Luận văn Thạc sĩ Hóa học: Nghiên cứu biến tính PEG trên nano silica cấu trúc rỗng nhằm tăng cường hiệu quả mang tải và kiểm soát phóng thích thuốc
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (14.04 MB, 110 trang )
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM
HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
------------------------------------
Nguyễn Anh Khoa
NGHIÊN CỨU BIẾN TÍNH PEG TRÊN NANO SILICA
CẤU TRÚC RỖNG NHẰM TĂNG CƯỜNG HIỆU QUẢ
MANG TẢI VÀ KIỂM SOÁT PHĨNG THÍCH THUỐC
LUẬN VĂN THẠC SĨ: HĨA HỌC
Thành phố Hồ Chí Minh - 2020
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM
HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
------------------------------------
Nguyễn Anh Khoa
NGHIÊN CỨU BIẾN TÍNH PEG TRÊN NANO SILICA
CẤU TRÚC RỖNG NHẰM TĂNG CƯỜNG HIỆU QUẢ
MANG TẢI VÀ KIỂM SOÁT PHĨNG THÍCH THUỐC
Chun ngành: Hóa vơ cơ
Mã số: 8440113
LUẬN VĂN THẠC SĨ: HÓA HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC
Hướng dẫn 1: PGS. TS. Nguyễn Đại Hải
Thành phố Hồ Chí Minh – 2020
Lời cam đoan
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của tôi dưới sự hướng dẫn
khoa học của PGS. TS. Nguyễn Đại Hải. Các nội dung nghiên cứu, kết quả
trong đề tài này là trung thực, chưa được công bố ở các đề tài cùng cấp và các
công trình khoa học tương tự.
Tp. Hồ Chí Minh, Tháng 03 năm 2020
Học viên cao học
Nguyễn Anh Khoa
Lời cảm ơn
Để hồn thành luận văn này, tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến:
PGS. TS. Nguyễn Đại Hải, thầy đã hướng dẫn tận tình, sâu sắc và tạo
điều kiện cho em được làm việc và hoàn thành tốt luận văn này.
NCS. Nguyễn Thị Ngọc Trăm, Cô đã giúp đỡ em rất nhiều trong q
trình bố trí thí nghiệm.
Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam đã hỗ trợ và tạo mọi
điều kiện thuận lợi cho tơi hồn tất tốt chương trình đào tạo Thạc sĩ, cũng như
hoàn thành luận văn này.
Các bạn lớp cao học Hóa Vơ cơ và Hóa Phân tích khóa 2017A và
2017B đã động viên và giúp đỡ trong suốt quá trình học tập cũng như thực hiện
luận văn.
Cha mẹ và gia đình đã ln bên cạnh hỗ trợ về vật chất lẫn tinh thần để
con hoàn thành luận văn này.
Danh mục các ký hiệu và chữ viết tắt
STT
Ký hiệu/ từ
viết tắt
Thuật ngữ đầy đủ
Ý nghĩa
1
APTES
(3-aminopropyl)triethoxysilane
Tiền chất tổng hợp
2
BET
Brunauer-Emmett-Teller
Phương pháp hấp thụ đẳng nhiệt
3
CTAB
Cetyltrimethylammonium bromide
Chất hoạt động bề mặt
4
DLC
Drug loadding content
Khả năng mang thuốc
5
DLE
Drug loadding efficiency
Hiệu quả mang thuốc
6
DLS
Dynamic light scattering
Tán xạ ánh sáng động
7
DOX
Doxorubicin
Thuốc chống ung thư doxorubicin
8
dSiO2
Dense silica
Silica cấu trúc rắn
9
EtOH
Ethanol
Hóa chất etanol
10
FTIR
Fourier transform infrared
Quang phổ hồng ngoại biến đổi
spectroscopy
fourier
11
HMSN
Hollow mesoporous silica
nanoparticles
Nano silica cấu trúc rỗng
12
HMSN@PEG
-
Nano silica cấu trúc rỗng được
phủ bằng phân tử PEG
13
MPEG
Methoxy polyethylene glycol
14
MPEG-NPC
-
Methoxy polyethylene glycol đã
hoạt hóa bằng tác nhân NPC
15
MCM
Mobil Composition of Matter
-
16
MSNs
Mesoporous Silica Nanoparticles
Hạt nano silica cấu trúc xốp
17
MSS
Mesoporous silica shells
Vỏ silica cấu trúc xốp
18
Na2CO3
Sodium carbonate
Hóa chất natri cacbonat
19
NMR
Nuclear magnetic resonance
spectroscopy
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
20
NPC
p-nitrophenyl chloroformate
Hóa chất p-nitrophenyl
chloroformate
21
SBA
Santa Barbara
-
22
TEM
Transmission electron microscopy
Kính hiển vi điện tử truyền qua
23
TEOS
Tetraethyl orthosilicate
Hóa chất Tetraetyl orthosilicat
24
TGA
Thermal gravimetric analysis
Phân tích nhiệt trọng trường
25
THF
Tetrahydrofuran
Hóa chất tetrahydrofuran
26
UV-Vis
Ultraviolet-visible spectroscopy
Phổ hấp thụ tử ngoại khả kiến
27
VLYS
Vật liệu y sinh
Phòng Vật liệu y sinh
Danh mục bảng biểu
Tên bảng
Trang
Bảng 1.1. Các vị trí ung thư có thể di căn trong cơ thể
10
Bảng 2.1. Các hóa chất chính sử dụng trong thí nghiệm
38
Bảng 2.2. Danh sách các thiết bị sử dụng trong thí nghiệm
39
Bảng 3.1. Kích thước hạt của HMSN-NH2 và các vật liệu liên quan
59
Bảng 3.2. Sự thay đổi của khối lượng mẫu HMSN, MPEG và
HMSN@PEG theo nhiệt độ
62
Bảng 3.3. Độ hấp thụ tương ứng với các nồng độ DOX khác nhau
64
Bảng 3.4. Hiệu quả và khả năng mang thuốc của hệ HMSN và
HMSN@PEG
65
Danh mục hình ảnh, đồ thị, sơ đồ
Tên hình ảnh, đồ thị
Trang
Hình 1.1. Tỷ lệ mắc mới ung thư ở Việt Nam năm 2018
5
Hình 1.2. Cơ chế hình thành ung thư
7
