đánh giá tác dụng phục hồi của cao chiết hữu quy ẩm trên chuột nhắt trắng bị suy giảm sinh dục do natri valproate

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH
-----------------

BỘ Y TẾ

NGUYỄN QUỐC HUY

ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG PHỤC HỒI CỦA CAO CHIẾT
HỮU QUY ẨM TRÊN CHUỘT NHẮT TRẮNG BỊ SUY GIẢM
SINH DỤC DO NATRI VALPROATE

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC CỔ TRUYỀN

TP. Hồ Chí Minh – Năm 2020

.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH
-----------------

BỘ Y TẾ

NGUYỄN QUỐC HUY

ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG PHỤC HỒI CỦA CAO CHIẾT
HỮU QUY ẨM TRÊN CHUỘT NHẮT TRẮNG BỊ SUY GIẢM
SINH DỤC DO NATRI VALPROATE
Ngành: Y HỌC CỔ TRUYỀN
Mã số: 8720115

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC CỔ TRUYỀN

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS. BS TRẦN NHẬT THĂNG

TP.HỒ CHÍ MINH - NĂM 2020

.


.

LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành luận văn này, ngoài sự nỗ lực của bản thân, tôi đã nhận
được rất nhiều sự giúp đỡ từ phía q thầy cơ, gia đình và bạn bè. Tơi xin bày
tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới:
Ban chủ nhiệm Khoa Y học cổ truyền và quý thầy cô giảng viên trường
Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong
suốt thời gian học tập và nghiên cứu.
TS. BS. Trần Nhật Thăng - Trưởng khoa Phụ Sản, Bệnh viện Đại học
Y Dược TP. Hồ Chí Minh đã tận tình hướng dẫn và truyền đạt cho tôi những
kiến thức và kinh nghiệm quý báu trong suốt quá trình thực hiện đề tài nghiên
cứu và hồn thành luận văn.
Cuối cùng tơi xin cảm ơn tới gia đình, bạn bè và đồng nghiệp đã luôn
động viên, giúp đỡ và ủng hộ tôi trong suốt q trình học tập và hồn thành

luận văn này.

.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là luận văn do tôi trực tiếp thực hiện dưới sự
hướng dẫn của thầy TS. BS Trần Nhật Thăng. Các số liệu kết quả nêu trong
luận văn là trung thực và chưa từng được ai cơng bố trong bất cứ một cơng
trình nào khác.
Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
TP. Hồ Chí Minh, ngày 12 tháng 8 năm 2020
Người viết cam đoan

.

.

Nguyễn Quốc Huy


.

CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AST

Aspartat aminosine monophosphate

DEHA

Dehydroepiandrotestosteron

DTH

Dihydrotestosteron

DNA

Deoxyribonucleic acid

FSH

Hormon kích thích nang trứng (Follice Stimulatin Hormone)

GnRH

Hormon giải phóng yếu tố sinh dục (Gonadotropin
Releasing Hormone)

HE

Hematoxyline – Eosin

HQA

Hữu quy ẩm

LH

Hormone kích thích hồng thể (Luteinizing Hormone)

NV

Natri valproate

PSA

Prostate-specific antigen

SHGB

Sex hormon binding globulin

YHCT

Y học cổ truyền

YHHĐ

Y học hiện đại

.


.

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................. 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU .......................................................................... 3
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ....................................................... 4
1.1. Nội tiết liên quan đến vấn đề sinh dục ....................................................... 4
1.1.1. Các hormon hướng sinh dục ................................................................... 5
1.1.2. LH và các tế bào Leydig ......................................................................... 5
1.1.3. FSH và các tế bào Sertoli ........................................................................ 5
1.1.4. Testosteron và chức năng nội tiết của tinh hồn ..................................... 6
1.2. Thăm dị chức năng nội tiết của tuyến sinh dục nam ................................. 6
1.2.1. Testosteron máu ...................................................................................... 6
1.2.2. FSH máu .................................................................................................. 7
1.2.3. LH máu .................................................................................................... 7
1.3. Tổng quan về suy sinh dục nam theo y học hiện đại ................................. 7
1.3.1. Đại cương ................................................................................................ 7
1.3.2. Nguyên nhân ........................................................................................... 8
1.3.2.1. Suy sinh dục tiên phát .......................................................................... 8
1.3.2.2. Suy sinh dục thứ phát ......................................................................... 10
1.3.3. Triệu chứng của suy sinh dục nam........................................................ 12
1.3.4. Điều trị suy sinh dục nam theo YHHĐ ................................................. 12
1.4. Tổng quan về suy sinh dục nam theo y học cổ truyền ............................. 15
1.4.1.Đại cương ............................................................................................... 15
1.4.2. Nguyên nhân ......................................................................................... 15
1.4.3. Bệnh cảnh lâm sàng và điều trị theo YHCT ......................................... 15
1.5. Tổng quan bài thuốc Hữu quy ẩm ............................................................ 17
1.5.1. Thành phần bài thuốc Hữu quy ẩm ....................................................... 17

.


