Luận án Tiến sĩ chuyên ngành Kiểm nghiệm thuốc và độc chất: Nghiên cứu tổng hợp, thiết lập chất chuẩn và tạp chuẩn dùng trong kiểm nghiệm terazosin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI
HỌC
DƯỢC
HÀ NỘI
•
•
•
•

ĐỖ THỊ THANH THUỶ

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, THIÉT
LẬP CHẤT CHUẨN VÀ TẠP CHUẨN
DÙNG TRONG KIỂM NGHIỆM
TERAZOSIN

LUẬN
ÁN TIÉN SĨ DƯỢC
HỌC
•
•
•

HÀ NỘI, NĂM 2019
•

7

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI
• HỌC
*

BỘ Y TẾ

Dược
• HÀ NỘI
•

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, THIÉT
LẬP CHẤT CHUẨN VÀ TẠP CHUẨN
DÙNG TRONG KIỂM NGHIỆM
TERAZOSIN
LUẬN
ÁN TIÉN SĨ DƯỢC
HỌC
•
•
•
CHUYÊN NGÀNH: KIÊM NGHIỆM THUÔC VÀ ĐỘC CHAT
MÃ SÔ: 62720410

Người hướng dẫn khoa học : PGS.TS. Đoàn Cao Sơn
GS.TS. Nguyễn Hải Nam

HÀ NỘI, NĂM 2019

•

7


LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan, đây là cơng trình nghiên cứu của
riêng tôi dưới sự hướng dẫn của PGS.TS Đoàn Cao Sơn
và GS.TS Nguyễn Hải Nam. Các số liệu và kết quả nêu
trong luận án là trung thực và chưa được ai cơng bố trong
bất kỳ cơng trình nào khác.

Tác giả luận án

Đỗ Thị Thanh Thủy

i


LỜI CẢM ƠN
Sau thời gian học tập và thực hiện luận án dưới sự hướng dẫn của PGS.TS
Đoàn Cao Sơn và GS.TS Nguyễn Hải Nam, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới:
PGS.TS Đoàn Cao Sơn, viện trưởng Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương và
GS.TS Nguyễn Hải Nam, trưởng Bộ mơn Hóa Dược trường Đại học Dược Hà
Nội, hai người thầy đã tận tình giúp đỡ, động viên, chỉ dẫn cho tơi để tơi có thể
hồn thành được luận án.
Ban ogiám hiêu,
hoc
trườngo Đai
hoc

Dươc
Hà Nơi
đã tạo
điều
• ’ Phịng
o Sau đai
•
•
•
•
•
•
•
kiện thuận lợi cho tơi trong q trình học tập và thực hiện luận án.
GS.TS Thái Nguyễn Hùng Thu, trưởng chuyên ngành Kiểm nghiệm thuốc và
độc chất và các thầy cô trong chuyên ngành Kiểm nghiệm thuốc và độc chất
trường Đại học Dược Hà Nội đã ln có những góp ý đáng quý cho luận án cũng
như giúp đỡ tôi trong quá trình học tập.
Ths. Lê Thị Thu, trưởng khoa Thiết lập chất chuẩn, chất đối chiếu, Viện Kiểm
nghiệm thuốc Trung ương đã nhiệt tình giúp đỡ tơi hồn thành luận án.
Các đồng nghiệp Bơ mơn Hóa dược, Bơ mơn Hóa phân tích và đơc chất
Trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình
học tập và nghiên cứu.
Các anh chị em Khoa Thiết lập Chất chuẩn và Chất đối chiếu, Khoa Kiểm
nghiêm Đông dược - Dược liêu, Khoa Vật lý Đo lường Viện Kiểm nghiệm thuốc
Trung ương, Trung tâm Kiểm nghiêm Vĩnh Phúc, Khoa Hóa học Đại học Khoa
học tự nhiên - Đại học quốc gia Hà Nội, Viên Hóa hoc Viện Hàn lâm Khoa học
Công nghệ Việt Nam đã giúp đỡ tơi trong q trình thực hiện luận án.
Học viên cao học khóa 21, các em sinh viên khóa 67, 68, 69 Trường Đại học
Dược Hà Nội đã cùng tôi làm việc say mê để tơi có thể hồn thành được luận án

Cuối cùng tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới gia đình và bạn
bè đã ln động viên, khích lệ, chia sẻ những khó khăn để tơi hồn thành q trình
học tập cũng như thực hiện luận án.

Tác giả luận án
Đỗ Thị Thanh Thủy

ii


MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN.......................................................................................................I
LỜI CẢM ƠN ............................................................................................................II
MỤC LỤC................................................................................................................ III
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT T Ắ T .......................................... VII
DANH MỤC CÁC BẢNG, B IỂ U .......................................................................... IX
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ T H Ị.........................................................XIII
ĐẶT VẤN Đ Ề .............................................................................................................1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN.....................................................................................3
1.1. TỔNG QUAN VỀ TERAZOSIN...........................................................................3
1.1.1. Đặc điểm cấu tạo của terazosin.........................................................................3
1.1.2. Tính chất........................................................................................................... 3
1.1.3. Các tạp chất của terazo sin.................................................................................3
1.1.4. Tác dụng dược lý.............................................................................................. 5
1.1.5. Chỉ định, liều dùng........................................................................................... 5
1.1.6. Tác dụng không mong muốn.............................................................................5
1.1.7. Các sản phẩm chứa terazosin lưu hành trên thị trường.....................................5
1.1.8. Một số phương pháp tổng hợp terazosin.......................................................... 6
1.1.9. Tình hình thiết lập chất chuẩn terazosin trên thế giới.....................................10
1.2. TỔNG QUAN VỀ TẠP CHẤT A CỦA TERAZOSIN....................................... 11

1.2.1. Thông tin chung về tạp chất A của terazosin theo USP.................................. 11
1.2.2. Quy định về giới hạn tạp chất A của terazosin trong một số dược điển.......11
1.2.3. Một số phương pháp tổng hợp tạp chất Acủa terazosin và các chất có cấu trúc
tương tự ......................................................................................................................12
1.2.4. Tình hình thiết lập tạp chuẩn A của terazosin trên thế giới............................14
1.3. TỔNG QUAN VỀ TẠP CHẤT B CỦA TERAZOSIN THEO USP.................... 15
1.3.1. Một số thông tin chung về tạp chất B của terazosin....................................... 15
1.3.2. Quy định về giới hạn tạp chất B của terazosin trong một số dược
điển..15
1.3.3. Một số phương pháp tổng hợp các chất cócấu trúc tương tự tạp chất B của
terazosin.....................................................................................................................15
1.3.4. Tình hình thiết lập tạp chuẩn B của terazosin trên thế giớ i............................17
1.4. TỔNG QUAN VỀ TẠP CHẤT C CỦA TERAZOSIN THEO USP.................. 18
1.4.1. Một số thông tin chung về tạp chất C của terazosin....................................... 18
1.4.2. Quy định về giới hạn tạp chất C của terazosin trong một số dược

iii

điển..19


1.4.3. Một số phương pháp tổng hợp các chất có cấu trúc tương tự tạp chất C của
terazosin.................................................................................................................... 19
1.4.4. Tình hình thiết lập tạp chuẩn C của terazosin trên thế giớ i........................... 20
1.5. TỔNG QUAN VỀ KIỂM NGHIỆM TERAZOSIN VÀ CÁC PHƯƠNG PHÁP
XÁC ĐỊNH TẠP CHẤT A, B, C CỦA TERAZOSIN.............................................. 21
1.5.1. Tổng quan về kiểm nghiệm terazosin............................................................ 21
1.5.2. Một số phương pháp phân tích tạp chất A của terazosin............................... 25
1.5.3. Một số phương pháp phân tích tạp chất B của terazosin...............................27
1.5.4. Một số phương pháp phân tích tạp chất C của terazosin...............................27

