Các phương pháp tính hạn dùng của thuốc

<span class='text_page_counter'>(1)</span><div class='page_container' data-page=1>

<b>1 </b>

<b>CÁC PHƯƠNG PHÁP </b>

<b>TÍNH HẠN DÙNG CỦA THUỐC </b>

Biên soạn: PGS TS Đặng văn Hòa
PGS TS Võ thị Bạch Huệ
tháng 06 / 2017

</div>
<span class='text_page_counter'>(2)</span><div class='page_container' data-page=2>

<b>2 </b>

<b> Mục tiêu bài giảng </b>

<b>Trình bày được các pp tính tuổi thọ và hạn dùng của thuốc </b>
<b>1. Pp khảo sát chất lượng thuốc thực </b>

<b>2. Pp già hoá cấp tốc </b>

</div>
<span class='text_page_counter'>(3)</span><div class='page_container' data-page=3>

<b>3 </b>

NHẮC LẠI MỘT SỐ KHÁI NIỆM

<b>- Tuổi thọ của thuốc: khoảng thời gian mà thuốc còn đáp ứng các </b>
<b>yêu cầu chất lượng như đã qui định trong điều kiện bảo quản đúng. </b>

<b>- Về nhận xét chung: phải kiểm tra toàn bộ chỉ tiêu về lý, hóa tính, </b>
<b>dạng bào chế, vi sinh… </b>

<b>- Về mặt tính toán cụ thể căn cứ vào hai yếu tố cơ bản: </b>
<b>+ Thời gian mà hàm lượng thuốc còn 90%: t₉₀</b>

<b>+ Thời gian mà hàm lượng tạp (do phân hủy) chưa vượt quá </b>
<b>giới hạn cho phép: t_x </b>

<b>Evaluation of Stability Data </b>

Như vậy:

- Xác định tuổi thọ (Shelf-life) của thuốc là xác định
+ t₉₀ hay

</div>
<span class='text_page_counter'>(4)</span><div class='page_container' data-page=4>

PHẢN ỨNG _{PHƯƠNG TRÌNH CÔNG THỨC}
-BẬC 1
<b>k</b>
<b>1053</b>
<b>,</b>
<b>0</b>
<b>t₉₀</b> 

<b>TÍNH t₉₀ CHO PHẢN ỨNG BẬC 1 </b>

<b>dt</b>
<b>k</b>
<b>]</b>
<b>D</b>
<b>[</b>
<b>]</b>
<b>D</b>
<b>[</b>
<b>d</b>
<b>hay</b>

<b>]</b>
<b>D</b>
<b>[</b>
<b>k</b>
<b>dt</b>
<b>]</b>
<b>D</b>
<b>[</b>
<b>d</b>

<b>v</b>  -  

<b>Đa số các chất đều phân hủy theo phản ứng bậc 1 </b>

<b>NHẮC LẠI MỘT SỐ KHÁI NIỆM </b>

<b>ln[D] = ln[D_O] – kt </b>

<b> Tính t₉₀để xác định tuổi thọ của thuốc thì phải tính k </b>
<b>(hằng số tốc độ) </b>

</div>
<span class='text_page_counter'>(5)</span><div class='page_container' data-page=5>

<b>5 </b>

<b>1. PHƯƠNG PHÁP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC THỰC </b>
<b> (Real time study or Long-term study of drug product quality) </b>

<b> </b>

<b>Thuốc được giữ ở điều kiện thường (room temperature) </b>
<b> </b>

<b> </b>

<i>k</i>

<i>t</i>

0,10 53

90



Căn cứ vào k

- tính t₉₀ theo biểu thức (1)
- tính t_x

k

)

X

/

X

ln(

t

_x





0

<b>X : [ tạp chất ] đang có mặt trong chế phẩm </b>
<b>Xo : [ tạp chất ] được phép </b>

<b>t_x : thời gian cho phép </b>

<b>việc xác định t_x cũng căn cứ vào k </b>

<b>(sau khi xác định đựơc ở nhiệt độ bảo quản). </b>

<b>ln[D_t] = ln [D₀] – kt </b><b> ln[D_t]/[D₀] = - kt </b>
<b> </b>

t

])

D

/[

]

D

ln([

</div>
<span class='text_page_counter'>(6)</span><div class='page_container' data-page=6>

<b>Ví dụ 1: (cho k, tính t ₉₀) </b>

<b>Aspirin dung dịch ở pH = 2,5 là bền vững nhất. </b>

<b>Thực nghiệm đã xác định được k = 5 x 10-7_s-1 ở 25 o_C.</b>

<b>Hãy tính tuổi thọ của dung dịch này </b>
<b>Giải: </b>

<b> </b>

<b> </b>

<b> </b>

<b>Dung dịch Aspirin ở pH 2,5 có tuổi thọ là 2,44 ngày </b>

ngaøy

s

x

,

s

x

,

t

2

1

10

2

10

5

1053

0

₅

1

7

90



_

_





)

1

(

1053

,

0

90

<i>k</i>

<i>t</i>



</div>
<span class='text_page_counter'>(7)</span><div class='page_container' data-page=7>

<b>7 </b>
<b>1. PHƯƠNG PHÁP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC THỰC </b>

<b>đồ thị biểu diễn tốc độ </b>

<b> giảm hàm lượng C500 theo thời gian</b>

0; 98.47

210; 95.39

315; 93.83

525; 90.74

735; 87.74
y = -0.0146x + 98.454

R2 = 1

86
88
90
92
94
96
98
100

0 200 400 600 800

<b>ngày</b>

<b>h</b>
<b>àm</b>
<b> l</b>
<b>ư</b>
<b>ợ</b>
<b>n</b>
<b>g</b>
<b> %</b>

<b>Ngày định lượng </b> <b>15-08-1995</b> <b>15-03-1996 </b> <b>01-07-1996</b> <b>01-02-1997</b> <b>01-09-1997</b>

<b>Thời gian (ngày) </b> 0 210 315 525 735

<b>Hàm lượng (%)</b> 98.47 95.39 93.83 90.74 87.74

<b>Dựa vào đồ thị : </b>

<b>ứng với hàm lượng 90 </b>

<b>thời gian tương ứng là 579 ngày.</b>

<b>Ví dụ 2: </b>

</div>
<span class='text_page_counter'>(8)</span><div class='page_container' data-page=8>

<b>8 </b>

<b>1. PHƯƠNG PHÁP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC THỰC </b>

<b>1.2. Tính t₉₀ dựa vào k (căn cứ vào các số liệu thực nghiệm) </b>

<b>Thời gian (ngày) </b>

<b>(1) </b>

<b>D (%) </b>
<b>(2) </b>

<b>D/D₀</b>
<b>(3) </b>

<b>ln(D/D₀) </b>

<b>(4) </b> <b>_(ngày-1₎</b>

<b>0 </b> <b>D₀=98,47 </b>

<b>210 </b> <b>95,39 </b> <b>0,9687 </b> <b>-0.0138 </b> <b>1,514 x 10-4</b>

<b>315 </b> <b>93,83 </b> <b>0,9529 </b> <b>-0.0210 </b> <b>1,533 x 10-4</b>

<b>525 </b> <b>90,74 </b> <b>0,9215 </b> <b>-0.0355 </b> <b>1,558 x 10-4</b>

<b>735 </b> <b>87,74 </b> <b>0,8910 </b> <b>-0.0501 </b> <b>1,571 x 10-4</b>

<b>TB </b> <b>1,543 x 10-4</b>

y = -7E-05x
-0.06
-0.05
-0.04
-0.03
-0.02

-0.01
0

0 200 400 600 800

<b>lo</b>
<b>g</b>
<b> (</b>
<b>D</b>
<b>/D</b>
<b>0)</b>
<b>ngày</b>
<b>682</b>
<b>1053</b>
<b>,</b>
<b>0</b>