.

1.5.2. Các vị thuốc........................................................................................... 18
1.6. Các nghiên cứu liên quan đến bài thuốc .................................................. 29
1.7. Một số mơ hình gây suy giảm sinh dục nam trên động vật thực nghiệm 30
1.7.1. Mơ hình chuột nhắt trắng đực nhược năng sinh dục ............................. 31
1.7.2. Mơ hình gây suy giảm sinh dục do tuổi ................................................ 31
1.7.3. Mơ hình gây suy giảm sinh dục trên động vật thực nghiệm bằng hóa
chất .................................................................................................................. 31
1.7.4. Mơ hình gây suy giảm sinh dục trên động vật thực nghiệm bằng đột
biến di truyền ................................................................................................... 33
1.7.5. Mơ hình suy giảm sinh dục trên động vật thực nghiệm bằng nhiệt ...... 33
CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU ............................................................................................... 34
2.1. Nguyên liệu nghiên cứu ........................................................................... 34
2.2. Đối tượng nghiên cứu ............................................................................. 34
2.3. Thuốc và hóa chất .................................................................................... 34
2.4. Phương pháp nghiên cứu .......................................................................... 35
2.4.1 Phương pháp chiết xuất cao thuốc ......................................................... 35
2.4.2. Khảo sát tiêu chuẩn chất lượng cao Hữu quy ẩm và dược liệu ............ 37
2.4.3. Khảo sát độc tính cấp cao Hữu quy ẩm theo đường uống trên chuột nhắt
trắng ................................................................................................................. 42
2.4.4. Đánh giá tác dụng phục hồi của cao chiết Hữu quy ẩm trên chuột nhắt
trắng đực suy sinh dục ..................................................................................... 42
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CƯU ................................................... 49
3.1. Kiểm nghiệm dược liệu ............................................................................ 49
3.1.1. Thục địa ................................................................................................. 49
3.1.2. Sơn thù .................................................................................................. 50
3.1.3. Hoài sơn ................................................................................................ 51

.

.

3.1.4. Câu kỷ tử ............................................................................................... 52
3.1.5. Cam thảo ............................................................................................... 53
3.2. Thông số chiết xuất cao Hữu quy ẩm ...................................................... 54
3.2.1. Độ ẩm .................................................................................................... 54
3.2.2. Hiệu suất chiết xuất cao ........................................................................ 54
3.2.3. Độ tro..................................................................................................... 55
3.3. Độc tính cấp ............................................................................................. 55
3.4. Mơ hình gây suy giảm sinh dục trên chuột nhắt trắng do natri Valproate56
3.4.1. Ảnh hưởng của natriValproate lên trọng lượng chuột .......................... 56
3.4.2. Ảnh hưởng của natri valproate lên trọng lượng tinh hoàn, túi tinh, tiền
liệt tuyến, cơ nâng hậu môn. ........................................................................... 56
3.4.3. Ảnh hưởng của natri valproate lên độ dị dạng, di động, tỉ lệ chết và mật
độ của tinh trùng.............................................................................................. 58
3.4.4. Ảnh hưởng của natri valproate lên nồng độ testosteron ....................... 59
3.4.5. Ảnh hưởng của natri valproate lên hình thái mơ học tinh hồn ............ 60
3.5. Ảnh hưởng của cao chiết Hữu quy ẩm trên chuột nhắt trắng bị suy giảm
sinh dục do natri Valproate ............................................................................. 65
3.5.1. Ảnh hưởng của cao chiết Hữu quy ẩm lên trọng lượng chuột .............. 65
3.5.2. Ảnh hưởng của cao chiết Hữu quy ẩm lên trọng lượng tinh hoàn
chuột ................................................................................................................ 66
3.5.3. Ảnh hưởng của cao chiết Hữu quy ẩm lên trọng lượng túi tinh, tiền liệt
tuyến ................................................................................................................ 67
3.5.4. Ảnh hưởng của cao chiết Hữu quy ẩm lên trọng lượng cơ nâng hậu
môn .................................................................................................................. 68
3.5.5. Ảnh hưởng cao chiết Hữu quy ẩm lên tỷ lệ dị dạng và di động của tinh
trùng................................................................................................................. 69
3.5.6. Ảnh hưởng của cao chiết Hữu quy ẩm lên tỷ lệ di động của tinh trùng

.


