NGHIÊN cứu TÍNH AN TOÀN và tác DỤNG hỗ TRỢ điều TRỊ của CAO UP1 TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG tế bào NHỎ GIAI đoạn IIIB IV

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

TRẦN THỊ THU TRANG

NGHI£N CøU TÝNH AN TOµN Và
TáC DụNG Hỗ TRợ ĐIềU TRị CủA CAO
UP1 TRÊN BệNH NHÂN UNG THƯ PHổI
KHÔNG Tế BàO NHỏ GIAI ĐOạN IIIB - IV

LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC

HÀ NỘI - 2017
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ


TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

TRẦN THỊ THU TRANG

NGHI£N CøU TíNH AN TOàN Và
TáC DụNG Hỗ TRợ ĐIềU TRị CủA CAO
UP1 TRÊN BệNH NHÂN UNG THƯ PHổI
KHÔNG Tế BàO NHỏ GIAI ĐOạN IIIB - IV
Chuyờn ngnh: Y hc c truyn
Mó số: 62720201

LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học
1. GS.TS. Nguyễn Nhược Kim
2. PGS.TS. Trần Đăng Khoa

HÀ NỘI - 2017
LỜI CAM ĐOAN


Tơi là Trần Thị Thu Trang, nghiên cứu sinh khóa 33, Trường Đại học Y
Hà Nội, chuyên ngành Y học cổ truyền, xin cam đoan:
1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của Thầy GS. TS. Nguyễn Nhược Kim – Nguyên Trưởng khoa Y học
cổ truyền - Trường Đại học Y Hà Nội và Thầy PGS.TS. Trần Đăng Khoa
– Giám đốc Bệnh viện Ung bướu Hà Nội.
2. Cơng trình này khơng trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hồn tồn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu
Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày

tháng

năm 2017

Người viết cam đoan

Trần Thị Thu Trang

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
AST

Aspartate amino transaminase

ALT

Alanine amino transaminase

BC

Bạch cầu

BN

Bệnh nhân

CD

Cluster of Differentiation (Dấu ấn bề mặt)

CEA

Carcinoembryonic antigen (Kháng nguyên biểu mơ phơi)

CR

Complete response (Đáp ứng hồn tồn)

CT

Computed tomography (Chụp cắt lớp vi tính)

CYFRA 21-1

Cytokeratin fragment 21-1

ĐCSH

Đối chứng sinh học

ĐCUT

Đối chứng ung thư

EGFR

Epidermal growth factor receptor
(Yếu tố tăng trưởng biểu mô)

GR

Growth Ratio (Tỷ số phát triển khối u)

Hb

Hemoglobin

HC

Hồng cầu

Hct

Hematocit

HE

Hematoxylin – Eosin

IL

Interleukin

IR

Inhibition Ratio (Tỷ số ức chế khối u)

KPS

Karnofsky Performance Status
(Chỉ số toàn trạng Karnofsky)

LAK

Lymphokine activated killer cells
(Tế bào giết lyphokine hoạt hóa)

LD50

Lethal dose 50 (Liều gây chết cho 50% động vật thử nghiệm)


LLC

Lewis Lung Carcinoma (Dịng tế bào biểu mơ phổi)

M

Metastatis (Di căn)

MHC

Major histocompatibility complex
(Phức hợp kháng nguyên phù hợp tổ chức)

MP

Mercaptopurin

MRI

Magnetic Resonance Imaging (Chụp cộng hưởng từ)

N

Node (Hạch)

NC

Nghiên cứu

NCCN

National Comprehensive Cancer Network
(Trung tâm mạng ung thư toàn cầu)

NK

Natural killer (Tế bào giết tự nhiên)

NSE

Neuron specific enolase

PD

Progressive disease (Bệnh tiến triển)

PET

Positron Emission Tomography
(Chụp cắt lớp phát xạ Positron)

PR

Partial response (Đáp ứng một phần)

RECIST

Response Evaluation Criteria In Solid Tumors
(Tiêu chuẩn đáp ứng cho u đặc)

SD

Stable disease (Bệnh giữ nguyên)

SPECT

Single Photon Emission Computed Tomography
(Chụp cắt lớp phóng xạ bằng bức xạ đơn photon)

T

Tumor (Khối u)

TC

Tiểu cầu

TC. DĐVN

Tiêu chuẩn dược điển Việt Nam

TC. DĐTQ

Tiêu chuẩn dược điển Trung Quốc

TNF

Tumor necrosis factor (Yếu tố hoại tử u)

TKI

Tyrosine kinase inhibitors
(Chất ức chế hoạt tính tyrosine kinase)


UP1

U phổi 1

UTBM

Ung thư biểu mô

UTP

Ung thư phổi

UTPKTBN

Ung thư phổi không tế bào nhỏ

VAS

Visual analogue scale
(Thang điểm cường độ đau bằng thước đo hiển thị số)

WHO

World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới)