1.5.5. Nhận xét chung về tình hình kiểm nghiệm terazosin và phân tích các tạp chất
A, B, C của terazosin trên thế giới............................................................................ 28
1.6. TỔNG QUAN VỀ CHẤT CHUẨN ĐỐI CHIẾU............................................... 29
1.6.1. Khái niệm về chất chuẩn đối chiếu................................................................ 29
1.6.2. Vai trò của chất chuẩn đối chiếu.................................................................... 29
1.6.3. Phân loại chất chuẩn đối chiếu......................................................................30
1.6.4. Tình hình thiết lập chất chuẩn đốichiếu hóa học tại Việt Nam..................... 31
1.6.5. Quy trình thiết lập chất chuẩn đốichiếu DĐVN............................................ 31
1.7. TỔNG QUAN VỀ THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH NGUN
LIỆU HĨA DƯỢC.................................................................................................... 33
1.7.1. Độ đặc hiệu đối với phép thử định lượng và thử tạp chất.............................. 34
1.7.2. Độ tuyến tính.................................................................................................34
1.7.3. Độ đúng (Accuracy)...................................................................................... 35
1.7.4. Độ chính xác (Precision)............................................................................... 35
1.7.5. Khoảng xác định............................................................................................. 36
1.7.6. Giới hạn phát hiện (LOD) và giới hạn định lượng (LOQ)............................. 36
CHƯƠNG 2. NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ,
PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU......................................................................................................... 37
2.1. NGUYÊN LIỆU................................................................................................. 37
2.1.1. Chất chuẩn, tạp chuẩn.................................................................................... 37
2.1.2. Ngun liệu.................................................................................................... 37
2.1.3. Dung mơi, hóa chất........................................................................................ 38
2.2. TRANG THIẾT B Ị............................................................................................. 38
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU....................................................................... 39
2.3.1. Phương pháp tổng hợ p ................................................................................... 39

iv

2.3.2.
2.3.3.
2.3.4.
2.3.5.

Phương pháp kiểm tra độ tinh khiết của các sản phẩm tổng hợp được......... 41
Phương pháp phân tích cấu trúc của các sản phẩm tổng hợp được.............. 41
Phương pháp kiểm nghiệm các sản phẩm TEZ, IAT, IBT và ICT................ 42
Các phương pháp kiểm nghiệm viên nén TEZ.............................................. 43

2.3.6. Các phương pháp xử lý số liệu.......................................................................44
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU............................................................46
3.1. TỔNG HỢP TERAZOSIN VÀ CÁC TẠP CHẤT A, B, C................................46
3.1.1. Tổng hợp terazosin hydroclorid.....................................................................46
3.1.2. Tổng hợp tạp chất A của terazosin.................................................................48
3.1.3. Tổng hợp tạp chất B của terazosin.................................................................54
3.1.4. Tổng hợp tạp chất C của terazosin.................................................................59
3.2. XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG CHO CÁC NGUYÊN LIỆU
TỔNG HỢP ĐƯỢC..................................................................................................65
3.2.1. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho nguyên liệu terazosin hydroclorid... 65
3.2.2. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho nguyên liệu tạp A ..............................65
3.2.3. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho nguyên liệu tạp B ..............................75
3.2.4. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho nguyên liệu tạp C ..............................88
3.3. THIẾT LẬP CHẤT CHUẨN TERAZOSIN VÀ CÁC TẠP CHUẨN A, B, C CỦA
TERAZOSIN............................................................................................................99
3.3.1.
3.3.2.
3.3.3.
3.3.4.

Xây dựng các thường qui kỹ thuật thiết lập các chất chuẩn, tạp chuẩn....... 100
Thiết lập chất chuẩn terazosin hydroclorid.................................................. 100
Thiết lập tạp chuẩn A ................................................................................... 103
Thiết lập tạp chuẩn B ................................................................................... 107

3.3.5. Thiết lập tạp chuẩn C ................................................................................... 111
3.3.6. Đánh giá độ ổn định của các sản phẩm chất chuẩn, tạp chuẩn thiết lập
được........................................................................................................................114
3.3.7. Sử dụng các chất chuẩn, tạp chuẩn thiết lập được trong kiểm nghiệm
terazosin................................................................................................................. 118
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN...................................................................................121
4.1. VỀ TỔNG HỢP CÁC NGUYÊN LIỆU THIẾT LẬP CHẤT CHUẨN, TẠP
CHUẨN..................................................................................................................121
4.1.1. Bàn luận chung về các quy trình tổng hợp các nguyên liệu thiết lập chuẩn 121
4.1.2. về quy trình tổng hợp terazosin hydroclorid............................................... 122
4.1.3. về quy trình tổng hợp tạp A ......................................................................... 123

v


4.1.4. Về quy trình tổng hợp tạp B ..........................................................................125
4.1.5. Về quy trình tổng hợp tạp C ..........................................................................127
4.2. VỀ CẤU TRÚC CỦA CÁC SẢN PHẨM........................................................128
4.2.1. Về cấu trúc của sản phẩm terazosin hydroclorid..........................................128
4.2.2. Về cấu trúc của sản phẩm tạp A ....................................................................130
4.2.3. Về cấu trúc của sản phẩm tạp B ....................................................................132
4.2.4. Về cấu trúc của sản phẩm tạp C ....................................................................134
4.3. VỀ VIỆC XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG CHO CÁC NGUYÊN
LIỆU THIẾT LẬP CHUẨN...................................................................................136
4.3.1. Về tiêu chuẩn chất lượng của các sản phẩm ...............................................136