.

và tỉ lệ tinh trùng sống chết ............................................................................. 70
3.5.7. Ảnh hưởng của cao chiết Hữu quy ẩm lên mật độ tinh trùng ............... 71
3.5.8. Ảnh hưởng của cao chiết Hữu quy ẩm lên nồng độ testosteron ........... 72
3.5.9. Khảo sát ảnh hưởng của cao chiết Hữu quy ẩm lên hình thái mơ học
tinh hồn .......................................................................................................... 73
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................ 74
4.1. Độc tính cấp của cao Hữu quy ẩm trên động vật thực nghiệm ................ 74
4.2. Mơ hình nghiên cứu ................................................................................. 75
4.2.1. Ảnh hưởng của natri valproate lên trọng lượng các cơ quan sinh dục
đực ................................................................................................................... 77
4.2.2. Khả năng tự phục hồi của chuột nhắt trắng đực sau khi ngưng uống
natri valproate .................................................................................................. 78
4.3. Tác dụng phục hồi của cao chiết Hữu quy ẩm trên chuột nhắt trắng bị suy
giảm sinh dục do Natri valproate. ................................................................... 80
4.3.1 Ảnh hưởng của cao chiết Hữu quy ẩm lên nồng độ testoteron.. ............ 80
4.3.2. Ảnh hưởng của cao chiết Hữu quy ẩm lên trọng lượng các cơ quan sinh
dục ................................................................................................................... 81
4.3.3. Ảnh hưởng của cao chiết Hữu quy ẩm lên số lượng và chất lượng tinh
trùng................................................................................................................. 82
4.3.4. Ảnh hưởng của cao chiết Hữu quy ẩm lên hình thái mơ học tinh hồn 82
4.4. Bàn luận về cơ chế tác dụng của cao chiết Hữu quy ẩm trên chuột nhắt
trắng đực bị suy giảm sinh dục do natri valproate .......................................... 83
KẾT LUẬN ..................................................................................................... 88
KIẾN NGHỊ .................................................................................................... 89

Tài liệu tham khảo
Phụ lục 1
Phụ lục 2

.


.

DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1 Độ ẩm cao Hữu quy ẩm. .................................................................. 54
Bảng 3.2. Khối lượng và độ ẩm các dược liệu ................................................ 54
Bảng 3.3. Độ tro toàn phần và độ tro không tan trong acid của cao Hữu quy
ẩm .................................................................................................................... 55
Bảng 3.4. Kết quả nghiên cứu độc tính cấp của cao chiết Hữu quy ẩm ......... 55
Bảng 3.5. Ảnh hưởng của Natri valproat lên mật độ tinh trùng ..................... 56
Bảng 3.6 Ảnh hưởng của natri valproate lên trọng lượng các cơ quan sinh
dục ................................................................................................................... 57
Bảng 3.7. Ảnh hưởng của NV lên độ dị dạng, di động và tỷ lệ chết của tinh
trùng................................................................................................................. 58
Bảng 3.8. Ảnh hưởng của natri valproate lên mật độ tinh trùng .................... 58
Bảng 3.9. Ảnh hưởng của natri valproate lên nồng độ testosteron ................. 59
Bảng 3.10. Ảnh hưởng của natri valproate lên hình thái mơ học tinh hoàn ... 60
Bảng 3.11. Trọng lượng chuột trước và sau nghiên cứu ................................. 65
Bảng 3.12. Trọng lượng tinh hoàn của chuột sau nghiên cứu ........................ 66
Bảng 3.13. Trọng lượng túi tinh, tiền liệt tuyến của chuột sau nghiên cứu .... 67
Bảng 3.14. Trọng lượng cơ nâng hậu môn của chuột sau nghiên cứu ............ 68
Bảng 3.15. Ảnh hưởng của cao chiết Hữu quy ẩm lên tỷ lệ dị dạng của tinh
trùng................................................................................................................. 69
Bảng 3.16. Ảnh hưởng của cao chiết Hữu quy ẩm lên tỷ lệ di động và tỷ lệ

chết của tinh trùng ........................................................................................... 70
Bảng 3.17. Ảnh hưởng của cao chiết Hữu quy ẩm lên mật độ tinh trùng ...... 71
Bảng 3.18. Ảnh hưởng của cao chiết Hữu quy ẩm lên nồng độ testosteron ... 72

.


.