<b>t₉₀</b>  _<b>₄</b> 

<b>k _TB = 1,543 x 10- 4 ngày -1 </b>

D

<b>t</b>
<b>])</b>
<b>D</b>
<b>/[</b>
<b>]</b>
<b>D</b>
<b>ln([</b>

<b>k</b>  - <b>t</b> <b>0</b>

</div>
<span class='text_page_counter'>(9)</span><div class='page_container' data-page=9>

<b>9 </b>
<b>Nhận xét: xác định t ₉₀</b>

<b>Đây chỉ là ước tính nên có sự khác nhau về ngày của 2 phương pháp tính </b>
<b>t₉₀ : </b>

<b>+ phương pháp ngoại suy từ đồ thị hàm lượng theo thời gian: 579 ngày </b>
<b>+ phương pháp dựa vào k: 682 ngày </b>

<b>đồ thị biểu diễn tốc độ </b>

<b> giảm hàm lượng C500 theo thời gian</b>

0; 98.47

210; 95.39
315; 93.83

525; 90.74

735; 87.74
y = -0.0146x + 98.454

R2 = 1

86
88
90

92
94
96
98
100

0 200 400 600 800

<b>ngày</b>
<b>h</b>
<b>àm</b>
<b> l</b>
<b>ư</b>
<b>ợ</b>
<b>n</b>
<b>g</b>
<b> %</b>

y = -7E-05x
R2 = 0.9994
-0.06
-0.05
-0.04
-0.03
-0.02
-0.01
0

0 200 400 600 800

</div>
<span class='text_page_counter'>(10)</span><div class='page_container' data-page=10>

<b>10 </b>

Nghiên cứu Điều kiện bảo quản Khoảng thời
gian tối thiểu của

dữ liệu khi nộp
hồ sơ đăng ký

Số lô thử
(Xem phần

"Chọn lô")
Điều kiện dài

hạn

Nhiệt độ 30 0_{C + 2} 0_C

Độ ẩm tương đối 75% +
5%
12 tháng




12 tháng

Tối thiểu 2 lô
đối với dạng
bào chế qui

ước và dược
chất bền vững
Tối thiểu 3 lô
đối với dạng
bào chế đặc
biệt hoặc dược
chất kém bền
vững

Lão hoá cấp tốc Nhiệt độ 40 0_{C + 2} 0_C

Độ ẩm tương đối 75% +
5%

6 tháng Tối thiểu 2 lô

</div>
<span class='text_page_counter'>(11)</span><div class='page_container' data-page=11>

<b>11 </b>

Nghiên cứu Điều kiện bảo quản Khoảng thời gian tối
thiểu của dữ liệu khi
nộp hồ sơ đăng ký

Số lô thử
(Xem phần

"Chọn lô")

Điều kiện dài
hạn

Nhiệt độ 5 0_{C + 3} 0_C _{12 tháng} Tối thiểu 3 lơ

Lão hố cấp tốc Nhiệt độ 25 0_{C + 2} 0_C

Độ ẩm tương đối 60% + 5%

6 tháng Tối thiểu 3 lô

</div>
<span class='text_page_counter'>(12)</span><div class='page_container' data-page=12>

Theo Asean - Đối với các thành phẩm thuốc NCE

Nghiên cứu Điều kiện bảo quản

Khoảng thời gian
tối thiểu của dữ
liệu khi nộp hồ sơ

đăng ký

Số lô thử
(Xem phần

"Chọn lô")

Điều kiện dài
hạn

Nhiệt độ 30 0_{C + 2} 0_C

Độ ẩm tương đối 75%
+ 5%

12 tháng Tối thiểu 3

Lão hoá cấp
tốc

Nhiệt độ 40 0_{C + 2} 0_C

Độ ẩm tương đối 75%
+ 5%

</div>
<span class='text_page_counter'>(13)</span><div class='page_container' data-page=13>

<b>13 </b>

Theo Asean - Đối với thuốc Generics và các thay đổi (Thay đổi lớn MaV và thay đổi nhỏ MiV)

Nghiên cứu Điều kiện bảo quản Khoảng thời gian tối

thiểu của dữ liệu khi
nộp hồ sơ đăng ký

Số lô thử (Xem
phần "Chọn lô")

Điều kiện dài hạn Nhiệt độ 30 0_{C + 2} 0_C

Độ ẩm tương đối 75% + 5%

12 tháng
12 tháng

Tối thiểu 2 lô đối
với dạng bào chế
qui ước và dược
chất bền vững
Tối thiểu 3 lô đối
với dạng bào chế
đặc biệt hoặc dược
chất kém bền vững

Lão hoá cấp tốc Nhiệt độ 40 0_{C + 2} 0_C

Độ ẩm tương đối 75% + 5%

</div>
<span class='text_page_counter'>(14)</span><div class='page_container' data-page=14>

Theo Asean - Các thành phẩm thuốc dự kiến bảo quản trong tủ lạnh

Nghiên cứu Điều kiện bảo quản Khoảng thời gian tối
thiểu của dữ liệu khi
nộp hồ sơ đăng ký

Số lô thử
(Xem phần
"Chọn lô")
Điều kiện dài

hạn

Nhiệt độ 5 0_{C + 3} 0_C _{12 tháng} Tối thiểu 3 lơ

Lão hố cấp tốc Nhiệt độ 25 0_{C + 2} 0_C

Độ ẩm tương đối 60% +
5%

</div>
<span class='text_page_counter'>(15)</span><div class='page_container' data-page=15>

<b>15 </b>
<b>1. PHƯƠNG PHÁP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC THỰC </b>

<b>Tóm tắt các bước tiến hành để xác định hạn dùng của thuốc trong điều kiện thật: </b>

<b>a. Mẫu thuốc được bảo quản ở điều kiện thường: </b>

<b>t0_{C= 30}o_{C ± 2}o_{C ; RH= 60% ± 5%. (hoặc xem quy định Asean)}</b>

<b>b. Xác định hàm lượng thuốc sau những khoảng thời gian bảo quản nhất định (theo </b>

<b>quy trình định lượng đã nghiên cứu) </b>

<b>- Ví dụ: thực hiện theo quy định của Asean: 0, 1, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36…. tháng. </b>

<b>c. Tính t₉₀ hoặc t_x theo 1 trong 2 cách: </b>

<b>+ Xây dựng đường biểu diễn ln[D_t] = f(t), ngoại suy t₉₀ từ đồ thị hàm lượng </b>
<b>theo thời gian (phương pháp hời quy tún tính) </b>

<b>+ Tính k từ công thức ln[D_t]/[D₀] = - kt rời tính t₉₀</b>

t

])

