so sánh hiệu quả ranibizumab và bevac1zumab trong điều trị phù hoàng diễm do tảc tĩnh mạch vỏng mạc

Bộ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN THỊ TÚ UYÊN

SO SÁNH HIỆU QUẢ RANIBIZUMAB
VÀ BEVAC1ZUMAB TRONG ĐIỀU TRỊ
PHÙ HOÀNG DIỄM DO TẮC TĨNH MẠCH VỎNG MẠC

Chuyên ngành : NHÃN KHOA
Mã số : CK 62 72 56 01

LUẬN ÁN CHUYÊN KHOA CÁP H

Ngưòi hướng dẫn khoa học :

PGS.TS.BS.TRÀN ANH TUÀN
MỤC LỤC


1.1.

DẶC ĐIỂM ĐỊCH TỄ VÀ LÂM SÀNG CỦA BỆNH NHÂN TÁC


DANH MỤC BẢNG
Tên bàng

Trang

nhóm Ranibizumab
Bảng 3.5. Mức độ cải thiện thị lực khi sử dụng hiệu số thị lực 50 ETDRStrước
và sau điều trị
Bảng 3.6. Tỳ lệ phục hồi thị lực hoàn toàn sau điều trị ở hai 53 nhóm
Bâng 3.7. Độ dày võng mạc trung bình lại các thời điểm nghiên 54 cứu cùa
nhóm Ranibizumab

các nghiên cứu
Bâng 4.7. Mức độ cãi thiện thị lực với Bcvacizumab l,25mg 78 trong các
nghiên cứu
Bâng 4.8. Mức độ cãi thiện phù hoàng điểm với Ranibizumab 82
0,5mg trong các nghiên cứu
Bảng 4.9. Mức độ cải thiện phù hoàng điểm với bcvacizumab 85 1,25mg trong
các nghiên cứu


DANH MỤC BIẾU ĐÓ
Tên biểu đồ

Trang

Biều đồ 3.1: Thị lực lại các thời điểm ihăm khám của nhóm 46 Ranibizumab
Biểu đồ 3.2: Thị lực trung bình tại các thời điểm thăm khám cùa 48 nhóm
Bevacizumab
Biểu đồ 3.3: Sự thay đối thị lực theo thời gian tham gia điều trị ở 51 hai nhóm
Ranibizumab và Bevacizumab
Biểu đồ 3.4: Biểu đồ phân lán thị lực trước điều trị và khi kết thúc 52 điều trị
Biểu đồ 3.5: Độ dày võng mạc trung tâm tại các thời điểm thăm 55 khám của nhóm

Ranibizumab
Biểu đồ 3.6: Độ dày võng mạc trung tâm tại các thời diem thăm 57 khám cúa nhóm
bevacizumab
Bicu đồ 3.7: Sự thay đổi độ dày võng mạc trung lâm theo thời 59 gian ở hai nhóm
Ranibizumab và Bevacizumab
Biểu đồ 3.8: Sự phân tán độ dày vỏng mạc trung lâm trước điều 60 trị và khi kết
thúc điều trị (thời diem 24 tuần)
Biểu đồ 3.9: Biểu đồ Kaplan Meier trình bày xác suất thành công 61 cấu trúc theo
thời gian ở hai nhóm Ranibizumab và Bcvacizumab
Bicu đồ 3.10: 'l ương quan giừa thay đổi độ dày võng mạc trung 62 tâm và thay đổi
thị lực


DANH MỤC HÌNH
Tên hình

Trang


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẢT
TIẾNG ANH

DỊCH NGHĨA

CRVO (Central Retinal Vein

Tấc tĩnh mạch trung tâm võng mạc

Occlussion)
CRT (Central Retinal Thickness)

Độ dày vồng mạc trung tâm

ETDRS (Early Treatment Diabetic

Nghiên cứu điều trị sớm bệnh lý vỏng

Retinopathy Study)

mạc tiểu đường

FDA (Food and Drug Administration)

Cơ quan quân lý thuốc và thực phẩm
Hoa Kỳ

OCT (Optical Coherence

Chụp kết cố quang học

Tomography)
VEGF (Vascular Endothelial Growth
Factor)

Ycu tố lăng sinh nội mô mạch máu


ĐẶT VẤN ĐỀ
•
Tắc tĩnh mạch vỏng mạc là tình trạng ngừng trệ lưu thông trở về cùa tĩnh

mạch trung tâm võng mạc hoặc nhánh cùa lĩnh mạch, là bệnh mạch máu võng mạc
đứng thứ hai sau bệnh vỏng mạc dò đái tháo đường 161,1781- Bệnh có tỉ lệ hiện mắc
thay đổi từ 0,6- 2% và gia tăng theo tuổi |44|,|25|,|46| trong đó tần suất mác bệnh tấc
tĩnh mạch trung tâm võng mạc là 8/1000 người 112|, |34|. Bệnh có the gây giám thị
lực trầm trọng ãnh hưởng đen khả năng sinh hoạt và chất lượng sống cũa bệnh nhân
vì các biến chứng như phù hoàng điểm, xuất huyết dịch kính, lân mạch, ... trong đó,
phù hoàng điểm là biến chứng thường gặp nhất |78|. Nhùng biến đổi về hệ thống
mao mạch võng mạc như mao mạch bị phù nề và dãn, tăng tính thấm dịch qua thành
mao mạch, tấc nghõn luần hoàn mao mạch, ... là nguyên nhân gây phù hoàng điểm.
Phù hoàng điểm kéo dài có the làm tổn hại các nơ ron thần kinh và dần đến mất thị
lực không hồi phục |44|, 1611. Vì vậy, điều trị phù hoàng điểm là vấn đề then chốt
trong quá trình điều trị bệnh tác lình mạch võng mạc.
Có nhiều phương pháp điều trị phù hoàng điểm do tắc tĩnh mạch võng mạc
như: laser quang đông võng mạc dạng lưới/ khu ưú, sử dụng corticoids tiêm cạnh
nhăn cầu/ tiêm nội nhãn, phầu thuật cất dịch kính bóc màng giới hạn trong, sử dụng
các chất ức chế ycu tố tảng sinh nội mô mạch máu, ... Mồi phưong pháp đều có
nhừng ưu và nhược diem riêng 112], 113|, 118|. Trước đây, laser quang đông được
xem là “tiêu chuẩn vàng” để điều trị phù hoàng điểm, tuy nhiên những năm gần đây
người ta nhận thấy hiệu quà cùa laser quang đông trong cãi thiện thị lực không cao
và xuất hiện nhiều biến chứng như bỏng võng mạc, sẹo hoàng diem, xuất huyết võng
mạc,... Tiềm corticoids nội nhẫn giúp hoàng điểm giám phù nhưng tác dụng phụ
nhiều nôn cùng không còn được sừ dựng rộng rãi.