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Trọng lượng các lô chuột trước và sau uống natri valproate ..... 56
Biểu đồ 3.2. Ảnh hưởng của NV lên trọng lượng các cơ quan sinh dục ........ 57
Biểu đồ 3.3. Ảnh hưởng của natri valproate lên chất lượng tinh trùng .......... 58
Biểu đồ 3.4. Trọng lượng các lô chuột trước và sau nghiên cứu .................... 65
Biểu đồ 3.5. Trọng lượng tinh hoàn của chuột sau nghiên cứu. ..................... 66
Biểu đồ 3.6. Trọng lượng túi tinh, tiền liệt tuyến của chuột sau nghiên cứu .. 67
Biểu đồ 3.7. Trọng lượng cơ nâng hậu môn của chuột sau nghiên cứu ...... ... 68

.


.

DANH MỤC HÌNH ẢNH
Hình 1.1. Sơ đồ trục hạ đồi – tuyến n – tinh hồn......................................... 4
Hình 2.1. Sơ đồ chiết xuất cao Hữu quy ẩm ................................................... 36
Hình 2.2. Mơ hình gây suy giảm sinh dục trên chuột bằng natri valproate và
tác dụng phục hồi chức năng sinh dục của cao chiết HQA ............................ 45
Hình 3.1. Hình ảnh sắc ký lớp mỏng Thục địa ............................................... 49
Hình 3.2. Hình ảnh sắc ký lớp mỏng Sơn thù ................................................. 50

Hình 3.3. Hình ảnh sắc ký lớp mỏng Hồi sơn ............................................... 51
Hình 3.4. Hình ảnh sắc ký lớp mỏng Câu kỷ tử .............................................. 52
Hình 3.5. Hình ảnh sắc ký lớp mỏng Cam thảo .............................................. 53
Hình 3.6. Mơ học tinh hồn chuột lơ Chứng (HE x 400) ............................... 64
Hình 3.7. Mơ học tinh hồn chuột lơ NV (HE x 400) .................................... 64
Hình 3.8. Hình thái mơ học tinh hồn của chuột sau nghiên cứu (HE x 400) 73

.


.

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Suy sinh dục nam (Male Hypogonadism) là thuật ngữ dùng để chỉ sự suy
giảm hai chức năng chính giảm sản xuất testosteron hoặc giảm tạo tinh trùng
hoặc cả hai. Suy sinh dục có thể dẫn tới thay đổi đáng kể về chất lượng cuộc
sống và tác dụng bất lợi lên chức năng của nhiều hệ cơ quan khác nhau [135].
Theo báo cáo năm 2006, tỷ lệ nam giới từ 45 tuổi trở lên tới khám tại các
cơ sở chăm sóc ban đầu tại Mỹ có khoảng 38,7% nam giới có tổng testosteron
dưới 300 ng/dL [108]. Điều trị suy sinh dục hiện nay, ngoài phương pháp bổ
sung testosteron cho những người có nồng độ testosteron dưới ngưỡng bình
thường thì sử dụng các thuốc có thành phần chiết xuất từ dược liệu cũng đang
rất phổ biến trên thị trường. Nhiều bài thuốc cổ phương có tác dụng tăng khả
năng sinh sản, tăng số lượng và chất lượng tinh trùng đã mang lại nhiều kết
quả khả quan như Tả quy ẩm, Sinh tinh thang, Kiện tỳ ích thận thang, Hồi
xn hồn (Hữu quy ẩm gia Lộc giác giao)….[5], [18], [20].
Theo tài liệu kinh điển và hiện nay YHCT chia “suy sinh dục nam khởi
phát muộn” thành 8 bệnh danh chính, trong đó tần số và tỷ lệ bệnh cảnh thuộc

thể bệnh thận dương hư (88%) chiếm phần lớn các tài liệu [9]. Từ lâu đời nay
các thầy thuốc lâm sàng dùng bài Hữu quy ẩm được phối hợp giữa 8 dược
liệu để chữa chứng thận dương bất túc, tinh thần mệt mỏi, đau lưng, chân tay
lạnh và cải thiện tình trạng suy giảm sinh dục nam giới. Ngoài ra viên nang
Hồi xuân hoàn kết hợp từ bài thuốc cổ phương Hữu quy ẩm và vị Lộc giác
giao đã được Đoàn Minh Thuỵ báo cáo có kết quả làm tăng nồng độ
testosteron, tăng số lượng và chất lượng tinh trùng trên thực nghiệm và lâm
sàng [18]. Trong thành phần viên nang Hồi xn hồn có vị Lộc giác giao –
một loại cao được nấu từ gạc hưu là vị thuốc bào chế khơng đơn giản, khơng
có sẵn và chi phí đắt. Nhằm hướng tới các bệnh nhân suy giảm chức năng

.


.

