Khảo sát tình hình sử dụng thuốc chống đông enoxaparin trên bệnh nhân nội trú điều trị tại bệnh viện hữu nghị

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ PHƯƠNG THẢO

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
THUỐC CHỐNG ĐƠNG ENOXAPARIN
TRÊN BỆNH NHÂN NỘI TRÚ ĐIỀU TRỊ
TẠI BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ

HÀ NỘI 2020


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ PHƯƠNG THẢO
MÃ SINH VIÊN: 1501463

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
THUỐC CHỐNG ĐÔNG ENOXAPARIN
TRÊN BỆNH NHÂN NỘI TRÚ ĐIỀU TRỊ
TẠI BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ
Người hướng dẫn
1. ThS. Ds. Nguyễn Thị Thu Thủy
2. TS. Ds. Lê Vân Anh
Nơi thực hiện
1. Bộ môn Dược Lâm sàng
2. Bệnh viện Hữu Nghị

HÀ NỘI 2020


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, tôi xin được gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc nhất tới
ThS. Ds. Nguyễn Thị Thu Thủy – bộ môn Dược lâm sàng, là người đã định hướng,
chỉ bảo tận tình cho tơi từ những ngày đầu tiên cho tới khi hoàn thiện đề tài. Cô cũng
là người luôn ở bên ân cần quan tâm và là nguồn cổ vũ động viên lớn lao để tơi có thể
hồn thành khóa luận tốt nghiệp của mình. Một lần nữa em xin chân thành cảm ơn cô!
Tôi cũng xin được bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc tới Ts. Ds. Lê Vân Anh – Trưởng
khoa Dược bệnh viện Hữu Nghị, trong thời gian qua đã quan tâm, chỉ dẫn và giúp đỡ
tôi rất nhiều để tơi có được khóa luận hồn thiện. Em xin cảm ơn cô!
Tôi xin cảm ơn ThS. Nguyễn Thị Thu Hương, DS. Nguyễn Thị Hải Yến,
khoa Dược Bệnh viện Hữu Nghị đã ln quan tâm và giúp đỡ tơi nhiệt tình trong suốt
thời gian làm đề tài tại bệnh viện.
Xin cảm ơn Phòng Kế hoạch tổng hợp, Bệnh viện Hữu Nghị đã tạo điều kiện
cho tơi trong suốt q trình thu thập thơng tin cho đề tài.
Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn tới PGS. TS. Phạm Thị Thúy Vân, ThS. Nguyễn
Hữu Duy cùng các thầy cô ở bộ môn Dược lâm sàng đã góp ý tận tình và cho tơi
những lời khun q báu để tơi có thể hồn thiện đề tài một cách hoàn chỉnh nhất.
Cảm ơn các bạn, các em tại bộ môn Dược lâm sàng đã tư vấn và hỗ trợ nhiệt
tình trong thời gian tơi thực hiện đề tài.
Cuối cùng, tơi muốn cảm ơn gia đình, bạn bè đã luôn bên cạnh ủng hộ tôi để tơi
có thể nỗ lực hết sức mình cho khóa luận tốt nghiệp này.
Hà Nội, ngày 22 tháng 6 năm 2020
Sinh viên

Nguyễn Thị Phương Thảo

MỤC LỤC
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ…………………………………………………………………………1
Chương 1:

TỔNG QUAN .........................................................................................2

1.1.

Tổng quan về thuốc chống đông enoxaparin .....................................................2

1.1.1.

Nguồn gốc, cấu tạo ............................................................................................2

1.1.2.

Dược động học của thuốc ..................................................................................2

1.1.3.

Dược lực học của thuốc .....................................................................................4

1.1.4.

Chỉ định và liều lượng .......................................................................................5

1.1.5.

Tác dụng không mong muốn .............................................................................7

1.1.6.

Tương tác thuốc ............................................................................................... 10

1.1.7.

Đảo ngược chống đông ....................................................................................11

1.2.

Tổng quan về sử dụng enoxaparin trên lâm sàng ............................................11

1.2.1.

Điều trị hội chứng mạch vành cấp ...................................................................11

1.2.2.

Điều trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (TTHKTM) ....................................14

1.2.3.

Dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch .....................................................16

1.2.4.

Bắc cầu chống đông quanh phẫu thuật ............................................................ 20

1.2.5.

Các sử dụng khác ............................................................................................. 21

1.3.

Tổng quan một số nghiên cứu về sử dụng enoxaparin ....................................23

Chương 2:

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................26

2.1.

Đối tượng nghiên cứu ......................................................................................26

2.2.

Phương pháp nghiên cứu .................................................................................26

2.2.1.

Thiết kế nghiên cứu..........................................................................................26

2.2.2.

Quy trình thu thập dữ liệu ................................................................................26

2.2.3.

Các chỉ tiêu nghiên cứu....................................................................................26

2.2.4.

Các quy ước trong nghiên cứu .........................................................................28

2.2.5.

Phương pháp phân tích và xử lý số liệu ...........................................................30

Chương 3:
3.1.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..................................................................31

Khảo sát đặc điểm bệnh nhân sử dụng enoxaparin ..........................................31


3.2.

Khảo sát đặc điểm sử dụng enoxaparin trên bệnh nhân sử dụng trong điều trị

nội trú ..........................................................................................................................34
3.2.1.

Các chế phẩm sử dụng trong mẫu nghiên cứu .................................................34

3.2.2.

Đặc điểm về chỉ định .......................................................................................34

3.2.3.

Đặc điểm về đường dùng và liều dùng ............................................................ 37

3.2.4.

Đặc điểm về thời điểm sử dụng thuốc chống đông cho bệnh nhân ngoại khoa ..
..........................................................................................................................41

3.2.5.

Đặc điểm về một số thuốc dùng kèm và tương tác thuốc ................................ 41

3.2.6.

Đặc điểm về theo dõi, giám sát và tác dụng bất lợi của thuốc.........................42

3.2.7.

Đặc điểm về chuyển đổi thuốc chống đông và thời gian dùng enoxaparin .....44

Chương 4:

BÀN LUẬN ...........................................................................................46

4.1.

Bàn luận về đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu .........................................46

4.2.

Khảo sát đặc điểm sử dụng enoxaparin trên các bệnh nhân sử dụng trong điều

trị nội trú ........................................................................................................................47
4.2.1.

Bàn luận về chỉ định enoxaparin ......................................................................47

4.2.2.

Bàn luận về đường dùng ..................................................................................52

4.2.3.

Bàn luận về liều dùng ......................................................................................52

4.2.4.

Bàn luận về thời điểm dùng .............................................................................55

4.2.5.

Bàn luận về thuốc dùng kèm và tương tác thuốc .............................................56

4.2.6.

Bàn luận về theo dõi và giám sát .....................................................................57

4.2.7.

