Bài giảng bộ môn Dược lý học: Chuyển hóa thuốc

CHUYỂN HĨA THUỐC
1. Mục đích của chuyển hóa thuốc:
Thuốc là chất lạ tan được trong mỡ, khơng bị ion hóa, dễ thấm qua màng tế bào,
gắn vào protein huyết tương và giữ lại trong cơ thể. Muốn thải trừ, cơ thể phải
chuyển hóa những thuốc này sao cho chúng trở nên các phức hợp có cực, dễ bị
ion hóa, do đó trở nên ít tan trong mỡ, khó gắn vào protein, khó thấm vào tế
bào, và vì thế, tan hơn ở trong nước, dễ bị thải trừ (qua thận, qua phân). Nếu
khơng có các q trình sinh chuyển hóa, một số thuốc rất tan trong mỡ (như
pentothal) có thể bị giữ lại trong cơ thể hơn 100 năm !Do vậy chuyển hoá thuốc
là để thải trừ chất lạ (thuốc) ra khỏi cơ thể.
2. Nơi chuyển hóa và các enzym chính xúc tác cho chuyển hóa:
- Niêm mạc ruột: protease, lipase, decarboxylase
- Huyết thanh: esterase
- Phổi: oxydase
- Vi khuẩn ruột: reductase, decarboxylase
- Hệ thần kinh trung ương: mono amin oxydase, decarboxylase
- Gan; là nơi chuyển hóa chính, chứa hầu hết các enzym tham gia chuyển hóa
thuốc, sẽ trình bày ở dưới đây.
3. Các phản ứng chuyển hóa chính
Thơng thường các thuốc được chuyển hoá qua 2 phase được gọi là phase I và
phase II.
3.1. Các phản ứng ở phase I
Qua phase này, thuốc bộc lộ ra các nhóm chức(- OH, -COOH, -NH2, -SH...)
dễ liên hợp với các chất nội sinh làm chuyển thuốc từ dạng tan được trong mỡ sẽ
trở nên có cực hơn, dễ tan trong nước hơn. Về mặt tác dụng sinh học, thuốc có
thể mất hoạt tính, hoặc chỉ giảm hoạt tính, hoặc đơi khi là tăng hoạt tính, trở nên
có hoạt tính hoặc độc.
Một số thí dụ:
Oxy khử
+
Prontosil

Sulfanilamid
(khơng hoạt tính
(có hoạt tính)
"tiền thuốc")
Phenacetin

Paracetamol
( có hoạt tính)

oxy hóa
+

Phenylbutazon
(có hoạt tính)

oxyphenbutazon
(cịn hoạt tính)


thuỷ phân
+

Acetylcholin
Cholin + A.acetic
(có hoạt tính)
(mất hoạt tính)
Enalapril

Enalaprilat
( khơng hoạt tính)

( có hoạt tính)
Các phản ứng chính ở phase này gồm: phản ứng oxy hóa, phản ứng khử và phản
ứng thuỷ phân.
3.1.1. Phản ứng oxy hóa: là phản ứng rất thường gặp, được xúc tác bởi các
enzym của microsom gan, gọi là hệ MfO( mixed function oxidation)
đặc biệt là cytocrom P450 - monooxygenase hoặc các enzym ngoài
microsom .
3.1.11.Phản ứng oxy hóa qua microsom:
Đây là phản ứng phổ biến nhất, được xúc tác bởi các enzym oxy hóa (mixedfunction oxydase enzym system- mfO), thấy có nhiều trong microsom gan, đặc
biệt là họ enzym cytochrom P450 (Cyt- P450), là các protein màng có chứa hem
(hemoprotein), khu trú ở lưới nội bào nhẵn của tế bào gan và vài mô khácnhư
thận, da,rau thai, tốc độ chuyển hố chậm, đặc hiệu khơng hồn tồn với cơ chất,
có khả năng tăng sinh hoặc ức chế bởi một số chất. Hoạt tính của hệ enzyme này
thay đổi theo lứa tuổi, giới, loài, và từng cá thể. Dựa vào sự khác nhau của các
isoenzym, protein, và chất gây cảm ứng người ta phát hiện trong cơ thể người
có tới 16 cytochrom P450. và xếp thành 3 typ chính gọi là CYP1, CYP2,
CYP3.Trong typ lại được xếp thành 5 nhóm đặt tên A, B, C, D, E và trong mỗi
nhóm lại xếp thành các dưới nhóm khác nhau và đánh theo thứ tự số tự nhiên 1,
2,3, 4 v.v.
ví dụ: CYP2C9: typII, nhóm C dưới nhóm 9; CYP3A4 : typIII, nhóm A dưới
nhóm 4. Phản ứng oxy hóa loại này đòi hỏi NADPH và O2 theo sơ đồ sau:
Cơ chất
(RH)