về cơ chế bệnh sinh, phù hoàng điểm do tắc tĩnh mạch vỏng mạc xảy ra khi
có sự tăng tính thấm thành mạch võng mạc bệnh lí. Vào thập niên 40, Michaelson đã
đưa ra khái niệm về tác nhân sinh hóa cần thiết cho sự hình thành và phát triển bình
thường cùa mạch máu vỏng mạc |511. Vì vậy, việc công nhận các yếu tố tảng sinh
nội mô mạch máu (VEGF) như là yếu lổ trung gian cytokine đưa đốn lý thuyết: nếu
ức chế được sự gia tăng VEGF sõ giúp phục hồi giãi phẫu võng mạc và cải thiện thị

lực ở bệnh nhân phù hoàng điểm. Từ năm 2005, nhóm thuốc ức chế tăng sinh nội mô
mạch máu chiếm vị trí quan trọng trong điều trị phù hoàng điềm do bệnh lý võng
mạc. Bevacizumab và Ranibizumab đều là đoạn kháng thẻ đơn dòng kháng VEGF,
trung hỏa hoạt tình sinh học của cùa Lất cà các đồng phân hoạt động được biết cùa
VEGF. Ranibizurnab đả được Cơ quan quân lý thuốc và thực phấm Hoa Kỳ và Cơ
quan Y khoa Châu Âu cấp giấy phép dùng trong nhãn khoa và hiện nay được sử
dụng thường qui trên lâm sàng ở Hoa Kỳ và Châu Âu. Tuy hiệu quả và có ít tác dụng
phụ khi sừ dụng, nhưng giá thành Ranibizumab khá cao so với khả năng chi trà của
nhiều bệnh nhân ngay tại những nước phát triển. Trong khi đó, chi phí điều trị bằng
Bevacizumab rỏ hơn nhiều nên thường được sử dụng him mặc dù thuốc này chưa
được Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ chứng nhận dùng trong nhãn
khoa.
Tại Việt Nam, cho đen nay vẫn chưa có nhiều lác già nghiên cứu sâu về vấn
đề này. Tại bệnh viện Mắt thành phố Hồ Chí Minh đã áp dụng Bevacizumab và
Ranibizumab liêm nội nhăn trong nhiều bệnh lý võng mạc. Tuy nhiên, hiện nay lại
Việt Nam vẫn chưa có công trình nghiên cứu nào so sảnh lính hiệu quã và an toàn
cùa Bevacizumab và Ranibizumab trong điều trị phù hoàng điểm do lấc lĩnh mạch
võng mạc được công bố. Chính vì vậy, chúng lôi tiến hành thực hiện đề tài “So sánh
hiệu quả Ranibizumab và Bevacizuinab trong điều trị phù hoàng điểm do tắc
tĩnh mạch võng mạc”


MỤC TIÊU NGHIÊN cứu
Mục tiêu tổng quát
So sánh hiệu quả Ranibizumab và Bcvacizumab trong điều trị phù hoàng
điềm do tắc lỉnh mạch võng mạc

Mục tiêu chuyên biệt
1. Mô lã đặc điểm dịch te và ỉâm sàng cùa bệnh nhân tấc tĩnh mạch
võng mạc

2. So sánh hiệu quà cùa Ranibizumab và Bcvacizumab trong điều trị
phù hoàng diem do lắc tĩnh mạch võng mạc


Chương 1: TỐNG QUAN TÀI LIỆU
1.1.

GIẢI PHẪU VÀ SINH LÍ TUẰN HOÀN VÕNG MẠC:

vỏng mạc có nhu cẩu oxy cao nhấl cơ thể, vì vậy cần có hai hệ mạch riêng để
phục vụ nhu cầu chuyền hóa này: 1/3 ngoài được cấp máu bời hệ mạch hắc mạc, 2/3
trong được nuôi dưỡng bởi hệ mạch vồng mạc. Hệ mạch vỏng mạc có lốc độ thấp
hon, lưu lượng ổn định hơn và ti lệ lieu thụ oxy cao hon hệ hắc mạc. Cà hai hộ mạch
này đều thông nối với xoang hang và đều bắt nguồn từ động mạch mắt, là nhánh đầu
lien cùa động mạch cành trong|4|,|7|,|8|.
1.1.1.

Hệ động mạch :

Động mạch trung lâm võng mạc chạy đọc theo mặt dưới cũa bao thị thẩn kinh
và đâm xuyên vào thị thần kinh ở sau nhản cầu 10 mm, đi song song và nằm phía
trong lĩnh mạch trung tâm võng mạc. Đường kính động mạch là 200 pm và thành
mạch dày 35 pm. Khi đi vào mắt và phân nhánh đầu tiên ở đĩa thị, động mạch mất
lớp áo chun và lóp cơ dày lên. Sự phát triển cơ khác thường này cho phép động mạch
co nhỏ hem khi đáp ứng với những thay đổi hóa chất và áp lực. Sau đó động mạch
liếp lục chia nhánh để lạo thành lưới mạch vững mạc, phục vụ cho nhu cầu chuyền
hóa cúa lớp trong vong mạc.
Giữa các le bào nội mô động mạch có các khóp nối chặt không cho các phân
tử lớn đi qua. Đây chính lả cơ sờ cùa hàng rào máu- vỏng mạc. Trong các bệnh lí có
sự phá vỡ hàng rào máu- võng mạc, các chất gây lăng tính thấm như VEGF và

histamine sỏ được các mô đệm xung quanh tiết ra, làm thay đổi thành phần protein
cùa các liên kết chặt, từ đó lảng tính thấm.
1.1.2.