Bàn luận về chuyển đổi chống đông và ngừng chống đông ............................ 58

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ…………………………………………………….....60
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
95% CI

ACC

ACCP

ADR

AHA

aPTT

Khoảng tin cậy 95%
(Confident interval)
Hội tim mạch học Hoa Kì
(American College of Cardiology)
Hiệp hội bác sĩ lồng ngực Mỹ
(American College of Chest Physicians)
Tác dụng không mong muốn của thuốc

(Adverse Drug Reaction)
Hiệp hội Tim mạch Hoa Kì
(American Heart Association)
Thời gian thromboplastin hoạt hóa một phần
(Activated Partial Thromboplastin Time)

AST, ALT

Aspartate aminotransferase, Alanine aminotransferase

AT

Antithrombin

AUC

Diện tích dưới đường cong
(Area under the curve)

BN

Bệnh nhân

BYT

Bộ Y tế

ClCr

Thanh thải creatinin

DIC

DOAC

ESC

Đông máu rải rác nội mạch
(Disseminated Intravascular Coagulation)
Thuốc chống đông đường uống trực tiếp
(Direct Oral AntiCoagulant)
Hiệp hội Tim mạch Châu Âu
(European Society of Cardiology)

HCMVC

Hội chứng mạch vành cấp

HCMVCKSTCL

Hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên

HIT

Giảm tiểu cầu do heparin
(Heparin-Induced Thrombocytopenia)


HKĐM

Huyết khối động mạch

IIa, Ixa, Xa, XIa,
XIIa

Yếu tố II, IX, X, XI, XII hoạt hóa

INR

IPC

Chỉ số bình thường hố quốc tế
(International Normalized Ratio )
Máy bơm hơi áp lực ngắt quãng
(Intermittent Pneumatic Compression)

KC

Khuyến cáo

KTTC

Kết tập tiểu cầu

LMWH
NMCTCSTC
NSAID

NYHA

OR

PF4

Heparin trọng lượng phân tử thấp
(Low molecular weight heparin)
Nhồi máu cơ tim cấp ST chênh
Thuốc chống viêm không steroid
(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs)
Hội Tim mạch New York
(New York Heart Association)
Tỷ số chênh
(Odds ratio)
Yếu tố tiểu cầu 4
(Platelet factor 4)

PT

Phẫu thuật

TDD

Tiêm dưới da

TTHKTM

Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch

TTM

Tiêm tĩnh mạch

UFH

Heparin không phân đoạn
(Unfractionated heparin)

UI

Đơn vị quốc tế

VNHA

Hội Tim mạch học Việt Nam

X mg/y giờ

Liều dùng x mg mỗi y giờ


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1 Chỉ định và liều khuyến cáo theo tờ hướng dẫn sử dụng của Lovenox ...........6
Bảng 1.2 Liều và thời gian sử dụng enoxaparin trên bệnh nhân HCMVCKSTCL ......13
Bảng 1.3 Liều lượng và thời gian sử dụng enoxaparin ở các bệnh nhân NMCTCSTC 14
Bảng 1.4 Lựa chọn, liều và thời gian dùng trong điều trị huyết khối tĩnh mạch...........16
Bảng 1.5 Lựa chọn, liều dùng và thời gian dùng trong dự phòng huyết khối tĩnh mạch
.......................................................................................................................................17
Bảng 1.6 Dự phòng TTHKTM trên bệnh nhân ngoại khoa ..........................................19
Bảng 1.7 Khuyến cáo liều và thời gian dùng quanh phẫu thuật ....................................21
Bảng 2.1. Quy ước về chuyển đổi chống đông ............................................................. 29

Bảng 3.1 Đặc điểm chung bệnh nhân ............................................................................31
Bảng 3.2 Đặc điểm chức năng thận ...............................................................................32
Bảng 3.3 Đặc điểm về bệnh mắc kèm, khoa phòng điều trị và kết quả điều trị ............33
Bảng 3.4 Các chế phẩm sử dụng trong mẫu nghiên cứu ...............................................34
Bảng 3.5 Mục đích sử dụng enoxaparin trên lâm sàng .................................................34
Bảng 3.6 Đặc điểm chỉ định enoxaparin trong dự phòng ..............................................35
Bảng 3.7 Đặc điểm về chỉ định enoxaparin trong điều trị .............................................36
Bảng 3.8 Đặc điểm các sử dụng khác của enoxaparin ..................................................37
Bảng 3.9 Đặc điểm liều dùng trên nhóm với chỉ định dự phòng ..................................38
Bảng 3.10 Đặc điểm liều dùng trên nhóm với chỉ định điều trị ....................................38
Bảng 3.11 Đặc điểm liều dùng trên nhóm với chỉ định điều trị và các sử dụng khác...39
Bảng 3.12 Tính phù hợp về liều dùng ...........................................................................40
Bảng 3.13 Đặc điểm thời điểm sử dụng chống đông trên BN ngoại khoa ....................41
Bảng 3.14 Các thuốc dùng kèm làm tăng nguy cơ chảy máu .......................................42
Bảng 3.15 Đặc điểm tương tác thuốc theo tra cứu trên www.drugs.com .....................42
Bảng 3.16 Tần suất thực hiện một số xét nghiệm trong khi dùng enoxaparin ..............43
Bảng 3.17 Đặc điểm các biến cố bất lợi ........................................................................43
Bảng 3.18. Đặc điểm về chuyển đổi chống đông ..........................................................44
Bảng 3.19 Số ngày sử dụng theo từng chỉ định ............................................................. 45


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1 Hoạt động của UFH và LMWH thông qua antithrombin .................................4


ĐẶT VẤN ĐỀ
Ngày nay, thuốc chống đông được sử dụng rộng rãi trong dự phòng và điều trị
nhiều bệnh lý liên quan đến huyết khối, bao gồm huyết khối động mạch và huyết khối
tĩnh mạch. Nhóm các bệnh lý này được coi là nguyên nhân tử vong hàng đầu tại các
nước phát triển [21], [42]. Thuốc chống đơng có khoảng điều trị hẹp, vì vậy sử dụng

khơng hợp lý có thể dẫn tới đáp ứng điều trị không tối ưu và tăng nguy cơ gặp các tác
dụng không mong muốn [67].
Enoxaparin là một thuốc chống đông heparin trọng lượng phân tử thấp, được
điều chế bằng q trình khử polyme hóa heparin không phân đoạn. Các ưu điểm của
enoxaparin bao gồm thuận tiện khi dùng qua đường tiêm dưới da do sinh khả dụng
cao, tác dụng chống đơng dự đốn được, chế độ liều cố định và hầu như không cần
theo dõi tác dụng thường quy thông qua các chỉ số đông máu [42]. Thuốc được phê
duyệt chỉ định rộng rãi trong điều trị, dự phòng các bệnh lý huyết khối tĩnh mạch và
động mạch. Vì vậy, trên thực hành lâm sàng, enoxaparin được sử dụng rộng rãi ở
nhiều chuyên khoa khác nhau như chuyên khoa tim mạch, hồi sức cấp cứu, gây mê hồi
sức và ngoại khoa.
Tại Bệnh viện Hữu Nghị, các bệnh nhân có đặc thù tuổi cao, thường mắc kèm
đa bệnh lý và có chức năng thận suy giảm. Điều này khiến các bệnh nhân nhạy cảm
hơn với các tác dụng phụ của thuốc, đặc biệt các thuốc có khoảng điều trị hẹp và thanh
thải qua thận như enoxaparin. Qua hoạt động của các Dược sỹ lâm sàng đã phát hiện
một số điểm sử dụng enoxaparin còn chưa phù hợp liên quan chỉ định, liều dùng,
tương tác thuốc và thời gian sử dụng. Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành
thực hiện nghiên cứu “Khảo sát tình hình sử dụng thuốc chống đơng enoxaparin
trên bệnh nhân nội trú điều trị tại bệnh viện Hữu Nghị” với các mục tiêu sau:
-

Khảo sát đặc điểm bệnh nhân sử dụng enoxaparin.

-

Khảo sát đặc điểm sử dụng enoxaparin trên bệnh nhân sử dụng trong điều trị
nội trú.

Kết quả nghiên cứu hi vọng sẽ là căn cứ để nâng cao chất lượng sử dụng thuốc tại
bệnh viện, là kết quả bước đầu để tiến tới triển khai tổng thể chương trình quản lý

chống đông tại Bệnh viện trong thời gian tới.

1


Chương 1: TỔNG QUAN
1.1.