4.3.2. Bàn luận chung về phương pháp phân tích các sản phẩm IAT, IBT, ICT ...137
4.3.3. Về xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho nguyên liệu tạp A ..........................138
4.3.4. Về xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho nguyên liệu tạp B ..........................140
4.3.5. Về xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho nguyên liệu tạp C .......................... 141
4.4. VỀ THIẾT LẬP CÁC CHẤT CHUẨN, TẠP CHUẨN..................................... 143
4.4.1. Về quy trình thiết lập chất chuẩn, tạp chuẩn................................................. 143
4.4.2. Về độ ổn định của các sản phẩm...................................................................144
4.5. VỀ ỨNG DỤNG CÁC SẢN PHẨM CHẤT CHUẨN, TẠP CHUẨN THIẾT LẬP
ĐƯỢC TRONG KIỂM NGHIỆM..........................................................................146
NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN....................................................147
KẾT LUẬN VÀ KIẾN N G H Ị.............................................................................149
DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

vi


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
ACDQ
MeCN
ACRS
ALF
BPRS
BPH
ButOH
DCM
DDQ
DEA
DMF

DMSO
DOX
đvC
EP
EPRS
ESI
FIL
Ethyl acetat
GC
HH
HL
HPLC
HPTLC
IAM
IAT
IBT
ICRS

4-amino-2-cloro-6,7- dimethoxyquinazolin
Acetonitril
Asean reference Standard (Chuân Asean)
Alfuzosin
Chuân Dược điên Anh
Benign Prostate Hyperplasia (Phì đại lành tính tiên liệt tun)
«-Butanol
Diclomethan
2,3 dicloro-5,6-dicyano-/>benzoquinon
Diethylamin
Dimethylformamid
Dimethylsulfoxid

Doxazosin
Đơn vị carbon
European pharmacopoeia (Dược điên châu Au)
European pharmacopoeia reference Standard (Chuân Dược điên
châu Âu)
Electrospray ionization (lon hóa băng tia điện)
Finasterid
AcOEt
Gas chromatography (Săc ký khí)
Hơn họp
Hàm lượng
High performance liquid chromatography (Săc ký lỏng hiệu
năng cao)
High performance thin layer chromatography (Săc ký lóp mỏng
hiệu năng cao)
Alcol isoamylic
Impurity A of terazosin (Tạp chât A của terazosin dạng muôi
dihydroclorid)
Impurity B of terazosin (Tạp chât B của terazosin)
International pharmacopoeia reference Standard (Chuân Dược
điển quốc tế)

vii


Impurity c of terazosin (Tạp chât c của terazosin dạng mi
dihydroclorid)
IR
Infrared (Hơng ngoại)
Kiêm nghiệm viên

KNV
Khơng có
Ko CĨ
KP
Korean pharmacopoeia (Dược điên Hàn Quôc)
KTN
Khoa thử nghiệm
LOD
Limit of detection (Giới hạn phát hiện)
Limit of qualification (Giới hạn định lượng)
LOQ
MeOH
Methanol
Ngun trạng
NT
PRA
Prazosin
Phịng thí nghiệm
PTN
RS
Reference Standards (Chât chuân đôi chiêu)
RSD
Relative Standard deviation (Độ lệch chuân tương đơi)
Trung bình
TB
TCVN
Tiêu chn Việt Nam
TCNSX
Tiêu chn nhà sản xt
TEA

Triethylamin
TEZ
Terazosin hydroclorid
Tetrahydrofuran
THF
TLCC-CĐC
Thiêt lập chât chuân, chât đôi chiêu
THFA
Tetrah ydr0-2-furan carb 0Xy1ic acid
1-[(tetrahydro-2-furanyl) carbonyl] piperazin
TFCP
TGA
Thermogravimetry (Phân tích nhiệt trọng lượng)
Thin layer chromatography (Săc ký lóp mỏng)
TLC
TLTK
Tài liệu tham khảo
TQKT
Thường quy kỹ thuật
TQ
Trung Qc
Trung tâm Kiêm nghiệm Vĩnh Phúc
TTKNVP
Time retention (Thời gian lưu)
ÍR
USP
United States pharmacopoeia (Dược điên Mỹ)
USPRS
United States pharmacopoeia reference Standard (Chât chuân
của Hội đồng Dược điển Mỹ)

VKNTTPHCM Viện Kiêm nghiệm thuôc thành phơ Hơ Chí Minh
Viện Kiêm nghiệm thc Trung ương
VKNTTƯ
ICT

viii


DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU
Bảng 1.1. Tạp chất của terazosin theo một số dược điển...........................................4
Bảng 1.2. Một số viên nén chứa terazosin trên thế giới.............................................6
Bảng 1.3. Thông tin về chất chuẩn terazosin trên thế giới....................................... 10
Bảng
Bảng
Bảng
Bảng
Bảng
Bảng
Bảng
Bảng

1.4. Quy định về giới hạn tạp chất A của terazosin trong 1 số dược điển.....12
1.5. Thông tin về tạp chuẩn A của terazosin trên thế giớ i.............................. 14
1.6. Quy định về giới hạn tạp chất B của terazosin trong 1 số dược điển.....15
1.7. Thông tin về tạp chuẩn B của terazosin trên thế giới............................... 18
1.8. Quy định về giới hạn tạp chất C của terazosin trong 1 số dược điển.....19
1.9. Thông tin về tạp chuẩn C của terazosin trên thế giới..............................21
1.10. Một số phương pháp kiểm nghiệm nguyên liệu TEZ............................22
1.11. Một số phương pháp kiểm nghiệm viên TEZ........................................23

Bảng 1.12. Một số phương pháp định lượng đồng thời TEZ và các thuốc ức chế a1adrenergic.................................................................................................................24
Bảng 1.13. Một số phương pháp định lượng TEZ trong dịch sinh học....................25
Bảng 1.14. Một số phương pháp phân tích tạpchất A của terazosin.......................26
Bảng 1.15. Một số phương pháp phân tích tạpchất B của terazosin.......................27
Bảng 1.16. Một số phương pháp phân tích tạpchất C của terazosin.......................28
Bảng 1.17. Qui định các chỉ tiêu cần thẩm định theo từng qui trình phân tích......33
Bảng 2.1. Các hóa chất, dung mơi sử dụng trong nghiên cứu đề tài........................38
Bảng 2.2. Một số thông số thống kê sử dụng trong nguyên cứu đề tà i....................44
Bảng 3.1. Kết quả kiểm tra một số chỉ tiêu chất lượng TEZ thô theo U SP.............46
Bảng 3.2. Hiệu suất tổng hợp IAT khi khảo sát nhiệt độ phản ứng giai đoạn 2 ......49
Bảng 3.3. Hiệu suất tổng hợp IAT khi thay đổi các tỷ lệ mol các chất phản ứng ....50
Bảng 3.4. Hiệu suất tổng hợp IAT khi thay đổi thời gian phản ứng........................51
Bảng 3.5. Hiệu suất tổng hợp IBT khi thay đổi tỷ lệ mol H2 SO4 .............................55
Bảng 3.6. Hiệu suất tổng hợp IBT khi thay đổi tỷ lệ mol NaNO2 ............................55
Bảng 3.7. Hiệu suất tổng hợp IBT khi thay đổi nhiệt độ thủy phân........................55
Bảng 3.8. Hiệu suất tổng hợp IBT khi thay đổi thời gian phản ứng........................56
Bảng 3.9. Hiệu suất tổng hợp ICT khi thay đổi tỷ lệ mol chất phản ứng.................60
Bảng 3.10. Hiệu suất tổng hợp ICT khi thay đổi thời gian phản ứng.......................61
Bảng 3.11. Kết quả xác định tỷ lệ mol HCl kết hợp trong sản phẩm IC T ...............64
Bảng 3.12. Các chỉ tiêu chất lượng cho nguyên liệu terazosin tổng hợp được.......65