Hình 1.3. Sự tạo mạch tại các tế bào ung thư
9
Hình 1.4. Quá trình di căn ung thư
10
Hình 1.5. Sơ đồ các kỳ cơ bản của chu trình tế bào
17
Hình 1.6. (1) Cấu trúc hóa học và (2) cơ chế hoạt động của doxorubicin
19
Hình 1.7. Hiệu ứng tăng cường tính thấm và thời gian lưu giữ (hiệu ứng EPR)
hoặc phân phối thuốc tới đích thụ động
22
Hình 1.8. Sơ đồ thể hiện nguyên tắc điều trị ung thư của hệ nano mang thuốc
phân phối thuốc tới đích chủ động
23
Hình 1.9. Cấu trúc thường được tìm thấy trong silica
24
Hình 1.10. Cấu trúc của MCM-41 (A) và MCM-48 (B)
26
Hình 1.11. Cấu trúc phân tử polyethylene glycol
29
Hình 1.12. Cấu trúc phân tử methoxy polyethylene glycol
29
Hình 1.13. Quá trình mang thuốc của vật liệu
33
Hình 1.14. Nghiên cứu tổng hợp và biến tính nano silica cấu trúc rỗng từ các hạt
polystyrene của Jeonghun Le
34
Hình 1.15. Ảnh TEM của HMSN-NH2 (a) và biểu đồ cho thấy khả năng load
thuốc của các vật liệu (b)
35
Hình 1.16. Nghiên cứu tổng hợp nano silica cấu trúc rỗng từ lõi nano vàng
35
Hình 1.17. Biểu đồ mơ tả khả năng phóng thích thuốc 5-FU của hệ nano
silica xốp biến tính với chitosan-PEG
36
Hình 1.18. Biểu đồ mơ tả khả năng phóng thích thuốc doxorubicin của hệ
nano silica xốp biến tính với gelatin-MPEG ở pH 7,4 và 4,5
37
Hình 2.1. Sơ đồ phát triển hạt silica cấu trúc rắn dSiO2
41
Hình 2.2. Hình dạng mixen của CTAB
42
Hình 2.3. Phản ứng chức hóa bề mặt hạt nano silica cấu trúc rỗng bằng nhóm
amin
46
Hình 2.4. Phản ứng hoạt hóa MPEG bằng p-nitrophenyl chloroformate
47
Hình 2.5. Trung tâm thân điện tử trên nhóm carbonyl
47
Hình 2.6. Phản ứng phủ polyethylene glycol đã hoạt hóa lên bề mặt HMSN
49
Hình 3.1. Phổ XRD của các hạt HMSN
56
Hình 3.2. Phổ FTIR của HMSN trước (A) và sau (B) khi chức hóa bề mặt hạt
nano silica cấu trúc rỗng bằng nhóm amin
57
Hình 3.3. Ảnh chụp TEM và phân bố kích thước hạt của các hạt (A,A’) dSiO2,
(B,B’) dSiO2@CTAB/MSS, (C,C’) HMSN và (D,D’) HMSN-NH2.
58
Hình 3.4. Phổ hấp thụ hồng ngoại của MPEG-NPC
59
Hình 3.5. Phổ 1H-NMR của MPEG-NPC (A), đối chiếu với tài liệu tham khảo
(B)
60
Hình 3.6. Ảnh chụp TEM và phân bố kích thước hạt của các hạt (A,A’) HMSNNH2 và (B.B’) HMSN@PEG
61
Hình 3.7. Phổ hấp thụ hồng ngoại của (A) HMSN chưa chức hóa bằng nhóm
amin, (B) MPEG và (C) HMSN@PEG.
61
Hình 3.8. Giản đồ nhiệt trọng trường của mẫu HMSN chưa chức hóa bằng nhóm
amin, MPEG và HMSN@PEG
63
Hình 3.9. Đường đẳng nhiệt hấp phụ BET của mẫu HMSN@PEG
63
Hình 3.10. Đường chuẩn Doxorubicin
64
Hình 3.11. Kết quả phóng thích thuốc doxorubicin của hệ phân phối thuốc
DOX/HMSN@PEG và DOX nguyên chất
66
Tên sơ đồ
Trang
Sơ đồ 2.1. Sơ đồ tổng hợp hạt nano silica cấu trúc rắn
41
Sơ đồ 2.2. Sơ đồ phủ lớp vỏ silica cấu trúc xốp
43
Sơ đồ 2.3. Sơ đồ ăn mòn lõi dSiO2@CTAB/MSS bằng Na2CO3
45
Sơ đồ 2.4. Sơ đồ chức hóa bề mặt hạt nano silica cấu trúc rỗng bằng nhóm amin
46
Sơ đồ 2.5. Sơ đồ hoạt hóa MPEG bằng p-nitrophenyl chloroformate
48
Sơ đồ 2.6. Sơ đồ phủ polyethylene glycol đã hoạt hóa lên bề mặt HMSN
50
Sơ đồ 2.7. Sơ đồ mang thuốc và loại thuốc dư của hệ HMSN@PEG
52
Sơ đồ 2.8. Sơ đồ đánh giá khả năng nhả thuốc của hệ DOX/HMSN@PEG
54
1
MỤC LỤC
Trang
MỞ ĐẦU ............................................................................................................................... 3
CHƯƠNG 1.
1.1.
TỔNG QUAN TÀI LIỆU ....................................................................... 5
TỔNG QUAN VỀ UNG THƯ VÀ CÁC PHƯƠNG PHÁP TRỊ LIỆU ............. 5
1.1.1 Thực trạng bệnh ung thư hiện nay .................................................................. 5
1.1.2 Nguyên nhân phát sinh ung thư ....................................................................... 6
1.1.3 Tổng quan về cơ chế hình thành ung thư ........................................................ 6
1.1.3.1.
Năm bước chính trong tăng sinh và lan rộng ung thư ................................. 7
1.1.3.2.
Một số ảnh hưởng của ung thư di căn đến cơ quan thứ cấp ...................... 11
1.1.4 Phương pháp điều trị ung thư ........................................................................ 12
1.1.4.1.
Phẫu thuật .................................................................................................. 12
1.1.4.2.
Xạ trị........................................................................................................... 13
1.1.4.3.
Hóa trị ........................................................................................................ 15
1.1.4.4.