YHHĐ

Y học hiện đại

YHCT

Y học cổ truyền


MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN................................................................................3
1.1. TỔNG QUAN VỀ BỆNH UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ..3
1.1.1. Nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh..........................................................3
1.1.2. Chẩn đoán..........................................................................................5
1.1.3. Phân loại, xếp giai đoạn ung thư phổi không tế bào nhỏ.....................17
1.1.4. Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ..............................................22
1.2. TỔNG QUAN VỀ ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ VÀ
MƠ HÌNH NGHIÊN CỨU UNG THƯ PHỔI THỰC NGHIỆM........29
1.2.1. Đáp ứng miễn dịch trong ung thư......................................................29
1.2.2. Mơ hình nghiên cứu ung thư phổi thực nghiệm.................................30
1.3. TỔNG QUAN VỀ UNG THƯ PHỔI THEO YHCT.................................33
1.3.1. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh theo YHCT..................................33
1.3.2. Các thể lâm sàng và phương pháp điều trị.........................................34

1.3.3. Một số thuốc YHCT có tác dụng hỗ trợ điều trị ung thư đã được nghiên
cứu...................................................................................................36
1.4. TỔNG QUAN VỀ THUỐC NGHIÊN CỨU...............................................38
1.4.1. Cơ sở khoa học của sự hình thành cao UP1.......................................38
1.4.2. Tổng quan về các vị thuốc trong cao UP1..........................................39
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.............................44
2.1. CHẤT LIỆU NGHIÊN CỨU...........................................................................44
2.2. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU.........................................................................47
2.2.1. Nghiên cứu trên thực nghiệm............................................................47
2.2.2. Nghiên cứu trên lâm sàng.................................................................48


2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...................................................................49
2.3.1. Phương pháp nghiên cứu trên thực nghiệm........................................49
2.3.2. Phương pháp nghiên cứu trên lâm sàng.............................................54
2.4 . XỬ LÝ SỐ LIỆU...............................................................................................60
2.5 . ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU.............................................................................61
2.6. ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU..............................................................................61
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.............................................................62
3.1. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TRÊN THỰC NGHIỆM................................62
3.1.1. Kết quả nghiên cứu tính độc tính cấp và bán trường diễn của cao UP1...62
3.1.2. Kết quả nghiên cứu tác dụng của cao UP1 trên thực nghiệm..............70
3.2. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TRÊN LÂM SÀNG........................................74
3.2.1. Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu.......................................................74
3.2.2. Hiệu quả hỗ trợ điều trị của cao UP1 trên lâm sàng............................77
3.2.3. Hiệu quả hỗ trợ điều trị của cao UP1 trên cận lâm sàng.....................85
3.2.4. Ảnh hưởng của cao UP1 lên các triệu chứng độc tính của hóa trị.......87
3.2.5. Ảnh hưởng của cao UP1 lên thời gian sống thêm..............................89
3.2.6. Hiệu quả điều trị theo các triệu chứng YHCT....................................90
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN.................................................................................91

4.1. VỀ TÍNH ĐỘC TÍNH CẤP, BÁN TRƯỜNG DIỄN, TÁC DỤNG ỨC
CHẾ KHỐI U VÀ TĂNG CƯỜNG MIỄN DỊCH CỦA CAO UP1
TRÊN THỰC NGHIỆM..................................................................................91
4.1.1. Độc tính cấp và bán trường diễn........................................................91
4.1.2. Tác dụng ức chế khối u và tăng cường miễn dịch..............................94
4.2. VỀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TRÊN LÂM SÀNG...............................100
4.2.1. Về đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu.................................................100
4.2.2. Về tác dụng hỗ trợ điều trị của cao UP1 trên lâm sàng.....................103
4.2.3. Về tác dụng hỗ trợ của cao UP1 trên cận lâm sàng...........................108


4.2.4. Về tác dụng của cao UP1 lên các triệu chứng độc tính của hóa trị...111
4.2.5. Về tác dụng của cao UP1 lên thời gian sống thêm............................115
4.2.6. Về hiệu quả điều trị trên các triệu chứng theo YHCT.......................117
KẾT LUẬN .................................................................................................118
KIẾN NGHỊ .................................................................................................120
DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1.

Thành phần, liều lượng, tiêu chuẩn các vị thuốc trong cao UP1....44

Bảng 2.2.

Triệu chứng cơ năng.....................................................................55

Bảng 2.3.

Triệu chứng tồn thân theo Kanofsky..............................................56

Bảng 2.4.

Phân độ độc tính của hóa trị trên lâm sàng........................................58

Bảng 2.5.

Phân độ độc tính của hóa trị trên cận lâm sàng..................................59

Bảng 3.1.

Mối liên quan liều lượng và độc cấp của UP1...................................62

Bảng 3.2.

Ảnh hưởng của cao UP1 lên trọng lượng cơ thể thỏ..........................63

Bảng 3.3.

Ảnh hưởng của cao UP1 lên số lượng các tế bào máu ngoại vi thỏ.63

Bảng 3.4.

Ảnh hưởng của cao UP1 lên một số chỉ số huyết học........................64

Bảng 3.5.

Ảnh hưởng của cao UP1 đến công thức bạch cầu trong máu thỏ.........64

Bảng 3.6.

Ảnh hưởng của cao UP1 đến hàm lượng albumin, cholesterol toàn phần
và bilirubin trong máu thỏ..............................................................65

Bảng 3.7.