ix


Bảng 3.13. Kết quả khảo sát tính thích hợp của hệ thống sắc ký định lượng IAT ...68
Bảng 3.14. Kết quả khảo sát độ tuyến tính của phương pháp định lượng IAT.......70
Bảng 3.15. Kết quả độ lặp lại và độ chính xác trung gian của phương pháp định lượng
IAT...........................................................................................................................71
Bảng 3.16. Kết quả thẩm định độ đúng của phương pháp định lượng IA T............71
Bảng 3.17. Kết quả khảo sát độ ổn định của chất phân tích khi định lượng IAT ....72

Bảng 3.18. Kết quả khảo sát tính thích hợp của hệ thống sắc ký khi phân tích tạp chất
trong IAT..................................................................................................................73
Bảng 3.19. Số liệu phân tích dung dịch thử IAT và dung dịch IAT phân hủy........74
Bảng 3.20. Các chỉ tiêu chất lượng cho nguyên liệu IA T.......................................75
Bảng 3.21. Kết quả khảo sát tính thích hợp của hệ thống sắc ký định lượng IBT ...78
Bảng 3.22. Kết quả độ lặp lại và độ chính xác trung gian của phương pháp định lượng
IB T ...........................................................................................................................80
Bảng 3.23. Kết quả khảo sát độ tuyến tính của phương pháp định lượng IBT.......80
Bảng 3.24. Kết quả khảo sát độ đúng của phương pháp định lượng IB T.................81
Bảng 3.25. Số liệu độ ổn định của chất phân tích khi định lượng IB T...................82
Bảng 3.26. Tóm tắt kết quả khảo sát độ thích hợp của hệ thống sắc ký khi phân tích
tạp chất trong IB T ....................................................................................................83
Bảng 3.27. Số liệu phân tích dung dịch thử IBT và dung dịch thử IBT phân hủy ...84
Bảng 3.28. Kết quả độ lặp lại và độ chính xác trung gian tạp IAT trong IBT..........85
Bảng 3.29. Kết quả độ lặp lại và độ chính xác trung gian tạp TEZ trong IBT..........85
Bảng 3.30. Kết quả khảo sát độ tuyến tính của phương pháp định lượng tạp IAT trong
IB T ...........................................................................................................................86
Bảng 3.31. Kết quả khảo sát độ tuyến tính của phương pháp định lượng tạp TEZ
trong IBT..................................................................................................................86
Bảng 3.32. Kết quả khảo sát độ đúng của phương pháp định lượng tạp IAT và TEZ
trong nguyên liệu IBT..............................................................................................87
Bảng 3.33. Các chỉ tiêu chất lượng cho nguyên liệu IBT........................................88
Bảng 3.34. Chương trình gradient dung mơi pha động định tính, định lượng ICT..92
Bảng 3.35. Kết quả khảo sát tính thích hợp hệ thống sắc ký khi định lượng ICT ...92
Bảng 3.36. Kết quả khảo sát độ tuyến tính của phương pháp định lượng ICT.......94
Bảng 3.37. Kết quả độ lặp lại và độ chính xác trung gian của phương pháp định lượng
IC T ...........................................................................................................................95

x

Bảng 3.38. Kết quả khảo sátđộ đúng của phươngpháp của phương pháp định lượng
IC T ........................................................................................................................... 96
Bảng 3.39. Số liệu độ ổn định của chất phân tích khi định lượng IC T...................96
Bảng 3.40. Kết quả khảo sát độ thích hợp của hệ thống sắc ký khi phân tích tạp chất
trong ICT.................................................................................................................. 97
Bảng 3.41. Số liệu phân tích dung dịch thử ICT và dung dịch ICT phân hủy........98
Bảng 3.42. Các chỉ tiêu chất lượng cho nguyên liệu ICT........................................99
Bảng 3.43. Kết quả kiểm tra chất lượng nguyên liệu TEZ....................................100
Bảng 3.44. Kết quả đánh giá độ đồng nhất hàm lượng chất chuẩn TEZ............... 101
Bảng 3.45. Kết quả kiểm tra chất lượng sản phẩm chất chuẩn TEZ...................... 102
Bảng 3.46. Số liệu so sánh 2 phương sai của các giá trị hàm lượng TEZ.............. 102
Bảng 3.47. Số liệu so sánh giá trị hàm lượng chuẩn TEZ của 2 khoa thử nghiệm 102
Bảng 3.48. Tập hợp kết quả hàm lượng chuẩn TEZ của các khoa thử nghiệm.....103
Bảng 3.49. Kết quả kiểm tra chất lượng nguyên liệu IA T ....................................104
Bảng 3.50. Kết quả đánh giá độ đồng nhất hàm lượng tạpchuẩn IAT.................. 105
Bảng 3.51. Kết quả kiểm tra chất lượng sản phẩm tạp chuẩn IAT........................105
Bảng 3.52. Số liệu so sánh 2 phương sai của các giá trị hàm lượng IAT..............106
Bảng 3.53. Số liệu so sánh giá trị hàm lượng tạp chuẩn IAT của 2 khoa thử nghiệm
106
Bảng 3.54. Tập hợp kết quả hàm lượng tạp chuẩn IAT của các khoa thử nghiệm 106
Bảng 3.55. Kết quả kiểm tra chất lượng nguyên liệu IBT...................................... 107
Bảng 3.56. Kết quả đánh giá độ đồng nhất hàm lượng tạp chuẩn IB T.................. 108
Bảng 3.57. Kết quả kiểm tra chất lượng sản phẩm tạp chuẩn IBT......................... 109
Bảng 3.58. Số liệu so sánh 2 phương sai của các giá trị hàm lượng IBT..............109
Bảng 3.59. Số liệu so sánh giá trị hàm lượng tạp chuẩn IBT của 2 khoa thử nghiệm
110
Bảng 3.60. Tập hợp kếtquả hàm lượng tạpchuẩn IBT của các khoa thử nghiệm 110
Bảng 3.61. Kết quả kiểm tra nguyên liệu ICT........................................................ 111
Bảng 3.62. Kết quả đánh giá độ đồng nhất hàm lượng tạp chuẩn IC T.................. 112