2

sinh dục đều có thể được điều trị với các vị thuốc có sẵn trên thị trường, dễ
bào chế, chi phí điều trị thấp và góp phần đánh giá, cung cấp bằng chứng
khoa học về tác dụng của bài thuốc cổ phương Hữu quy ẩm trên điều trị suy
giảm sinh dục ở nam giới chúng tôi tiến hành làm đề tài “Đánh giá tác dụng
phục hồi của cao chiết Hữu quy ẩm trên chuột nhắt trắng bị suy giảm sinh
dục do natri valproate”.

.


.

3

CÂU HỎI NGHIÊN CỨU
Cao chiết Hữu quy ẩm có tác dụng phục hồi chức năng sinh dục hay
không?
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. Đánh giá tác dụng phục hồi chức năng sinh dục của cao chiết Hữu quy
ẩm trên chuột nhắt trắng đực bị gây suy giảm sinh dục bằng natri valproate.
2. Khảo sát tính an tồn của cao chiết Hữu quy ẩm trên động vật thực
nghiệm.

.


.

4

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Nội tiết liên quan đến vấn đề sinh dục
Sinh lý sinh sản phụ thuộc vào hoạt động qua lại giữa hai hệ thống thần
kinh và nội tiết. Bộ não, đặc biệt là vùng hạ đồi, tuyến yên và tinh hoàn chi
phối sự phát triển giới tính của nam giới, quyết định thời điểm dậy thì và đảm
bảo chức năng sinh sản của nam giới [1].
Vùng hạ đồi là trung tâm điều hoà nhận các thông tin thần kinh trung ương
và các nội tiết của tinh hoàn để điều hoà sự tổng hợp và tiết xuất hormon giải
phóng hormon hướng sinh dục (GnRH). Đáp ứng với các xung tiết GnRH
này, thuỳ trước tuyến yên tiết ra các hormon sinh dục – hormon kích thích
nang (FSH) và hormon hồng thể hố (LH) – 2 hormon này có vai trị kích
thích các hoạt động sinh dục. LH kết hợp với các thụ thể đặc hiệu trên màng

tế bào Leydig để thúc đẩy sản xuất testosteron. FSH kết hợp với các thụ thể
màng tế bào Sertoli gây kích thích phát triển các tế bào mầm nguyên thuỷ ở
gần màng đáy của các ống sinh tinh thành tinh trùng [1]. GnRH, LH và FSH
được kiểm soát theo cơ chế điều hồ ngược (feedback âm tính) từ tinh hồn
bởi testosteron và inhibin B [22].
Vùng hạ đồi
Vùng hạ đồi

Hình 1.1. Sơ đồ trục hạ đồi – tuyến yên – tinh hoàn

.


.

5

Trong tinh hoàn testosteron tồn tại dưới dạng tự do (2%), nhưng phần lớn
kết hợp với sex hormon binding globulin (SHGB) (44%) và albumin (54%)
[50]. Tinh hoàn người trưởng thành sản xuất khoảng 7 mg testosteron hàng
ngày [22]. Tại mô đích testosteron được chuyển hố thành 2 hormon
dihydrotestosteron (DHT) và estradiol. Các tế bào mầm nguyên thuỷ phát
triển thành tinh bào, tiền tinh trùng và tinh trùng [1], [22].
1.1.1. Các hormon hướng sinh dục: FSH và LH
GnRH tác động lên các tế bào hướng sinh dục nằm rải rác trong thùy trước
tuyến yên để tổng hợp các hormon hướng sinh dục FSH và LH. Hai hormon
này được tiết ra theo nhịp độ phóng thích, nhưng nửa đời của FSH dài từ 3-5
giờ, trong khi nửa đời của LH là 50 phút. Vì vậy nồng độ của FSH ít thay đổi
trong ngày [1].
1.1.2. LH và các tế bào Leydig

LH tác động vào các tế bào Leydig để sản xuất testosteron, thông qua các
thụ thể màng bào tương gắn với các protein có 7 đường xuyên màng.
Testosteron được tổng hợp từ cholesterol thơng qua nhiều giai đoạn dưới tác
động của men thích ứng. Bước quyết định là chuyển cholesterol vào màng
ngoài của vi ti lạp thể, nhờ một protein StAR (steroidogenic acute regulatory
protein). Cuối cùng testosteron được tổng hợp sau các trung gian là
dehydroepiandrosteron, DHEA và androstenediol [49].
FSH cũng có vai trị gián tiếp trong quá trình sản xuất steroid, bằng cách
thúc đẩy sự trưởng thành của các tế bào Leydig và tăng số lượng thực thể LH
trên màng tế bào Leydig [49].
1.1.3. FSH và các tế bào Sertoli
Nhưng tác động chính của FSH là tăng cường nuôi dưỡng các tế bào Sertoli
và sản xuất hormon inhibin. Các thụ thể FSH cũng gắn với các protein G và

.