Ảnh hưởng của cao UP1 đến nồng độ AST, ALT trong máu thỏ.........65

Bảng 3.8.

Ảnh hưởng của cao UP1 đến nồng độ creatinin trong máu thỏ...........66

Bảng 3.9.

So sánh hiệu lực kháng u giữa các lô chuột......................................72

Bảng 3.10.

So sánh tỉ lệ tế bào TCD4 giữa các lô chuột......................................73

Bảng 3.11.

So sánh tỉ lệ tế bào TCD8 giữa các lô chuột......................................73

Bảng 3.12.

Phân bố bệnh nhân theo giới..........................................................74

Bảng 3.13.

Sự thay đổi triệu chứng cơ năng sau các chu kỳ điều trị.....................77

Bảng 3.14.

Sự thay đổi triệu chứng đau ngực, khó thở, đờm máu, sốt trước và sau
điều trị.........................................................................................80


Bảng 3.15.

Sự thay đổi mức độ đau theo thang điểm VAS..................................82

Bảng 3.16.

Sự thay đổi điểm KPS theo mức độ trước sau điều trị........................83

Bảng 3.17.

Sự thay đổi kích thước khối u theo tiêu chuẩn RECIST.....................85

Bảng 3.18.

Sự thay đổi nồng độ kháng nguyên CEA theo thời gian điều trị..........85

Bảng 3.19.

Sự thay đổi nồng độ kháng nguyên Cyfra 21-1 theo thời gian điều trị..86

Bảng 3.20.

Các triệu chứng độc tính trên lâm sàng sau điều trị............................87

Bảng 3.21.

Các triệu chứng độc tính trên cận lâm sàng sau điều trị......................88

Bảng 3.22.

Tỷ lệ sống 1 năm và thời gian sống trung bình..................................89

Bảng 3.23.

Sự thay đổi các triệu chứng YHCT trước và sau điều trị.....................90


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1:

Sự thay đổi thể tích trung bình khối u qua các lần đo.........................72

Biểu đồ 3.2:

Phân bố bệnh nhân theo tuổi..........................................................74

Biểu đồ 3.3:

Phân bố bệnh nhân theo lý do vào viện............................................75

Biểu đồ 3.4:

Phân bố bệnh nhân theo thời gian kể từ khi có triệu chứng đầu tiên đến
khi nhập viện...............................................................................76

Biểu đồ 3.5:

Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn bệnh...........................................77

Biểu đồ 3.6: Sự thay đổi điểm trung bình triệu chứng ho theo thời gian
điều trị.......................................................................................78
Biểu đồ 3.7:

Sự thay đổi triệu chứng khạc đờm theo thời gian điều trị....................79

Biểu đồ 3.8:

Sự thay đổi trung bình triệu chứng mệt mỏi theo thời gian điều trị......81

Biểu đồ 3.9:

Sự thay đổi trung bình triệu chứng ăn kém theo thời gian điều trị........81

Biểu đồ 3.10: Sự thay đổi điểm VAS trung bình theo thời gian điều trị.....................83
Biểu đồ 3.11: Sự thay đổi điểm KPS trung bình theo thời gian điều trị.....................84
Biểu đồ 3.12: Thời gian sống thêm toàn bộ của bệnh nhân hai nhóm.......................89


DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1:

U thùy trên phổi phải......................................................................8

Hình 1.2:

PET/CT với F-18 FDG.................................................................12

Hình 1.3.

Cơng thức hóa học của Paclitaxel...................................................27

Hình 1.4.

Cơng thức hóa học của Carboplatin.................................................28

Hình 2.1.

Tế bào UTPKTBN LLC sau 24h (A), sau 48h (B), sau 72h (C)..46

Hình 2.2.

Các cá thể chuột được gây u ở ngày thứ 09 sau cấy ghép...................51


DANH MỤC ẢNH
Ảnh 3.1:

Hình thái vi thể gan thỏ lơ chứng (thỏ số 31)....................................67

Ảnh 3.2:

Hình thái vi thể gan thỏ lô trị 1 (thỏ số 38) sau 8 tuần uống thuốc thử. .67

Ảnh 3.3:

Hình thái vi thể gan thỏ lơ trị 2 (thỏ số 50) sau 8 tuần uống thuốc thử. .68

Ảnh 3.4:

Hình thái vi thể thận thỏ lơ chứng (thỏ số 31)...................................68

Ảnh 3.5:

Hình thái vi thể thận thỏ lơ trị 1 (thỏ số 38) sau 8 tuần uống thuốc thử. 69

Ảnh 3.6:

Hình thái vi thể thận thỏ lơ trị 2 (thỏ số 50) sau 8 tuần uống
thuốc thử....................................................................................69

Ảnh 3.7:

Hình ảnh khối u ở các lô chuột sau khi kết thúc thí nghiệm.................70

Ảnh 3.8:

Hình ảnh vi thể khối u chuột lơ ung thư (HE x 400)..........................70

Ảnh 3.9:

Hình ảnh vi thể khối u chuột lơ 6MP (HE x 400)..............................71

Ảnh 3.10:

Hình ảnh vi thể khối u chuột lô UP1 (HE x 400)...............................71


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong những năm gần đây, trên toàn thế giới, bệnh ung thư trở thành
căn nguyên gây tử vong hàng đầu với tỷ lệ mắc bệnh cao và độ tuổi mắc bệnh
ngày càng giảm [1]. Một trong số đó là ung thư phổi (UTP), với tỷ lệ mắc và
tử vong hàng đầu là thể ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) chiếm
85% các trường hợp [2],[3].
Phần lớn bệnh nhân (BN) được chẩn đoán ở giai đoạn muộn (IIIB-IV),
và phương pháp điều trị tối ưu ở giai đoạn này là hóa trị với các tác dụng phụ
nặng nề trên cơ quan tạo máu, gan, thận, hệ tiêu hóa..., ảnh hưởng lớn đến
chất lượng cuộc sống và thời gian sống thêm của người bệnh [1],[2],[3],[4],
[5].
Hiện nay, việc áp dụng kỹ thuật sinh học phân tử trong chẩn đoán và
điều trị đã mang lại những lợi ích nổi bật cho bệnh nhân ung thư trong đó có
UTP. Các loại thuốc mới này tác động trực tiếp lên các thụ thể tế bào, ức chế
sự phát triển của tế bào ung thư gọi là liệu pháp điều trị trúng đích (targeted
therapy) [6],[7]. Ưu điểm của phương pháp này là liều điều trị thấp, đặc hiệu,
ít độc hại và đặc biệt là hiệu quả điều trị nâng cao rõ rệt, thể trạng người bệnh
được tăng cường và kéo dài thời gian sống. Tuy nhiên, chỉ định dùng thuốc và
mức độ đáp ứng thuốc điều trị đích ở mỗi bệnh nhân UTPKTBN cịn phụ
thuộc vào việc có đột biến gen hay khơng, tình trạng tương tác gen, ảnh

hưởng của các dịng tín hiệu trong tế bào đến q trình sinh trưởng, biệt hóa,
di chuyển và chết theo chương trình của tế bào như thế nào. Bên cạnh đó, giá
thành thuốc rất cao, phần lớn BN khơng có đủ điều kiện áp dụng.
Với mong muốn tìm ra được các thuốc vừa có tác dụng hạn chế sự
phát triển khối u, giảm được độc tính, vừa có giá thành hợp lý, đã định hướng
các nhà khoa học tìm đến các thuốc có nguồn gốc thảo dược. Qua nhiều công


2

trình nghiên cứu, thử nghiệm tiền lâm sàng và lâm sàng tại Trung Quốc, bài
thuốc Tiên ngư thang đã chứng tỏ hiệu quả rất tốt trong điều trị bệnh nhân
UTPKTBN: kích thước khối u giảm, thời gian sống kéo dài hơn, chất lượng
cuộc sống được cải thiện…[8],[9],[10],[11],[12],[13]. Tuy nhiên, khi áp dụng
rộng rãi trên lâm sàng, ở mỗi giai đoạn bệnh cần phải có sự gia giảm phù hợp
để tăng hiệu quả điều trị.
Tại Việt Nam, số lượng bệnh nhân bệnh UTPKTBN ngày càng nhiều,
chủ yếu phát hiện bệnh ở giai đoạn cuối, nhu cầu sử dụng các chế phẩm
YHCT hỗ trợ điều trị ngày càng tăng. Vì vậy, với thành phần chính là bài Tiên
ngư thang có gia giảm một số vị thuốc, nhóm nghiên cứu đã xây dựng lên bài
thuốc UP1 và chế thành dạng cao lỏng, gọi là cao UP1 và tiến hành thực hiện
đề tài “Nghiên cứu tính an tồn và tác dụng hỗ trợ điều trị của cao UP1
trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIb - IV” với 2
mục tiêu:
1.

Nghiên cứu độc tính cấp, bán trường diễn, tác dụng ức chế khối u
và tăng cường miễn dịch của cao UP1 trên thực nghiệm.

2.

Đánh giá tác dụng hỗ trợ điều trị của cao UP1 trên bệnh nhân ung
thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIb – IV .


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. TỔNG QUAN VỀ BỆNH UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ
1.1.1. Nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh
1.1.1.1. Nguyên nhân
Ung thư phổi từ lâu đã được xem là bệnh có liên quan mật thiết với các
yếu tố mơi trường, nguyên nhân vẫn chưa hoàn toàn được biết rõ, tuy nhiên các
tác giả trên thế giới cũng thống nhất một số yếu tố nguy cơ chính sau [14],
[15],[16]:
Thuốc lá là nguyên nhân hàng đầu làm cho tỷ lệ mắc UTP ngày càng tăng
trên tồn cầu. Thuốc lá có chứa nhiều hoạt chất gây ung thư: Nicotin,
nitrosamines, benzo(a)pyrene diol epoxide [16]. Ước tính có 85%-90% các ca
UTP có liên quan đến thuốc lá. Nguy cơ mắc UTP ở người hút thuốc lá cao gấp
20 - 40 lần so với những người khơng hút thuốc và làm giảm tuổi thọ trung
bình 15 năm [17],[18], [19],[20]. Theo Prager và cs (2000), hơn 80% bệnh
nhân UTP có tiếp xúc với thuốc lá và tỉ lệ mắc bệnh cao hơn người không hút
thuốc lá tới 20 lần [21].
Ơ nhiễm mơi trường là yếu tố nguy cơ gây ung thư nói chung và nguy
cơ cao đối với UTP. Mơi trường làm việc có liên quan đến amiăng (trong hầm
mỏ), có tiếp xúc phóng xạ, croma, radon, benryllium, ete, hydrocarbon thơm
đa vòng, crom, nikel và những hợp chất asen vô cơ... làm tăng nguy cơ mắc
UTP cao hơn các khu vực khác 10 - 30 lần [16],[22],[23].
Yếu tố di truyền cũng được nhắc đến trong các nghiên cứu UTP. Một