Bảng 3.63. Kết quả đánh giá chất lượng sản phẩm tạp chuẩn IC T........................ 112
Bảng 3.64. Số liệu so sánh 2 phương sai các giá trị hàm lượng IC T ....................113
Bảng 3.65. Số liệu so sánh giá trị hàm lượng tạp chuẩn ICT của 2 khoa thử nghiệm
................................................................................................................................ 113
Bảng 3.66. Tập hợp kếtquả hàm lượng tạpchuẩn ICT của các khoa thử nghiệm 113

xi


Bảng 3.67. Kết quả đánh giá độ ổn định chất chuẩn TEZ 0 tháng đến 9 tháng.115
Bảng 3.68. Kết quả đánh giá độ ổn định tạp chuẩn ICT 0 tháng - 6 tháng.......... 115
Bảng 3.69. Kết quả đánh giá độ ổn định tạp chuẩn IAT 0 tháng - 15 tháng........ 116
Bảng 3.70. Kết quả đánh giá độ ổn định tạp chuẩn IBT 0 tháng - 15 tháng........117
Bảng 3.71. Thông tin các mẫu viên nén TEZ kiểm nghiệm theo USP 40.............. 118
Bảng 3.72. Kết quả kiểm nghiệm các mẫu viên nén TEZ theo USP 40................. 118
Bảng 3.73. Thông tin các mẫu viên nén TEZ kiểm nghiệm theo TCNSX............. 119
Bảng 3.74. Kết quả kiểm nghiệm các mẫu viên nén TEZ theo TCNSX................ 119
Bảng 3.75. Thông tin các mẫu nguyên liệu TEZ kiểm nghiệm theo USP 4 0 .......119
Bảng 3.76. Kết quả kiểm nghiệm các mẫu nguyên liệu TEZ theo USP 40............ 120
Bảng 4.1. So sánh một số chỉ tiêu chất lượng giữa TEZ thô và TEZ đã tinh chế ..123
Bảng 4.2. Dữ liệu phân tích phổ NMR của TEZ (dung mơi: DMSO-J6).............. 130
Bảng 4.3. Dữ liệu phân tích phổ NMR của IAT(dung mơi: DMSO-J6)................ 131
Bảng 4.4. Dữ liệu phân tích phổ NMR của IBT (dung môi: DMSO-J6)............... 133
Bảng 4.5. Dữ liệu phân tích phổ NMR của ICT (dung mơi: DMSO-J6)............... 135
Bảng 4.6. So sánh kết quả đánh giá độ ổn định hàm lượng của các sản phẩm chuẩn
với giá trị công b ố ..................................................................................................145
Bảng 4.7. So sánh kết quả đánh giá tạp chất của chất chuẩn TEZ với giá trị công bố
............................................................................................................................... 145
Bảng 4.8. So sánh kết quả đánh giá tạp chất của các tạp chuẩn IAT, IBT, ICT với giá
trị công bố...............................................................................................................146

xii


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Cơng thức cấu tạo của terazosin................................................................. 3
Hình
Hình
Hình
Hình

1.2. Một số biệt dược chứa terazosin.................................................................6
1.3. Sơ đồ tổng
hợp terazosin của Manoury .P.M và cộng sự..................7
1.4. Sơ đồ tổng
hợp terazosin của Winn M. và cộng sự...........................7
1.5. Sơ đồ tổng
hợp terazosin của Karimian K. và cộng sự.....................8

Hình 1.6. Sơ đồ tổng
hợp terazosin của Penthala N.R và cộng sự....................8
Hình 1.7. Sơ đồ tổng hợp terazosin của Schwartz E. và cộng sự............................... 8
Hình 1.8. Sơ đồ tổng hợp terazosin của Mannino A. và cộng sự...............................9
Hình 1.9. Sơ đồ tổng hợp đồng phân R(+) terazosin hydroclorid của Kyncl J. J. và
cộng sự ........................................................................................................................9
Hình 1.10. Sơ đồ tổng hợp terazosin tại Việt N am .................................................. 10
Hình 1.11. Cơng thức cấu tạo tạp chất A của terazosin theo USP........................... 11
Hình 1.12. Phương trình phân hủy terazosin tạo ra tạp chất A .................................11
Hình 1.13. Phương trình phân hủy doxazosin tạo ra tạp chất A ...............................11
Hình 1.14. Sơ đồ tổng hợp tạp A dạng base của Nageswara R.R. và cộngsự......... 12

Hình 1.15. Sơ đồ tổng hợp dẫn chất có cấu trúc tương tự tạp A của Yokoyama K. và
cộng sự ...................................................................................................................... 13
Hình 1.16. Sơ đồ tổng hợp dẫn chất có cấu trúc tương tự tạp A của Naik P. P...... 13
Hình 1.17. Sơ đồ tổng hợp dẫn chất có cấu trúc tương tự tạp A của Campbell S. F và
cộng sự ...................................................................................................................... 14
Hình 1.18. Công thức cấu tạo tạp chất B của terazosin theo U SP........................... 15
Hình 1.19. Sơ đồ tổng hợp dẫn chất phenol từ amin thơm qua giai đoạn tạo muối
diazoni....................................................................................................................... 16
Hình 1.20. Sơ đồ tổng hợp dẫnchất phenol từ phản ứng thủy phân arylamin......... 16
Hình 1.21. Sơ đồ tổng hợp dẫn chất phenol từ aryl halogenid................................ 16
Hình 1.22. Sơ đồ tổng hợp dãy dẫn chất phenol từ dẫn chất iodid......................... 17
Hình 1.23. Sơ đồ tổng hợp dẫn chất phenol từ acid aryl sulfonic........................... 17
Hình 1.24. Phản ứng tổng hợp dẫn chất phenol từ amin thơm xúc tác NaHSO3 ..... 17
Hình 1.25. Công thức cấu tạo của tạp chất C theo USP........................................... 18
Hình 1.26. Sơ đồ tổng hợp dẫnchất có cấu trúc tương tự tạp C từ tạp ACDQ.........19
Hình 1.27. Sơ đồ tổng hợp dẫnchất có cấu trúc tương tự tạp C từ tạp A sử dụng hỗn
hợp dung mơi «-pentanol và «-butanol.....................................................................20

xiii


Hình 1.28. Sơ đồ tổng hợp dẫn chất có cấu trúc tương tự tạp C từ tạp A sử dụng dung
mơi «-butanol...........................................................................................................20
Hình 2.1. Chất chuẩn terazosin hydroclorid và các tạp chuẩn A, B, C của terazosin
của Hội đồng Dược điển Mỹ...................................................................................37
Hình 2.2. Sơ đồ tổng hợp IAT................................................................................. 40
Hình 2.3. Sơ đồ tổng hợp IBT................................................................................. 40
Hình 2.4. Sơ đồ tổng hợp ICT................................................................................. 40
Hình 3.1.Sắc ký đồ kiểm tra sản phẩm TEZ bằng TLC...........................................47
Hình 3.2. Sắc ký đồ các sản phẩm IAT thô khi thay đổi nhiệt độ phản ứng giai đoạn