Hệ tĩnh mạch :

Hệ tĩnh mạch võng mạc phân bố như hệ động mạch, ở chu biên các tiểu tĩnh
mạch không chạy song song với các lieu động mạch, nhưng vào trung tâm võng mạc


thì tĩnh mạch thường đi kem động mạch. Khi đi qua lá sàng, mô Hôn kết giừa động
mạch và lình mạch dày lên bất thường gây hẹp lòng tĩnh mạch và chặn phía trong
không cho lĩnh mạch dịch chuyến. Đặc điểm giải phẫu này giải thích tại sao hầu het
tắc tĩnh mạch trung tâm đều xảy ra ờ vị trí này. Ờ chu biên, đường kính lĩnh mạch
giâm xuống, các lóp cơ trơn sê được thay the bằng các te bào thành với ít sợi bào
tương him nên thành tĩnh mạch ít có khả năng co thất và kém ben him thành động
mạch. Trong các bệnh lí gây biến đối dòng lưu thông máu, đường kính lĩnh mạch sẻ
rộng hơn.
lình mạch trung lâm võng mạc dẫn lưu máu lừ các mao mạch vồng mạc và
vùng trước lá sàng cùa thần kinh thị đổ vào lĩnh mạch mất trên và xoang hang. Trong
điều kiện bình thường, tình mạch trung tâm là kênh thoát duy nhất của tuần hoàn
võng mạc. Các thông mạch liềm tàng với hệ tuần hoàn hấc mạc có thể xuất hiện ở
đĩa thị. Khi lắc tình mạch thì các nối thông này có the dãn ra thành các thông mi- mắt
và có thể quan sát khi soi đáy mắt.
Trên đường đi, động mạch và tình mạch bắt chéo nhau và ớ phía thái dương
nhiều hơn phía mùi. Tại điểm bất chéo động- tĩnh mạch, áo ngoài cùa động mạch và
vó đệm lỉnh mạch sỏ nhập vào nhau thành một bao chung. Khi thành động mạch xơ
vữa, tĩnh mạch sỏ bị chèn ép. lang huyết áp và sự tăng sàn cùa lóp cơ trim thành
động mạch sõ làm hẹp lòng lĩnh mạch him nữa. 99% các trường hợp tắc nhánh tĩnh
mạch xảy ra tại chỗ bắt chéo động- tình mạch với tĩnh mạch năm dưới động mạch và

hầu hốt xây ra tại phần lư thái dương trên ngoài vì mạch máu phía mùi chạy thẳng
hơn |39|. Phầu thuật lách lớp áo chung động- tình mạch Lại chồ bất chéo có thổ giải
phóng chèn ép lĩnh mạch và thoát tấc.
1.1.3.

Hệ mao mạch :

Hệ mao mạch phân bố trên toàn vỏng mạc như một lưới nhện nối giừa hệ
động mạch và hệ tình mạch. Có ba vùng không có mao mạch: Vừng vô mạch hoàng


điểm, vùng võng mạc ngay sất các mạch máu lớn và vùng võng mạc chu biên từ Ora
serrata đen 1,5 mm sau Ora serrata.
Hệ mao mạch là kết nối bình thường duy nhất giữa tiểu động mạch và tiểu
lĩnh mạch vì ở võng mạc không có các nối thông trực liếp. Lưới mao mạch sắp xếp
theo hai lóp rõ rệt: lớp mao mạch sâu nằm ớ lớp hạt ưong và có số lượng dày đặc hơn
lớp nông nằm ở lớp tế bào hạch. Mao mạch quanh đĩa thị không có thông mạch với
các mao mạch khác, lưu lượng máu vào không đều và dài bất thường, vì vậy dễ lổn
thưong áp lực nội nhăn và áp lực tưởi máu thay đổi, gây ra các tồn thương do thiếu
máu như ám điểm hình cung, xuất huyết ngọn lửa và nốt dạng bông.
Cấu lạo thành mao mạch gồm: té bào nội mô, te bào nội thành và màng đáy.
Các tế bào nội mô lien két với nhau qua các khớp nổi chặt và tạo thành hàng rào
máu- võng mạc, ngăn càn sự khuếch lán tự do của các chất chuyền hóa qua thành
mạch. Các bệnh lí gây lổn thương te bào nội mô sẽ phá vờ hàng rào này gây thoát
protein và lipid ra khói lòng mạch và tạo thành xuất tiết cứng ở mô vỏng mạc xung
quanh. Các tế bào nội thành kiểm soát sự tăng sinh của te bào nội mô và điều chinh
lưu lượng máu qua mao mạch. Trong các bệnh lý thiếu máu, các tố bào nội thành bị
hoại tử, suy yếu thành mạch, dản phình lạo thành các vi phình mạch.
1.1.4.

Hàng rào máu- võng mạc :

Hàng rào máu- vỏng mạc đóng vai trò cơ bán trong sự trao đổi gi ùa võng mạc
và các mạch máu vỏng mạc, giúp duy trì độ dày cùa võng mạc nhất là vùng hoàng
diem và đàm bào chức năng thị giác.
Hàng rào máu- võng mạc trong được tạo nên bời nội mô các mao mạch
võng mạc. Những tế bào nội mô không có lỗ hở nối nhau rất kín lạo ra một hàng rào
giữa huyết tương và mô võng mạc.
Hàng rào máu- võng mạc ngoài được tạo nên bởi biểu mô sắc tố và các
phức hợp nối gấn chặt, giúp ngăn càn dịch ngoại bào bỉnh thường có the thoát ra từ


mao mạch hắc mạc vào khoang dưới vỏng mạc. Biểu mô sắc lố cũng có lác dụng là
một bom ion chù động đưa dịch ra khỏi khoang dưới hấc mạc. Hàng rào máu- vỏng
mạc ngoài gồm 3 lớp: Lớp nội mô thùng của mao mạch hắc mạc, màng Bruch và lớp
biểu mô sắc tố võng mạc.
1.1.5.