D

/[

]

D

ln([

k



t 0 ₉₀

0

,

1053

(

1

)

<i>k</i>

</div>
<span class='text_page_counter'>(16)</span><div class='page_container' data-page=16>

<b>- Lý do </b>

<b>Nếu theo dõi sự giảm hàm lượng theo thời gian ở t₀C thường thì cần phải theo </b>
<b>dõi một khoảng thời gian khá lâu hàng năm, tối thiểu là 12 tháng </b>

<b> không đáp ứng được về mặt thời gian để đưa vào sản xuất. </b>

<b>- Do vậy, sử dụng sự tăng nhiệt độ, độ ẩm…. để tăng tốc độ phân hủy để rút ra </b>
<b>kết luận một cách nhanh chóng về tuổi thọ của thuốc. </b>

<b>2. PP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC / THỜI GIAN NGẮN </b>
<b>(DỰA TRÊN SỰ GIÀ HÓA CẤP TỐC) </b>

</div>
<span class='text_page_counter'>(17)</span><div class='page_container' data-page=17>

<b>17 </b>

</div>
<span class='text_page_counter'>(18)</span><div class='page_container' data-page=18>

pH K(days-1_{) pH} _K(days-1₎
0.53
1.33
1.80
2.48
2.99

4.04
5.03
0.578
0.0835
0.045
0.0267
0.0343
0.088
0.130
6.0
6.98
8.00
9.48
10.5
11.29
12.77
0.120
0.10
0.13
0.321
1.97
13.7
530

Aspirin probably is the most widely studied drug for decomposition by hydrolysis.
Edwards studied the degradation of aspirin in various buffer solutions and treated
the overall reaction as pseudo first order. The classical study was given in the
Theory and Practice of Industrial Pharmacy by Lachman.

Overall velocity constant for aspirin

hydrolysis at 17o_{C as a function of pH}

(from Edwards, L.J. Trans. Farad. Soc.
46:723, 1950).

<b>pH can influence </b>

</div>
<span class='text_page_counter'>(19)</span><div class='page_container' data-page=19>

<b>19 </b>

Polylactic –co- glycolic acid

<i><b>AAPS PharmSciTech 2004; 5 (4) Article 53 </b></i>

<b>(). </b>

<b>t</b>

<b>₀</b>

<b> C can influence …. </b>

<b>4 độ C </b> <b>25 độ C </b>

</div>
<span class='text_page_counter'>(20)</span><div class='page_container' data-page=20>

<b>2.1.1. Cơ sở của phương pháp</b>

<b>- Tốc độ phản ứng (hằng số tốc độ: k)</b> <b>tỷ lệ với số phân tử va chạm / đơn vị </b>
<b>thời gian </b>

<b>- Số phân tử va chạm/ đơn vị thời gian tăng tỷ lệ thuận với nhiệt độ. </b>
<b>- Do vậy k tỷ lệ với nhiệt độ </b>

<b>2. PP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC / THỜI GIAN NGẮN </b>
<b>(DỰA TRÊN SỰ GIÀ HÓA CẤP TỐC) </b>

</div>
<span class='text_page_counter'>(21)</span><div class='page_container' data-page=21>

<b>21 </b>
<i><b>2.1.2. Phương trình Arrhenius </b></i>

<b>tốc đợ của mợt phản ứng (Hằng số tốc độ k) tỷ lệ theo hàm số mũ của nhiệt độ: </b>

RT
Ea

Ae

k





<b>Trong đó: </b>

<b>k : hằng số tốc độ của một phản ứng bất kỳ (đơn vị </b>
<b>của k là M -(tổng</b> <b>bậc)·_s-1₎</b>

<b>A : hằng số phụ thuộc bản chất của chất khảo sát </b>
<b>E_a: năng lượng hoạt hóa (cal/mol) của một phản </b>
<b>ứng (hằng số) </b>

<b>T : nhiệt độ tuyệt đối (= t₀ C + 273) </b>
<i>A</i>

<i>T</i>
<i>R</i>

<i>E</i>

<i>k</i> <i>a</i> x 1 ln

ln   

<b>2. PP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC / THỜI GIAN NGẮN </b>
<b>2. 1. Phương pháp Arrhenius </b>

<b>Phương trình dạng y = ax + b </b>
<b>y = lnk </b>

<b>x =1/T(hay x = 1000/T) </b>
<b>a = </b>

<b>b = lnA R</b>

<b>E_a</b>

</div>
<span class='text_page_counter'>(22)</span><div class='page_container' data-page=22>

<b>22 </b>

<b> </b>

<b> </b>

<b>2. PP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC / THỜI GIAN NGẮN </b>
<b>2.1. Phương pháp Arrhenius </b>

<i>A</i>
<i>T</i>

<i>R</i>
<i>E</i>

<i>k</i> <i>a</i> x 1 ln

ln   

<b>SVANTE </b>
<b>AUGUST </b>
<b>ARRHENIUS </b>

</div>
<span class='text_page_counter'>(23)</span><div class='page_container' data-page=23>

<b>23 </b>

<b>2.1.3. Nguyên tắc chọn nhiệt độ: </b>

<b>+ toC khảo sát </b><b>_toC thường: từ 10o_{C, 20}o_{C, 30}o_{C hay hơn}</b>

<b>+ Nên chọn các nhiệt độ sao cho khi cộng với nhiệt độ tuyệt đối (+ 273) thì </b>
<b>các nhiệt đợ tương ứng là mợt cấp số cộng. </b>

<b> Ví dụ: chọn 30oC, 40oC, 50oC thì các nhiệt độ tuyệt đối T₁, T₂, T₃ được </b>
<b>chọn là 303oT, 313oT, 323oT. </b>

<b>Chú ý: không nên chọn nhiệt độ quá cao, kết quả sẽ không phù hợp khi qui trở về </b>
<b>nhiệt đợ bình thường. </b>

</div>
<span class='text_page_counter'>(24)</span><div class='page_container' data-page=24>

<b>24 </b>

<b>2.1. 3. Nguyên tắc chọn nhiệt độ: </b>

<b>Tiến hành: có thể để mẫu nghiên cứu vào trong tủ vi khí hậu hay tủ sấy ở các </b>
<b>nhiệt độ sau: </b>

<b>Nhiệt độ thường </b> <b>Nhiệt độ già hóa cấp tốc </b>

<b>20o_C</b> <b>₃₀o_{C, 40}o_{C, 50}o_C</b>

<b>25o_C</b> <b>35oC, 45oC, 55oC </b>

<b>27o_C</b>

<b>(điều kiện khí hậu Việt nam), </b>

<b>37o_{C, 47}o_{C, 57}o_C</b>

http://w
ww.aap
spharm
scitech.
org/arti
cles/pt0
604/pt0
60470/
pt0604
70_figu
re13.jp
g

</div>
<span class='text_page_counter'>(25)</span><div class='page_container' data-page=25>

<b>25 </b>
<b>2.1.4. Nguyên tắc chọn thời gian xác định hàm lượng </b>

<b>+ Sau những khoảng thời gian nhất định lấy mẫu ra để nhận xét và </b>
<b>tiến hành định lượng để xác định hàm lượng trên 3 lô sản xuất thử. </b>