số biến đổi di truyền đã được chứng minh là do các chất độc hại tác động lên
các gen gây ung thư (oncogene). Sekido và cộng sự (2000) thấy gen P53
thường bị đột biến ở các vị trí 157-248-273, gặp ở 40-70% UTPTBN và 40-60%
UTPKTBN [6],[16],[24].


4

Bệnh lý mạn tính ở phổi: Các nốt vơi hóa, các sẹo cũ, tổn thương lao,
các viêm phế quản có sẵn dị dạng biểu bì, COPD là yếu tố thuận lợi gây
UTP [25].
Nội tiết thay thế: Nhiều nghiên cứu không chứng minh được việc sử
dụng nội tiết thay thế ở phụ nữ mãn kinh làm tăng tỷ lệ UTP. Tuy nhiên tỷ lệ
tử vong tăng ở những BN này khi bị UTP [26]. Tỷ lệ tử vong sẽ không tăng
nếu chỉ dùng Estrogel. Đã từng dùng Estrogel kết hợp progestin < 5 năm giảm
nhẹ nguy cơ UTP [27],[28]. Tuổi mãn kinh càng cao càng giảm nguy cơ UTP,
tăng số con đi kèm tăng nguy cơ UTP [29].
Tuổi: Hay gặp ở lứa tuổi 35-75, đỉnh cao ở lứa tuổi 55-65 [6],[16].
Giới: Nam nhiều hơn nữ, tỷ lệ nam/nữ khoảng 6:1. Tại Việt Nam, từ
trước năm 1994 tỷ lệ mắc nam/nữ khoảng 8:1; hiện nay là 4:1 [6],[16].
1.1.1.2. Cơ chế bệnh sinh
Sự phát sinh, phát triển ung thư nói chung và UTP nói riêng diễn ra qua
nhiều giai đoạn. Dưới tác động của các yếu tố sinh ung thư và tính nhạy cảm
về di truyền với các yếu tố này của người bệnh, thể hiện ở sự đáp ứng của gen
và quá trình tích lũy đột biến xảy ra trên các gen sinh ung thư và gen áp chế
ung thư, làm mất cân bằng của hai hệ thống gen này [30]. Tình trạng khuếch
đại các gen sinh ung thư và sự bất hoạt của các gen áp chế ung thư, phối hợp
với các bất thường của nhóm gen điều hịa chết tế bào theo chương trình và
nhóm gen sửa chữa DNA là nguyên nhân phát sinh ung thư [30].
Gen gây ung thư (oncogoenes) có nguồn gốc từ các tiền gen ung thư

(pro-oncogen) - là các gen bình thường chỉ hoạt động trong thời kỳ phôi và là
các gen tế bào khởi động sự phát triển biệt hóa bình thường. Chức năng sinh
lý của tiền gen ung thư là điều hòa đường dẫn truyền tín hiệu tế bào để tế bào
nhận các kích thích cho sự phân bào và chết theo lập trình. Khi bị đột biến thì
gây ra sự tăng sinh tế bào khơng kiểm sốt được và lúc ấy tiền gen ung thư trở
thành gen sinh ung thư [31],[32],[33].


5

Gen ức chế ung thư (tumor suppresor genes) mã hoá cho những protein
kiểm soát phân bào làm chu kỳ phân bào bị dừng ở một pha, thường ở pha
G1. Các gen ức chế ung thư cịn có chức năng làm biệt hố tế bào hoặc kích
thích tế bào đi vào quá trình chết theo chương trình. Khi các gen ức chế ung
thư bị đột biến sẽ làm biến đổi tế bào lành thành tế bào ác tính [31],[32],[33],
[34].
Ngồi ra, ở người trưởng thành bình thường, dưới tác dụng của nhóm
gen điều hịa chết tế bào theo chương trình, số lượng tế bào mới tái sinh trong
cơ thể cân bằng với số lượng tế bào già chết đi. Khi cơ chế kiểm soát sự chết
của tế bào bị hỏng sẽ dẫn đến nguyên phân không giới hạn, tế bào hầu như
không biệt hố và hình thành ung thư [32],[33].
Dưới tác động của gen sửa chữa thương tổn DNA, tế bào bình thường
có khả năng sửa chữa thương tổn của DNA khi tiếp xúc với các tác nhân
gây hư hại DNA trong mơi trường sống, giúp duy trì sự tồn vẹn của bộ
gen. Bản thân các gen sửa chữa DNA không gây ung thư, nhưng chúng cho
phép xuất hiện đột biến trong các gen khác trong quá trình phân chia tế bào
bình thường [35].
Các nhóm gen trên nếu mất cân bằng hoặc xuất hiện không đúng giai
đoạn sinh lý, không đúng pha phân bào trong chu kỳ tế bào đều góp phần tích
lũy các đột biến gen, hình thành các tế bào ác tính và phát sinh ung thư.