Một số phương pháp điều trị khác ............................................................. 16
1.1.5 Phương pháp hóa trị ....................................................................................... 17
1.1.5.1.
Cơ chế tác động chung ............................................................................... 17
1.1.5.2.
Các loại thuốc sử dụng trong hóa trị ......................................................... 17
1.1.5.3.
Thuốc trị ung thư Doxorubicin .................................................................. 19
1.2. HỆ PHÂN PHỐI THUỐC ................................................................................. 21
1.2.1 Khái niệm hệ phân phối thuốc ....................................................................... 21
1.2.2 Hệ phân phối thuốc trên nền nano silica ....................................................... 24
1.2.2.1.
Vật liệu nano silica thuộc họ MCM ........................................................... 25
1.2.2.2.
Vật liệu nano silica thuộc họ SBA .............................................................. 27
1.2.2.3.
Vật liệu nano silica cấu trúc rỗng .............................................................. 27
1.2.3 Polyethylene glycol – tác nhân kiểm sốt phóng thích thuốc ...................... 28
1.2.3.1.
Giới thiệu về PEG ...................................................................................... 28
1.2.3.2.
Tính chất hóa lý của polyethylene glycol ................................................... 29
1.2.3.3.
Sự PEG hóa và ứng dụng của PEG trong y sinh ....................................... 31
1.2.4 Tình hình nghiên cứu trong và ngồi nước ................................................... 33
1.2.4.1.
Tình hình nghiên cứu ngồi nước .............................................................. 33
1.2.4.2.
Tình hình nghiên cứu trong nước ............................................................... 36
CHƯƠNG 2.
2.1.
NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......... 38
NGUYÊN VẬT LIỆU – THIẾT BỊ .................................................................. 38
2
2.1.1 Nguyên vật liệu ................................................................................................ 38
2.1.1.1.
Dụng cụ ...................................................................................................... 38
2.1.1.2.
Hóa chất ..................................................................................................... 38
2.1.2 Thiết bị .............................................................................................................. 39
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM ................................. 40
2.2.1 Tổng hợp hạt nano silica cấu trúc rỗng ......................................................... 41
2.2.1.1.
Tổng hợp hạt nano silica cấu trúc rắn (dense silca nanoparticles)........... 41
2.2.1.2.
Phủ lớp vỏ silica cấu trúc xốp (dSiO2@CTAB/MSS) ................................. 43
2.2.1.3.
Ăn mịn lõi và hình thành hạt nano silica cấu trúc rỗng ............................ 45
2.2.1.4.
Chức hóa bề mặt hạt nano silica cấu trúc rỗng bằng nhóm amin ............. 46
2.2.2 Bao bọc hạt nano silica cấu trúc rỗng bằng polyethylene glycol ................. 48
2.2.2.1.
Hoạt hóa MPEG bằng p-nitrophenyl chloroformate ................................. 48
2.2.2.2.
Phủ polyethylene glycol đã hoạt hóa lên bề mặt hạt nano silica cấu trúc
rỗng
.................................................................................................................... 50
2.2.3 Đánh giá khả năng mang tải và nhả thuốc của hệ sau tổng hợp ................. 52
2.2.3.1.
Đánh giá khả năng mang tải thuốc doxorubicin ........................................ 52
2.2.3.2.
Đánh giá khả năng nhả thuốc doxorubicin ................................................ 54
2.2.4 Phương pháp đánh giá cấu trúc vật liệu ....................................................... 55
CHƯƠNG 3.
KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .............................................................. 57
3.1. KẾT QUẢ TỔNG HỢP CHẤT MANG ........................................................... 57
3.1.1 Tổng hợp hạt nano silica cấu trúc rỗng ......................................................... 57
3.1.1.1.
Phân tích phổ XRD..................................................................................... 57
3.1.1.2.
Phân tích phổ hấp thụ hồng ngoại (FTIR) ................................................. 57
3.1.1.3.
Phân tích hình thái cấu trúc bằng ảnh TEM .............................................. 58
3.1.1.4.
Phân tích kích thước hạt bằng DLS ........................................................... 59
3.1.2 Bao bọc hạt nano silica cấu trúc rỗng bằng polyethylene glycol ................. 60
3.1.2.1.
Biến tính MPEG bằng p-nitrophenyl chloroformate ................................. 60
3.1.2.2.
Phủ polyethylene glycol đã hoạt hóa lên bề mặt hạt nano silica cấu trúc
rỗng
.................................................................................................................... 61
3.2. KẾT QUẢ MANG TẢI VÀ NHẢ THUỐC DOXORUBICIN ......................... 65
3.2.1 Tính toán hiệu quả và khả năng mang tải thuốc .......................................... 65
3.2.2 Khảo sát khả năng phóng thích thuốc ........................................................... 66
CHƯƠNG 4.
4.1.
4.2.
