết
khối không đƣợc chẩn đoán dễ dàng bằng lâm sàng và các phƣơng pháp chẩn
đoán hình ảnh. Vì vậy, các marker sinh học nhƣ PIVKA-II thể hiện vai trò quan
trọng trong tiên lƣợng sự xuất hiện của huyết khối. Một nghiên cứu tại trƣờng

Đại họ c Kyushu Nhật Bản đã chứng minh rằng nồng độ PIVKA-II >100
mAU/ml làm tăng nguy cơ xâm lấn mạch máu nhỏ ở các khối

có kích thƣớc <3cm, v ới độ nhạy 53,5%, giá trị dự báo dƣơng tính 79,3%
[107]. PIVKA-II cũng đƣợc sử dụng kết hợp với AFP để đánh giá đáp ứng
u

điều trị và tái p át. Sau phẫu thuật cắt gan hoặc điều trị hóa tắc mạch, hàm
lƣợng PIVKA-II giảm xuống và nếu tăng trở lại cũng là một chỉ điểm tái
phát. Nồng độ PIVKA-II cũng có thể đƣợc sử dụng để lựa chọn ngƣời nhận
ghép gan [62].
1.2.3. Triệu chứng cận lâm sàng.
1.2.3.1. Xét nghiệm Alpha-fetoprotein (AFP).
AFP là marker sinh học đƣợc sử dụng nhiều nhất trong chẩn đoán
UTBMG, thƣờng tăng trong bệnh nhân UTBMG. Tuy nhiên AFP cũng tăng
trong các trƣờng hợp xơ gan tiến triển mà không phải UTBMG, bệnh nhân bị
9


viêm gan virus B, viêm gan virus C nặng, và các loại ung thƣ khác nhƣ ung
thƣ đƣờng mật, ung thƣ dạ dày, ung thƣ tế bào mầm [103]. Vì vậy AFP đƣợc
sử dụng chủ yếu trong theo dõi sau điều trị. Giá trị AFP huyết thanh < 20
ng/ml đƣợc xem là bình thƣờng. Giá trị ngƣỡng cho khối u ác tính là 200
ng/ml. Tại Nhật Bản, Okuda K và cộng sự lấy mức AFP > 200 ng/ml là mốc
chẩn đoán UTBMG thì độ nhạy là 77,6% [80]. Cũng với mứ AFP > 200 ng/ml
là mức chẩn đoán thì trong nghiên cứu của Takeda độ nhạy chỉ có 52,6%,
nhƣng độ đặc hiệu là 99,6% [95]. Gần đây, đã có nhiều nghiên cứu nhằm cải
thiện độ đặc hiệu trong chẩn đoán UTBMG bằng cách tìm ra đồng phân đặc
hiệu hơn của AFP nhƣ AFP có ái lực vớ i lectin: AFP-L3. AFP-L3 có thể
đƣợc sử dụng để phân biệt tăng AFP do UTBMG hay bệnh gan lành tính [89].

1.2.3.2. Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh.
Các phƣơng pháp chẩn đoán hì h ảnh đóng vai trò quan trọng trong
chẩn đoán, theo dõi và đánh giá kết quả điều trị ung thƣ biểu mô tế bào gan
cũng nhƣ tái phát sau điều trị. Trong thực hành lâm sàng hiện nay, siêu âm,
chụp cắt lớp vi tính và chụp cộng hƣởng từ là các phƣơng pháp đƣợc sử
dụng rộng rãi nhất.
- Siêu âm
Là phƣơng pháp dễ thực hiện, rất có giá trị trong phát hiện các khối u
gan. Tỷ lệ phát hiện UTBMG trên siêu âm phụ thuộc vào vị trí, kích thƣớc, cấu
trúc âm của tổn thƣơng, cũng nhƣ phụ thuộc vào kỹ thuật siêu âm và trình độ
bác sĩ thự iện. Kích thƣớc tổn thƣơng tối thiểu có thể phát hiện trên siêu âm là
0,5 cm. Siêu âm Doppler cho thấy tình trạng tăng sinh mạch ngay cả đối với u
nhỏ. Siêu âm Doppler có thể giúp phân biệt giữa UTBMG với các ổ tân tạo và
tăng sản tuyến lành tính, các khối u gan thứ phát và huyết khối ung thƣ