1.1.2. Chẩn đốn
Hiện nay có nhiều phương pháp chẩn đốn UTP nói chung và
UTPKTBN đang được áp dụng có hiệu quả như chẩn đốn lâm sàng, chẩn
đốn hình ảnh X quang, hình ảnh Y học hạt nhân, chẩn đốn tế bào và mơ
bệnh học, miễn dịch học… Các phương pháp này đều có vai trị nhất định,
đóng góp cho chẩn đốn sớm và chính xác UTP. Tuy nhiên, cho đến nay mô


6

bệnh học vẫn được coi là tiêu chuẩn vàng cho chẩn đốn xác định ung thư nói
chung và UTP nói riêng [6].
1.1.2.1. Chẩn đoán lâm sàng
Phần lớn bệnh nhân UTPKTBN được phát hiện ở giai đoạn muộn với
các triệu chứng lâm sàng phong phú và chia thành 4 nhóm:
* Triệu chứng do sự phát triển tại chỗ của khối u
Biểu hiện chủ yếu là ho, ho ra máu, đau ngực, khó thở do khối u làm bít
tắc phế quản, xâm lấn màng phổi. Tổn thương tim gây tràn dịch màng tim, rối
loạn nhịp tim. Khó nuốt, nuốt đau do chèn ép thực quản. Phù cổ mặt hoặc phù
áo khoác, nhức đầu, chóng mặt, ù tai, khó ngủ, tím mặt hoặc cả nửa người
trên do chèn ép tĩnh mạch chủ trên.
Triệu chứng chèn ép thần kinh như khàn tiếng, giọng đôi (chèn ép dây
thần kinh quặt ngược), hồi hộp trống ngực, nấc, khó thở (chèn ép dây thần
kinh phế vị), nấc, đau vùng cơ hồnh, khó thở (chèn ép dây thần kinh hồnh),
đau vai cánh tay cùng bên, tê bì rối loạn cảm giác dọc mặt trong cánh tay
(chèn ép đám rối thần kinh cánh tay gây hội chứng Pancoast – Tobias), sụp
mi, co đồng tử, lác ngoài, đau vai gáy (chèn ép hạch thần kinh giao cảm và
đám rối thần kinh cổ gây hội chứng Claude - Bernard – Horner) [4],[5],[6].
Một số ít trường hợp tổn thương ung thư di căn thành ngực phát triển
và đẩy lồi da lên, hoặc xâm lấn màng phổi rồi phát triển ra ngoài gây sùi loét

da thành ngực [6].
* Các hội chứng cận ung thư
Các hội chứng cận ung thư là tập hợp các triệu chứng gây ra bởi các
chất được sản sinh từ khối u, thường xuất hiện ở giai đoạn muộn, biểu hiện
trên hệ thần kinh, xương khớp, huyết học, da, nội tiết, thận tiết niệu: bệnh
thần kinh cảm giác bán cấp, hội chứng Pierre Marie, hội chứng huyết học


7

(tăng hồng cầu, thiếu máu, đông máu nội mạch rải rác, tăng tiểu cầu, tăng
bạch cầu đa nhân), hội chứng cận u biểu hiện ở da (viêm da cơ, sừng hóa ở
lịng bàn tay). Hội chứng tăng calci huyết, hội chứng tiết hormon chống bài
niệu không phù hợp ADH (Schwartz Barter), hội chứng tăng tiết ACTH, hội
chứng do tăng sản sinh βHCG... Viêm nội tâm mạc, huyết tắc không nhiễm
khuẩn, huyết tắc ở xa, tình trạng máu nhanh đơng… Viêm cầu thận, hội
chứng thận hư gây phù do giảm protein máu, protein niệu > 3g/24giờ... [4],
[5],[6],[24].
* Triệu chứng di căn
UTPKTBN có thể di căn tới tất cả các cơ quan, tỷ lệ di căn phụ thuộc
vào mức độ ác tính của từng type mô bệnh học và giai đoạn bệnh. Phổ biến
nhất là di căn hạch, não, xương, gan. Ngoài ra có thể di căn hạch ổ bụng,
thượng thận, phổi đối bên... [4],[5],[6].
* Triệu chứng tồn thân khơng đặc hiệu như chán ăn, gầy sút, thiếu máu,
sốt… [4],[5],[6].
1.1.2.2. Chẩn đoán cận lâm sàng
* Chẩn đốn hình ảnh
Là bước cơ bản cho chẩn đoán ban đầu và chẩn đoán giai đoạn
UTPKTBN.
- X quang phổi thẳng nghiêng: cho thấy khối trong lồng ngực với

những đặc điểm nghi ngờ: hình mờ khu trú (nốt hoặc khối), có viền rõ hoặc
mờ, nếu đường kính > 3cm phần lớn là ác tính.
Với các khối u ở trung tâm gần các phế quản lớn thường có: Hình ảnh
xẹp phổi: hình mờ tam giác đỉnh quay về rốn phổi... Bội nhiễm, xâm lấn hoặc
di căn màng phổi gây tràn dịch màng phổi: tù góc sườn hồnh (tràn dịch ít),
đường cong Damoiseau (tràn dịch vừa), mờ tồn bộ một bên ngực (tràn dịch
nhiều). Thâm nhiễm, xâm lấn tổn thương vào các thành phần: trung thất,