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .............................................................. 68
KẾT LUẬN ....................................................................................................... 68
KIẾN NGHỊ....................................................................................................... 68
3
MỞ ĐẦU
* Lý do chọn đề tài
Những năm gần đây, bệnh ung thư trở nên phổ biến và có xu hướng ngày
càng tăng. Theo thống kê của tổ chức Ung thư tồn cầu (GLOBOCAN), năm
2018, Việt Nam có hơn 164 nghìn ca ung thư mới với khoảng 114 nghìn người
tử vong, tương đương 70% tử vong khi mắc ung thư. Tỷ lệ thành công trong
điều trị ung thư thấp (khoảng 30%) là do đa số bệnh nhân đến gặp bác sĩ khi
ung thư đã ở giai đoạn muộn, bướu lan rộng, sờ thấy khối bướu, sụt cân, vàng
da và chướng bụng. Hơn nữa, hóa trị được xem là một phương pháp hiệu quả
nhất trong điều trị ung thư giai đoạn muộn nhưng hiệu quả của phương pháp
này vẫn chưa cao. Điều trị ung thư bằng phương pháp hóa trị liên quan đến sử
dụng các loại thuốc gây độc tế bào, khi đưa các thuốc này vào cơ thể bệnh nhân,
do đặc tính chọn lọc kém nên chỉ một phần thuốc đi đến được tế bào ung thư
mục tiêu, phần còn lại hoặc đi vào tế bào thường hoặc bị đào thải ra bên ngoài
làm giảm hiệu quả điều trị và gây ra các tác dụng phụ. Để khắc phục điều này,
gần đây các nhà nghiên cứu đã phát triển một phương pháp mới, đó là đưa thuốc
vào hệ chất mang nano nhằm tạo thành hệ phân phối thuốc hướng đích. Có
nhiều loại chất mang khác nhau được sử dụng, nhưng nano silica, đặc biệt là
nano silica cấu trúc rỗng được đánh giá cao, nhờ vào (1) tính tương thích sinh
học cao, khả năng phân hủy sinh học vượt trội; (2) dễ đào thải; (3) dễ tổng hợp,
dễ biến tính; (4) diện tích bề mặt và thể tích chứa thuốc lớn, (5) kích thước và
cấu trúc ổn định; (6) thuận lợi trong việc tải thuốc nhờ cấu trúc lỗ xốp trên bề
mặt. Bên cạnh ưu điểm, nhiều nghiên cứu cũng chỉ ra hệ nano silica cấu trúc
rỗng giải phóng thuốc nhanh, và dễ xảy ra hiện tượng rò rỉ thuốc. Để giải quyết
vấn đề này, nhóm nghiên cứu định hướng phủ các polyme ưa nước mạch dài
như polyethylen glycol nhằm tăng hiệu quả mang tải và kiểm sốt phóng thích
thuốc. Đó là lý do thực hiện đề tài “NGHIÊN CỨU BIẾN TÍNH PEG TRÊN
NANO SILICA CẤU TRÚC RỖNG NHẰM TĂNG CƯỜNG HIỆU QUẢ MANG
TẢI VÀ KIỂM SỐT PHĨNG THÍCH THUỐC” trong luận văn này, với mong
muốn cải thiện những hạn chế của vật liệu nano silica cấu trúc rỗng thuần túy,
4
góp phần tạo ra một hệ phân phối thuốc hiệu quả có khả năng mang tải và kiểm
sốt phóng thích thuốc hiệu quả trong điều trị ung thư.
* Mục đích
Tổng hợp thành công hệ nano silica cấu trúc rỗng và biến tính bề mặt hệ
nano silica cấu trúc rỗng bằng PEG cho khả năng mang tải thuốc tốt, thời gian
phóng thích thuốc kéo dài.
* Đối tượng và phạm vi nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu: Hệ nano silica cấu trúc rỗng được biến tính bề mặt
bằng phân tử PEG mang thuốc chống ung thư doxorubicin.
Phạm vi nghiên cứu: Đề tài tiến hành tổng hợp nano silica cấu trúc rỗng
có tính chất ổn định, sau đó phủ bề mặt các hạt này bằng PEG, đồng thời đánh
giá khả năng mang, nhả thuốc doxorubicin của hệ sau tổng hợp.
* Ý nghĩa khoa học và thực tiễn
Đề tài luận văn là cơ sở cho các nghiên cứu tiếp theo về hệ phân phối
thuốc trên nền nano silica cấu trúc rỗng có khả năng mang tải thuốc tốt, nhả
thuốc nhạy với tế bào ung thư mục tiêu, và sự rị rỉ thuốc trong q trình vận
chuyển thấp, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị bệnh ung thư.
5
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1.
TỔNG QUAN VỀ UNG THƯ VÀ CÁC PHƯƠNG PHÁP TRỊ LIỆU
1.1.1 Thực trạng bệnh ung thư hiện nay
Theo thông tin từ Tổ chức Ung thư tồn cầu (GLOBOCAN), chỉ tính
riêng bệnh ung thư, năm 2018 thế giới có khoảng 18,1 triệu ca mắc mới và 9,6
triệu ca tử vong. Dự đoán đến năm 2025, con số này sẽ tăng lên 19,3 triệu ca
mắc mới, trong đó bệnh xuất hiện chủ yếu ở các nước có nền kinh tế đang phát
triển [1, 2].
Tại Việt Nam, ung thư là một trong những bệnh lý gia tăng hàng đầu.
Năm 2018 có hơn 164 nghìn ca mắc mới và hơn 114 nghìn người tử vong,
tương đương mỗi ngày có hơn 450 người mắc mới và 312 người tử vong. Năm
2012, Việt Nam phát hiện 125 nghìn ca ung thư mới và hơn 94 nghìn người tử
vong. Như vậy trong 6 năm, số bệnh nhân ung thư phát hiện mới mỗi năm tăng
31%. Tại bệnh viện Ung bướu Thành phố Hồ Chí Minh, số bệnh nhân điều trị
hàng năm tăng khoảng 10%. Từ tháng 11/2017 đến 11/2018, bệnh viện điều trị
khoảng 30 nghìn bệnh nhân mới, trong đó ung thư chiếm gần 70% trường hợp
khám tại viện [3]. Ung thư gan dẫn đầu ở cả số mắc mới lẫn tỷ lệ thiệt mạng tại
Việt Nam. Tiếp đến là ung thư phổi, dạ dày, vú, trực tràng, vịm họng... (xem
Hình 1.1). Việt Nam cũng xếp trong nhóm những nước mắc ung thư gan cao
nhất thế giới. Tỷ lệ mắc bệnh là 23,2 trên 100 nghìn người ở cả hai giới [4].
Hình 1.1. Tỷ lệ mắc mới ung thư ở Việt Nam năm 2018 [4].
6
1.1.2 Nguyên nhân phát sinh ung thư [5, 6]
Thuốc lá là nguyên nhân chính gây ra 22% số ca tử vong vì ung thư.
Ngồi ra, cịn 10% là do béo phì, kém ăn, lười vận động và uống rượu quá mức.
Các yếu tố khác bao gồm một số bệnh nhiễm trùng, tiếp xúc với bức xạ và ô
nhiễm môi trường. Ở các nước đang phát triển, gần 20% bệnh ung thư là do
nhiễm trùng như viêm gan B, viêm gan C và nhiễm trùng papillomavirus ở
người. Cũng có khoảng 5-10% bệnh ung thư là do di truyền. Nhiều loại ung thư
có thể được ngăn ngừa bằng cách khơng hút thuốc, duy trì cân nặng khỏe mạnh,
khơng uống q nhiều rượu, ăn nhiều rau, trái cây và ngũ cốc nguyên hạt, chủng
ngừa các bệnh truyền nhiễm nhất định, không ăn quá nhiều thịt chế biến và thịt
đỏ, tránh phơi nắng quá nhiều.