.

6

hoạt động thông qua adenylcyclase, protein kinase A và calci. Tuy nhiên FSH
không phải là yếu tố quyết định trong vai trò sinh sản ở nam giới. Các nghiên
cứu cho thấy testosteron cần thiết cho quá trình sinh tinh, vì các đột biến LH
và các thụ thể LH đều ảnh hưởng đến chất lượng tinh dịch [53].
Dưới ảnh hưởng của FSH, các tế bào Sertoli cịn sản xuất hormon inhibin.
Có 2 loại inhibin A và B inhibin có tác dụng ức chế FSH. Ở người chỉ inhibin
B là có tác dụng ức chế FSH [53].
1.1.4. Testosteron và chức năng nội tiết của tinh hoàn
Ngoài chức năng ngoại tiết là sản sinh tinh trùng, tinh hồn cịn có tác chức

năng nội tiết là tổng hợp các steroid của các tế bào Leydig và tổng hợp các
peptid của các tế bào Sertoli.
Trong tinh hồn, nằm cạnh các ống sinh tinh là mơ kẽ bao gồm mạch máu
thần kinh, các tế bào sợi và đặc biệt là các tế bào Leydig. Mô kẽ chiếm từ 2030% khối lượng của tinh hồn - có khoảng 700 triệu tế bào Leydig chiếm khối
lượng từ 5-12% của tinh hoàn. Các tế bào Leydig được trưởng thành từ tế bào
tiền thân dưới ảnh hưởng của LH [1], [16]. Testosteron có chức năng chuyển
hóa thành hai hormon khác là dihydrotestosteron và estradiol. Testosteron
được chuyển hóa thành dihydrotestosteron nhờ men 5-α reductase để hồn
thành các chức năng biệt hóa, kích thích tăng trưởng, biệt hóa sinh dục nam
tính và phát triển nam tính. Ở nam giới bình thường nồng độ testosteron trong
máu là 6 mg/ngày [1].
1.2. Thăm dò chức năng nội tiết của tuyến sinh dục nam
1.2.1. Testosteron máu
Bình thường nồng độ testosteron trong huyết tương:
- Nam: 10 – 35 nmol/l (3 – 10 ng/ml)

.


.

7

- Nữ <3,5 nmol/l (<1 ng/ml)
- Lượng testosteron này thực chất khơng phải hồn tồn do nguồn gốc tinh
hồn mà trong đó có 0,7% DEHA và 6% estradiol do nguồn gốc vỏ thượng
thận [10].
1.2.2. FSH máu
Bình thường ở nam giới nồng độ FSH có trong huyết tương là 2 - 12 mIU/ml.
- Tăng trong thiểu năng tinh hoàn, hội chứng Klinefelter, dậy thì sớm do

nguyên nhân hạ đồi – tuyến yên.
- Giảm trong thiểu năng tinh hoàn do nguyên nhân hạ đồi – tuyến yên [10].
1.2.3. LH máu
Chỉ số LH bình thường: Từ 2 – 12 mIU/ml.
- Chỉ số LH thấp ở nam giới sẽ gây rối loạn nội tiết tố.
- LH tăng cao quá mức có thể là kết quả của suy tinh hoàn nguyên phát, hội
chứng Klinefelter hoặc suy tế bào Sertoli và suy sinh dục nguyên phát [10].
1.3. Tổng quan về suy sinh dục nam theo y học hiện đại
1.3.1. Đại cương
Suy sinh dục nam (Male Hypogonadism) là thuật ngữ dùng để chỉ sự suy
giảm hai chức năng chính giảm sản xuất testosteron hoặc giảm tạo tinh trùng
hoặc cả hai. Suy sinh dục được chia thành 2 loại suy sinh dục nguyên phát và
suy sinh dục thứ phát. Suy sinh dục có thể xuất hiện khi có tổn thương trục hạ
đồi - tuyến yên - tinh hoàn ở bất cứ vùng nào. Suy sinh dục nguyên phát do
các ngun nhân từ tinh hồn, khi tinh hồn khơng sản xuất đủ lượng steroid
sinh dục cần thiết để ức chế tiết FSH và LH ở mức bình thường. Suy sinh dục
thứ phát có thể là hậu quả của suy nơi phát xung động GnRH ở vùng hạ đồi
hoặc do tuyến n khơng có khả năng đáp ứng tiết FSH và LH.

.


.