8

màng phổi, màng tim (tràn dịch màng tim) và các tổn thương xương phối
hợp…
Với những khối u ở ngoại vi nằm sát thành ngực có thể thấy hình ảnh
xâm lấn, phá hủy thành ngực, hủy xương sườn.
Nhược điểm của Xquang: Bỏ sót 12-30% tổn thương và khơng khẳng
định tổn thương là ung thư. Khó phân biệt các trường hợp viêm, xơ sau tia xạ,
sau phẫu thuật với khối u ác tính tái phát cũng như các khối u nằm cạnh rốn
phổi và trung thất [6],[36].
- Chụp cắt lớp vi tính (Computed tomography - CT)
Rất có giá trị trong đánh giá u nguyên phát, đặc biệt khi khối u nằm ở
những vị trí bị che lấp bởi cơ hồnh, khối u ở trung thất mà Xquang quy ước
không phát hiện được. Hình ảnh CT cho phép thấy rõ vị trí, kích thước, cấu
trúc giải phẫu khối u, mức độ xâm lấn u và các tổn thương di căn. Đối với u
nguyên phát, CT có thể phát hiện được khối u 0,5 - 1cm.
Tuy vậy, CT cũng có những hạn chế trong việc phân biệt u lành tính
với u ác tính. Có thể định hướng là ác tính khi hình ảnh tổn thương: khơng
có ranh giới rõ với xung quanh, bờ tua gai bất thường [37], đường phế quản
chứa khí và hình ảnh giả hang với trung tâm sáng thường, độ dày của vách
hang trên 15mm [38].

CT ngực thường được sử dụng trong
hướng dẫn chọc dò sinh thiết các tổn thương
trong lồng ngực: tại u, tại hạch rốn phổi,
trung thất để lấy bệnh phẩm làm chẩn đốn
tế bào học, mơ bệnh học giúp chẩn đốn xác
định ung thư [37].

Hình 1.1: U thùy trên phổi phải


9

Ngoài ra, cần CT scanner ngực, bụng, và não giúp đánh giá di căn phổi
đối bên, gan, thượng thận, não [4],[37].
- Chụp cộng hưởng từ (Magnetic Resonance Imaging - MRI)
MRI có thể phát hiện được nhiều ổ tổn thương cùng lúc, kích thước <
0,5cm, phát hiện được sự tương phản tự nhiên của mô mềm mà không cần
đến các chất tương phản trung gian, khơng có hiện tượng bức xạ ion hóa. Tuy
nhiên, MRI khơng có vai trị nổi bật trong ghi hình lồng ngực vì tỷ lệ tín
hiệu/nhiễu thấp, dễ gặp phải hình nhiễu do sự di động liên quan đến nhịp đập
của tim và hoạt động hô hấp với thời gian tương đối dài [39].
Ngược lại, đối với khối u não, MRI cho phép xác định chính xác vị trí,
số lượng, kích thước khối u. Độ nhạy của MRI cao trong phát hiện khối di căn
não [38]. Vì vậy, hướng dẫn NCCN đưa ra việc sử dụng MRI cho chẩn đoán
ban đầu một các thường quy phát hiện di căn não, trừ giai đoạn IA [40].
Trong một số trường hợp khó, đặc biệt là tổn thương một khối u đơn
độc ở não mà không xác định được một ung thư ngun phát ở vị trí khác,
việc chẩn đốn xác định di căn não cần dựa vào các tiến bộ mới về chẩn đốn
hình ảnh như: cộng hưởng từ phổ (MRS - Magnetic Resonance
Spectroscopy), cộng hưởng từ tưới máu (MRP - Magnetic Resonance

Perfusion), cộng hưởng từ khuyếch tán (DWI - Diffusion Weighted Imaging),
cộng hưởng từ chức năng khuyếch tán (DTI - Diffusion Tensor Imaging) [41].
- Chụp cắt lớp phóng xạ bằng bức xạ đơn photon - SPECT (Single
Photon Emission Computed Tomography)
SPECT được phát triển trên cơ sở CT-Scanner. SPECT sử dụng các chất
phóng xạ (Xenon-133, Technetium-99, Iod-123) phát ra các tia gamma đơn.
SPECT giúp cung cấp các thông tin về dịng máu và sự phân bố các chất
phóng xạ trong cơ thể. Đồng vị phóng xạ được đưa vào nơi cần chụp bằng
đường uống hoặc tiêm. Chùm bức xạ photon được phát ra từ bên trong cơ thể,