Tổng quan về thuốc chống đông enoxaparin

1.1.1. Nguồn gốc, cấu tạo
Enoxaparin là một heparin trọng lượng phân tử thấp (Low molecular weight
heparin - LMWH) được điều chế từ heparin tự nhiên hay heparin không phân đoạn
(Unfractionated heparin – UFH).
UFH là hỗn hợp không đồng nhất các chuỗi mucopolysaccarid (hay
glycosaminoglycan) khơng phân nhánh, có chiều dài rất khác nhau dao động từ 14 đến
100 đơn vị đường. Trọng lượng phân tử trung bình là 15000 Dalton, dao động từ 3000
– 30000 Dalton. Trong cơ thể người, heparin nội sinh có mặt trong các dưỡng bão (tế
bào mast) của các cơ quan như gan, phổi, thận tim và tế bào đa nhân ưa kiềm. Khi
được phóng thích, heparin sẽ bị đại thực bào phá hủy, do vậy bình thường heparin
không thấy trong huyết tương. Trong Y khoa, do được sản xuất và tinh chế từ phổi bò
hoặc màng ruột của heo hoặc bị, UFH thương mại khơng có tính đặc hiệu loài [7].
Khác với UFH, enoxaparin được sản xuất theo con đường bán tổng hợp từ UFH
bằng cách khử polyme UFH trong kiềm benzyl hóa [57]. LMWH tạo thành là hỗn hợp
của các chuỗi mucopolysaccarid ngắn, có trọng lượng phân tử xấp xỉ một phần ba
trọng lượng phân tử của UFH, dao động từ 4000 đến 5000 Dalton [42].
Hiện nay, enoxaparin được lưu hành trên thị trường Việt Nam dưới nhiều tên
thương mại và các dạng hàm lượng 20 mg/0,2 mL, 40 mg/0,4 mL và 60 mg/0,6 mL
(tra cứu trên website của Cục Quản lý Dược ).
1.1.2. Dược động học của thuốc

Hiện nay, enoxaparin được dùng chủ yếu qua đường tiêm dưới da (TDD) do
sinh khả dụng đường tiêm dưới da rất cao và trong một số ít trường hợp qua đường
tiêm tĩnh mạch (TTM) [23]. Đường tiêm bắp khơng được sử dụng vì nguy cơ tạo máu
tụ. Thuốc cũng không được sử dụng qua đường uống do đặc tính mucopolysaccarid
dẫn tới thuốc bị phân hủy bởi acid dạ dày [51]. Các nghiên cứu về dược động học của
enoxaparin được thể hiện thơng qua nồng độ hoạt tính anti-Xa (UI/mL) trong huyết
thanh. Dược động học của thuốc tuyến tính trong khoảng liều khuyến cáo [23].
Về quá trình hấp thu: Sinh khả dụng của enoxaparin khi tiêm dưới da đạt 90
[56] – 92% [23]. Trên người tình nguyện khỏe mạnh, khi tiêm liều 20 mg, 40 mg, 1
mg/kg và 1,5 mg/kg, nồng độ đỉnh đạt được sau 3 – 5 giờ, với giá trị tương ứng là 0,2;
2


0,4; 1,0 và 1,3 UI/mL. Nghiên cứu với liều lặp lại 1 mg/kg đường tiêm dưới da cho
thấy trạng thái cân bằng đạt được sau 3 – 4 ngày điều trị, nồng độ đạt được cao hơn
65% so với khi dùng đơn liều. Nồng độ đỉnh và đáy là 1,2 và 0,52 UI/mL [23].
Khi dùng với chế độ liều tiêm tĩnh mạch bolus 30 mg sau đó duy trì 1 mg/kg
mỗi 12 giờ (1 mg/kg/12 giờ) tiêm dưới da nồng độ đỉnh đạt được ban đầu bằng 1,16
UI/mL và nồng độ thuốc trung bình đạt được bằng 88% trạng thái cân bằng. Trạng thái
cân bằng đạt được sớm hơn so với không dùng liều nạp, ở ngày thứ 2 điều trị [23].
Về q trình phân bố: Enoxaparin có thể tích phân bố là 4,3 L [13]– 5 L [23],
xấp xỉ thể tích máu. Các thử nghiệm lâm sàng trên số lượng rất nhỏ người tình nguyện
khỏe mạnh cho thấy enoxaparin, thể hiện thơng qua hoạt tính anti-Xa, khơng qua hàng
rào nhau thai, ít nhất trong 3 tháng giữa thai kỳ [23].
Về q trình chuyển hóa và thải trừ: enoxaparin được chuyển hóa ở gan thơng
qua q trình khử lưu huỳnh hoặc khử polymer tạo thành các thành phần có trọng
lượng phân tử thấp hơn và giảm đáng kể hoạt tính sinh học. Thuốc thải trừ chủ yếu qua
thận, chiếm khoảng 40% tổng liều sử dụng bao gồm cả chất có hoạt tính và khơng hoạt
tính. Chỉ 10% liều sử dụng thải trừ qua thận ở dạng cịn hoạt tính [23].Thời gian bán
thải của enoxaparin khoảng 4 đến 5 giờ nếu sử dụng đơn liều và khoảng 7 giờ nếu

dùng liều lặp lại [23].
Dược động học trên một số đối tượng đặc biệt:
Người cao tuổi: Dược động học không khác biệt nếu chức năng thận bình
thường. Tuy nhiên, do chức năng thận thường giảm theo tuổi, các bệnh nhân người cao
tuổi có thể có giảm thải trừ enoxaparin [23].
Bệnh nhân cân nặng thấp hoặc cao: Khi dùng liều cố định 40 mg tiêm dưới da
đơn liều, hoạt tính anti-Xa cao hơn 52% ở phụ nữ có cân nặng < 45 kg và 27% ở nam
giới có cân nặng dưới 57% so với người có cân nặng bình thường. Điều này có thể dẫn
tới tăng nguy cơ chảy máu [23]. Tờ hướng dẫn sử dụng của Lovenox 60 mg/0,6mL
(tra cứu tại ) cũng đề cập đến việc liều dùng chưa được đánh giá trên
các bệnh nhân dưới 40 kg (nguy cơ xuất huyết có thể cao hơn) và trên 100 kg (hiệu
quả có thể thấp hơn).
Bệnh nhân suy giảm chức năng thận: Trên bệnh nhân suy thận, độ thanh thải
của enoxaparin có thể giảm, nồng độ trong huyết tương và AUC tăng. Nghiên cứu đã
chỉ ra sau khi dùng lặp lại liều 1,5 mg/kg tiêm dưới da, nồng độ anti-Xa ở trạng thái
3


cân bằng (ngày thứ 4 điều trị) thể hiện thông qua trị số AUC tăng 34% khi suy thận
nhẹ (Clcr 50 – 80 mL/phút), tăng 72% khi suy thận trung bình (Clcr 30 – 50 mL/phút)
và 95% khi suy thận nặng (Clcr < 30 mL/phút). Tương tự Clcr, khi dùng lặp liều 1
mg/kg/ 12 giờ, AUC tăng lần lượt là 33%, 46% và 97%. Khi liều dự phòng 40 mg mỗi
24 giờ (40 mg/24 giờ), AUC tăng lần lượt là 20%, 21% và 65% [23]. Khi dùng
enoxaparin đường tĩnh mạch trên bệnh nhân suy thận mạn, thời gian bán thải là 5,12
giờ, cao hơn đáng kể so với 2,94 giờ trên người tình nguyện khỏe mạnh [23]. Khi Clcr
< 30 mL/phút, liều thuốc cần hiệu chỉnh phù hợp [57].
1.1.3. Dược lực học của thuốc
1.1.3.1.