8

Phân loại này có ý nghĩa điều trị vì khả năng sinh sản có thể được phục hồi
với sự kích thích nội tiết tố thích hợp ở những bệnh nhân bị suy sinh dục thứ
phát, nhưng không phải ở hầu hết các bệnh nhân bị suy sinh dục nguyên phát.
Sự suy giảm nồng độ testosteron liên quan đến tuổi, được xác nhận trong một

số nghiên cứu cắt ngang và dọc là kết quả của các khiếm khuyết ở cả chức
năng tinh hồn và tuyến n. Sự suy giảm trung bình nồng độ testosteron
trong huyết thanh với lão hóa ở nam giới là 2% mỗi năm [33].
1.3.2. Nguyên nhân
1.3.2.1. Suy sinh dục nguyên phát
Suy sinh dục nguyên phát hay gặp hơn dạng thứ phát và thường có liên
quan tới giảm sinh tinh trùng hơn là giảm sản xuất testosteron. Thêm vào đó,
suy sinh dục nguyên phát thường đi kèm với biểu hiện chứng vú to. Nồng độ
FSH và LH máu khác nhau thường kích thích enzyme aromatase của tinh
hồn tăng chuyển tesosteron thành estradiol, dẫn tới tăng nồng độ estradiol
tương đối so với testosteron [22].
- Các khiếm khuyết trong quá trình phát triển
Hội chứng Klinefelter là bất thường bẩm sinh hay gặp nhất suy sinh dục
nam (1 trong 1000 nam giới). Biểu hiện lâm sàng bao gồm tinh hoàn nhỏ,
chắc; các tổn thương về phát triển sinh dục ở các mức độ, khơng có tinh
trùng; vú to và tăng nồng độ các hormon sinh dục. Nguyên nhân gây ra các
bất thường này là do có thêm một nhiễm sắc thể X, 47, XXY là dạng phổ biến
nhất. Chẩn đoán dựa trên phân tích kiểu gene [22].
Kiểu gen 46, XY/XO (thể khảm do mất nhiễm sắc thể Y) dẫn tới một hội
chứng được đặc trưng bởi thân hình nhỏ, và các đặc điểm điển hình của hội
chứng Turner. Cơ quan sinh dục thay đổi từ teo nhỏ cho đến tinh hồn bình
thường; do đó kiểu hình giới tính sẽ biểu hiện khác nhau từ nữ giới cho tới

.


.

9

nam giới hồn chỉnh. Nếu bệnh nhân có cả tinh hồn teo nhỏ và tinh hồn
khơng phát triển (bất thường hình thành cơ quan sinh dục thể hỗn hợp), nguy
cơ hình thành u phơi bào sinh dục là khoảng 20%. Do đó, nên phẫu thuật cắt
bỏ cơ quan sinh dục ở các bệnh nhân này [22].
Giảm tổng hợp và tiết testosteron bẩm sinh có thể đột biến gene mã hố các
enzyme cần thiết cho quá trình sinh tổng hợp testosteron. Các đột biến này có
thể dẫn tới giảm testosteron, bắt đầu trong ba tháng đầu của thai kỳ và gây ra
nam hố khơng hồn tồn [22].
- Bệnh lý mắc phải
Quai bị là bệnh lý nhiễm khuẩn hay gặp nhất có ảnh hưởng đến tinh hồn,
dẫn tới vơ sinh và giảm nồng độ testosteron [22].
Phóng xạ ảnh hưởng tới cả quá trình sinh tinh và sản xuất testosteron. Giảm
sản xuất testosteron là do giảm dịng máu tới tinh hồn. Mức độ tổn thương
các tế bào Leydig có liên quan trực tiếp tới liều lượng phóng xạ và tương
quan nghịch với tuổi [22].
Hemochromatosis: Quá nhiều sắt trong máu có thể gây suy tinh hoàn hoặc
rối loạn chức năng tuyến yên, ảnh hưởng đến quá trình sản xuất testosteron
[81].
Các thuốc như Ketoconazol (Nizoral), Sporonolacton (Aldactone) và
cyproteron, ảnh hưởng tới quá trình tổng hợp testosteron. Các thuốc gây cảm
ứng enzyme như phenytoin (Diliatin) và carbamazepine (carbatrol), có thể
làm giảm nồng độ testosteron có hoạt tính sinh học, làm tăng nồng độ SHBG
và LH và giảm q trình đào thải chuyển hố [22].
Hóa trị hoặc xạ trị để điều trị ung thư có thể cản trở việc sản xuất
testosteron và tinh trùng [81].

.


.