10

và được ghi nhận đồng thời bởi hệ detector quay quanh BN (chùm photon
trong chụp CT được tạo ra bên ngoài, xuyên qua cơ thể và được ghi nhận ở
detector phía đối diện nguồn tia X). SPECT cho phép hiển thị hình ảnh khơng
gian 3 chiều rõ rệt, đồng thời có thể đánh giá chức năng các bộ phận trong cơ
thể và chuyển hóa tế bào, giúp chẩn đốn bệnh ở mức độ phân tử [42].
SPECT có thể chụp tồn thân (Whole body), tĩnh (Static), động
(Dynamic), 3 pha,… cho phép phát hiện sớm ung thư, đánh giá tái phát, di
căn và hiệu quả điều trị giúp xem xét tiếp tục điều trị hay thay đổi loại hóa
chất, thay đổi liều xạ để cho kết quả tốt hơn…[43].
SPECT phổi sử dụng đồng vị phóng xạ phát tia gama 99m-Tc MIBI,
giúp đánh giá về mặt hình ảnh chức năng của mơ, cơ quan. Có giá trị trong
đánh giá di căn hạch trung thất để xác định giai đoạn UTP, giúp dự báo khả
năng đáp ứng và theo dõi điều trị. Độ nhạy là 85,7 - 89,8%, độ đặc hiệu
100%, độ chính xác trên 90% [42],[43]. Đặc biệt, phối hợp SPECT/CT là
phương pháp ghép 2 loại đầu dò trên một máy và dùng chung hệ thống ghi
nhận lưu giữ số liệu. Hình ảnh thu được là sự phối hợp hình ảnh cấu trúc giải
phẫu của CT và hình ảnh chức năng của xạ hình SPECT, tăng độ chính xác,

tăng độ nhạy và độ đặc hiệu, giúp chẩn đoán ung thư ở giai đoạn rất sớm [41],
[42],[44].
Xạ hình xương bằng máy SPECT giúp phát hiện các tổn thương di căn
xương, kể cả những tổn thương mà trên chẩn đốn hình ảnh (X quang, CT)
chưa thấy, đánh giá được toàn bộ hệ thống xương của cơ thể. Giúp cho việc
chẩn đốn chính xác giai đoạn bệnh và lựa chọn phác đồ điều trị thích hợp.
Nếu có di căn xương thì khơng cịn chỉ định phẫu thuật triệt căn và có chỉ định
dùng các thuốc ức chế hủy xương (Acid zoledronic: Zometa) [42],[43],[44].
- Chụp cắt lớp phát xạ Positron - PET (Positron Emission
Tomography)


11

Chụp PET là phương pháp tương đối mới để đánh giá những bệnh nhân
UTPKTBN. Nguyên tắc cơ bản của ghi hình khối u bằng PET là sự tập trung
một cách đặc hiệu dược chất phóng xạ. Dược chất phóng xạ được lựa chọn
dựa trên cơ sở những khác biệt về sinh lý học hoặc chuyển hoá giữa khối u và
tổ chức bình thường. Có nhiều loại dược chất phóng xạ được sử dụng nhưng
thường dùng là 18F - FDG (fluoro 2 - deoxy - D glucose) [6],[45].
Hoạt động chuyển hoá trong các tổ chức ung thư thường xuất hiện
trước những thay đổi về cấu trúc. Do vậy, nếu sử dụng các chất chuyển hoá
trong khối u và đánh dấu chúng bằng các đồng vị phóng xạ phát positron
(được sản xuất bởi máy gia tốc vòng-cyclotron), chúng sẽ theo dòng máu và
tập trung chủ yếu tại các tổ chức có tế bào ung thư và tham gia vào các quá
trình chuyển hoá, tổng hợp, biến đổi trong từng tế bào ung thư. Tại các nơi có
tập trung các dược chất phóng xạ (tổ chức bệnh lý hay khối u ung thư), sẽ có
một sự chênh lệch rõ nét hoạt độ phóng xạ cao hơn tổ chức lành xung quanh.
Hình ảnh thu được sẽ là hình ảnh các tổ chức ung thư đặc hiệu ở giai đoạn rất
sớm, thậm chí ngay khi các tế bào ung thư đang mới ở giai đoạn rối loạn

chuyển hoá. Điều này khác biệt so với chụp hình bằng CT, MRI... là tổ chức
ung thư phải bị phá huỷ ở một mức độ đủ lớn thì các thiết bị này mới phát
hiện được [45],[46],[47].
Có thể kết hợp PET với CT scanner (PET/CT) sẽ thu được cả hình ảnh
cấu trúc giải phẫu rõ nét của CT và hình ảnh chức năng chuyển hóa của PET.
PET, PET/CT là phương pháp có độ nhạy và độ đặc hiệu rất cao (90%), đặc
biệt trong phát hiện hạch di căn ≤ 1.5cm [48].
Ngồi ra, do ghi hình với PET theo ngun tắc chuyển hố nên rất có
ích trong việc phân biệt một số tổ chức ung thư với một chức sẹo xơ, hoại tử...
cũng như giúp phát hiện các ung thư tái phát sớm hơn rất nhiều so với những
thay đổi về giải phẫu và thể tích khối u được phát hiện bằng các phương pháp