Hi ệ u quả phát hiện UTBMG trong siêu âm là khác nhau, trong bệnh
nhân xơ gan có độ nhạy từ 33-96 % [37], độ đặc hiệu tới 90% [39].
[2].

-

Chụp cắt lớp vi tính ổ bụng (CT).

CT có vai trò quan trọng trong chẩn đoán, chẩn đoán phân biệt và chẩn
đoán giai đoạn cũng nhƣ đánh giá kết quả điều trị trong UTBMG. Trên hình
10


ảnh cắt lớp vi tính, UTBMG thƣờng biểu hiện dƣới dạng khối đơn độc hoặc
đa khối có ranh giới rõ với nhu mô gan lành xung quanh. Tính chất tăng sinh

mạch trong UTBMG khá đặc hiệu trên hình ảnh chụp cắt lớp vi tính. Hình ảnh
điển hình của UTBMG là ổ tăng tỷ trọng thì động mạch biểu hiện tình trạng
ngấm thuốc cản quang mạnh, ổ giảm tỷ trọng thì tĩnh mạ h và thì muộn biểu
hiện tình trạng thải trừ thuốc nhanh ở các pha này [2]. Ngoài ra phát hiện tình
trạng di căn hạch và di căn các tạng trong ổ bụng. Với khối u >2cm, độ nhạy
của CT là 100%, khối u từ 1-2 cm độ nhạy là 40-44%, khối u < 1 cm độ nhạy
là 10-33% [88].
- Chụp cộng hƣởng từ gan mật (MRI)
Trên hình ảnh MRI, cƣờng độ tín hiệu củ a các ổ tổn thƣơng thƣờng
không đặc hiệu và rất khác nhau. UTBMG tiế triển nói chung thƣờng thể hiện
giảm vừa phải cƣờng độ tín hiệu trên hình ảnh T1 và tăng tín hiệu trên các
hình ảnh T2 [2]. Độ nhạy trên phim MRI tƣơng tự nhƣ trên phim chụp CT
MRI có giá trị cao hơn chụp ắt lớp vi tính trong chẩn đoán phân biệt
UTBMG với các u gan lành tính hoặ ác tính khác, đặc biệt chẩn đoán phân
biệt UTBMG giai đoạn sớm có kích thƣớc nhỏ với các nốt tái tạo thƣờng gặp
trên hình ảnh gan xơ. MRI còn có giá trị theo dõi và đánh giá kết quả điều trị
UTBMG khi áp dụng các bi ện pháp điều trị qua da hoặc tắc mạch.
[88].

-

Chụp xạ hình xƣơng

Phát hiện các tổn thƣơng di căn xƣơng, thƣờng gặp di căn xƣơng ở vị
trí xƣơng cột sống, xƣơng sƣờn và xƣơng chậu.
- Chụp PET/CT
Mặc dù hình ảnh không đặc hiệu cho UTBMG song PET/CT rất có giá
trị trong phát hiện các tổn thƣơng di căn. Các vị trí di căn thƣờng gặp của
UTBMG là phổi, tuyến thƣợng thận, xƣơng, ổ bụng.
- Nội soi ổ bụng