Sinh lý tuần hoàn võng mạc :

Tuần hoàn võng mạc là loại tuần hoàn tận cùng, nếu một mạch máu bị tắc
nghen thì vùng võng mạc tương ứng sẽ bị lốn hại. Khi có sự chờn ép hoặc tăng áp
lực thỉ tình mạc trước chỗ tấc dãn 10 và có the bị vở 111
Tuần hoàn vỏng mạc phụ thuộc bổn yếu tổ:
Áp lực cung cấp: là hiệu số áp lực cùa động mạch và tình mạch ở sau lá
sàng, ở vị trí này áp lực tĩnh mạch xem như bằng nhãn áp
Sức càn cùa thành mạch
Độ quánh của máu
Tính nguyên vẹn của thành mao mạch võng mạc. Khi thành mạch bị
lốn thương sẽ tăng lính thấm và làm mất sự chênh lệch áp suất thầm thấu giữa hắc

mạc và võng mạc.
Ngoài ra, tuần hoàn vỏng mạc còn chịu ảnh hường của các yếu tố như: thẩn
kinh, hóa chất và thuốc.

1.2. GIẢI PHẢƯ- SINH LÝ VÙNG HOÀNG ĐIẾM :
1.2.1. Giải phẫu học vùng hoàng điểm :
Vùng võng mạc cực sau là vùng hình tròn ở cực sau đáy mất, về phía thái
dương cùa gai thị và giừa hai cung mạch máu thái dương trên và dưới, đường kính
khoảng 5,5 mm, tương ứng với 15° thị trường. Vùng này có lừ hai lớp tế hào hạch trở
lcn|4|, 1761, |771, |68ị.
Hoàng điềm là vùng lỏm xuống ở trung tâm cùa vùng vỏng mạc cực sau,
đường kính bằng đường kính gai thị (khoáng 1,5 mm), cách vùng trung tâm gai thị


4mm về phía thái dương và nằm dưới kinh luyến ngang 0,8 mm, tương ứng với 5° thị
trường và độ dày trung bình khoảng 250 pm.
Lõm trung tâm là vùng mòng nhất cùa võng mạc, không có lóp sợi thần kinh
và tế bào hạch, chi chứa lé bào nón và nhân cùa nó. Mỗi tế bào nón lương ứng với
một tế bào hạch và một sợi thần kinh nen đây là vùng cho thị lực cao nhất |76|, |32|.
Lõm trung tâm có đường kính khoáng 0,35 mm, tương ứng với 1° thị trường và độ
dày trung bình 130- 150 pm.
Vùng vô mạch võng mạc nằm giửa vùng hoàng đicm nhưng trải rộng hơn
lõm trung tâm, đường kính 250- 600 pm, không cố định và chi được xác định rỏ trên
chụp mạch huỳnh quang.
Rốn trung tâm là chỗ lỏm nhỏ ở ngay trung tâm lỏm hoàng điểm, tương ứng
với ánh phản xạ ngay trung tâm hoàng điềm.
1.2.2. Tuần hoàn vùng hoàng điểm :
Mạng mao mạch quanh hoàng điểm có 3 lớp. Lóp mao mạch nông bị tách làm
hai, mạng mao mạch thứ ba nẳm giữa lớp rối trong và lớp hạt trong. Các mao mạch
này chừa ra ờ trung lâm hoàng điểm một vùng vô mạch đường kính khoảng 0,5 mm.

Ớ bở vùng vô mạch có cấc quai mạch nối tiếp với nhau.
Khoảng 15- 20% dân số có them động mạch mi- vỏng mạc, nguồn gốc từ hắc
mạc, đi ra phía thái dương cúa đĩa thị hướng VC phía hoàng điềm. Động mạch này
có the nuôi dưởng một phần hoặc loàn bộ hoàng điểm.

1.3. TẢC TĨNH MẠCH VÔNG MẠC :
13.1. Đại cương:
rắc tĩnh mạch vòng mạc là lình trạng ngừng trệ lưu thông trở về cùa tĩnh mạch
irung tâm võng mạc hoặc nhánh cùa lĩnh mạch, là bệnh mạch máu vỏng mạc đứng
thứ hai sau bệnh vỏng mạc do đái iháo đường |6|, |78|,|7|.


Năm 1855, bệnh lấc lình mạch võng mạc đã được mô là và vào năm 1877,
bệnh được công bo lần đầu tiên bời bác sỉ Lcbcr. Đựa vào vị trí giải phẫu, lấc tĩnh
mạch võng mạc được phân thành 2 loại: Tắc lĩnh mạch trung lâm võng mạc (the
thiếu máu và the không thiếu máu) và tấc nhánh tình mạch vỏng mạc (tấc nhánh
chính và tắc nhánh nhỏ). Trong đó, lắc nhánh phổ biến hơn, chiếm 80% sổ bệnh nhân
lấc lĩnh mạch võng mạc |46|. Khoảng 44- 60% bệnh nhân tấc nhánh tình mạch ihái
dương trên và 22- 43% tắc nhánh lĩnh mạch thải dương dưới. Nguy cơ gây mất thị
lực cùa hai loại là như nhau do các biến chứng như phù hoàng điểm và lân mạch
vỏng mạc |43| .
Bệnh có ti lệ hiện mắc lừ 0,6- 2% và gia lảng ihco tuổi 1441, |25|, |461, |34|.
Tẩn suất mắc bệnh tắc lình mạch Irung lâm võng mạc là 8/1000 người 1121, 70%
xuất hiện trên 50 tuổi, xảy ra ớ cả hãi giới (tắc TMTTVM thường gặp ở nam và tắc
nhánh TMVM thường gặp ở nữ) |39|, |50|, nguy cơ mất thứ hai bị bệnh là 7%. Tiên
lượng lâu dài xấu do những biến chứng ờ mắt.
Tiên lượng : 1741
- 32% Lắc TMTTVM thổ không thiêu máu và 85% tắc TMTTVM thẻ thiêu
máu có thị lực <1/10 sau 1 năm. Ti lệ xuất hiện tân mạch là 16%. Thị lực ban đầu <
1/10 có 31 % xuất hiện tân mạch mống.