<b>+ Nên căn cứ vào tính chất của chế phẩm mà chọn chu kỳ thích hợp </b>
<b>Trong thực tế, hay chọn khoảng thời gian để thực nghiệm trong 6 tháng </b>

<b>thời gian (tháng)) </b> <b>hàm lượng % </b>

<b>25 o_C</b> <b>₃₅o_C</b> <b>₄₅o_C</b> <b>₅₅0_C</b>

<b>0 (ban đầu) </b> <b>Do </b> <b>Do </b> <b>Do </b> <b>Do </b>

<b>1 </b>

<b>3 </b>

<b>6 </b>

<b>ICH: International conference on harmonization </b>

</div>
<span class='text_page_counter'>(26)</span><div class='page_container' data-page=26>

Ví dụ 3: Xác định tuổi thọ của thuốc

Bảng 1: hàm lượng của thuốc A khi định lượng ở 3 nhiệt độ khác nhau

tháng Hàm lượng (mg/ml)

35 độ C 45 độ C 55 độ C

<b>0 </b> <b>100 </b> <b>100 </b> <b>100 </b>

<b>0.5 </b> <b>97.5 </b>

<b>1 </b> <b>99.5 </b> <b>98.4 </b> <b>95.1 </b>

<b>2 </b> <b>99.0 </b> <b>96.7 </b> <b>90.4 </b>

<b>3 </b> <b>98.5 </b> <b>95.2 </b> <b>86.1 </b>

<b>4 </b> <b>98 </b> <b>93.6 </b> <b>81.9 </b>

<b>5 </b> <b>97.5 </b> <b>92.1 </b> <b>77.9 </b>

<b>6 </b> <b>97 </b> <b>90.6 </b> <b>74.1 </b>

Drug
stability
volume
43 -1990
trang
254

</div>
<span class='text_page_counter'>(27)</span><div class='page_container' data-page=27>

<b>27 </b>

<b>hàm lượng theo tháng</b>

y = -4.3223x + 99.491
R2 = 0.9983 (55 độ C)
y = -1.5679x + 99.932

R2 = 0.9996 (45 độ C)
y = -0.5x + 100
R2 = 1 (35 độ C)

0
20
40
60
80
100
120

0 2 4 6 8

<b>tháng</b>

<b>hà</b>

<b>m</b>

<b> l</b>

<b>ư</b>

<b>ợ</b>

<b>ng</b>

</div>
<span class='text_page_counter'>(28)</span><div class='page_container' data-page=28>

Bảng 2: hàm lượng và ln hàm lượng của thuốc A ở 3 nhiệt độ khi định lượng

<b>tháng </b> <b>Hàm lượng (mg/ml) </b> <b>ln (hàm lượng) </b>

<b>35 độ C </b> <b>45 độ C </b> <b>55 độ C </b> <b>35 độ C </b> <b>45 độ C </b> <b>55 độ C </b>

<b>0 </b> <b>100 </b> <b>100 </b> <b>100 </b> <b>_4.605</b> <b>_4.605</b> <b>_4.605</b>

<b>0.5 </b> <b>97.5 </b> <b>_4.580</b>

<b>1 </b> <b>99.5 </b> <b>98.4 </b> <b>95.1 </b> <b>_4.600</b> <b>_4.589</b> <b>_4.555</b>

<b>2 </b> <b>99.0 </b> <b>96.7 </b> <b>90.4 </b> <b>_4.595</b> <b>_4.572</b> <b>_4.504</b>

<b>3 </b> <b>98.5 </b> <b>95.2 </b> <b>86.1 </b> <b>_4.590</b> <b>_4.556</b> <b>_4.456</b>

<b>4 </b> <b>98 </b> <b>93.6 </b> <b>81.9 </b> <b>_4.585</b> <b>_4.539</b> <b>_4.406</b>

<b>5 </b> <b>97.5 </b> <b>92.1 </b> <b>77.9 </b> <b>_4.580</b> <b>_4.523</b> <b>_4.355</b>

</div>
<span class='text_page_counter'>(29)</span><div class='page_container' data-page=29>

<b>29 </b>

<b>ln hàm lượng theo thời gian (tháng) </b>

y = -0.0499x + 4.6049
R2 = 1(55 độ C)
y = -0.0164x + 4.605
R2 = 0.9999(45 độ C)

y = -0.005x + 4.605
R2 = 1 (35 độ C)

4.25
4.3
4.35

4.4
4.45
4.5
4.55
4.6
4.65

0 1 2 3 4 5 6 7

<b>tháng</b>
<b>ln </b>
<b>hà</b>
<b>m</b>
<b> l</b>
<b>ư</b>
<b>ợ</b>
<b>ng</b>

Nhiệt độ C T=độ K 1/T 1000/T k Ln(k)

25 298 0.003356 3.355705 ?

35 308 0.003247 3.246753 0.005 -5.29832

45 318 0.003145 3.144654 0.0164 -4.111

55 328 0.003049 3.04878 0.0499 -2.9977

</div>
<span class='text_page_counter'>(30)</span><div class='page_container' data-page=30>

<b>30 </b>

]

<b>đồ thị Arrhenius - Ln k theo 1000/T</b>

3.246753,
-5.29832
3.144654, -4.111

3.04878, -2.9977

y = -11.621x + 32.432
R2 = 1

-6
-5
-4
-3
-2
-1
0

3 3.05 3.1 3.15 3.2 3.25 3.3

<b>1000/T</b>

<b>ln </b>

<b>K</b>

Tuổi thọ của thuốc A ở 25 độ C (1000/T = 3.356)

y = ln k = -11.621x + 32.432 = -11.621x 3.356 + 32.432 = - 6.568
y = ln k = - 6.568  k = 0,0014045

đồ thị của ln k theo 1000/T

</div>
<span class='text_page_counter'>(31)</span><div class='page_container' data-page=31>

<b>31 </b>

<b>Ví dụ 4: </b>

<b>Tính tuổi thọ của thuốc tiêm Cefotaxim sodium 250mg ở 25oC, kết quả khảo </b>
<b>sát hàm lượng sau 06 tháng ở các nhiệt độ khác nhau cho theo bảng sau </b>

<b>(các chỉ tiêu khác đều đạt theo dược điển). </b>
<b> </b>

<b>STT </b> <b>Thời </b> <b>gian </b>
<b>(tháng) </b>

<b>Hàm lượng (%) </b>

<b>35 o_C</b> <b>₄₅o_C</b> <b>₅₅o_C</b>

<b>1 </b> <b>0 </b> <b>107,79 </b> <b>107,79 </b> <b>107,79 </b>

<b>2 </b> <b>1 </b> <b>107,07 </b> <b>106,78 </b> <b>104,31 </b>

<b>3 </b> <b>2 </b> <b>106,88 </b> <b>105,35 </b> <b>102,61 </b>

<b>4 </b> <b>3 </b> <b>105,63 </b> <b>103,41 </b> <b>99,32 </b>

<b>5 </b> <b>4 </b> <b>103,97 </b> <b>102,12 </b> <b>101,98 </b>

<b>6 </b> <b>5 </b> <b>101,98 </b> <b>100,67 </b> <b>97,77 </b>

<b>(D₀ không phải là 100%) </b>

</div>
<span class='text_page_counter'>(32)</span><div class='page_container' data-page=32>