Nội soi ổ bụng khi cần để phát hiện các tổn thƣơng và tiến hành sinh thiết.
Soi ổ bụng có ƣu điểm là đánh giá đƣợc kích thƣớc khối lƣợng gan, nhìn đƣợc
trực tiếp các tổn thƣơng và vị trí của khối u trên bề mặt, sự lan tỏa và di
11


căn trong ổ bụng. Nhƣợc điểm của phƣơng pháp này là có thể gây tai biến,
không có khả năng phát hiện các u gan giai đoạn sớm, cũng nhƣ các khối u
nằm sâu trong nhu mô gan [2].
1.2.3.3. Phương pháp chẩn đoán mô bệnh học và tế bào học.
Chọc hút tế bào và sinh thiết gan bằng kim nhỏ là các phƣơng pháp
giúp chẩn đoán xác định, là tiêu chuẩn vàng chẩn đoán ung thƣ gan. Các kỹ
thuật này thƣờng đƣợc tiến hành dƣới hƣớng dẫn của siêu âm qua thành
bụng, ngực, cũng có thể đƣợc thực hiện dƣới hƣớng dẫn củ chụp cắt lớp vi
tính, thậm chí sinh thiết qua đƣờng tĩnh mạch cảnh.
1.2.3. Chẩn đoán xác định.
Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định [24].
Có một trong ba tiêu chuẩn sau:
-

Có bằng chứng giải phẫu bệnh lý là ung thƣ biểu mô tế bào gan.

-

Hình ảnh điển hình * trên CT bụng có cản quang hoặc MRI bụng có
cản từ + AFP ≥ 400ng/ml.

-

Hình ảnh điển hình * trên CT bụng có cản quang hoặc MRI bụng có

cản từ + AFP tăng cao nhƣng chƣa đến 400 ng/ml + có nhiễm virus
viêm gan B hoặc C. Có thể làm sinh thiết gan để chẩn đoán xác định
nếu cần thiết.

-

Các trƣờng hợp không đủ các tiêu chuẩn trên đều phải làm sinh thiết
gan để chẩn đoán xác định.

Hình ảnh điển hình trên CT bụng có cản quang hoặc MRI bụng có
cản từ: kh ối u tăng quang trên thì động mạch gan và thoát thuốc trên thì tĩnh
mạch cửa hay thì chậm, hoặc khối u giảm quang trên thì chƣa tiêm cản quang
và tăng quang trên thì động mạch gan.
*

1.2.4. Chẩn đoán giai đoạn.
1.2.4.1. Phân loại giai đoạn TNM.
Phân loại giai đoạn TNM (AJCC 2010) [51].
Khối u nguyên phát (T):
12


+

Tx - Không đánh giá đƣợc khối u.

+

T0 - Không thấy u nguyên phát.

+

T1 - Khối u không xâm lấn mạch máu.

+

T2 - Khối u xâm lấn mạch máu hoặc các khối u kích thƣớ nhỏ hơn 5

+

T3a - Nhiều khối u lớn hơn 5 cm

cm.

T3b - Một hoặc nhiều khối u, kích thƣớc bất kì xâm lấn một nhánh lớn
của tĩnh mạch cửa hoặc tĩnh mạch gan.
+

T4 - Khối u xâm lấn trực tiếp đến các cơ quan lân cận khác ngoài túi
mật hoặc thủng nội tạng màng bụng.
+

Tình trạng hạch vùng (N):
+

Nx - Hạch vùng không đánh giá đƣợc

+

N0 - Không có di căn hạch

+

N1 - Di căn hạch

Di căn xa (M):
+

M0 - Không có di căn xa

+

M1 - Di căn xa

Phân loại giai đoạn theo TNM
-

Giai đoạn I: T1, N0, M0
Giai đoạn II: T2, N0, M0
Giai đoạn IIIA: T3a, N0, M0
Giai đoạn IIIB: T3b, N0, M0
Giai đoạn IIIC: T4, N0, M0
Giai đoạn IVa: Bất kỳ T, N1, M0
Giai đoạn IVb: Bất kỳ T, bất kỳ N, M1.