- 50- 60% tắc nhảnh tình mạch võng mạc không điều trị có thị lực > 5/10.
Bệnh nhân có thị lực ban đầu < 3/Ì0 ít có khả năng tự phục hồi thị lực. Tân mạch
xuất hiện trong vòng 6- 12 tháng sau lắc tĩnh mạch.
- Các ycu lố ticn lượng thị lực: Thời gian mắc bệnh, hình thái lâm sàng, tồn
thương hoàng diem, thị lực ban đầu, tuổi bệnh nhân.
13.2.
-

Yếu tố nguy cơ :

Xơ vừa động ạch: được xem là yếu tố quan trọng và khởi phát tấc tình mạch

võng mạc |6|,|7| |36|, [701.


-

Tuổi cao: 50% gặp ờ bệnh nhân trên 65 tuổi

-

Bệnh toàn thân: Tăng huyết áp, đái tháo đường, hút thuốc lá, bổơ phì, bệnh lí

tim mạch, rối loạn huyết học, rối loạn lipid máu
-

Tăng nhản áp chiếm 23- 32% các trường hợp tấc tĩnh mạch trung tâm vỏng

mạc
-

Bệnh lí gây biến đổi thành mạch: bệnh Behcet, Sarcoidosis, Eales, ...

-

Bệnh lí gây biến đổi lưu lượng máu: dò động mạch cánh- xoang hang, bệnh

nhãn giáp, khối u nhăn cầu, ...
-

Drusen gai thị, chấn thương sọ não, chấn thương nhản cầu, tiêm hậu nhãn cẩu

13.3. Cơ chế bệnh sinh của tắc tĩnh mạch võng mạc :
Tắc TMTTVM |34|: Có 3 yếu lố khởi phái gây lắc: (1) TMTTVM bị chèn ép
bởi động mạch bị xơ cứng ở lá sàng, (2) rối loạn huyết động dần đến tình trạng ứ
máu và hình thành huyết khối, (3) bệnh thoái hóa và/ hoặc viêm mạch máu. VỊ trí tắc
tĩnh mạch càng xa gai thị về phía sau thì mức độ trầm trọng cùa bệnh sỗ càng giảm
do có nhiều mạch máu bàng hệ.
Tấc nhánh TMVM|7|, [611, |33|: Tại chỗ bắt chéo động- tình mạch (thường ở
nhánh thái dương trôn), vì động- tĩnh mạch năm trong một lớp ngoại mạc chung nên
khi thành động mạch bị xơ vữa sẽ dày lên, chờn óp làm họp lòng lĩnh mạch, rối loạn
dòng chảy, tồn thương tế bào nội mạc mạch máu, tạo huyết khối và gây tắc tình mạch
võng mạc. Neu không xảy ra lại chồ bắt chéo động- lĩnh mạch cần nghĩ đen yếu tố
vicni mạch máu.
Có thể tóm lắt cơ chế bệnh sinh trong 3 vòng tròn bệnh lí: (1) Sự giàm dòng
cháy lĩnh mạch do hẹp lòng tĩnh mạch, (2) Sự hình thành bệnh lí võng mạc, (3) Sự
tiến triển sang the thiêu máu. Tảng áp lực tĩnh mạch và thiếu oxy gây dàn mao mạch,
tổn thương thành mao mạch và rối loạn thẩm thấu do vở hàng rào máu- võng mạc,
các chất dịch thoát mạch dẫn đến phù hoàng điểm/ vỏng mạc. Khi tĩnh mạch bị tắc,

áp lực ưong liều tĩnh mạch lăng cao ngang mức với tiểu động mạch nên máu không
truyền được đen mao mạch, gây nên tình trạng võng mạc thiêu tưới máu. Neu bệnh
tiến triển lốt, chi còn lại tuần hoàn bổ sung tham gia dẫn lưu là những lĩnh mạch
ngoằn ngoèo trên vống mạc. Neu tiến triển nặng thêm, các yếu lố tham gia vào tình
trạng lắc nghen tiếp lục phát triển. Vùng võng mạc thiếu tưới máu lăng lên, phóng
thích các ycu lố tăng trưởng như VEGF làm phỉ đại tế bào nội mô, tăng khiếm
khuyết mao mạch và làm nặng thêm tình trạng thiếu máu võng mạc. 'lan mạch hình
thành ở ranh giới vùng thiếu máu do yếu tố tăng sinh mạch, tân mạch có the vở gây
biến chứng xuất huyết võng mạc, xuất huyết dịch kính và glaucoma tân mạch.

Hình 1.1. Tắc tĩnh mạch trung tâm võng mạc
Nguồn: Jose Maria Ruiz Moreno T Mark Johnson ( 2(X)8 )|411
13.4.

Phù hoàng điểm trong tăc tĩnh mạch võng mạc :

Phù hoàng điểm là do sự thoát dịch và protein lừ mạch máu vào mô theo luật
Starling, dịch tích tụ ớ đám rối ngoài Henlé và lóp nhân trong cùa vỏng mạc, kèm
theo phù lẻ bào Muller vỏng mạc. Đi cùng là sự tảng kích thước khoảng gian bào
vùng hoàng điểm.