<b>STT </b> <b>Thời gian </b>
<b>(tháng) </b>

<b>(ln) Hàm lượng (%) </b>

<b>35 o_C</b> <b>₄₅o_C</b> <b>₅₅o_C</b>

<b>1 </b> <b>0 </b> <b>4.680 </b> <b>4.680 </b> <b>4.680 </b>

<b>2 </b> <b>1 </b> <b>4.673 </b> <b>4.670 </b> <b>4.647 </b>

<b>3 </b> <b>2 </b> <b>4.671 </b> <b>4.657 </b> <b>4.630 </b>

<b>4 </b> <b>3 </b> <b>4.659 </b> <b>4.638 </b> <b>4.598 </b>

<b>5 </b> <b>4 </b> <b>4.644 </b> <b>4.626 </b> <b>4.624 </b>

<b>6 </b> <b>5 </b> <b>4.624 </b> <b>4.611 </b> <b>4.582 </b>

chuyển dữ liệu sang ln

</div>
<span class='text_page_counter'>(33)</span><div class='page_container' data-page=33>

<b>33 </b>

<b>ln hàm luợng theo tháng </b>

y = -0.0142x + 4.6824
R2 = 0.9939 (45 độ C)
y = -0.0108x + 4.6856
R2 = 0.9204 (35độ C)

y = -0.0169x + 4.669
R2 = 0.819 (55độ C)
4.56
4.58
4.6
4.62
4.64
4.66
4.68
4.7

0 1 2 3 4 5 6

<b>tháng</b>
<b>ln</b>
<b>(h</b>
<b>à</b>
<b>m</b>
<b> l</b>
<b>ư</b>
<b>ợ</b>
<b>n</b>
<b>g</b>

<b>%</b>
<b>)</b>

</div>
<span class='text_page_counter'>(34)</span><div class='page_container' data-page=34>

<b>Bảng tương quan giữa 1/T và lnk </b>

<b>to_C</b> <b>_To_K</b> <b>₁₀3_/T</b> <b>_lnk</b>

<b>55 </b> <b>328 </b> <b>3,040 </b> - 4.08044

<b>45 </b> <b>318 </b> <b>3,144 </b> -4.25451

<b>35 </b> <b>308 </b> <b>3,246 </b> -4.52821

<b>25 </b> <b>298 </b> <b>3,356 </b> <b>? </b>

<b>Từ các phương trình trên lần lượt tính: </b>

<b>y = -0.0108x + 4.6856 y = -0.0142x + 4.6824 y = -0.0169x + 4.669 </b>

<b>k </b> <b>k₃₅ = 0.0108 </b> <b>k₄₅= 0.0142 </b> <b>k₅₅= 0.0169 </b>

<b>lnk </b> <b>lnk₃₅ = - 4.52821 </b> <b>ln k₄₅= </b>- 4.25451 <b>ln k₅₅= </b>- 4.08044

<b>T o_K</b>

<b>= (t0_{C + 273)}</b> <b>308 </b> <b>318 </b> <b>328 </b>

</div>
<span class='text_page_counter'>(35)</span><div class='page_container' data-page=35>

<b>35 </b>

<b>Quan sát trên đồ thị: </b>

<b>Ứng với t = 25 oC T= 2980_K</b>

<b>và 103_{/T = 3,356 cho lnk}</b>

<b>25 = </b>

<b>-4.7496</b>

<b> </b>

<b>k₂₅ = 0.00865</b>

<b>t₉₀ = 0,1053/ k₂₅ = 12,17 tháng </b>

<b>tuổi thọ của thuốc tiêm Cefotaxim sodium 250mg </b>
<b>ở 25 oC là 12,17 tháng. </b>

<b>1000/ T </b> <b>ln K </b>
<b>3,040 </b>
<b>(55oC) </b>
- 4.08044
<i><b>3,144 </b></i>
<b>(45oC) </b>
-4.25451
<i><b>3,247 </b></i>
<b>(35oC) </b>
-4.52821

<i><b>3,356 </b></i> <b>??-4.7496 </b>

<b>đường biểu diển của lnK theo 1000/T</b>

y = -2.172x + 2.5396

R2 = 0.9823
-4.6
-4.5
-4.4
-4.3
-4.2
-4.1
-4

3 3.05 3.1 3.15 3.2 3.25 3.3

<b>1000/T</b>

<b>lnK</b>

</div>
<span class='text_page_counter'>(36)</span><div class='page_container' data-page=36>

<b>Tóm các bước tiến hành khi lão hóa cấp tốc ở nhiều nhiệt độ </b>

<b>a. Mẫu thuốc được bảo quản để trong tủ vi khí hậu </b>

<b>nhiệt đợ toC bình thường + 10oC, + 20oC, + 30oC hay hơn </b>

<b>b. Xác định hàm lượng thuốc bằng phương pháp qui định sau những </b>
<b>khoảng thời gian nhất định để trong tủ vi khí hậu. </b>

<b>c. Xây dựng đường biểu diễn ln[D%]= f(t) ở từng nhiêt độ bảo quản </b>
<b>d. Xác định các hệ số k của từng điều kiện bảo quản. </b>

<b>Chú ý: k chính là độ dốc của đường biểu diễn ln[D%] = f(t) ; </b> <b>k = - ln </b>
<b>([D]/[Do]) / t </b>

<b>e Thiết lập được bảng tương ứng giữa ln k (hay lg k) và 1000/T. </b>
<b>f. Từ đường biểu diễn trên suy ra lnk₂₅ , </b>

<b>g. Từ ln k₂₅ tính được k₂₅ và t₉₀ </b>

25

90

0

,

_k

1053

t



</div>
<span class='text_page_counter'>(37)</span><div class='page_container' data-page=37>

<b>37 </b>
<b>(lưu ý: đây là phương pháp tính gần đúng) </b>

<b>Qui tắc van’t Hoff </b>

-<b> Khi tăng 10oK thì tốc độ phản ứng hóa học có thể tăng 2 - 4 lần </b>

-<b> Qui tắc này chỉ đúng với khoảng chênh lệch về nhiệt độ không lớn. </b>

<b>Tuổi thọ của thuốc = K’ x tuổi thọ ở điều kiện già hóa </b>

<b>The Nobel Prize in Chemistry 1901 </b>

"in recognition of the extraordinary services he has
rendered by the discovery of the laws of chemical
dynamics and osmotic pressure in solutions"

<b>Jacobus Henricus van 't Hoff </b>

the Netherlands

<b>The rule of Van't Hoff says that </b>

<b> the speed of a reaction doubles at a </b>
<b>temperature increase of 10K </b>

<b>2. PP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC / THỜI GIAN NGẮN </b>

</div>
<span class='text_page_counter'>(38)</span><div class='page_container' data-page=38>

<i>R = 8.314 J/mol•K ; H cũng tính theo đơn vị J; nhiệt độ Kelvin. </i>

<b>Phương trình van't Hoff để xác định giá trị của hằng số cân bằng (hằng số tốc độ) theo </b>
<b>sự thay đổi của nhiệt độ. </b>

S0_{: entropy} chuẩn của phản ứng; _H0: enthalpy chuẩn của phản ứng

R: hằng số khí lý tưởng (1,987 calo/ oK-mol); T: nhiệt độ tuyệt đối (273 + t o_C)
Phương trình van’t Hoff có thể được áp dụng để ước tính tuổi thọ của thuốc ở
nhiệt độ T₁ bằng phương pháp lão hóa cấp tốc ở một nhiệt độ cao T₂với cùng
độ ẩm.