Cơ chế tác dụng

Các heparin nói chung đều tác dụng chống đông gián tiếp, phụ thuộc vào
antithrombin (AT) để ức chế yếu tố đông máu. Các chuỗi pentasaccarid hoạt động, có
mặt ở 1/3 các chuỗi UFH và 1/5 các chuỗi của LMWH, khi gắn với AT sẽ xúc tác gây
bất hoạt các yếu tố đông máu của AT bao gồm yếu tố XIIa, XIa, Xa, và IXa và IIa,
trong đó Xa và IIa là hai yếu tố nhạy cảm nhất với sự ức chế của phức hợp heparin/AT
(Hình 1.1). Bất hoạt các yếu tố này dẫn tới ức chế con đường đông máu, giảm tạo
thành fibrin cần thiết cho tạo cục máu đông (Phụ lục 2). Thông qua bất hoạt thrombin,
heparin không chỉ ức chế tạo thành fibrin mà cịn ức chế sự kích hoạt tiểu cầu và các
yếu tố đông máu V, VIII thông qua trung gian thrombin. Sau khi liên kết và kích hoạt
AT, heparin có thể dễ dàng phân tách và liên kết tiếp với các phân tử AT khác, từ đó
có tác dụng chống đông máu liên tục. Do cơ chế tác dụng vào sự hình thành huyết
khối, các heparin chỉ có tác dụng ngăn tạo thành cục máu đơng mà khơng có tác dụng
tiêu sợi huyết nội tại hoặc phá hủy huyết khối đã hình thành.

Hình 1.1 Hoạt động của UFH và LMWH thông qua antithrombin
4


So với các heparin có tỷ lệ hoạt tính ức chế Xa/IIa là 1:1, LMWH ức chế chọn
lọc các yếu tố Xa hơn với tỷ lệ tương ứng là 4:1 do vậy cịn được gọi là thuốc chống
đơng có tác dụng chọn lọc lên yếu tố Xa. Việc ức chế thrombin đòi hỏi liên kết đồng
thời của phân tử heparin với cả AT và thrombin thông qua chuỗi pentasaccarid ái lực
cao, trong khi ức chế yếu tố Xa chỉ đòi hỏi heparin liên kết với AT. Với chiều dài và
kích thước phân tử nhỏ hơn, chỉ 25 – 50% phân tử LMWH có chiều dài chuỗi đảm bảo
ổn định tương tác với AT và thrombin do đó ái lực với thrombin giảm. Tuy nhiên,
LMWH vẫn giữ hoạt tính với yếu tố Xa tương tự UFH do tất cả các LMWH đều chứa
chuỗi pentasaccarid hoạt động có thể làm bất hoạt yếu tố Xa. Kết quả là LMWH có tác
dụng trên yếu tố Xa mạnh hơn thrombin, thể hiện ở mức anti Xa/IIa xấp xỉ 4 [42].
Bên cạnh đó, nhờ đặc tính trọng lượng phân tử nhỏ, LMWH giảm liên kết với

các protein huyết tương, đại thực bào và các tế bào nội mô. Điều này dẫn tới đáp ứng
ổn định và dự đoán được. Do vậy trên lâm sàng, ngược với UFH cần theo dõi thường
quy trị số aPTT (Activated Partial Thromboplastin Time – Thời gian thromboplastin
hoạt hóa một phần) trên tất cả các bệnh nhân để chỉnh liều, không cần theo dõi thường
quy các chỉ số đông máu khi sử dụng LMWH [57]. Thuốc có thể làm biến đổi các chỉ
số đông cầm máu như aPTT, thời gian prothrombin và thời gian thrombin phụ thuộc
liều tuy nhiên các chỉ số này không được sử dụng để theo dõi tác dụng chống đơng của
LMWH. Thay vào đó, trên một số nhóm bệnh nhân đặc biệt có nguy cơ chảy máu cao
hơn khi sử dụng LMWH như người cao tuổi, bệnh nhân suy thận hoặc cân nặng quá
thấp/cao, sử dụng trong thời kỳ mang thai hoặc sử dụng trên trẻ em, nhà sản xuất của
chế phẩm Lovenox và các chế phẩm khác khuyến cáo có thể cân nhắc theo dõi tác
dụng điều trị của LMWH thông qua nồng độ anti-Xa đo tại thời điểm đỉnh (4 giờ sau
tiêm dưới da). Thông thường, nồng độ anti-Xa đỉnh nên dưới 1,5 UI/mL [23].
1.1.4. Chỉ định và liều lượng
Bảng dưới đây thể hiện chỉ định và liều khuyến cáo khi sử dụng enoxaparin
dưới dạng chế phẩm Lovenox. Đáng lưu ý, chỉ định được phê duyệt khác nhau giữa
Lovenox 40mg/0,4mL (chỉ định dự phòng) và 60mg/0,6mL (chỉ định điều trị). Các
mức liều khác nhau tùy chỉ định, thường là liều cố định với các chỉ định dự phòng và
liều theo cân nặng với các chỉ định điều trị. Liều lượng của thuốc cần được điều chỉnh
theo chức năng thận.

5


Bảng 1.1 Chỉ định và liều khuyến cáo theo tờ hướng dẫn sử dụng của Lovenox
Chỉ định

Liều khuyến cáo

Chế phẩm 40 mg/0,4 mL

1. Dự phịng ở bệnh nhân có nguy cơ Liều bình thường: 30 mg/12h TDD
huyết khối tĩnh mạch sau phẫu thuật Liều hiệu chỉnh:
khớp háng hoặc khớp gối

Clcr < 30 mL/phút: 30 mg/24h TDD

2. Dự phòng ở bệnh nhân có nguy cơ Liều bình thường: 40 mg/24h TDD
huyết khối sau phẫu thuật bụng hoặc đại Liều hiệu chỉnh:
trực tràng

Clcr < 30 mL/phút: 30 mg hoặc 20 mg mỗi
24h TDD tùy cân nhắc lợi ích– nguy cơ

3. Dự phịng huyết khối tĩnh mạch sâu Liều bình thường: 40 mg/24h TDD
trên bệnh nhân liệt giường do một bệnh Liều hiệu chỉnh:
nhân nội khoa cấp tính:
Clcr < 30 mL/phút: 30 mg hoặc 20 mg mỗi
+ Suy tim (NYHA độ III hoặc IV)
24h tùy cân nhắc lợi ích – nguy cơ
+ Suy hô hấp cấp, đợt nhiễm khuẩn cấp
+ Rối loạn thấp khớp cấp kết hợp với ít
nhất một yếu tố nguy cơ khác của thuyên
tắc huyết khối tĩnh mạch
Chế phẩm 60 mg/0,6 Ml
1. Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu đã
hình thành, có hoặc khơng có thun tắc
phổi, khơng có các dấu hiệu lâm sàng
nghiêm trọng, ngoại trừ thuyên tắc phổi
có khả năng cần điều trị bằng thuốc tan
huyết khối hoặc bằng phẫu thuật

Liều bình thường: 1 mg/kg/12 giờ TDD
hoặc 1,5 mg/kg/24 giờ TDD
Liều hiệu chỉnh:
Clcr 15 - 30 mL/phút: 1 mg/kg/24 giờ

2. Điều trị đau thắt ngược không ổn định Liều bình thường: 1 mg/kg/12 giờ TDD
và nhồi máu cơ tim khơng có sóng Q, Liều hiệu chỉnh:
dùng phối hợp với aspirin

Clcr < 30 mL/phút: giảm nửa liều

3. Điều trị nhồi máu cơ tim cấp có đoạn
ST chênh lên, dùng phối hợp với thuốc
tan huyết khối trên bệnh nhân hội đủ
hoặc không hội đủ điều kiện tái tạo mạch
vành sau đó

Liều bình thường: 30 mg TTM bolus cộng
với 1 mg/kg TDD, sau đó là 1 mg/kg/12
giờ TDD
Liều hiệu chỉnh:
- Clcr < 30 mL/phút: 1 mg/kg/24 giờ TDD
- Tuổi ≥ 75: bỏ qua liều bolus TTM, liều
0,75 mg/kg/12 giờ TDD (≤ 75 mg cho 2
liều đầu)
6