1.1.3 Tổng quan về cơ chế hình thành ung thư
Bệnh ung thư đã có từ rất sớm, một trong những tài liệu cổ xưa được tìm
thấy về ung thư là cuộn giấy phẫu thuật Edwin Smith, một cuốn sách giáo khoa
về y học Ai Cập, được viết vào khoảng năm 1600 trước cơng ngun. Tuy
nhiên, với trình độ khoa học kỹ thuật yếu kém, mãi đến những năm 1960, Tiến
sĩ Peter Nowell mới đề xuất được khái niệm về cơ chế hình thành ung thư. Ơng
sử dụng lý thuyết về đột biến tế bào sinh dưỡng, còn được gọi là đột biến soma
để giải thích sự hình thành và phát triển của ung thư [7]. Trong ý tưởng này
(xem Hình 1.2), các tế bào soma trở nên đột biến, và đột biến được truyền qua
các thế hệ tiếp theo thông qua quá trình phân chia. Hơn nữa, đột biến được cho
là nguyên nhân gây ra sự phát triển tế bào nhanh hơn so với bình thường. Kết
quả là một bản sao với một nhóm các tế bào có hình thức giống nhau được hình
thành. Ứng với mỗi lần phân chia, có càng nhiều đột biến có cơ hội xảy ra. Một
dịng vơ tính mới có thể phát sinh, và mỗi một dòng thừa hưởng một đột biến
cụ thể khác nhau. Tuy nhiên, chỉ các dịng đột biến vơ tính mới cung cấp khả
năng sống sót và tiếp tục phát triển. Một ý tưởng cũng quan trọng không kém
là quan điểm cho rằng các dịng vơ tính sẽ gây đột biến chết người, chống lại
các tác động và làm hư hại nguồn di truyền ban đầu. Các khái niệm về tiến hóa
vơ tính rất giống với chọn lọc tự nhiên trong q trình tiến hóa của các lồi. Hệ
7
quả là bản sao đột biến có khả năng sống sót cao có thể trở nên đủ lớn để hình
thành khối u [8].
Hình 1.2. Cơ chế hình thành ung thư [7].
Sự phát triển của ung thư trên người là một quá trình phức tạp và trải qua
nhiều bước. Mặc dù có hơn 100 loại ung thư khác nhau tồn tại, tuy nhiên chúng
đều có một số đặc điểm và khả năng cụ thể. Quá trình chuyển đổi từ tế bào
thường sang tế bào ác tính liên quan đến ít nhất năm biến cố quan trọng [7, 911]
Bước 1: Tự hình thành tín hiệu kích thích sinh trưởng
Hầu hết các tế bào bình thường của con người cần một tín hiệu để khởi
động quá trình sinh trưởng và phát triển, gọi là tín hiệu kích thích sinh trưởng.
Chúng được cơ thể tạo ra nhằm điều khiển quá trình sinh trưởng và tăng sinh
tế bào. Các tế bào ung thư đã phá vỡ sự kiểm soát của cơ thể và thể hiện sự tăng
trưởng khơng phụ thuộc vào các tín hiệu bên ngồi bằng cách (1) tự sản xuất ra
chất kích thích sinh trưởng; (2) thay đổi thành phần của chất nền ngoại bào (đây
8
là thành phần giúp các tế bào tương tác với nhau), và (3) thậm chí cịn chịu ảnh
hưởng bởi các tế bào ung thư lân cận. Nói chung, các tế bào ung thư không
giống với bản sao các tế bào bình thường, chúng có thể phát triển một cách độc
lập so với các tín hiệu thúc đẩy phát triển thơng thường trong cơ thể con người.
Bước 2. Không phản hồi tín hiệu ức chế sinh trưởng
Đặc điểm thứ hai của tế bào ung thư là khơng đáp ứng tín hiệu ức chế
sinh trưởng. Trong trường hợp bình thường, ví dụ như đối với mô, sự sinh
trưởng được điều chỉnh và duy trì ở trạng thái ổn định bằng các chất ức chế
sinh trưởng, chúng tồn tại tự do hoặc liên kết với chất tế bào, nhờ đó cân bằng
nội mơ khơng bị gián đoạn. Ở tế bào bình thường, tín hiệu được đáp ứng bằng
sự sinh trưởng âm và ngừng phát triển. Trong khi đó, các tế bào ung thư phát
triển một cơ chế đặc biệt cho phép chúng phá vỡ hoặc trở nên khơng nhạy cảm
với các tín hiệu ức chế sinh trưởng, từ đó có thể phát triển khơng hạn chế.
Bước 3. Khơng tn theo chương trình chết tự nhiên (apoptosis)
Đặc điểm thứ ba của tế bào ung thư là khả năng tránh khỏi sự chết theo
chương trình định sẵn (apoptosis). Lý do là hoạt tính ức chế khối u của tế bào
bị mất, thông thường là do đột biến gây ra.
Đối với tế bào phân chia không giới hạn, ba yếu tố nêu trên không tách
rời nhau, trừ khi quần thể khối u tránh được một hiện tượng gọi là sự lão hóa.
Vào năm 1965, tiến sĩ Leonard Hayflick làm việc tại viện Wistar ở
Philadelphia, ông chứng minh rằng các tế bào bình thường của con người bị
giới hạn về số lượng nhân đôi, sau một số lần nhân đôi nhất định, các tế bào rơi
vào trạng thái lão hóa. Ở đây tế bào ngừng phân chia, cân bằng nội mô bị phá
vỡ, cuối cùng các tế bào bắt đầu chết. Trong khi đó, tế bào ung thư xuất hiện
các ngoại lệ với khả năng phân chia không giới hạn và hầu hết là bất tử, do đó
xuất hiện hiện tượng tiềm năng sinh sản vơ hạn.