2 ............................................................................................................................... 50
Hình 3.3. Sắc ký đồ các sản phẩm IAT thơ khi thay đổi tỷ lệ mol phản ứng.........50
Hình 3.4. Sơ đồ quy trình tổng hợp IAT.................................................................52
Hình 3.5. Sắc ký đồ kiểm tra độ tinh khiết của sản phẩm IAT bằng TLC..............53
Hình 3.6. Sắcký đồ các sản phẩm IBT thơ khi thay đổi tỷ lệ mol H2 SO4 ................56
Hình 3.7. Sắcký đồ các sản phẩm IBT thô khi thay đổi tỷ lệ mol NaNO2 ...............56
Hình 3.8. Sắcký đồ các sản phẩm IBT thơ khi thay đổi nhiệt độ thủy phân............56
Hình
Hình
Hình
Hình
Hình
Hình
Hình
Hình
Hình
Hình
Hình
Hình
Hình

3.9. Sắcký đồ các sản phẩm IBT thô khi thay đổi thời gian diazo hóa...........56
3.10. Sắc ký đồ các sản phẩm IBT thô khi thay đổi thời gian thủy phân........56
3.11. Sơ đồ quy trình tổng hợp IB T ................................................................57
3.12. Sắc ký đồ kiểm tra độ tinh khiết của sản phẩm IBT bằng TLC............58
3.13. Sắc ký đồ các sản phẩm ICT thô khi thay đổi nhiệt độ phản ứng.........61
3.14. Sắc ký đồ các sản phẩm ICT thô khi thay đổi tỷ lệ phản ứng...............61
3.15. Sắc ký đồ các sản phẩm ICT thô khi thay đổi thời gian phản ứng........61
3.16. Sơ đồ qui trình tổng hợp IC T .................................................................62
3.17. Sắc ký đồ kiểm tra độ tinh khiết của sản phẩm ICT bằng TLC.............63

3.18. Sắc ký đồ dung dịch chuẩn Cl- và dung dịch thử ICT............................64
3.19. Sắc ký đồ khảo sát pha động định tính IAT bằng TLC..........................66
3.20. Sắc ký đồ TLC thẩm định độ đặc hiệu của phương pháp định tính IAT67
3.21. Sắc kí đồ thẩm định độ đặc hiệu của phương pháp định lượng IAT......69

Hình 3.22. Kết quả xác định độ tinh khiết của pic IAT chuẩn và pic IAT thử........69
Hình 3.23. Kết quả chồng phổ UV của pic IAT chuẩn và pic IAT thử....................70
Hình 3.24. Đồ thị sự phụ thuộc giữa nồng độ và diện tích pic IAT.........................70
Hình 3.25. Sắc ký đồ thẩm định độ đặc hiệu của phương pháp phân tích tạp chất trong
IAT...........................................................................................................................74

xiv


Hình 3.26. Sắc ký đồ khảo sát pha động định tính IBT bằng TLC.........................76
Hình 3.27. Sắc ký đồ TLC thẩm định độ đặc hiệu của phương pháp định tính IBT77
Hình 3.28. Sắc ký đồ thẩm định độ đặc hiệu của phương pháp định lượng IBT....79
Hình 3.29. Kết quả xác định độ tinh khiết của pic IBT chuẩn và pic IBT thử........79
Hình 3.30. Kết quả chồng phổ UV của pic IBT chuẩn và pic IBT thử.................... 79
Hình 3.31. Đồ thị sự phụ thuộc giữa nồng độ và diện tích pic IBT........................81
Hình 3.32. Sắc ký đồ thẩm định độ đặc hiệu của phương pháp phân tích tạp chất trong
IB T...........................................................................................................................83
Hình 3.33. Đồ thị độ tuyến tính tạp IAT và tạp TEZ trong IBT.............................86
Hình 3.34. Sắc ký đồ khảo sát pha động định tính ICT bằng TLC.........................89
Hình 3.35. Sắc kí đồ TLC thẩm định độ đặc hiệu của phương pháp định tính ICT 90
Hình 3.36. Sắc ký đồ khảo sát định lượng ICT theo B P .........................................90
Hình 3.37. Sắc ký đồ khảo sát định lượng ICT theo USP.......................................91
Hình 3.38. Sắc ký đồ dung dịch phân giải với chương trình gradient dung mơi 11 91
Hình 3.39. Sắc ký đồ thẩm định độ đặc hiệu của phương pháp định lượng ICT....93
Hình 3.40. Kết quả xác định độ tinh khiết của pic ICT chuẩn và ICT th ử .............. 93

Hình 3.41. Kết quả chồng phổ UV của pic ICT chuẩn và pic ICT thử.................... 94
Hình 3.42. Đồ thị sự phụ thuộc giữa nồng độ và diện tích pic ICT........................94
Hình 3.43. Sắc ký đồ độ đặc hiệu của phương pháp phân tích tạp chất trong ICT ..98
Hình
Hình
Hình
Hình

3.44.
3.45.
3.46.
3.47.

Chất chuẩn terazosin hydroclorid thiết lập được...................................103
Tạp chuẩn A thiết lập được................................................................. 107
Tạp chuẩn
B thiết lập được............................................................110
Tạp chuẩn
C thiết lập được............................................................114

xv


ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh phì đại lành tính tuyến tiền liệt (BPH) và cao huyết áp là bệnh gặp nhiều ở
nam giới trung niên. Theo thống kê, có tới 23% nam giới 45 tuổi và 78% nam giới
trong độ tuổi 60 - 85 bị BPH, 50 % nam giới ở tuổi trên 70 bị cao huyết áp, 25% nam
giới ở tuổi trên 60 mắc đồng thời cả BPH và cao huyết áp [15], [103]. Terazosin là
chất ức chế a1-adrenergic thuộc nhóm -zosin có đồng thời cả hai tác dụng điều trị
BPH và điều trị tăng huyết áp. Tác dụng điều trị tắc nghẽn tiểu tiện mà BPH gây ra