1.1.5. Tác dụng không mong muốn

❖ Chảy máu
Chảy máu là tác dụng không mong muốn thường gặp của các heparin. Tần suất
chảy máu được ghi nhận trên lâm sàng khác nhau tùy chỉ định, khoảng 1% trên nhóm
dự phịng nội khoa; 1 – 4% trên nhóm dự phịng ngoại khoa và 2% với nhóm điều trị
huyết khối tĩnh mạch sâu hoặc nhồi máu cơ tim ST chênh [23]. Chảy máu có thể xảy
ra tại bất kỳ vị trí nào, được chia thành chảy máu lớn và chảy máu nhỏ [57].
Chảy máu nhỏ được xác định là tụ máu, chảy máu cam, ổ máu tụ, tiểu máu, ho máu
hoặc đốm xuất huyết mà hemoglobin không giảm trên 2 g/dL [20]. Các ban xuất huyết
hoặc dễ bầm tím có thể xuất hiện trước khi có xuất huyết.
Chảy máu lớn hay chảy máu nghiêm trọng được định nghĩa là chảy máu tại vị trí
não, tiêu hóa hoặc sau phúc mạc, được điều trị bằng ít nhất 2 đơn vị hồng cầu khối,
hoặc giảm hemoglobin cấp tính lớn hơn 2 g/dL với các triệu chứng lâm sàng như hạ
huyết áp hoặc thiếu oxy không liên quan đến chạy thận nhân tạo. Một số trường hợp
đã ghi nhận chảy máu lớn dẫn đến tử vong [23].
Chảy máu là tác dụng phụ khởi phát sớm. Các yếu tố nguy cơ bao gồm: sử dụng
cùng thuốc chống kết tập tiểu cầu, tuổi, giới, chức năng thận [37], bệnh nặng mắc kèm,
nghiện rượu mãn tính [23]. Một nghiên cứu trên 208 bệnh nhân có hội chứng mạch
vành cấp sử dụng enoxaparin cho thấy có 35 bệnh nhân xuất hiện biến cố chảy máu
(17%), trong đó có 8 trường hợp (4%) chảy máu nghiêm trọng. Các yếu tố nguy cơ
cho chảy máu (lớn hoặc nhỏ) tăng theo tuổi (OR 1,57; 95% CI là 1,13 - 2,20), điều trị
đồng thời cùng các NSAID hoặc thuốc chống kết tập tiểu cầu (OR 2,38; 95% CI là
1,06 - 5,38), số liều dùng (OR 2,15; 95% CI từ 1,25 - 3,68). Các yếu tố nguy cơ cho
chảy máu lớn là tuổi cao (OR 2,56; 95% CI là 1,05 - 6,28) và dùng đồng thời với
clopidogrel (OR là 7,70; 95% CI là 1,16 - 51,9) [44]. Bên cạnh đó, nhà sản xuất chế
phẩm Lovenox khuyến cáo rằng trên các bệnh nhân có cân nặng thấp (< 45 kg ở nữ
giới, < 57 kg ở nam giới) đã ghi nhận tăng phơi nhiễm với thuốc khi sử dụng với mục
đích dự phịng và tiềm ẩn nguy cơ chảy máu cao hơn [23]. Một nghiên cứu trên bệnh
nhân cao tuổi cũng chỉ ra rằng cân nặng thấp (< 55 kg) cũng là một yếu tố có nguy cơ
của chảy máu [22].

7


Bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu và triệu chứng chảy máu, đặc
biệt các bệnh nhân có nguy cơ cao. Chảy máu do enoxaparin ít gặp hơn so với UFH,
do đó, việc theo dõi yếu tố anti-Xa là không cần thiết trong hầu hết các trường hợp.
Tuy nhiên, nếu nghi ngờ chảy máu, có thể đo anti-Xa để chỉnh liều cho phù hợp.
Trong trường hợp chảy máu đáng kể, protamin sulfat có thể được sử dụng để đảo
ngược một phần tác dụng chống đông của enoxaparin [11].
❖ Giảm tiểu cầu
Giảm tiểu cầu do heparin (heparin-induced thrombocytopenia – HIT) là một tình
trạng trong đó số lượng tiểu cầu giảm < 150.000/mm3 hoặc giảm tương đối lớn hơn
hoặc bằng 50% so với số lượng tiểu cầu ban đầu (một số bệnh nhân có thể giảm số
lượng tiểu cầu ít hơn 50%), có thể có hoặc khơng có các biến chứng huyết khối [65].
Dựa vào cơ chế miễn dịch, có 2 loại giảm tiểu cầu do heparin là HIT typ I và HIT typ
II [57]. HIT typ I là một rối loạn không qua cơ chế miễn dịch, tần suất có thể tới 10 –
30% [3], cơ chế do tác dụng trực tiếp của heparin lên sự hoạt hóa tiểu cầu, thường xảy
ra trong vòng 1 - 4 ngày sau sử dụng heparin. Giảm tiểu cầu thường nhẹ (số lượng tiểu
cầu > 100.000 mm3), không tiến triển và không gây ra xuất huyết hoặc huyết khối.
HIT typ 1 dần dần hồi phục mà không cần ngừng heparin và số lượng tiểu cầu trở về
bình thường trong vịng vài ngày mà không cần điều trị đặc hiệu [3], [58], [65]. Ngược
lại, HIT typ II xảy ra với tần suất thấp hơn (2 – 3%) là một rối loạn do cơ chế miễn
dịch trong đó số lượng tiểu cầu thường bắt đầu giảm ≥ 5 ngày sau khi bắt đầu sử dụng
heparin, đạt mức thấp nhất trong khoảng ngày thứ 7 - 14. Giảm tiểu cầu chậm có thể
được quan sát sau 20 ngày sử dụng, và bắt đầu vài ngày sau khi ngưng dùng heparin ở
những bệnh nhân mới dùng heparin (HIT khởi phát chậm). Giảm tiểu cầu do heparin
cũng có thể xảy ra trong vịng 24 giờ kể từ khi bắt đầu sử dụng heparin ở những bệnh
nhân đã dùng heparin trong vòng 3 tháng trước và đặc biệt là 30 ngày trước đó. Cơ chế
HIT liên quan đến sự liên kết của heparin với protein huyết tương trong đó có yếu tố
tiểu cầu 4 (PF4). Kháng thể Immunoglobulin G liên kết với phức hợp PF4-heparin từ

đó kích hoạt tiểu cầu, tế bào nội mô và bạch cầu đơn nhân. Hậu quả là giải phóng các
vi hạt tiểu cầu tiền đông, biểu hiện yếu tố mô trên tế bào đơn nhân và tế bào nội mơ
cuối cùng kích hoạt tầng đơng máu, tạo thrombin và hình thành cục máu đơng. Do đó,
HIT typ II có thể gây ra các biến chứng huyết khối đe dọa tính mạng (life-threating) và