Bước 4. Khối u ngừng phát triển và sự tạo mạch
Một khi các tế nào khối u đạt tới trạng thái sinh sản bị giới hạn, các khối
u nhỏ có kích thước bằng kích thước của đầu kim sẽ hình thành và chúng khơng
tiếp tục phát triển nữa, trừ khi có sự tạo mạch. Khái niệm này được đưa ra bởi
9
tiến sĩ Judah Forkman, cha đẻ của lĩnh vực nghiên cứu về sự tạo mạch. Ơng mơ
tả rằng các khối u nhỏ khơng có các mạch máu như là một dạng ung thư khơng
hoạt động. Ngược lại, khi q trình tạo mạch (sinh mạch, vessel formation)
được hình thành, các mao mạch mới sẽ xâm nhập, mang theo máu cung cấp
chất dinh dưỡng cho các tế bào ung thư, đồng thời lấy đi những chất thải ra từ
tế bào, nhờ đó khối u sẽ có khả năng tăng trưởng theo cấp số nhân và khi đó,
ung thư bắt đầu chuyển sang giai đoạn bệnh (xem Hình 1.3).
Hình 1.3. Sự tạo mạch tại các tế bào ung thư [7].
Bước 5. Di căn khối u
Khi một tế bào khối u thoát khỏi vị trí ban đầu, chúng di chuyển và xâm
nhập xuyên qua các mô đang phân chia để đến gần với thành mạch máu. Các
tế bào khối u này sử dụng các enzym để phân hủy các chất nền ngoại bào, gắn
lên thành mạch máu và xâm lấn vào bên trong thành mạch máu. Nhờ dòng máu,
các tế bào khối u được vận chuyển đi khắp cơ thể. Khi đi đến một vùng xa hơn,
các tế bào khối u rời khỏi dòng máu thơng qua một q trình gọi là thốt mạch,
sau đó chúng xâm lấn vào vị trí di căn thứ cấp sử dụng cùng hệ thống các enzym
phân giải protein. Ở đây, các tế bào khối u chủ yếu trải qua các quá trình sinh
trưởng giống như khối u gốc: tăng sinh tế bào khối u, xâm lấn và tạo mạch (xem
Hình 1.4).
10
Hình 1.4. Quá trình di căn ung thư [7].
Một số tế bào khối u cũng có thể di căn thơng qua hệ mạch bạch huyết
của mạch máu. Ví dụ ung thư vú, ung thư ruột, ung thư da và ung thư tuyến
tiền liệt. Hệ bạch huyết thường đóng vai trị quan trọng trong chức năng của hệ
miễn dịch, điều tiết các dịch chất trong cơ thể, và hấp thu chất béo từ thức ăn.
Các tế bào khối u dễ dàng đi vào mạch bạch huyết vì chúng khơng có các rào
chắn gọi là màng nền để bảo vệ hệ thống mao mạch khỏi sự xâm lấn liên tục
của các tế bào. Khi các tế bào ung thư đã xâm nhập vào mạch bạch huyết, chúng
hoặc bị kẹt lại trong hạch bạch huyết trong cơ thể, mở rộng và phát triển trong
các hạch bạch huyết, hoặc vào hệ thống mao mạch lan rộng.
Di căn là giai đoạn quan trọng và được cho là nguyên nhân gây chết đến
90% số ca mắc ung thư ở người. Mỗi loại ung thư có khu vực di căn cụ thể khác
nhau. Bảng 1.1 thể hiện các vị trí mà một khối u gốc có thể di căn [12-14]:
Bảng 1.1. Các vị trí ung thư có thể di căn trong cơ thể
Loại ung thư
Vị trí di căn chính
Bàng quang
Xương, gan, phổi
Vú
Xương, não, gan, phổi
Ruột già
Gan, phổi, màng bụng
Thận
Tuyến thượng thận, xương, não, gan,,…
Khối u ác tính
Xương, não, gan, phổi, da, cơ
11
Loại ung thư
Vị trí di căn chính
Buồng trứng
Gan, phổi, màng bụng
Tuyến tụy
Gan, phổi, màng bụng
Tuyến tiền liệt
Tuyến thượng thận, xương, gan, phổi
Ruột thẳng
Gan, phổi, màng bụng
Dạ dày
Gan, phổi, màng bụng
Tuyến giáp
Xương, gan, phổi
Tử cung
Xương, gan phổi, màng bụng, âm đạo
1.1.3.1. Một số ảnh hưởng của ung thư di căn đến cơ quan thứ cấp [1517]
Ung thư di căn đến các cơ quan thứ cấp sẽ gây ra các hậu quả cụ thể như sau:
-
Nếu ung thư phát triển trong một phần của hệ tiêu hóa, chúng có thể
sẽ ngăn cản thức ăn đi qua ruột và thức ăn không được hấp thụ.
-
Nếu ung thư ảnh hưởng đến phổi, số lượng tế bào khỏe mạnh sẽ giảm
và bệnh nhân có thể sẽ khơng nhận đủ oxy. Ngồi ra, ung thư cũng
có thể ngăn chặn một phần của phổi, phần này sau đó bị sụp đổ và
thường bị nhiễm trùng. Khi đã mắc bệnh ung thư, người bệnh thường
không đủ khả năng để chống lại nhiễm trùng, thậm chí là các kháng
sinh mạnh. Vì vậy, các nhiễm trùng này dễ dàng dẫn đến tử vong.
-
Cơ thể con người điều hòa rất tốt giới hạn trên và dưới của các muối
và những chất hóa học khác. Khi ung thư di căn đến gan và xương,
chúng có thể gây đảo lộn đến các cân bằng này. Gan giữ vai trò rất
quan trọng trong việc duy trì các chất trong cơ thể. Do ung thư gan là
các khối u mạch máu nên lượng máu trong động mạch gan tăng và
gây chảy máu dữ dội ở động mạch.
12
1.1.4 Phương pháp điều trị ung thư [18]
Để điều trị ung thư, hiện nay có bốn nhóm phương pháp chính. Trong
đó, tương ứng với vị trí khối u, giai đoạn bệnh và thể trạng bệnh nhân sẽ sử
dụng một hoặc kết hợp các phương pháp với nhau.
1.1.4.1. Phẫu thuật [19, 20]
Phẫu thuật là một thủ thuật y tế được dùng để kiểm tra, loại bỏ hoặc sửa
chữa mơ. Mục đích của phẫu thuật là cắt bỏ khối u.
a) Ưu điểm
- Có thể loại bỏ tế bào ung thư, chữa khỏi hoặc cải thiện tình trạng
bệnh. Khi phát hiện ung thư ở giai đoạn 1 và 2, bệnh nhân điều trị
ngay bằng phương pháp phẫu thuật và có phương pháp phù hợp kiểm
sốt sau điều trị sẽ có thể chữa khỏi bệnh ung thư hoàn toàn.
b) Nhược điểm
- Phương pháp phẫu thuật chỉ sử dụng được cho những khối u tại
chỗ, còn nhỏ và chưa di căn đến các cơ quan khác trong cơ thể.