Cơ che gây phù là do tăng áp lực lĩnh mạch mạn tính gây dãn mạch, lổn hại tế
bào nội mô, tăng tính thấm hệ mao mạch võng mạc quanh hoàng điểm do vỗ hàng
rào máu- vỏng mạc. Sự lảng tính thấm này khiến những phân tử huyết tương đi vào
mô võng mạc, đọng lại khoang ngoài tế bào (hoặc có dạng nang) và phân H những
sợi Hcnlỏ gây phù hoảng diem. Dịch và những phân từ nhỏ nhất được lái hấp thụ bởi
biểu mô sắc tố và mao mạch võng mạc, những phân tứ lớn như lipoprotein không the
lái hấp thu, bị lắng đọng ớ vùng phù vỏng mạc. Với phù hoàng điểm, ban đầu phù lan

tỏa, dần dần phù tích tụ vào các hốc nhó, đào sâu vào lớp rối ngoài, những mối nối
giữa tế bào Muller và màng tế bào thần kinh bị kéo căng, hỉnh thành phù hoàng diem
dạng nang.
Iren những bệnh nhân có bệnh lí võng mạc gây phù hoàng điểm như tắc tình
mạch võng mạc, nồng độ VEGF tăng đáng kề do thiếu oxy mô, phát tín hiệu sàn xuất
ra VEGR Nồng độ VEGF nội nhàn tăng tương ứng với độ nặng và mức độ bệnh
võng mạc. VEGF tăng quá mức làm phá vờ các liên kết gian bào giữa các te bào nội
mô, lừ đó làm lăng tính thấm hàng rào máu- võng mạc và cuối cùng là dần đến rò ri
dịch từ mao mạch vỏng mạc và lích lự dịch trong mô võng mạc gây phù võng mạc và
giám thị lực. Ngoài ra, VEGF cũng là nguyên nhân gây lăng sinh tàn mạch và ức chế
sự chết le bào theo chương trình 1541,1351, |65|


Hình 1.2. Fhù hoàng điểm trên OCT
Nguồn:. Jose Maria Ruiz Moreno, T Mark Johnson (2008)14-11
Tắc tĩnh mạch võng mục và tấc động mạch mỉ- võng mạc:
Động mạch mi- võng mạc có nguồn gốc từ hắc mạc, nuôi máu 1 phần hoặc
toàn bộ vùng hoàng điềm. Bình thường áp lực động mạch trung tâm võng mạc lớn
hơn áp lực động mạch mi- vỏng mạc. Khi có huyết khối trong lòng tình mạch, dòng
máu trong lòng tĩnh mạch sẽ chảy chậm lại, khiến áp lực mao mạch võng mạc tảng
dần. Đen một lúc nào đó, áp lực mao mạch võng mạch sẽ lăng lên bằng với áp lực
động mạch trung tâm võng mạc, nghĩa là lớn hơn áp lực động mạch mi- võng mạc.
Sự chênh lệch này khiến máu không the bom vào, gây tắc động mạch mi- vỏng mạc
dẫn đến thiếu máu vùng hoàng diem và giâm thị lực. Mức độ thiều máu và giâm thị
lực phụ thuộc vào thời gian lừ khi tắc động mạch mi- vỏng mạc đến khi tuần hoàn lái
lập trờ lại. Cơ chế này lí giải vì sao một số trường hợp tấc TMTTVM về sau gây
giàm thị lực nhiều |36|.
13.5. Các phương pháp điều trị biến chứng tắc tĩnh mạch võng mạc :
1.3.5. ỉ. Laser ÍỊ nang đỏng võng mạc:
Laser giúp phòng ngừa sự tạo thành tân mạch võng mạc, phòng ngừa xuất

huyết dịch kính và thoái lui lân mạch mống, làm giám hoặc het phù hoàng diem giúp
cãi thiện thị lực.
Cơ chế hoạt động: Laser quang đông phá hủy vùng võng mạc thiếu máu làm
giảm sản sinh các yếu lố VEGF; giãi phóng yếu lố ức chế lạo lân mạch; phá hủy các
le bào càm quang và biều mô sắc tố võng mạc giúp cài thiện quá trình oxy hóa cùa
lúp võng mạc phía trong, giảm sàn sinh yếu lổ sinh mạch
Các nghiên cứu cho ihấy laser lưới giúp giảm phù hoàng diem trên chụp mạch
huỳnh quang nhưng không có cải thiện đáng kề ve thị lực 112|, 1131, [241, 110]. Đặc
biệt, không nên dùng laser cho những trưởng hợp thiếu máu hoàng diem.


Ị.3.5.2. Corticosteroids:
Corticosteroids có the sử dụng đường toàn thân (uống/ truyền tĩnh mạch) hoặc
tiêm nội nhãn/ cạnh cầu/ dưới bao tenon?’ đĩa đặt trong pha lê thể. Corticosteroids ức
che quá trình viêm, giâm sự thoát mạch, tái hấp thu dịch rò rì, ức chế sự tăng sinh sợi
và điều hòa hình thành các VEGF. Tác dụng đạt đinh sau tiêm 1 tuần và kéo dài 3- 6
lháng|63|,|39|.
Biến chứng và tác dụng phụ: tăng nhãn áp, đục thúy linh thề, viêm mù nội
nhản, bong vỏng mạc,...
/.3.5.3. yếu tố kháng tăng sinh mạch máu :
Nồng độ các yếu lố tăng sinh mạch máu VEGF trong tấc tình mạch vỏng mạc
là cao nhấl trong các bệnh mạch máu võng mạc và độ nặng cùa bệnh li lệ vói nồng
độ VEGF trong dịch kính. Vì vậy, ức chc VEGF sẽ điều trị được biến chứng và cái
thiện ihị lực. Các nghiên cứu cho thấy nếu sứ dụng chất kháng VEGF sớm sê giảm
triệu chứng dản tĩnh mạch, rò rì mạch, phù gai thị, phù hoàng điềm đáng kể, giúp
thoái triển lân mạch và hồi phục thị lực lố [671,[14],[161,[17].
/.3.5.4. Phẫu thuật :
Phẫu thuật cắl dịch kính và mở bao ngoại mạc, tách động mạch ra khói tĩnh
mạch tại vị trí bất chéo giúp tái lưới máu võng mạc, giâm phù hoàng điểm nhưng thị
lực không cài thiện 139].