8


đe dọa chi (limb-threating), có thể dẫn đến phản ứng huyết khối toàn thân (cả tĩnh
mạch và động mạch) hơn là xuất huyết [3].
HIT có thể xảy ra với bất kỳ chế phẩm, hoạt chất, liều dùng của các heparin
nhưng thường gặp hơn với UFH so với LMWH. Điều này là do LMWH giảm liên kết
với PF4 và với tiểu cầu. Một phân tích gộp từ các thử nghiệm trên bệnh nhân sử dụng
UFH hoặc LMWH (chủ yếu là các thử nghiệm trên các bệnh nhân phẫu thuật chỉnh
hình) cho thấy nguy cơ HIT đối với LMWH là khoảng 0,2% trong khi tần suất này là
2,6% đối với UFH [45]. Nguy cơ HIT có thể được đánh giá bằng cách sử dụng điểm số
4T. Trên lâm sàng, khi có biến cố HIT xảy ra, cần ngừng thuốc chống đông heparin và
thay thế bằng thuốc khác như argatroban, bivalirudin, fondaparinux [3], [41].
❖ Phản ứng tại chỗ
Khi tiêm dưới da enoxaparin có thể xảy ra đau và kích ứng mức độ nhẹ, mảng ban
đỏ hoặc ngứa tại vị trí tiêm [23]. Bên cạnh đó, tụ máu tại vị trí tiêm cũng là một tác
dụng phụ phổ biến, ghi nhận với tỷ lệ dưới 5% khi dùng liều dự phòng và tới hơn 10%
khi dùng liều điều trị. Hoại tử da hoặc u viêm cứng (hard inflammatory nodules) tại vị
trí tiêm là các biến cố hiếm gặp [57].
❖ Phản ứng dị ứng
Phản ứng dị ứng toàn thân như phù mạch, sốc phản vệ hiếm khi xảy ra [23], [57].
Các thuốc chống đơng có thể thay thế khi xảy ra phản ứng này là các thuốc khác biệt
về mặt hóa học như bivalirudin, argatroban, thuốc chống đông máu uống trực tiếp
hoặc fondaparinux [57].
❖ Tăng kali máu

Tăng kali máu là một biến chứng hiếm gặp nhưng có thể xảy ra khi dùng heparin.
Tác dụng phụ này thường khơng nghiêm trọng tuy nhiên có thể nặng hơn trên trên
bệnh nhân suy thận. Cơ chế là thuốc gây độc tính đối với các tế bào tuyến thượng thận
sản xuất aldosteron, dẫn đến giảm aldosteron (nhiễm toan ống thận loại 4) [57].
❖ Loãng xương
Heparin gây loãng xương do liên kết và làm tăng hoạt động của các hủy cốt bào
(Osteoclast) dẫn đến sự giảm hình thành xương và tăng hủy xương. LMWH liên kết
với các hủy cốt bào ít hơn so với UFH, do đó mức độ gây mất xương thấp hơn [42].

9


❖ Tác dụng phụ trên gan mật
Tăng transaminase gan thoáng qua, không triệu chứng (AST và ALT lớn hơn ba
lần giới hạn trên của mức bình thường) đã được ghi nhận xảy ra trên 6% bệnh nhân sử
dụng enoxaparin. Cơ chế chưa được làm sáng tỏ. Nồng độ transaminase trở lại bình
thường trong vịng 3 đến 7 ngày sau khi ngừng sử dụng enoxaparin. Ngoài ra, tổn
thương tế bào gan, tổn thương gan do ứ mật cũng đã được ghi nhận [23].
❖ Tác dụng phụ trên mạch máu
Khi dùng enoxaparin trên bệnh nhân có gây tê tủy sống, gây tê ngồi màng cứng
hoặc chọc dị tủy sống, biến cố tụ máu cột sống (hay tụ máu thần kinh) đã được báo
cáo. Điều này dẫn đến tổn thương thần kinh ở các mức độ khác nhau bao gồm tê liệt
lâu dài hoặc vĩnh viễn [23]. Nguy cơ tụ máu lớn hơn khi dùng liều cao, sử dụng
catheter sau phẫu thuật hoặc dùng đồng thời các thuốc ảnh hưởng đến đông cầm máu
như thuốc chống viêm không steroid (NSAID), thuốc ức chế kết tập tiểu cầu hoặc
thuốc đối kháng IIb/IIIa. Nguy cơ tụ máu cột sống tăng lên khi chấn thương hoặc chọc
dò ống sống thắt lưng, tiền sử phẫu thuật cột sống hoặc biến dạng cột sống [23].
Bệnh nhân dùng enoxaparin có thủ thuật gây tê ngồi màng cứng/cột sống hoặc
chọc dò tủy sống cần theo dõi chặt chẽ về các dấu hiệu và triệu chứng của suy nhược
thần kinh như đau lưng, giảm cảm giác và vận động (tê hoặc yếu ở chi dưới), rối loạn

chức năng ruột và/hoặc bàng quang [23].
1.1.6. Tương tác thuốc
Enoxaparin có thể tương tác với một số thuốc như aspirin, NSAID, thuốc ức
chế kết tập tiểu cầu (abciximab, eftifibatid, iloprost, ticlopidin, tirofiban); dextran
(thuốc dùng trong hồi sức cấp cứu); thuốc chống đông đường uống (kháng vitamin K),
thuốc tiêu sợi huyết gây tăng nguy cơ xuất huyết. Nhà sản xuất khuyến cáo nên rất
thận trọng khi sử dụng các phối hợp này và cần theo dõi cẩn thận biến chứng xuất
huyết để có xử trí phù hợp [23].
Trên thực tế, enoxaparin được khuyến cáo chỉ định phối hợp cùng aspirin liều
thấp và/hoặc các thuốc ức chế kết tập tiểu cầu khác trong một số bệnh lý. Ví dụ aspirin
và các thuốc ức chế P2Y12 được khuyến cáo dùng kết hợp với enoxaparin trong hội
chứng mạch vành cấp bao gồm cả nhồi máu cơ tim cấp ST chênh [1], [12], [25], hội
chứng mạch vành cấp không ST chênh lên [1], [17], [26]. Ngoài ra trong bệnh tắc
động mạch ngoại biên, nhồi máu não, hẹp mạch vành dù khơng có bằng chứng chắc
10


chắn cho lợi ích của việc sử dụng, enoxaparin vẫn được sử dụng trên lâm sàng [6],
[28], [59] . Do vậy việc theo dõi và quản lý bệnh nhân có vai trò quan trọng trong
những trường hợp này. Ngược lại, cần tránh phối hợp enoxaparin cùng các NSAID để
giảm thiểu nguy cơ chảy máu, nên sử dụng thuốc thay thế NSAID trong từng trường
hợp cụ thể với các chỉ định khác nhau.
1.1.7. Đảo ngược chống đông
Trên lâm sàng, việc đảo ngược tác dụng chống đông của enoxaparin được thực
hiện khi bệnh nhân chảy máu cần phải đảo ngược khẩn cấp hoặc khi cần thực hiện một
phẫu thuật/thủ thuật khẩn cấp mà khơng có thời gian chờ thuốc thải trừ hồn toàn khỏi
cơ thể. Protamin sulfat được sử dụng để đảo ngược tác dụng chống đông của
enoxaparin mặc dù không loại bỏ hồn tồn hoạt tính anti-Xa của thuốc (chỉ khoảng
60% [24]). Tuy nhiên protamin có thể vơ hiệu hóa các phân tử trọng lượng cao hơn,
các phân tử này được cho là có vai trị quan trọng nhất đối với chảy máu.

Đối với những bệnh nhân bị chảy máu trong khi sử dụng enoxaparin, protamin
sulfate có thể được sử dụng như sau [24], [28], [23]:
(1) nếu dùng enoxaparin trong 8 giờ trước: 1 mg protamin cho mỗi 1 mg enoxaparin,
(2) nếu dùng trước hơn 8 giờ đến 12 giờ: 0,5 mg protamin cho mỗi 1 mg enoxaparin,
(3) nếu dùng trước hơn 12 giờ: cân nhắc không cần dùng protamin, (4) nếu cần dùng
thêm liều do aPTT đo tại 2 – 4 giờ sau dùng protamin còn kéo dài: 0,5 mg protamin
cho mỗi 1 mg enoxaparin.
1.2.