- Phẫu thuật có thể cắt đi một phần tế bào khỏe mạnh gây ảnh hưởng
trực tiếp đến sức khỏe của bệnh nhân.
- Không áp dụng đối với bệnh nhân đang ở giai đoạn cuối hoặc cơ thể
quá suy kiệt.
- Phẫu thuật không thể cắt bỏ được những ổ bệnh nhỏ. Do đó, nếu
khơng được loại bỏ, chúng sẽ tiếp tục phát triển và tái phát, di căn trở
lại. Lúc này khó điều trị và nguy hiểm hơn.
c) Tác dụng phụ
Tác dụng phụ của phẫu thuật phụ thuộc chủ yếu vào:
-
Phương pháp và vị trí phẫu thuật.
Cách thức sử dụng trong phẫu thuật (loại bỏ hoặc sửa chữa).
Sức khỏe tổng thể của người bệnh.
Hiệu quả của các phương phép điều trị khác (ví dụ, xạ trị có thể không
tốt sau khi tiến hành phẫu thuật)
13
Đau họng: nếu quá trình phẫu thuật sử dụng thuốc mê, bác sĩ sẽ dùng
một ống được đặt trong khí quản để người bệnh hít thở. Việc đưa ống này vào
và lấy chúng ra khỏi khí quản có thể gây đau họng. Đây là một tác dụng phụ
tạm thời và thường biến mất sau phẫu thuật.
Đau đớn: đau đớn thường xảy ra sau phẫu thuật. Triệu chứng có thể kéo
dài và phụ thuộc vào quy trình và cách thức chữa trị. Ngồi ra, thuốc giảm đau
cũng có thể được áp dụng trong kiểm sốt cơn đau.
Buồn nơn và ói mửa: hiện tượng này có thể được gây ra bởi thuốc gây
mê dùng trong quá trình phẫu thuật. Tác dụng phụ này thường tạm thời và biến
mất sau một vài ngày điều trị.
Chảy máu: chảy máu, xuất huyết có thể xảy ra nếu một mạch máu khơng
được bịt kín hoặc bệnh nhân bị rối loạn đông máu.
Nhiễm trùng: một số người bị nhiễm trùng vết thường sau phẫu thuật.
Đây không phải là một tác dụng phụ thường gặp, nhưng có thể xảy ra ở bất kỳ
loại phẫu thuật nào. Kháng sinh có thể được sử dụng để ngăn ngừa hoặc điều
trị các loại nhiễm trùng.
Sốc: sốc là một tác dụng phụ nguy hiểm có thể xảy ra trong hoặc sau khi
phẫu thuật. Chúng làm giảm lượng máu đi khắp cơ thể và thường gây ra do
huyết áp thấp.
1.1.4.2. Xạ trị [21-24]
Xạ trị là phương pháp sử dụng những tia bức xạ năng lượng cao bao gồm
tia X, tia proton… để diệt tế bào ung thư hoặc thu nhỏ khối u. Các tia bức xạ
hoạt động bằng cách làm phá hủy các tế bào ung thư nhiều lần bằng cách lặp đi
lặp lại quá trình áp bức xạ lên khối u. Các tế bào ung thư khơng có đủ thời gian
để tự sửa chữa nên chết, các tế bào thường có thể sửa chữa và thay thế giữa các
lần xạ trị. Mục tiêu của xạ trị là làm tổn thương tế bào ung thư trong khi giới
hạn tổn thương đối với các mô lành lân cận.
a) Ưu điểm
- Điều trị tập trung, ít gây ảnh hưởng đến các tế bào khỏe mạnh.
14
b) Nhược điểm
- Không áp dụng cho ung thư đã di căn.
- Không áp dụng để điều trị ung thư không rắn như ung thư máu…
- Gây ra một số tác dụng phụ khá nghiêm trọng và ảnh hưởng lâu dài
đến sức khỏe của bệnh nhân: gây lở loét, chảy máu, nhiễm trùng,
nhiễm khuẩn tại cơ quan bị chiếu xạ; biến chứng teo hẹp, khó nuốt,
thay đổi giọng nói, khó tiểu tiện tại những bộ phận rỗng như ruột,
thực quản.
- Làm suy giảm hệ thống miễn dịch khiến bệnh nhân dễ mắc bệnh
nhiễm trùng, cơ thể suy kiệt,…
c) Tác dụng phụ
Tác dụng phụ của xạ trị có thể xảy ra khi bức xạ được áp dụng lên bất kỳ
vị trị nào của cơ thể, nhưng sẽ phụ thuộc vào:
-
Khu vực hoặc cơ quan được điều trị.
Kích thước khu vực được điều trị.
Kỹ thuật xạ trị được áp dụng.
Lượng bức xạ cung cấp trong lịch trình điều trị.
Sức khỏe tổng thể của bệnh nhân.
Các loại thuốc đi kèm trong quá trình điều trị.
Mệt mỏi: đây là một trong những tác dụng phụ thường gặp nhất của xạ
trị. Mệt mỏi có thể gây ra bởi thiếu máu, biếng ăn hoặc trầm cảm. Nó có thể
liên quan đến các chất độc hại được sinh ra khi các tế bào ung thư bị phá vỡ
hoặc chết. Trong thời gian xạ trị, cơ thể sử dụng nhiều năng lượng để tự sửa
chữa, đây cũng là lý do của sự mệt mỏi.
Các phản ứng ngoài da: để đi đến các mục đích điều trị, các bức xạ
thường phải đi qua qua da. Vùng da bị chiếu bức xạ có thể bị đỏ, khơ hoặc
ngứa. Da có thể thay đổi màu sắc (trở nên sẫm màu hoặc giống bị rám nắng).
Hầu hết các phản ứng này xảy ra trong hai tuần đầu tiên nhận xạ trị, nhưng một
số thay đổi ở da, như sạm da hoặc vết sẹo có thể trở nên vĩnh viễn. Một số
người khơng gặp bất kỳ phản ứng nào với bức xạ.