</div>
<span class='text_page_counter'>(39)</span><div class='page_container' data-page=39>

<b>39 </b>

<b>Ví dụ </b>

Hằng số tốc độ K₁= 1.5 x 10–8 ở 298 K đối với
<i>phản ứng có H° of +77.2 kJ/mol, </i>

Hằng số tốc độ K₂ là bao nhiêu ở 400 K?

<b>Giải </b>

<i>K</i>₁ = 1.5 x 10–8

<i>H° = +77,200 </i>J/mol (chuyển từ kJ sang 77.2

kJ/mol x (1000 J/1 kJ))

<i>R = 8.314 </i>J/mol•K
<i>T</i>₁ = 298 K

<i>T</i>₂ = 400 K

<i>K</i>₂ = ?

Thế các giá trị trên vào phương trình

/>

</div>
<span class='text_page_counter'>(40)</span><div class='page_container' data-page=40>

<b>Công thức </b>
<b>C = K.C* </b>

t₉₀(t₂) = K t₉₀(t₁)

Trong đó:

C*= tuổi thọ ở nhiệt độ già hóa cấp tốc.
= t₉₀(t₁) = 0,1053/ k

C = tuổi thọ ở nhiệt độ bảo quản = t₉₀(t₂)
t₂: nhiệt độ bảo quản (tính theo Celcius)

t₁: nhiệt độ già hóa cấp tốc

K: hệ số van’t Hoff = 2t/10

t : mức chênh lệch nhiệt độ = t - t
Trong thực nghiệm:

- xác định hàm lượng theo thời gian.
- Vẽ đường Ln[D]=f(t) để tính được k₁,
- Tính tuổi thọ ở nhiệt độ t₁ = t₉₀(t₁)
- Sử dụng công thức van’t Hoff để suy
ra tuổi thọ ở nhiệt độ cần bảo quản t₂
(K: hệ số tra theo bảng của van’t Hoff)

<b>2. PP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC / THỜI GIAN NGẮN </b>

</div>
<span class='text_page_counter'>(41)</span><div class='page_container' data-page=41>

<b>41 </b>

-Với nhiệt độ bảo quản trung bình t₂ = 20 0_C

<b>t₁</b> <b>30 </b> <b>35 </b> <b>40 </b> <b>45 </b> <b>50 </b> <b>55 </b> <b>60 </b>

<b>t₂</b> <b>20 </b> <b>20 </b> <b>20 </b> <b>20 </b> <b>20 </b> <b>20 </b> <b>20 </b>

 10 15 20 25 30 35 40

<b> / 10 </b> 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4

<b>K </b> 2 2,8 4 5,7 8 11,3 16

-Với nhiệt đợ bảo quản trung bình t₂ = 25 0_C

<b>t₁</b> <b>30 </b> <b>35 </b> <b>40 </b> <b>45 </b> <b>50 </b> <b>55 </b> <b>60 </b>

<b>t₂</b> <b>25 </b> <b>25 </b> <b>25 </b> <b>25 </b> <b>25 </b> <b>25 </b> <b>25 </b>

 5 10 15 20 25 30 35

<b>/ 10 </b> 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5

<b>K </b> 1,4 2 2,8 4 5,7 8 11,3

<b> Bảng giá trị của K </b>

<b>Gọi </b> <b>C là tuổi thọ ở nhiệt độ bảo quản bình thường </b>
<b>C* là tuổi thọ ở nhiệt độ già hóa cấp tốc. </b>

<b> C = K.C* </b>

K: hệ số van’t Hoff = 2 t/10
<b>2. PP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC / THỜI GIAN NGẮN </b>

</div>
<span class='text_page_counter'>(42)</span><div class='page_container' data-page=42>

<b>Ví́ dụ: tính theo sự giảm hàm lượng họat chất </b>

Hàm lượng hoạt chất % trung bình của 3 lô thuốc được bảo quản trong
cùng điều kiện gồm nhiệt độ 40 oC và độ ẩm 75% được xác định sau 6
tháng:

Tháng 0 1 2 3 4 5 6

Hàm lượng %
(TB)

100,4 99,6 99,1 98,3 97,5 96,8 95,3

<b>Hãy ước tính tuổi thọ của thuốc (t₉₀) theo phương trình van’t Hoff </b>
<b>trong điều kiện bảo quản (nhiệt độ 25 oC và độ ẩm 75%) ? </b>

<i><b>Hướng dẫn </b></i>

t₁ = 40 o_{C; t}

</div>
<span class='text_page_counter'>(43)</span><div class='page_container' data-page=43>

<b>43 </b>

t₉₀ (40 oC) = 13.16 tháng
t₉₀ (25 o_{C) = t}

90 (40 oC) x 2.8

= 36.86 tháng # 37 tháng
<b>thang</b>

<b>k</b>

<b>t</b> 13.16

008
,
0

1053
,
0
1053
,
0

90   

tính k trung bình bằng công thức
xác định k bằng đường biểu diễn

<b>tháng </b> <b>[D%] </b> <b>Ln[D%] </b> <b>k= - Ln([D]/[D₀])/t </b>

<b>0 </b> <b>100.4 </b> <b>4.609162 </b>

<b>1 </b> <b>99.6 </b> <b>4.601162 </b> <b>0.00800 </b>

<b>2 </b> <b>99.1 </b> <b>4.596129 </b> <b>0.00651 </b>

<b>3 </b> <b>98.3 </b> <b>4.588024 </b> <b>0.00704 </b>

<b>4 </b> <b>97.5 </b> <b>4.579852 </b> <b>0.00732 </b>

<b>5 </b> <b>96.8 </b> <b>4.572647 </b> <b>0.00730 </b>

<b>6 </b> <b>95.3 </b> <b>4.55703 </b> <b>0.00868 </b>

</div>
<span class='text_page_counter'>(44)</span><div class='page_container' data-page=44>

<b>Ví dụ : tính tuổi thọ theo sự gia tăng chất phân huỷ </b>

<b>Khảo sát độ ổn định của viên nén Aspirin 500mg (tính theo chất phân huỷ </b>
<b>acid salicylic) </b>

</div>
<span class='text_page_counter'>(45)</span><div class='page_container' data-page=45>

<b>45 </b>

<b>Đường biểu diễn hàm lượng của acid salycilic tăng theo thời gian </b>

<b>đường biểu diễn của hàm lượng acid salicilic theo </b>
<b>thời gian</b>
0
2
4
6
8

0 50 100 150 200 250 300

<b>ngày</b>
<b>%</b>
<b>a</b>
<b>c</b>
<b>id</b>
<b> s</b>
<b>a</b>
<b>li</b>
<b>c</b>
<b>il</b>
<b>ic</b>
<b>thời gian </b>
<b>(ngày) </b>

<b>% Acid salicylic </b>

<b>Lô A </b> <b>Lơ B </b> <b>Lơ C </b> <b>Trung bình (%) </b>

<b>0 </b> <b>0,05 </b>

<b>43 </b> <b>0,17 </b> <b>0,20 </b> <b>0,29 </b> <b>0,21 </b>

<b>98 </b> <b>0,49 </b> <b>0,42 </b> <b>0,35 </b> <b>0,42 </b>

<b>151 </b> <b>1,32 </b> <b>0,54 </b> <b>1,25 </b> <b>1,04 </b>

<b>254 </b> <b>6,15 </b> <b>6,15 </b>

Tính k:

là slope của đường biểu diễn
ln[D%] = f(t) theo công thức

ngay
174
k
x
434
,
0
%]
05
.