Phẫu ihuật cất dịch kính và bóc màng giới hạn trong giúp gia tăng nồng độ
oxy mô và khuếch tán oxy từ trước ra sau nhãn cầu dề dàng hon. Sau khi cắt dịch
kính, dịch và máu dễ thoát lừ vỏng mạc vào khoang dịch kính hem góp phần giàm
phù. Ngoài ra, phương pháp này làm giám lực co keo tiếp tuyến, lấy đi ycu lố tiền
viêm và tiền sinh mạch, kích thích hình thành tuần hoàn bàng hệ lạo điều kiện cho


các mạch máu có the mở lại, giúp giảm phù và cải thiện thị lực |26|, (40), |47|, |57|, |
60|
Tác dụng của phầu thuật dường như kéo dài hơn so với dùng thuốc tiêm nội
nhăn, tuy nhiên phương pháp này cần cơ sở vật chất và irình độ phầu thuật cùa phẫu
thuật viên. Ngoài ra các biến chứng sau phẫu thuật như: rách võng mạc, bong võng
mạc, tổn thương võng mạc/ hoảng diem,... nên phương pháp này chưa được sử dụng
rộng rãi.

1.4. YẾU TÓ KHÁNG TÀNG SINH MẠCH MÁU:
1.4.1. Đại cưong:
Các nhà khoa học đả xác định nồng độ ycu tố lăng sinh nội mô mạch máu
VEGF gia tăng ở những bệnh nhân tắc tình mạch vồng mạch và có mối tương quan
chặt chẽ với mức độ nghiêm trọng cùa phù hoàng diem [531 - VEGF là một cytokine
bàn chất pcptid hay glycoprotein, trọng lượng phân từ 6000- 80000 Daltons, hoạt
động nhờ liên kết vói các thụ thể đặc hiệu trên bề mặt te bào, thời gian bán hủy ngắn
nên chù yếu lác dụng tại chồ. Tác giả Noma H. (2010) cho rang các loại cytokine có
liên quan đen sinh bệnh học phù hoàng diem trong tắc tĩnh mạch võng mạc. Khi tĩnh
mạch bị lắc, võng mạc bị thiếu máu và thiếu oxy sẽ kích thích sàn xuất các cytokine
(Interleukin 6, VEGE,...) từ các tẻ bào thần kinh đệm và te bào nội mô mạch máu.
Các cytokine lương lác nhau làm suy yếu hàng rào máu- võng mạc, trong dó VEGF
làm giám chức năng của các thành phần nối chặt giữa các te bào nội mô, gây tăng
tính thấm thành mạch, giãn nở các khoang ngoại bào gây tích tụ dịch, phá vỡ các cơ
chế duy trì cân bằng dịch, từ đó dần đến phù hoàng diem.

Vì vậy, việc ứng dụng các chất ức ché lăng sinh nội mô mạch máu đả tạo ra phương
pháp điều trị bệnh ở mức độ phân tứ và cho thấy những kết quá đầy hứa hẹn khi điểu
trị phù hoàng điểm ờ những bệnh lí vỏng mạc có nguồn gốc mạch máu, đặc biệt là
bệnh tắc lĩnh mạch võng mạch.


Pegaptanib (Macugcn) là thuốc kháng VEGF đầu tiên được FDA công nhận
năm 2001 để điều trị thoái hóa hoảng điểm tuổi già the ướt, mở ra kỷ nguyên mới
cùa liệu pháp kháng VEGF. Tuy nhiên, kết quâ thị lực không khác so với nhửng
phương pháp điều trị trước đó nen ngày càng lì được sữ dụng. Hiện nay 3 chế phấm
kháng VEGF thường được dừng để tiêm vào nội nhãn là Bevacizumab (Avastin),
Ranibizumab (Luccntis) và Aílibercept (Eylea). Cà Bcvacizumab và Ranibizumab
đều có bản chất giống kháng the người, Bcvacizumab là kháng thể đầy đừ (fulllength antibody), còn Ranibizumab là Fab fragment (mảnh phân tứ Ig gắn với kháng
nguyên bao gồm cả một chuồi nhỏ và một phần chuồi lớn). Bevacizumab là thuốc
được bệnh nhân lựa chọn dùng nhiều vì giá thành rẽ, tuy nhiên thuốc này chưa được
FDA công nhận trong điều trị bệnh ở mát và những biến chứng thường gặp là nhiễm
trùng và nguy cơ tim mạch. Ranibizumab đã được FDA công nhận trong điều trị
bệnh ờ mắt, ngoài ra, thuốc làm giảm nguy cơ nhiễm trùng do pha chế và ít gây biến
chứng toàn thân hon so với Bevacizumab. Tuy nhiên giá thành thuốc khá cao nên ít
được lựa chọn. Aflibercept cũng đã được FDA công nhận năm 2012, có ưu điểm so
với các thuốc khác là thời gian tác dụng lại mất dài hơn. Tuy nhiên, đầy là loại thuốc
mới, chưa được Bộ Y IC thông qua và sừ dụng.
1.4.2. Bevacizumab:
1.4.2. Ị. Cấu tạo:
Là mộl loại kháng thẻ nhân bản đơn dỏng có chiều dài đầy đú, công thức cấu
tạo lả C6538H10000Ơ2032N1716S44N, trọng lượng phân tứ khoáng 149 kilodaltons và thời
gian bán hủy cúa l,25mg Bevacizumab tiêm nội nhẫn ờ mắt chưa cất dịch kính
khoáng 9,82 ngày (8 đen 11 ngày) |42|,|75|, |30|. Bevacizumab được hình thành lừ
việc gắn đoạn gcn (đoạn nhỏ của phân từ gắn kết với VEGF- A) vào kháng thể IgG
hoàn chinh người.