là do làm giãn cơ tuyến tiền liệt, tác dụng điều trị huyết áp cao là do giãn mạch. Vì
vậy, terazosin hay được chỉ định trong điều trị BPH đặc biệt là những trường hợp có
kèm theo tăng huyết áp [9], [10], [35], [36], [44], [65], [79], [98]. Ngồi ra, trong một
số cơng bố terazosin cịn có tác dụng khác như điều trị ung thư tuyến tiền liệt [37],
[57], [59], [63], [71], [95] điều trị chứng xuất tinh sớm [88], làm giảm được triệu
chứng đường tiết niệu do BPH gây nên [101], đặc biệt cải thiện được các triệu chứng
đau, khó chịu ở các bệnh nhân đặt stent niệu quản và giảm lượng thuốc giảm đau phải
sử dụng ở những bệnh nhân này [87]. Sử dụng terazosin cho những bệnh nhân bị BPH
có kèm cao huyết áp mà đã cắt bỏ tuyến tiền liệt thì huyết áp được kiểm sốt tốt và
giảm nhanh các triệu chứng đường tiết niệu [103].
Hiện nay terazosin được lưu hành trong các nước ASEAN và nhiều nước khác
trên thế giới dưới nhiều dạng biệt dược khác nhau với nhiều hàm lượng khác nhau.
Để đảm bảo chất lượng thuốc cho người sử dụng, việc kiểm tra nguyên liệu đầu vào
trước khi sản xuất cũng như kiểm tra chất lượng thành phẩm khi lưu hành là yêu cầu
bắt buộc. Khi kiểm tra chất lượng các nguyên liệu và thành phẩm thuốc nói chung
đều cần đến chất chuẩn và tạp chuẩn nhưng số lượng chất chuẩn đặc biệt là tạp chuẩn
được thiết lập tại Việt Nam hiện nay còn rất hạn chế [ 112], [113] . Trong số vài trăm
chất chuẩn được thiết lập tại Việt Nam mới chỉ có gần chục tạp chuẩn, do đó các
nghiên cứu đóng góp thêm chất chuẩn, tạp chuẩn cho quỹ chuẩn trong nước là rất cần
thiết. Đối với terazoin, khi kiểm tra chất lượng nguyên liệu và thành phẩm chứa
terazosin ngoài những yêu cầu về con người, trang thiết bị, thuốc thử cần phải có chất
chuẩn terazosin và các tạp chuẩn A, B, C của terazosin để thực hiện các phép thử
quan trọng là định tính, định lượng, xác định độ hịa tan và xác định giới hạn tạp chất
[48], [60], [89], [90]. Tuy nhiên, các chất chuẩn, tạp chuẩn này chưa được thiết lập
tại Việt Nam mà đặt mua ở nước ngồi thì giá thành cao và không chủ động do thời
gian đặt hàng lâu. Vì vậy việc nghiên cứu tổng hợp, thiết lập chất chuẩn terazosin và
các tạp chuẩn của terazosin góp phần cung cấp thêm chất chuẩn, tạp chuẩn cho quỹ
1

chuẩn trong nước và tạo thuận lợi cho việc kiểm nghiệm terazosin cũng như thúc đẩy
các nghiên cứu phát triển phương pháp kiểm nghiệm terazosin.
Đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp, thiết lập chất chuẩn và tạp chuẩn dùng trong
kiểm nghiệm terazosin ” được thực hiện với các mục tiêu sau:
1. Tổng hợp được các nguyên liệu terazosin hydroclorid (TEZ), tạp chất A của
terazosin dạng muối dihydroclorid (IAT), tạp chất B của terazosin (IBT) và
tạp chất C của terazosin dạng muối dihydroclorid (ICT) để thiết lập chuẩn.
2. Xây dựng được tiêu chuẩn chất lượng cho các nguyên liệu TEZ, IAT, IBT và
ICT tổng hợp được.
3. Thiết lập được chất chuẩn TEZ, tạp chuẩn IAT, tạp chuẩn IBT, tạp chuẩn ICT
và ứng dụng trong kiểm nghiệm.

2


Chương 1. TỔNG QUAN
1.1.TỔNG QUAN VỀ TERAZOSIN
1.1.1.
Đặc điểm cấu tạo của terazosin
- Công thức phân tử: C 19H25N 5O4 .HCI
- Cơng thức cấu tạo: Hình 1.1.
o

nh2

Hình 1.1. Cơng thức cấu tạo của terazosin
- Tên khoa học: 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-4-(tetrahydro-2furoyl)piperazin monohydrochlorid [48], [60], [89], [90].
- Trong USP đưa ra 2 dạng dược dụng của terazosin là loại terazosin hydroclorid khan
( ptl: 423,89 đvC) và terazosin hydroclorid ngậm 2 phân tử nước (ptl: 459,92 đvC)
[90].

1.1.2. Tính chất
Tính chất: tinh thể màu trắng, khơng mùi, ít tan trong methanol và nước, rất ít tan
trong ethanol 96% và cloroform, thực tế không tan trong aceton [60], [89].
1.1.3. Các tạp chất của terazosin
Terazosin có nhiều tạp chất. Các tạp chất của terazosin được định danh trong các
dược điển khơng hồn tồn giống nhau. Theo USP đưa ra các tạp chất liên quan gồm
tạp A, tạp B, tạp C, tạp 1-[(tetrahydro-2-furanyl)carbonyl]piperazin và tạp acid
tetrahydro-2-furancarboxylic [90] Theo BP và EP đưa ra 10 tạp chất liên quan là các
tạp A, B, C, E, J, K, L, M, N, O [48], [89]. Theo Dược điển Hàn Quốc, cũng có qui
định về chỉ tiêu tạp chất liên quan I, II. III của terazosin, tạp 1-[(tetrahydro-2furanyl)carbonyl]piperazin và tạp acid tetrahydro-2-furancarboxylic [60]. Trong đó,
tạp chất A theo USP tương đương với tạp chất C theo BP và tạp chất I theo KP. Tạp
chất B theo USP tương đương với tạp chất B theo BP và tạp chất II theo KP. Tạp chất
C theo USP tương đương với tạp chất E theo BP và tạp chất III theo KP. Tạp 1[(tetrahydro-2-furanyl)carbonyl]piperazin theo USP tương đương tạp N của BP
(Bảng 1.1).

3


Bảng 1.1. Tạp chất của terazosin theo một số dược điển
Cơng thức câu tạo

Tên tạp theo
USP

r^\
HíCOw
NỴ w
H3CO/ ^ ^ V^ ' N
.2HC1
nh2

A

B

Tên tạp Tên tạp theo KP Ghi
theo BP
chú
và EP
I
C
Theo
BP và
EP là
dạng
base
B
II

o rV >
e ,c o J ^ Ỵ Ỉ
OH

nh2
nW
CHí
1 ^ N''Sv ' ^ ííí!^OCH3
HjCOr ì NY ^
.2HCl
H3C O ^ ^ Ỵ "

nh2
o
r~ 'jN' V >

Ọ y *OH

C

E

III

1-[(tetrahydro-2furanyl)
carbonyl]
piperazin
Acid
tetrahydro-2furancarboxylic

N

1-[(tetrahydro-2furanyl)
carbonyl]
piperazin
Acid
tetrahydro-2furancarboxylic

nh2

A

CH3 ° Y Y ^ N
CH3O

n'^'S-'-C1
nh2

J

L ự u
o
h3co

K

H)C0_ h

^n
)= /

.HC.