1.2.4.2. Phân loại giai đoạn theo hệ thống giai đoạn Barcelona
Phân loại giai đoạn UTBMG theo hệ thống giai đoạn Barcelona đƣơc
thể hiện trong bảng 1.1 dƣới đây [57].
13

Bảng 1.1. Phân loại giai đoạn UTBMG theo hệ thống giai đoạn Barcelona.
Giai đoạn

0 (rất sớm)
A (sớm)
B (trung gian)
C (tiến triển)

D (cuối)
PS (Performance Status): Chỉ số toàn trạng theo ECOG.

Đánh giá chức năng gan theo thang điểm Child-Pugh đƣợc thể hiện
trong bảng 1.2 [45].
Bảng 1.2. Hệ thống thang điểm Child-Pugh đánh giá chức năng gan.

Thông

Bilirubin hu

(mg%

Albumin hu
(g%

Thờ i g
Prothro

Báng b

Bệnh lý n

Tổng số điểm


5–6
7–9
10 -15
Đánh giá chỉ số hoạt động cơ thể theo thang điểm ECOG đƣợc thể
hiện trong bảng 1.3 [54].

Mức ECOG
ECOG mức 0

ECOG mức 1
ECOG mức 2
ECOG mức 3
ECOG mức 4
ECOG (Eastern Co perative Oncology Group): nhóm hợp tác ung thƣ học phía Đông.

1.3. ĐIỀU TRỊ UNG THƢ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN.
Hiện nay trên thế giới áp dụng 2 phác đồ điều trị UTBMG: Phác đồ
hƣớng dẫn điều trị theo Hội gan mật Châu Á – Thái Bình Dƣơng (APASL) và
phác đồ hƣớ ng dẫn điều trị theo Hội gan mật Hoa Kì (AASLD) dựa trên
bảng phân lo ại UTBMG của BCLC năm 2010. Trung tâm Y học hạt nhân và
Ung bƣớu B ệnh viện Bạch Mai cũng áp dụng phác đồ hƣớng dẫn điều trị
theo AASLD trong thực hành lâm sàng. Hình 1.2 mô tả phác đồ hƣớng dẫn
điều trị UTBMG theo AASLD [66]

15

Hình 1.2. Phác đồ hướng dẫn điều trị ung thư biểu mô tế bào
gan
theo AASLD 2011

16


CHƢƠNG II: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨ

2.1 . ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU.
-

+

104 bệnh nhân UTBMG mới đƣợc phát hiện và điều trị n ội trú tại
Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bƣớu Bệnh viện Bạch Mai từ tháng
9/2016 - 6/2017.
Tiêu chuẩn lựa chọn:
Bệnh nhân đã đƣợc chẩn đoán xác định UTBMG.

+ Bệnh nhân đã đƣợc chỉ định làm xét nghiệm IVKA-II.
+ Thông tin hồ sơ đầy đủ.
-

Tiêu chuẩn loại trừ: bệnh nhân không có đủ một trong các tiêu chuẩn
lựa chọn ở trên.

-

Cỡ mẫu: Cỡ mẫu thuận tiện, lấy tất cả bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn
nghiên cứu điều trị nội trú tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bƣớu
Bệnh viên Bạch Mai từ tháng 9/2016 – 6/2017 (104 bệnh nhân).

2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.
Mô tả hồi cứu
2.2.2. Nội dung nghiên cứu.
2.2.2.1. Đặc điểm lâm sàng của nhóm bệnh nhân nghiên cứu.
-

-

-

Đặc điểm tuổi, giới.
Các yếu tố nguy cơ (nhiễm HBV, nhiễm HCV, nghiện rƣợu, xơ gan).
Triệ u chứng lâm sàng (đau hạ sƣờn phải, cổ chƣớng, vàng da, phù,
mệt mỏi, ăn kém, gầy sút, tự sờ thấy u, tình cờ phát hiện).
Phân loại giai đoạn bệnh.
+ Phân độ xơ gan theo thang điểm Child-Pugh.
+ Phân loại giai đoạn bệnh theo TNM, Barcelona.
Đặc điểm khối u.
+ Số lƣợng khối u.
17