Tổng quan về sử dụng enoxaparin trên lâm sàng
Trên lâm sàng, enoxaparin được sử dụng rộng rãi với chỉ định dự phòng và điều

trị huyết khối như hội chứng mạch vành cấp, huyết khối tĩnh mạch sâu và/hoặc thuyên
tắc phổi. Bên cạnh đó, là một thuốc chống đơng đường tiêm, enoxaparin cịn được sử
dụng với mục đích bắc cầu chống đơng quanh phẫu thuật hoặc để khởi đầu cho phác
đồ chống đông đường uống như warfarin. Dưới đây tổng quan lại vai trò của
enoxaparin và các khuyến cáo của các Hiệp Hội về sử dụng enoxaparin trên lâm sàng.
1.2.1. Điều trị hội chứng mạch vành cấp
Hội chứng mạch vành cấp tính (HCMVC) là một nhóm các hội chứng lâm sàng
xảy ra do sự không ổn định và nứt vỡ của các mảng xơ vữa động mạch. Sự vứt vỡ này
dẫn tới kích hoạt co mạch, ngưng tập tiểu cầu và hình thành huyết khối. Hậu quả là
giảm lưu lượng máu động mạch vành và thiếu máu cơ tim cấp tính [42]. Thrombin là
11


chất trung gian có vai trị quan trọng trong HCMVC nhờ khả năng kích hoạt chuyển
fibrinogen thành fibrin, tăng liên kết ngang fibrin và khả năng hoạt hóa tiểu cầu [1].
Do cơ chế bệnh sinh liên quan đến hình thành cục máu đông, thuốc chống đông được
khuyến cáo dùng trong điều trị hội chứng mạch vành cấp, bao gồm nhồi máu cơ tim
cấp ST chênh (NMCTCSTC) và hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên

(HCMVCKSTCL) [1]. Thuốc chống đông sử dụng nhằm giảm hoạt động của thrombin
hoặc các yếu tố ngược dịng từ thrombin, ngăn cục máu đơng tiếp tục tạo thành và lan
rộng gây tắc mạch, từ đó ngăn biến cố tim mạch nặng thêm [42].
Cho tới nay, UFH được coi là nền tảng trong điều trị cho bệnh nhân HCMVC
và hiệu quả của UFH đã được chứng minh qua nhiều thử nghiệm lâm sàng và phân
tích gộp [42]. So với UFH, LMWH như enoxaparin ức chế yếu tố Xa mạnh hơn, ức
chế ngược dịng con đường đơng máu nhiều hơn từ đó cho phép ức chế sự hình thành
thrombin hiệu quả hơn. Bên cạnh đó, sinh khả dụng cao cho phép sử dụng thuận tiện
tiêm dưới da hai lần mỗi ngày mà không cần truyền liên tục như UFH [49].
Trong điều trị HCMVCKSTCL: Enoxaparin là LMWH duy nhất đã được
chứng minh có tác dụng tương đương với UFH qua một số thử nghiệm ngẫu nhiên lớn
(ESSENCE, TIMI B11, SYNERGY) [42]. Hướng dẫn chẩn đoán điều trị Hội chứng
mạch vành cấp của Bộ Y tế khuyến cáo ưu tiên chọn enoxaparin cho tới khi tiến hành
PCI [1]. Thuốc cũng được khuyến cáo theo AHA/ACC (không rõ mức độ ưu tiên) [17]
hoặc được ESC khuyến cáo là lựa chọn thay thế cho UFH hoặc fondaparinux [26].
Bảng 1.2 tóm tắt các khuyến cáo của BYT và các hiệp hội về liều dùng và thời
gian dùng trên các bệnh nhân điều trị HCMVCKSTCL.
Trong NMCTCSTC, trên bệnh nhân có kế hoạch can thiệp mạch vành thì đầu,
ACC/AHA 2013 khơng khuyến cáo dùng enoxaparin mà chỉ khuyến cáo dùng UFH
(ưu tiên) hoặc bivalirudin [12]. Ngược lại, hướng dẫn của BYT 2019 và ESC 2017 coi
enoxaparin là một lựa chọn trên các bệnh nhân này, mặc dù mức độ ưu tiên dùng thấp
hơn so với UFH [1], [25]. Trên bệnh nhân điều trị tiêu sợi huyết, enoxaparin được
khuyến cáo ưu tiên hơn UFH [1], [12], [25]. Một phân tích gộp của các thử nghiệm
được công bố năm 2007 bao gồm khoảng 27000 bệnh nhân mắc NMCTCSTC đang
điều trị tiêu sợi huyết kết hợp với UFH hoặc enoxaparin đã ghi nhận tiêu chí chính kết
hợp giữa tỷ lệ tử vong, nhồi máu cơ tim và chảy máu lớn sau 30 ngày ít gặp hơn ở
những bệnh nhân dùng enoxaparin so với UFH (lần lượt là 11,1% và 12,9%) [42].
12

Bảng 1.3 tóm tắt khuyến cáo về liều và thời gian sử dụng của enoxaparin trên
bệnh nhân HCMVCKSTCL bởi các Hiệp hội và Bộ Y tế.
Bảng 1.2 Liều và thời gian sử dụng enoxaparin trên bệnh nhân HCMVCKSTCL
Tài liệu

BYT [1]

Khuyến cáo về liều dùng và thời gian dùng
Liều
dùng

1 mg/kg/12 giờ TDD
Ở các bệnh nhân có Clcr < 30 mL/phút: giảm nửa liều

Thời

Trong thời gian nằm viện, đến khi can thiệp mạch vành

gian

được tiến hành
Trước can thiệp: 1 mg/kg/12 giờ TDD. Có thể dùng thêm
liều đầu 30 mg TTM trên một số bệnh nhân. Giảm liều còn
1 mg/kg/24 giờ nếu ClCr < 30 mL/phút

AHA 2014

Liều
dùng

Khi can thiệp:
-Bổ sung liều 0,3 mg/kg TTM bolus nếu mới dùng 1 liều
TDD trước đó hoặc liều cuối cách can thiệp 8 – 12 giờ
-Không cần dùng thêm nếu liều cuối cách can thiệp < 8 giờ

[17]

-Liều 0,6 – 0,75 mg/kg TTM bolus nếu chưa dùng trước đó
Thời
gian

Trước và trong can thiệp, ngừng sau khi kết thúc can thiệp
Trước can thiệp: 1 mg/kg/12 giờ TDD. Giảm nửa liều nếu
ClCr < 30 mL/phút. Không khuyến cáo dùng khi ClCr < 15

ESC 2015
[26]

Liều
dùng

mL/phút.
Khi can thiệp:
-Bổ sung liều 0,3 mg/kg TTM bolus nếu liều cuối cách can
thiệp hơn 8 giờ
-Không cần dùng thêm nếu liều cuối cách can thiệp 8 giờ

Thời

Trước và trong can thiệp, ngừng sau khi kết thúc can thiệp

gian

hoặc suốt thời gian nằm viện

Bảng 1.3. dưới đây tóm tắt các khuyến cáo về liều lượng và thời gian sử dụng
enoxaparin ở các bệnh nhân NMCTCSTC có các biện pháp điều trị tái thông mạch
khác nhau.

13


Bảng 1.3 Liều lượng và thời gian sử dụng enoxaparin ở các bệnh nhân NMCTCSTC
Tài liệu

Khuyến cáo về liều dùng và thời gian dùng
Bệnh nhân can thiệp mạch: 0,5 mg/kg TTM, sau đó 15
phút, duy trì 1 mg/kg/12 giờ TDD [1], [25]
Bệnh nhân điều trị tiêu sợi huyết và điều trị nội khoa

BYT [1]
ACC 2013
[12]

Liều
dùng

ESC 2017
[25]

- Tuổi < 75: liều nạp 30 mg TTM, sau 15 phút 1
mg/kg/12 giờ TDD (tối đa 100mg cho 2 liều đầu tiên)
- Tuổi ≥ 75 tuổi: 0,75 mg/kg/12 giờ TDD (tối đa 75 mg
cho 2 liều đầu tiên)
- eGFR < 30 mL/phút/1,73m2: 1 mg/kg/24 giờ TDD.