Cơ chất(R- OH)
oxy hóa
Cytochrom P450

O2
NADPH + H+

H2O
NADP+

Phản ứng được thực hiện theo nhiều bước:
1) Cơ chất (thuốc , RH) phản ứng với dạng oxy hóa của Cyt P450 (Fe3+) tạo
thành phức hợp RH- P450 (Fe3+)
2) Phức hợp RH- P450 (Fe3+) nhận 1 electron từ NADPH, bị khử thành RH- P450
(Fe2+)
3) Sau đó, phức hợp RH- P450 (Fe2+) phản ứng với 1 phân tử oxy và 1 electron
thứ 2 từ NADPH để tạo thành phức hợp oxy hoạt hóa.
4) Cuối cùng, 1 nguyên tử oxy được giải phóng, tạo H2O. Cịn ngun tử oxy
thứ 2 sẽ oxy hóa cơ chất (thuốc): RH  ROH, và Cyt.P450 được tái tạo.
Quá trình phản ứng được tóm tắt ở sơ đồ sau:


Sơ đồ oxy hóa thuốc của cytocrom P450
3.1.1.2. Phản ứng oxy hố khơng ở microsom:
* Oxy hố rượu và aldehyd :
Hai enzym alcoldeshydrogenase và aldehyddeshydrogenase tham gia vào
chuyển hoá rượu và aldehyd khơng đặc hiệu, có thể bị cạnh tranh bởi rượu
hoặc aldehyd khác ví dụ methanol. Các enzym này không nằm trong lưới nội
bào nhẵn mà nằm trong ty thể hoặc cytosol. Họat tính của enzym
alcoldeshydrogenase có tính di truyền. Enzym aldehyddeshydrogenase bị ức
chế bởi disulfiram, metronidazol và một số thuốc khác.
* Oxy hố các purin:
Thơng qua xanthinoxidase các chất có cấu trúc nhân purin như theophyllin,
theobromin, cafein, 6-mercaptopurin chuyển thành acid uric.

* Oxy hoá khử amin:
Cathecholamin bị enzym MOA phá huỷ; Histamin bị oxy hoá khử amin
bởi diaminoxydase. Thuốc ức chế MAO có tác dungm chống trầm cảm.
3.1.2. Phản ứng khử:
Khử các dẫn xuất nitro, các aldehyd, carbonyl bởi các enzym nitroreductase,
azoreductase, dehydrogenase...
3.1.3. Phản ứng thuỷ phân:
Các đường nối este và amid bị thuỷ phân bởi các enzym esterase, amidase có
trong huyết tương, gan, thành ruột và các mô khác .
Các phản ứng chính trong chuyển hóa thuốc ở phase I
Loại phản ứng
Phản ứng
1. Phản ứng oxy
hóa- khử
- N- khử alkyl
RNHCH3  R- NH2 + CH2O
- N- oxy hóa

R- NH2  R - NHOH
OH
-Khử amin oxy R- CHCH3 R- C- CH3 
hóa
NH2
NH2
 R- C- CH3 + NH2
O
Hydroxy
hóa R- CH - CH  R- CH - CH
2
3

2
3
mạch thẳng
OH
2. Phản ứng khử
- Azo- khử
RN=NR1RNHNHRRNH2+R1NH2
- Nitro- khử

- Carbonyl- khử

Thí dụ các thuốc
Imipramin,
diazepam,
morphin, codein,
Clorpheniramin,
dapson
Diazepam,
amphetamin
Tolbutamid,
ibuprofen,
cyclosporin,
midazolam

Prontosil, tartrazin

Nitrobenzen,
chloramphenicol,
RNO2  RNO RNHOH Rclorazepam,
NH2

dantrolen

R- CR'  R- CHR'
O
OH

3. Phản
ứng
thủy phân
R1COOR2  R1COOH + R2OH
- Các este

Methadon,
naloxon

Procain,
succinylcholin,
aspirin, clofibrat


- Các amid

RCONHR1  RCOOH + R1NH2

Procainamid,
lidocain,
indomethacin

2.3.3.2. Các phản ứng ở phase II
- Các phản ứng này đòi hỏi năng lượng và cơ chất nội sinh.

- Các phản ứng ở phase II đều là các phản ứng liên hợp: một phân tử nội sinh
(acid glucuronic, glutathion, sulfat, glycin, acetyl) sẽ ghép với một nhóm chức
hóa học của thuốc tạo trong phản ứng ở phase I như: - OH, -COOH, -NH2, SH... để tạo thành các phức hợp tan mạnh trong nước.
- Đa số các chất đi qua phase này đều trở thành các phức hợp khơng cịn hoạt
tính, tan dễ trong nước và bị thải trừ. Tuy nhiên, ở phase này, sulfanilamid bị
acetyl hóa lại trở nên khó tan trong nước, kết thành tinh thể trong ống thận, gây
đái máu hoặc vô niệu.