0
/
%
3
ln[
k
434
,
0
]
D
/[
]
D
ln[
t
1
0
%

3   

</div>
<span class='text_page_counter'>(46)</span><div class='page_container' data-page=46>

<b>Ở 45oC, ứng với D = 3%, ta có: </b>
<b>ngay</b>
<b>ngay</b>
<b>x</b>
<b>k</b>
<b>D</b>
<b>D</b>
<b>t</b> 174

02
,
0
434
,
0
778
,1
434
,
0
]
/[
]
ln[
1
0
%

3   

<b>[D%] </b> <b>Ln[D%] </b> <b>Ln[D%]/[D_0%] k =ln ([D%]/[D_0%]) </b>
<b>/t </b>

<b>0 </b> <b>0.05 </b> <b>- 2.99573 </b>

<b>43 </b> <b>0.21 </b> <b>-1.56065 </b> <b>1.435085</b> <b>0.03337406 </b>

<b>98 </b> <b>0.42 </b> <b>-0.8675 </b> <b>2.128232</b> <b>0.02171665 </b>

<b>151 </b> <b>1.04 </b> <b>0.039221 </b> <b>3.034953</b> <b>0.02009903 </b>

<b>254 </b> <b>6.15 </b> <b>1.816452 </b> <b>4.812184</b> <b>0.01894561 </b>

<b>k trung bình </b> <b>- 0.0235338 </b>

</div>
<span class='text_page_counter'>(47)</span><div class='page_container' data-page=47>

<b>47 </b>

Dựa theo đường biểu diễn

y = 0.018x - 2.6798 ; R₂ = 0.9824.

Nếu hàm lượng giới hạn của acid salicilic =3%, đổi 3% thành ln[3%] = -3.50656
và thế vào giá trị y để tìm x (là tuổi thọ)

thì tuổi thọ ở 45 độ C sẽ là 45,9 ngày
-tuổi thọ ở 25 độ C sẽ là

45.9 x 4 = 183.72ngày

</div>
<span class='text_page_counter'>(48)</span><div class='page_container' data-page=48>

<b>Tiếp tục tính tuổi thọ của viên Aspirin bao suy từ k₄₅ hay t₉₀ ra t₂₅, có </b>
<b>thể áp dụng qui tắc tính gần đúng của Van’t Hoff </b>

<b>C = K x C* </b>

<b>t = 45o_{C - 25}o C = 20, theo bảng lấy K = 4. </b>

<b>C = 4 x 174 ngày = 696 ngày </b>

<b>(Đây là phép tính gần đúng. Nếu yêu cầu chính xác hơn thì phải xác </b>

<b>định được t₃₅, t₅₅, từ đó suy ra t₂₅). </b>

<b>2. PP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC / THỜI GIAN NGẮN </b>

</div>
<span class='text_page_counter'>(49)</span><div class='page_container' data-page=49>

<b>49 </b>

<b>3. Một số nguyên tắc loại trừ </b>

<b>tuổi thọ thực nghiệm </b>
<b>chênh nhau </b>

<b>tính tuổi thọ </b>

<b> 180 ngày </b> <b>loại bỏ giá trị t̉i thọ tìm được ở nhiệt đợ cao. </b>

<b>hơn 60 ngày </b> <b>tính t̉i thọ theo giá trị trung bình thông </b>
<b>thường </b>

<b> 60 ngày </b> <b>lấy giá trị nhỏ nhât để tính tóan. </b>

</div>
<span class='text_page_counter'>(50)</span><div class='page_container' data-page=50>

<b>3. Mợt số nguyên tắc loại trừ </b>

<b>STT </b> <b>t_tn</b> <b>C* (thực nghiệm) </b>

<b>1 </b> <b>40 </b> <b>142 ngày </b>

<b>2 </b> <b>50 </b> <b>70 ngày </b>

<b>3 </b> <b>60 </b> <b>23 ngày </b>

<b>Tính toán: </b>

<b>C₁ = 142 x 4 = 568 ngày </b>
<b>C₂ = 70 x 8 = 560 ngày </b>
<b>C₃ = 23 x 16 = 368 ngày </b>

<b>Xử lý: </b>

<b>C₁ - C₃ = 568 - 368 = 200 ngày, </b> <b>bỏ C₃</b>
<b>C₁ - C₂ = 568 - 560 = 8 ngày << 180 </b> <b>giữ </b>
<b>Lấy trung bình: (568 + 560) : 2 = 560 ngày </b>

</div>
<span class='text_page_counter'>(51)</span><div class='page_container' data-page=51>

<b>51 </b>
<b>Ví dụ : </b>

Kết quả đã tính ra nhiệt độ bảo quản bình thường từ các nhiệt độ thực
nghiệm được cho ở bảng sau:

C₁ - C₃ = 1046 - 960 = 86 ngày > 60 ngày lấy C₃ để tính
Trung bình (960 + 920) : 2 = 940 ngày

<b>STT </b> <b>t_tn</b> <b>tuổi thọ (ngày) </b>

<b>1 </b> <b>50 </b> <b>1046 ngày </b>

<b>2 </b> <b>60 </b> <b>960 ngày </b>

</div>
<span class='text_page_counter'>(52)</span><div class='page_container' data-page=52>

<b>Trong trường hợp thuốc mới sản xuất ra chưa kịp làm già hóa cấp tốc, thời </b>
<b>gian tính từ lúc mới sản xuất cho đến khi làm thực nghiệm là C₀, ta sẽ có: </b>

<b>C = K.C* + C₀</b>

<b>Ví dụ : </b>

<b>Nhiệt độ bảo quản bình thường là 20oC và sau 30 ngày mới tiến hành thử </b>
<b>nghiệm </b>

<b>Qui về </b>

<b>C₁ = 258 ngày x 4 + 30 = 1062 ngày </b>
<b>C₂ = 70 ngày x 16 + 30 = 1160 ngày </b>
<b>C₂ - C₁ = 88 ngày > 60 ngày </b>

<b>Chỉ lấy giá trị nhỏ nhất là 1062 ngày làm tuổi thọ ở nhiệt độ 20 oC. </b>

<b>STT </b> <b>t_tn</b> <b>tuổi thọ thực nghiệm </b>

<b>1 </b> <b>40 </b> <b>258 ngày </b>

</div>
<span class='text_page_counter'>(53)</span><div class='page_container' data-page=53>