Thời

Đến khi bệnh nhân được can thiệp mạch vành (nếu có)

gian

hoặc trong suốt thời gian nằm viện, kéo dài 8 ngày.

1.2.2. Điều trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (TTHKTM)
Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (TTHKTM) rối loạn tim mạch phổ biến thứ ba
sau nhồi máu cơ tim và đột quỵ [32]. TTHKTM là tình trạng cục máu đơng hình thành
bên trong tĩnh mạch với cơ chế do sự phối hợp của 3 yếu tố (gọi là tam giác Virchow)
bao gồm ứ trệ tuần hoàn tĩnh mạch, rối loạn q trình đơng máu gây tăng đơng, và tổn
thương thành mạch [1]. Cục máu đơng hình thành có thể ở tại chỗ gây TTHKTM,
thường gặp là huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới (HKTMSCD) hoặc di chuyển đến
phổi gây thuyên tắc phổi. Các nghiên cứu cũng chỉ ra thuyên tắc phổi là nguyên nhân
gây tử vong của một phần ba số bệnh nhân nội khoa nhập viện và 45% các biến cố
TTHKTM xảy ra trong ba tháng sau khi xuất viện [46]. Do đó, thuốc chống đơng máu
là nền tảng trong quản lý TTHKTM cấp tính với mục đích ngăn ngừa sự lan rộng cục
máu đông. Thuốc làm giảm nguy cơ thuyên tắc phổi cấp tính và ngừa huyết khối tái
phát, giảm nguy cơ mắc hội chứng sau TTHKTM và thuyên tắc phổi. Tỷ lệ tái phát
TTHKTM nếu không được điều trị chiếm tới 50%, nếu được điều trị tỷ lệ giảm chỉ cịn
5% [65]. Tuy nhiên, thuốc chống đơng khơng "làm tan" cục máu đơng cấp tính cho
mục đích tái tưới máu [42]

Các hướng dẫn điều trị đều khuyến cáo bắt đầu ngay thuốc chống đơng ngay
sau chẩn đốn TTHKTM và bệnh nhân khơng có chống chỉ định với thuốc. Ngay cả
trên các bệnh nhân chưa được chẩn đoán xác định nhưng nguy cơ TTHKTM từ trung
bình đến cao (đánh giá theo thang điểm Wells), thuốc chống đông cũng được khuyến

14


cáo sử dụng ngay để tránh chậm trễ cả khi chưa đủ kết quả xét nghiệm chẩn đoán [4],
[42]. Việc sử dụng chống đông trên bệnh nhân TTHKTM được chia làm ba giai đoạn:
- Giai đoạn đầu tiên (cấp tính hoặc ban đầu): kéo dài 5 - 10 ngày, cần tác dụng
chống đông máu khởi phát nhanh, thường dùng tổng liều hàng ngày cao hơn với mục
tiêu ngăn chặn quá trình đơng máu hoạt động [42].
- Giai đoạn thứ hai (dài hạn): kéo dài từ thời điểm chẩn đoán TTHKTM cho
đến hết 3 tháng đầu. Các thuốc chống đông uống thường được sử dụng nhiều nhất để
ngăn ngừa tái phát do tỷ lệ tái phát cao nhất trong 3 tháng đầu từ khi chẩn đoán [42].
- Giai đoạn thứ ba (mở rộng): bắt đầu 3 tháng sau chẩn đoán ban đầu về
TTHKTM cấp tính và có thể tiếp tục vơ thời hạn với mục tiêu dự phòng TTHKTM tái
phát trên một số đối tượng bệnh nhân nguy cơ cao [42].
LMWH là thuốc chống đơng đường tiêm với đặc tính khởi phát tác dụng nhanh
nên thường được ưu tiên sử dụng ở giai đoạn cấp tính [4]. LMWH thường được gối
cùng các thuốc chống đông kháng vitamin K (Vitamin K antagonists - VKA) ngay từ
đầu điều trị và ngừng khi VKA đạt đầy đủ tác dụng do VKA có đặc tính khởi phát tác
dụng chậm. Ở giai đoạn duy trì, các thuốc đường uống lại thường được sử dụng hơn
do sự thuận lợi trong tiếp nối điều trị ngoại trú. Tuy nhiên ở phụ nữ mang thai hoặc
bệnh nhân ung thư, LMWH được ưu tiên sử dụng ngay cả trong giai đoạn duy trì [4].
Bảng 1.4 dưới đây lần lượt tóm tắt các khuyến cáo về lựa chọn và liều dùng của
enoxaparin trong điều trị HKTMSCD và thuyên tắc phổi.

15

Bảng 1.4 Lựa chọn, liều và thời gian dùng trong điều trị huyết khối tĩnh mạch
Khuyến cáo về lựa chọn
Giai đoạn cấp tính
VNHA 2016 [4]

Ưu tiên LMWH trong hầu hết các trường hợp (bao gồm cả bệnh
nhân thuyên tắc phổi có huyết động ổn định, trừ BN suy thận
nặng với ClCr < 30 mL/ phút), HKTMSCD do ung thư hoặc phụ
nữ có thai.

ACCP 2012 [14]

Ưu tiên LMWH hơn so với UFH truyền tĩnh mạch nếu BN khơng
có suy thận nặng với ClCr < 30 mL/phút

Giai đoạn duy trì
VNHA 2016 [4]

LMWH dùng khi huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới do ung thư
hoặc phụ nữ có thai 3 tháng đầu

ACCP 2012 [14]
ESC 2014 [27]

LMWH ưu tiên hơn so với VKA trên bệnh nhân thuyên tắc huyết
khối tĩnh mạch do ung thư
Khuyến cáo về liều dùng(tiêm dưới da)

- Chế độ liều 1: 1 mg/kg/12 giờ
- Chế độ liều 2: 1,5 mg/kg/24 giờ
- Giảm liều còn 1 mg/kg/24 giờ trên BN suy thận có ClCr từ 15 - 29 mL/phút
Khuyến cáo về thời gian dùng
- Giai đoạn cấp (5 - 7 ngày) gối cùng VKA hoặc sau đó chuyển sang các thuốc chống
đơng đường uống khác
- Có thể tới giai đoạn duy trì (tới 3 tháng) trên bệnh nhân ung thư hoặc phụ nữ có thai
1.2.3. Dự phịng thun tắc huyết khối tĩnh mạch
TTHKTM là biến cố làm tăng nguy cơ nhập viện, kéo dài thời gian nằm viện,
gia tăng tỷ lệ tử vong và có thể phịng ngừa được [68]. Các bệnh nhân phải được đánh
giá nguy cơ mắc TTHKTM để chỉ định biện pháp dự phòng phù hợp [4], [68].
1.2.3.1.

Dự phòng huyết khối tĩnh mạch trên bệnh nhân nội khoa

Theo nghiên cứu INCIMEDI tại Việt Nam, tỷ lệ TTHKTM không triệu chứng ở
bệnh nhân nội khoa nằm viện là 22%. Nguy cơ gặp TTHKTM ở bệnh nhân nằm viện
mà không được phòng ngừa dao động từ 10 - 80% [4]. Trên bệnh nhân nội khoa, các
yếu tố nguy cơ TTHKTM tóm tắt trong bảng tại Phụ lục 3 - mục 1.
Để quyết định dự phòng TTHKTM trên bệnh nhân nội khoa, cần đánh giá nguy
cơ TTHKTM dựa trên tình trạng bệnh lý và các yếu tố nguy cơ phối hợp. Theo hướng
dẫn của VNHA 2016 [4] và ACCP 2012 [16], bệnh nhân có nguy cơ cao TTHKTM
16