Các phản ứng chính trong chuyển hóa thuốc ở phase II
Loại phản
Cơ chất
Enym chuyển
ứng
nội sinh
(vị trí)
Glucuro - hợp Acid UDP UDP
glucuronic glucuronosyl
transferase
(microsom)

Loại cơ chất

Thí dụ các
thuốc
Phenol, alcol, Morphin,
acid carboxylic, diazepam,
sulfonamid
digitoxin,
acetaminophen,

sulfathiazol

Glutathion-hợp
Glutathion

GSH-Stransferase
(dịch bào tương,
microsom)

Glycin

Acyl- CoA
transferase
thể)

Phosphoad
enosyl
phosphosul
fat

Sulfotransferase Catecholamin,
(dịch bào tương) phenol amin,
histamin
Các amin

Glycin - hợp

Sulfo - hợp

Epoxid, nhóm Acid ethacrynic

nitro
bromobenzen
hydroxylamin

Dẫn xuất acyl(ty CoA của acid
carboxylic
Phenol, alcol,
các amin vịng
thơm

Acid salicylic,
a.benzoic,
a.nicotinic,
a.cholic
Estron, anilin,
methyldopa,
cumarin,
acetaminophen
Dopamin,
adrenalin,
pyridin,
histamin

Methyl - hóa
S- adenosyl Transmethylase
methionin (dịch bào tương)

Acetyl- hóa

AcetylCoA

N-acetyltransferase
(dịch bào tương)

Sulfonamid,
isoniazid,
clonazepam,
dapson.


4. Kết quả của chuyển hoá
* Một chất A được đưa vào cơ thể sẽ đi theo 1 hoặc các con đường sau:
- Được hấp thu và thải trừ không biến đổi, hồn tồn khơng bị chuyển hóa, đó là
những hợp chất có cực cao (như acid, base mạnh), khơng thấm qua được lớp mỡ
của microsom. Phần lớn được thải trừ nhanh như hexamethonium, methotrexat,
bromid, lithi, saccharin.Tuy nhiên, một số hoạt chất khơng có cực cũng có thể
khơng bị chuyển hóa; barbital, ether, halothan, dieldrin.
- Chuyển hóa thành chất B (pha I), rồi chất C (pha II) và thải trừ.
- Chuyển hóa thành chất D ( pha II) rồi thải trừ( sulfonamid).
 Chất A có thể có hoặc khơng có hoạt tính, sinh ra chất B khơng có hoặc
có hoạt tính. Chất C và D ln là chất khơng có hoạt tính sinh học. Một
chất mẹ A có thể sinh ra nhiều chất chuyển hóa loại B hoặc C.

Hấp thu

Sinh chuyển hóa

Phase I

Thải trừ

Phase II
A
B

A
Tan trong
mỡ

B
C
D

Tan trong
C nước
D

Các phase trong chuyển hóa thuốc
- Một thuốc có thể bị chuyển hóa qua nhiều phản ứng xẩy ra cùng một lúc hoặc
tiếp nối nhau. Thí dụ paracetamol bị glucuro- hợp và sulfo- hợp cùng một lúc;
chlorpromazin bị chuyển hóa ở nhân phenothiazin qua nhiều phản ứng, sau đó là
ở nhánh bên cũng qua một loạt phản ứng để cuối cùng cho tới hơn 30 chất
chuyển hóa khác nhau.
5. Các yếu tố làm thay đổi tốc độ chuyển hóa thuốc
5..1. Tuổi, giới,và lồi
- Trẻ sơ sinh thiếu nhiều enzym chuyển hóa thuốc.
- Người cao tuổi sự tưới máu, thể tích gan giảm cũng như các enzym bị lão hoá
nên tốc độ chuyển hoá rất chậm. Chuyển hoá của CCL4 ở chuột cống non chỉ
bằng 50% chuột cống trưởng thành.
- Nhìn chung tốc độ chuyển hoá ở giống đực nhanh hơn giống cái.Tuy nhiên, sự

chuyển hoá của hexobarbital ở chuột cái lại nhanh hơn chuột đực.
- Sự chuyển hoá thuốc cũng rất khác nhau giữa các loài.