h2n

4

Theo
BP và
EP là
dạng
base

L

o

M

a X iAo
o
O

cyc/b
o
Ghi chú: Dấu (-) là không đề cập
1.1.4. Tác dụng dược lý
Terazosin là thuốc ức chế a1-adrenergic, gây giãn cơ trơn động mạch, tuyến tiền
liệt và cổ bàng quang. Giãn cơ trơn động mạch làm giảm huyết áp. Giãn cơ trơn quanh
cổ bàng quang làm tăng lưu lượng nước tiểu, giúp giảm tắc nghẽn nước tiểu do phì
đại tuyến tiền liệt. Ngồi ra TEZ cịn làm giảm cholesterol toàn phần và LDLcholesterol [9], [10], [35], [36], [44], [79].
1.1.5. Chỉ định, liều dùng
Terazosin được chỉ định để điều trị đồng thời cả hai bệnh là phì đại lành tính tuyến
tiền liệt và tăng huyết áp. Tăng huyết áp sử dụng liều 1 mg trước lúc đi ngủ, có thể
tăng liều hàng tuần đến lúc đạt liều duy trì, liều duy trì thường từ 1 - 5 mg/ngày. Phì
đại lành tính tuyến tiền liệt sử dụng liều 1 mg trước lúc đi ngủ, liều duy trì 5 - 10
mg/ngày [9], [10], [35], [36], [44], [79], [98].
1.1.6. Tác dụng không mong muốn
- Hội chứng hạ huyết áp liều đầu gây choáng váng, ngất.
- Nhẹ và thoáng qua: Ngủ gà, hạ huyết áp tư thế, mệt mỏi, phù, nhịp nhanh, đánh
trống ngực, đau ngực, tăng cân, thở nông.

- Hiếm gặp: Đau cơ, nhìn mờ, nghẹt mũi, đau dạ dày, giảm khối cảm, bất lực [9],
[10], [38].
1.1.7. Các sản phẩm chứa terazosin lưu hành trên thị trường
Terazosin là một thuốc được sử dụng rộng rãi ở các nước ASEAN và trên thế giới.
Terazosin có nhiều biệt dược khác nhau, đa số được bào chế dưới dạng viên nén với
hàm lượng 1, 2, 5 và 10 mg (Bảng 1.2 và Hình 1.2).

5


Bảng 1.2. Một số viên nén chứa terazosin trên thế giới
TT

Biệt dược

Hàm lượng

l

Hytrin

l mg, 2 mg, S mg

Abbott

Ản Độ

2

Vicard-T

2 mg

Abbott

Ản Độ

S

Teraz

l mg, 2 mg, S mg

Ản Độ

4

Olyster

l mg, 2 mg, S mg

Unichem
Laboratories
Zydus Alidac

S

Teradip

l mg

Ản Độ

ổ

Terakare

2 mg

7

Teralfa

2 mg, S mg

8

Terapress

2 mg

9

Unoter

2 mg, S mg

Glenmark
Pharmaceuticals
Medley

Pharmaceuticals
Torrent
Pharmaceuticals
Intas
Pharmaceuticals
Pharmacia India

lO

Apo-Terazosin

2 mg, lO mg

Apotex

Mỹ

ll

Terazosab

PI-Pharma

Bỉ

l2

Terazosine EG

l mg, 2 mg,

S mg, lO mg
2 mg, S mg, lO mg

Eurogenerics

Bỉ

S mg, lO mg

Sandoz

Đức

lS Terazosine Sandoz

Hãng sản xuât Nước sản xuât

Ản Độ

Ản Độ
Ản Độ
Ản Độ
Ản Độ

Hình 1.2. Một số biệt dược chứa terazosin
1.1.8. Một số phương pháp tổng hợp terazosin
Phương pháp tổng hợp terazosin của Manoury .P.M và cộng sự
Phương pháp tổng hợp terazosin được công bố đầu tiên là của Manoury .P.M và
cộng sự (Hình 1.3). Trong phương pháp này các tác giả đi từ hai nguyên liệu ban đầu
là iV-benzylpiperazin (1) và 4-amino-2-cloro-6,7-dimethoxyquinazolin (ACDQ). Tuy

ổ


nhiên phương pháp này cũng có nhược điểm là bước tách loại nhóm benzyl phải dùng
phản ứng hydrogen hóa, sử dụng khí hydro dễ cháy nổ và Pd-C là hóa chất đắt tiền.
Vì vậy, có nhiều khó khăn khi triển khai ở quy mơ cơng nghiệp, xét cả về khía cạnh
an toàn sản xuất cũng như giá thành. Hơn nữa, nguyên liệu ban đầu (1) cũng phải
tổng hợp từ piperazin [67].

nh2

nh2

a) Pyridin, 130 °C, 30 phút; b) Methanol, áp suất thường; c) DMF
Hình 1.3. Sơ đồ tổng hợp terazosin của Manoury .P.M và cộng sự
1.1.8.2. Phương pháp tổng hợp terazosin của Winn M. và cộng sự
Winn M. và cộng sự đã đưa ra phương pháp tổng hợp terazosin từ acid tetra
hydrofuroic (Hình 1.4) [99]. Phương pháp này vẫn sử dụng chất trung gian quan trọng
là ACDQ. Ngoài ra, việc sử dụng tác nhân SOCh hay oxalyl clorid cũng là một nhược
điểm khi triển khai ở quy mô công nghiệp, đồng thời tác nhân acyl clorid là một chất
acyl hóa mạnh nên dễ tạo dẫn chất diamid ở giai đoạn 2 dẫn đến hiệu suất của cả quy
trình tương đối thấp

a) SOCh hoặc oxalyl clorid, DCM hoặc benzen, b)Pyridin, đun hồi lưu c) MeOH,
đun hồi lưu
Hình 1.4. Sơ đồ tổng hợp terazosin của Winn M. và cộng sự
1.1.8.3. Phương pháp tổng hợp terazosin của Karimian K. và cộng sự
Karimian K. và cộng sự đã đưa ra phương pháp tổng hợp TEZ khác (Hình 1.5).
Tuy nhiên, trong phương pháp này tác giả sử dụng tác nhân dễ gây cháy nổ (HNCO)
và dung môi độc hại (pyridin) [58]

7


a) HNCO; b) Pyridin, đun hồi lưu; c) POCl3 hoặc PCl5, sau đó NH3/pyridin, đun
hồi lưu.
Hình 1.5. Sơ đồ tổng hợp terazosin của Karimian K. và cộng sự
1.1.8.4. Phương pháp tổng hợp terazosin của Penthala N.R. và cộng sự
Penthala N.R. và cộng sự đã đưa ra phương pháp tổng hợp terazosin theo sơ đồ
(Hình 1.6) [75].

Hình 1.6. Sơ đồ tổng hợp terazosin của Penthala N.R và cộng sự
1.1.8.5. Phương pháp tổng hợp terazosin của Schwartz E. và cộng sự
Schwartz E. và cộng sự đã đưa ra phương pháp tổng hợp terazosin hydroclorid
dihydrat bằng cách đun hồi lưu ACDQ với 1-(2-tetrahydrofuroyl)-piperazin ở nhiệt
độ 35 - 55 °C trong các dung môi phân cực như: butanol, ethanol hoặc cyclohexan.
Sau đó, để nguội để kết tinh sản phẩm (Hình 1.7) [77]

Hình 1.7. Sơ đồ tổng hợp terazosin của Schwartz E. và cộng sự

8