<b>53 </b>
<b>KHẢO SÁT GIÀ HOÁ CẤP TỚC Ở MỢT SỚ XÍ NGHIỆP (XN 1) </b>

<b>1. Để tìm hạn dùng của thuốc. Mẫu thuốc được bảo quản ở 2 diều kiện </b>
<b>a * to thường (30 đợ C </b><b> 2 và 75% RH </b><b> 5 %) trong tủ vi khí hậu </b>
<b>b * toC lão hĩa (40 đợ C </b><b> 2 và 75% RH </b><b> 5%) trong tủ vi khí hậu </b>
<b> </b>

<b>2. Theo dõi các chỉ tiêu và xác định hàm lượng thuốc sau những khoảng thời </b>
<b>gian nhất định </b>

<b>* 0, 3, 6, 9, 12, 24, 36, 48, 60 tháng (30 đợ C </b><b> 2 và 75% RH </b><b> 5%). </b>
<b>Mẫu thử nghiệm sau khi lấy ra khỏi điều kiện lưu khi chưa thử ngay được </b>

<b>sẽ được lưu ở điều kiện 5o_{C và phải được tiến hành thử nghiệm sớm ngay}</b>

<b>khi có thể, thời hạn thử nghiệm trễ tối đa là trong vòng 1tháng </b>

</div>
<span class='text_page_counter'>(54)</span><div class='page_container' data-page=54>

<b>KHẢO SÁT GIÀ HOÁ CẤP TỐC Ở MỢT SỚ XÍ NGHIỆP (XN 1) </b>

<b>3. Nếu sau thời điểm cuối cùng ở 40 đợ C </b><b> 2 và 75% RH </b><b> 5% mà hàm </b>
<b>lượng vẫn cịn trên 90%, khi đó áp dụng phương trình van’t Hoff để suy ra </b>
<b>hạn dùng cho điều kiện thường. Lúc đó cĩ thể đăng ký hạn dùng ở nhiệt đợ </b>
<b>bình thường (cho thuốc mới) </b>

<b>Nợp báo cáo đợ ởn định kèm theo kết quả thử nghiệm ở (30 đợ C </b><b> 2 và </b>
<b>75% RH </b><b> 5% ) (trong 1 năm) và ở (40 đợ C </b><b> 2 và 75% RH </b><b> 5%) (trong </b>
<b>6 tháng) cùng với sự biện luận hạn dùng của thuốc và cam kết thực hiện </b>
<b>khảo sát hạn dùng điều kiện (30 đợ C </b><b> 2 và 75% RH </b><b> 5% ) cho đến hạn </b>
<b>dùng mong muốn. </b>

<b>Đối với thuốc sau giai đoạn nghiên cứu phải được lưu ở điều kiện (30 đợ C </b>

<b> 2 và 75% RH </b><b> 5% ) cho đến hết hạn dùng để làm số liệu cho việc tái </b>
<b>đăng ký. </b>

Mẫu được lấy ra khỏi nơi bảo quản theo đúng ngày hoạch định
và được giữ ở 5oC đến khi phân tích.

</div>
<span class='text_page_counter'>(55)</span><div class='page_container' data-page=55>

<b>55 </b>
<b>KHẢO SÁT GIÀ HOÁ CẤP TỚC Ở MỢT SỚ XÍ NGHIỆP </b>

<b> (XN2) </b>

<b>1. Để tìm hạn dùng của thuốc. Mẫu thuốc được bảo quản ở 2 diều kiện </b>

<b>a * to thường lưu ở 30 đợ C </b><b> 2 và 75% RH </b><b> 5 % trong tủ vi khí hậu </b>
<b>b * toC lão hĩa lưu ở 40 đợ C </b><b> 2 và 75% RH </b><b> 5% trong tủ vi khí hậu </b>

<b>2. Theo dõi các chỉ tiêu và xác định hàm lượng thuốc sau những khoảng thời gian </b>
<b>nhất định </b>

<b>* 0, 3, 6, 9, 12, 24, 36, 48, 60 tháng 30 độ C </b><b> 2 và 75% RH </b><b> 5 % </b>

</div>
<span class='text_page_counter'>(56)</span><div class='page_container' data-page=56>

1./ Độ ẩm tuyệt đối , độ ẩm bão hòa và độ ẩm tương đối

a./+ Độ ẩm tuyệt đối , độ ẩm bão hòa :

+ Độ ẩm tuyệt đối : Là lượng hơi nước được tính bằng gam trong

1m3 khơng khí, ở một thời điểm nhất định

+ Độ ẩm bão hòa : Là lượng hơi nước tối đa mà 1m3 khơng khí có

thể chứa được (có thể thay đổi theo nhiệt độ)

b./ Độ ẩm tương đối:

- Là tỉ lệ phần trăm giữa độ ẩm tuyệt đối của khơng khí với độ ẩm

bão hịa ở cùng nhiệt độ

</div>
<span class='text_page_counter'>(57)</span><div class='page_container' data-page=57>

<b>57 </b>

<i>FIGURE 32. Blue dots illustrate the </i>

</div>
<span class='text_page_counter'>(58)</span><div class='page_container' data-page=58>

<b>- Độ ẩm khơng khí: một trong những dạng nước có tác dụng đến </b>

đời sống sinh vật. Độ ẩm khơng khí được đặc trưng bằng những đại

<i>lượng sau: </i>

<i>+ Độ ẩm tuyệt đối (HA): là lượng hơi nước chứa trong 1m3 khơng </i>

khí tính bằng gam ở một thời điểm nhất định và tính theo cơng thức

sau :

<i>HA =(0,623 × 1293×e)/(760(1+αt) =1,062/(1+at) g/m3 </i>

Trong đó 0,623 là tỷ trọng hơi nước so với khơng khí,

1293 là trọng lượng khơ của khơng khí ở nhiệt độ 00C và áp lực 760

mm Hg,

(a là là hệ số nở của các chất khí bằng 1/276,

t là nhiệt độ của khơng khí,

</div>
<span class='text_page_counter'>(59)</span><div class='page_container' data-page=59>

<b>59 </b>

+ Độ ẩm tương đối: là tỷ số phần trăm áp suất hơi nước thực tế (a) trê

n áp suất hơi nước bão hòa A trong cùng một nhiệt độ.

Ví dụ: ở 150C

- áp suất hơi nước bão hòa A = 12,73mmHg,

- áp suất hơi nước thực tế là 9,56 mmHg.

- Độ ẩm tương đối của khơng khí: d = 9,56/12,73 = 0,75 hay d = 75%

- Độ ẩm tương đối của khơng khí thay đổi tùy theo nhiệt độ, cho nên

cùng một lượng nước trong khơng khí mà nhiệt độ khác nhau thì độ

ẩm tương đối khác nhau.

</div>
<span class='text_page_counter'>(60)</span><div class='page_container' data-page=60>

<b>60 </b>

Figure 1. The capacity of air

to hold water vapor as a

function

of

temperature. Warmer air can

hold

much

more

water

vapor.

Data

from

/>

vap.html#c1

</div>
<span class='text_page_counter'>(61)</span><div class='page_container' data-page=61></div>

<!--links-->
Các phương pháp tính VaR và áp dụng trong quản lí rủi ro tỷ giá hối đoái

• 14
• 1
• 32