Sự ảnh hưởng của lồi đến chuyển hố hexobarbital
Lồi súc vật
Chuột nhắt
Thỏ
Chuột cống
Chó

Hoạt tính của
hydroxylase(g/g/h)
598+184
196+28
134+51
36+30

T/2(phút)
19
60
140
269

Thời gian
ngủ(phút)
12+8
49+12
90+15
315+105

5.2. Di truyền
- Do xuất hiện enzym khơng điển hình: khoảng 1: 3000 người có enzym
cholinesterase khơng điển hình, thuỷ phân rất chậm suxamethonium nên làm kéo
dài tác dụng của thuốc này.
- Isoniazid (INH) bị mất tác dụng do acetyl hóa. Trong một nghiên cứu, cho
uống 10 mg/ kg isoniazid, sau 6 giờ thấy lượng isoniazid trong máu ở một nhóm
là 3- 6 g/ mL, ở nhóm khác chỉ là 2,5g/ mL. Nhóm đầu là nhóm acetyl hóa
chậm, cần giảm liều vì dễ độc với TKTƯ. Về di truyền, thuộc nhóm acetyl hóa
chậm, thấy 60% là người da trắng, 40% là da đen và 20% là da vàng. Nhóm sau
là nhóm acetyl hóa nhanh, cần phải tăng liều, nhưng sản phẩm chuyển hóa
acetyl isoniazid lại độc với gan.
- Người thiếu glucose 6 phosphat dehydrogenase (G6PD) sẽ dễ bị thiếu máu tan
máu khi dùng phenacetin, aspirin, quinacrin, vài loại sulfamid...
- ở một số người có hoạt tính alcoldeshydrogenase mang tính di truyền nên
khơng uống được rượu, nếu uống dễ bị ngộ độc. Tuy nhiên, rượu còn được
chuyển hố qua cytocrom P450 nên có một số người có khả năng uống rượu ngày
càng tăng. Người ta cịn phát hiện ra sự chuyển hố nhiều thuốc có tính di truyền
như : procainamid, hydralazin, cafein, mephenytoin, dapson, debrisoquin.
5.3. Yếu tố ngoại lai
- Chất gây cảm ứng enzym chuyển hóa: có tác dụng làm tăng sinh các enzym ở
microsom gan, làm tăng hoạt tính các enzym này.
Thí dụ: phenobarbital, meprobamat, clorpromazin, phenylbutazon, và hàng trăm
thuốc khác: khi dùng những thuốc này với các thuốc bị chuyển hóa qua các
enzym được cảm ứng sẽ làm giảm tác dụng của thuốc được phối hợp, hoặc của
chính nó (hiện tượng quen thuốc).
Trái lại, với những thuốc phải qua chuyển hóa mới trở thành có hoạt tính ("tiền
thuốc"), khi dùng chung với thuốc gây cảm ứng sẽ bị tăng độc tính (parathion 
paraoxon)
- Chất ức chế enzym chuyển hóa: một số thuốc khác như cloramphenicol,

dicumarol, isoniazid, quinin, cimetidin... lại có tác dụng ức chế, làm giảm hoạt
tính chuyển hóa thuốc của enzym, do đó làm tăng tác dụng của thuốc phối hợp.
- Tình trạng dinh dưỡng cũng ảnh hưởng dến tốc độ chuyển hoá thuốc. Nghiên
cứu cho thấy những cơ thể có sự thiếu hụt protein, vitamin, calci, acid béo
khơng no thì hàm lượng CYP-P450 và tốc độ chuyển hoá thuốc giảm rõ rệt.


5.4. Yếu tố bệnh lý
- Các bệnh làm tổn thương chức phận gan sẽ làm suy giảm sinh chuyển hóa
thuốc của gan: viêm gan, gan nhiễm mỡ, xơ gan, ung thư gan... dễ làm tăng tác
dụng hoặc độc tính của thuốc chuyển hóa qua gan như tolbutamid, diazepam.
- Các bệnh làm giảm lưu lượng máu tới gan như suy tim, hoặc dùng thuốc chẹn
 giao cảm kéo dài sẽ làm giảm hệ số chiết xuất của gan, làm kéo dài t/2 của các
thuốc có hệ số chiết xuất cao tại gan như lidocain, propranolol, verapamil,
isoniazid.