Ị.4.2.2. Cơ ché túc dụng :
Bcvacizumab ức chc VEGF-A, là chất kích thích lãng sinh mạch máu trong
nhiều bệnh lí, đặc biệt là ung thư. Bcvacizumab lien kết với các thụ thể gắn kết trên


bề mặt cùa các đồng dạng VEGF, lừ đó ngăn cản sự tương tác giữa VEGF với các
thụ thể của nó trên bề mặt cùa tế bào nội mô mạch máu.
1.4.2.3. ủng dụng trong nhãn khoa :
Năm 2004, Bevacizumab được FDA công nhận trong điều trị ung thư đại trực
trảng. Đen năm 2005, Rosenfeld lần đầu tiên báo cáo Bevacizumab có tác dụng điều
trị phù hoàng điổm thứ phát do lắc lĩnh mạch vỏng mạc [301, |62|, |58|. Sau đó, tác
già Pai và Gunduz đã ứng dụng Bcvacizumab như một phương pháp điều trị phù
hoàng diem do tắc lĩnh mạch vỏng mạc và thấy có sự cải thiện thị lực và giâm độ phù
|56|, |311. 'lác giả Funk (2009) |29| cho răng nồng độ VEGF cùng như 1L-6, IL-8,
MCP-1 tăng đáng ke trên những bệnh nhân tấc tĩnh mạch vồng mạc. Sau khi liêm
1,25 mg Bcvaci/.umab nội nhãn, VEGF giâm xuống dưới ngưỡng phái hiện, giảm
phù hoàng điềm và tăng thị lực. Từ đó đen nay có rất nhiều nghiên cứu cho thấy lính
hiệu quả và an loàn cũa Bevaeizumab trong điều trị các bệnh lí võng mạc đái tháo
đường tăng sinh, thoái hóa hoàng điểm tuồi già the ướt, phù hoàng diem do lác tình
mạch vống mạc, glaucoma tân mạch, tân mạch hấc mạc, ...|29|, |58|, |59|.
Nhiều nghiên cứu cùng cho thấy Bevacizumab liêm nội nhãn hiệu quả hơn laser lưới
trong điều trị phù hoàng điểm do lắc nhảnh tĩnh mạch vỏng mạc 164]. Một sổ tác giá
đưa ra phưưng pháp kết hợp Bevacizumab với laser lưới trong những trường hợp phù
hoàng điểm lái phái, tuy nhiên hiệu quả thị lực còn giới hạn.Vì vậy, mặc dù PDA
chưa công nhận nhưng Bevacizumab vẫn được sừ dụng rộng rãi trên loàn the giới
dưới dạng “off- label”.
L4.2.4. Túc dụng phụ :
Tác dụng phụ tại mắt cùa Bcvacizumab không khác so với các thuốc tiêm nội
nhãn khác. Các nghiên cứu in vitro ghi nhận tiêm Bevacizumab nội nhãn không gây
độc cho nhãn cẩu và các te bào vỏng mạc người như biểu mô sắc tố vỏng mạc, tế bào

thần kinh thụ cảm và te bào nội mô vi mạch máu. Nghiên cứu cùa Cheng (2009)
nhận thấy Bevacizumab nội nhãn không gây ra nguy cơ đối với te bào hạch võng
mạc dù tiêm một lần hay nhiều lần.


Tác dụng phụ toàn ihân nghiêm trọng nhất cúa Bcvacizumab là thủng dạ dày,
xuất huyết và huyết khối. Ngoài ra còn có rối loạn hệ thần kinh, nhiềm trùng, nhồi
máu cơ tim, rối loạn chức năng thận, tăng huyết áp, khô và bong da,...
Tuy nhiên, hiệu quà cùa thuốc giâm dần sau vài tuần và cần tiêm nhấc lại sau
4 tuần.

1.4.3. Ranibizumab :
L4.3.I. Cấu tạo:
Là một đoạn kháng the đơn dòng tái tổ hợp với isolype IgG-1 kappa, được sàn
xuất từ lế bào Escherichia coli bằng kỹ thuậl DNA lái lổ hịyp , công thức cẩu tạo
C2158H3282N562O681S12, trọng lượng phân lữ khoảng 48 kilodallons và then gian bán
hủy trong dịch kính khoáng 9 ngày. Ranibizumab được hình thành từ việc gắn đoạn
gcn (đoạn nhỏ cùa phân từ gắn kết vởi VEGF- A) vào đoạn gcn mã hóa đoạn Fab
kháng thổ IgG người.

Sự khác nhau giữa Ranibizumab và Bevacizumab:
Các thừ nghiệm lâm sàng đã chứng minh:| 151

Hình 1.5: Sự hình thành của ranibizumab và bcvacizumab.Nguồn: 1281


- Bevacizumab cấu tạo là kháng thẻ đẩy đủ, có trọng lượng phân từ thấp nhất
trong 3 loại kháng VEGF, khuếch lán chậm qua các lóp võng mạc, nồng độ sau khi
tiêm trong dịch kính tương đương Ranibizumab, thời gian bán hủy trong dịch kính
nhanh hơn so Ranibizumab (6.7 ngày), nhưng thời gian bán hùy trong huyết thanh

lâu nhất (20 ngày). Bcvacizumab ức ché VEGF, một số cytokine và các yếu lố tăng
trưởng khác, giúp điều hòa lien kết giừa các tế bào nội mô. Bcvacizumab có lác dụng
giảm lính thấm thành mạch, giảm phù VM, hiệu quà đối với các tân mạch nhãn cầu.
Mặc dù hiệu quả điều trị của Bevacizumab lương tự Ranibizumab nhưng điều
quan trọng thuốc này chi được PDA công nhận trong điều trị ung thư đại tràng. Ke từ
khi Bcvacizumab được chấp nhận như là thuốc ngoài danh mục trong điều trị thoái
hóa hoàng diem tuổi già the ướt, Bcvacizumab cũng hiệu quà khi sử dụng điều trị các
bệnh lý vông mạc khác.