15
Ức chế tủy xương: ức chế tủy xương gây ra sự sụt giảm của một hoặc
một số loại tế bào máu.
Số lượng tế bào máu trắng thấp (giảm bạch cầu hoặc bạch cầu
trung tính) làm tăng nguy cơ nhiễm trùng.
Số lượng tiểu cầu thấp làm tăng nguy cơ bầm tím và chảy máu.
Số lượng tế bào máu đỏ thấp là nguyên nhân gây mệt mỏi, xanh
xao và khó chịu.
1.1.4.3. Hóa trị [25]
Hóa trị là phương pháp sử dụng các loại thuốc chống ung thư đưa vào cơ
thể người bệnh. Các loại thuốc này có khả năng tiêu diệt tế bào ung thư hoặc
ngăn chặn sự phát triển của chúng bằng cách ngăn cản quá trình phân chia của
các tế bào bệnh, từ đó làm giảm các tế bào ung thư mới hình thành.
Hóa trị là phương pháp duy nhất (xét trong các phương pháp phổ biến là
phẫu thuật, xạ trị và hóa trị) có khả năng điều trị được ung thư di căn. Do luận
văn tập trung chủ yếu vào điều trị ung thư giai đoạn muộn nên hóa trị là đối
tượng chính trong nghiên cứu này.
a) Ưu điểm
- Có tác dụng tồn thân nên thường dùng cho những trường hợp
ung thư giai đoạn cuối, đã bị di căn.
- Sử dụng được cho hầu hết các loại ung thư.
- Phối hợp với phương pháp phẫu thuật, xạ trị để tiêu diệt những tế bào
ung thư cịn sót lại. Từ đó nâng cao hiệu quả điều trị ung thư.
b) Nhược điểm
- Làm tổn thương đến các tế bào khỏe mạnh do có tính chọn lọc kém.
- Tăng nguy cơ suy tủy xương, giảm sản sinh tế bào gốc,…
- Có thể làm thay đổi cấu trúc gen ADN của cơ thể.
c) Tác dụng phụ
Tác dụng phụ có thể xảy ra ở bất kỳ kiểu trị liệu nào, nhưng thông thường
phụ thuộc vào:
- Loại thuốc sử dụng.
16
- Liều lượng.
- Cách thức đưa thuốc vào cơ thể.
- Sức khỏe tổng thể của bệnh nhân.
Ức chế tủy xương: đây là tác dụng phụ thường gặp và nghiêm trọng nhất
của hóa trị. Chúng làm giảm lượng tế bào máu sinh ra do tủy xương.
Viêm miệng, viêm niêm mạc miệng, viêm màng nhày, viêm bóng đái.
Chán ăn và thay đổi trong hương – mùi vị, buồn nơn và ói mửa, tiêu chảy,
mất nước,…
Rụng tóc, thay đổi ở da (mẫn đỏ, ngứa, phát ban) và mắt (mờ mắt, chảy
nước mắt).
Tổn thương các cơ quan như tim, phổi, gan, cật, hệ thống thần kinh,…
1.1.4.4. Một số phương pháp điều trị khác
a) Miễn dịch trị liệu
Miễn dịch trị liệu ung thư là kích hoạt và làm tăng số lượng của các tế
bào miễn dịch, sử dụng cơ chế miễn nhiễm chống lại khối u. Các chất đó là
kháng thể đơn dịng nhằm chống lại các protein đặc trưng cho các tế bào ung
thư, hay các cytokine điều hoà đáp ứng của hệ miễn dịch.
b) Ức chế nội tiết tố
Sự phát triển của hầu hết các mơ, bao gồm ung thư, có thể được gia tăng
hay bị ức chế bằng cách cung cấp hay ngăn chặn các loại hormone nào đó. Điều
này cho phép một phương pháp bổ sung trong điều trị nhiều loại ung thư. Ví dụ
các khối u nhạy cảm với hormone là ung thư vú, tiền liệt tuyến, và tuyến giáp.
Việc loại bỏ hay ức chế estrogen (đối với ung thư vú), testosterone (ung thư
tiền liệt tuyến), hay nội tiết tố điều hòa thyroid - Thyroid-Stimulating Hormone
TSH (ung thư tuyến giáp) là phương pháp điều trị bổ sung quan trọng.
17
1.1.5 Phương pháp hóa trị
1.1.5.1. Cơ chế tác động chung [25]
Tất cả các tế bào đều trải qua lần lượt nhiều giai đoạn được gọi chung là
chu kỳ tế bào (xem Hình 1.5). Các tế bào ung thư có tốc độ tăng sinh và phát
triển nhanh nên tần suất tìm thấy ở trạng thái phân chia (kỳ trung gian) cao.
Ngược lại, các tế bào bình thường có tốc độ tăng sinh và phát triển chậm, tần
suất tìm thấy tế bào ở giai đoạn phân chia thấp. Hầu hết các loại thuốc hóa trị
có tác động ức chế mạnh lên các giai đoạn phân chia tế bào, do đó tế bào ung
thư chịu ảnh hưởng gây ra bởi tác nhân hóa trị nhiều hơn tế bào thường.
Hình 1.5. Sơ đồ các kỳ cơ bản của chu trình tế bào [26].
1.1.5.2. Các loại thuốc sử dụng trong hóa trị [27]
Suốt hơn 30 năm nghiên cứu, thế giới đã có trên 700 loại thuốc điều trị
ung thư được FDA phê chuẩn và cho phép sử dụng trong thực hành lâm sàng
[28]. Các loại thuốc này thường được chia làm nhiều nhóm. Các loại thuốc khác
nhau nằm trong mỗi nhóm được phân loại theo cách thức hoạt động, cấu trúc
và nguồn cung cấp. Một số phù hợp với nhiều hơn một nhóm, số khác khơng
nằm bất kỳ nhóm nào.
- Nhóm Alkylat: các thuốc này trực tiếp gây tổn hại ADN để chặn tế bào
ung thư tăng sinh. Các thuốc này không đặc hiệu theo pha, nghĩa là tấn
công tất cả các pha của chu kỳ tế bào. Nhóm alkylat điều trị nhiều loại
ung thư khác nhau, gồm bệnh bạch cầu, lympho, bệnh Hodgkin, đau tủy,