10

Lão hố: Đàn ơng lớn tuổi thường có mức testosteron thấp hơn nam giới trẻ
tuổi. Khi đàn ông già đi, việc sản xuất testosteron giảm dần và liên tục [81].
Ngoài ra, stress oxy hóa (OS) là một trong những yếu tố gây hại ảnh hưởng
đến chức năng của tinh trùng và giảm khả năng sinh sản của nam giới. Trong
quá trình hình thành và phát triển, các tế bào tinh trùng được bao bọc bên
trong và bên ngoài bởi các gốc tự do có oxy (ROS). Trong khi lượng ROS
thấp được biết là cần thiết cho các quá trình sinh lý quan trọng của tinh trùng,
chẳng hạn như phản ứng acrosome và tương tác giữa tinh trùng với tế bào
trứng, thì mức ROS cao làm cho mất cân bằng giữa các gốc tự do có oxy
(ROS) và chất chống oxy hố, tạo ra stress oxy hóa (OS). OS có thể gây vô
sinh nam theo 2 cơ chế: (1) gây tổn thương màng tinh trùng, do đó làm giảm
khả năng di động và khả năng thụ tinh của tinh trùng; (2) gây tổn thương
DNA của tinh trùng dẫn đến giảm khả năng thụ tinh và ảnh hưởng đến sự
phát triển của phôi sau khi thụ tinh. Một số nguyên nhân dẫn đến tăng ROS có
thể kể đến là: Giãn tĩnh mạch thừng tinh, bệnh lý nhiễm trùng, rượu và thuốc
lá, tập thể dục cường độ cao, môi trường làm việc gây tăng nhiệt độ tinh hoàn,
nhiễm bức xạ [124].
1.3.2.2. Suy sinh dục thứ phát
- Các rối loạn bẩm sinh
Các bất thường bẩm sinh gây giảm hormon sinh dục hiếm gặp. Suy sinh
dục giảm hormon sinh dục vô căn (IHH – Idiopathic hypogonadotropic
hypogonadism) là một bệnh lý hỗn hợp gây ra bởi thiếu hụt GnRH đơn thuần.
Những người bị ảnh hưởng là nam giới trưởng thành biểu hiện kiểu hình như
thiếu niên do khiếm khuyết trưởng thành sinh dục. Các đặc điểm lâm sàng
gồm chậm tuổi xương (thường không vượt quá tuổi xương 11-12 ở nam),

.

.

11

thiểu xương, cơ thể giống người bị cắt bỏ tinh hồn, vú to, chậm dậy thì. Các
bệnh nhân này có nồng độ testosteron và LH thấp [22].
- Các rối loạn mắc phải
Bất kỳ bệnh lý nào gây ảnh hưởng tới trục hạ đồi – tuyến yên theo một
trong các cơ chế sau đều có thể dẫn tới suy sinh dục:
- Vùng hạ đồi giảm tiết GnRH.
- Cuống tuyến yên ức chế không cho GnRH đến tuyến yên.
- Tuyến yên tổn thương trực tiếp tiết FSH và LH .
Các bệnh lý thâm nhiễm như bệnh mô bào tế bào Langerhans và
sarcoidosis có thể gây tổn thương vùng hạ đồi và tuyến yên và gây suy sinh
dục. Bệnh nhiễm sắt (hemochromatosis) có thể gây suy sinh dục chọn lọc do
lắng đọng sắt ở các tế bào tuyến yên. U tế bào Leydig và u thượng thận sản
xuất estradiol gây vú to và suy sinh dục [22].
Chấn thương có ảnh hưởng đến cuống tuyến yên các tổn thương hệ thần
kinh trung ương sau nhiễm khuẩn các bất thường mạch máu của hệ thần kinh
trung ương, bệnh lý nặng sử dụng thuốc gây nghiện kéo dài, sử dụng steroid
ngoại sinh, chiếu tia xạ não là một số nguyên nhân có thể gây ra suy sinh dục
thứ phát [22].
HIV/AIDS: Virus này ảnh hưởng đến vùng dưới đồi, tuyến yên và tinh
hoàn gây ra giảm nồng độ testosteron [81].
Thuốc men: Việc sử dụng một số loại thuốc, chẳng hạn như thuốc giảm đau
dạng thuốc phiện và một số hormone, có thể ảnh hưởng đến việc sản xuất
testosteron [81].
Béo phì: Thừa cân đáng kể ở mọi lứa tuổi có thể liên quan đến thiểu năng

sinh dục [81].

.


.

12

1.3.3. Triệu chứng của suy sinh dục nam
Suy sinh dục nam đặc trưng bởi suy giảm nồng độ testosteron dưới 3,2
ng/ml kết hợp với ít nhất một dấu hiệu hay một triệu chứng lâm sàng. Triệu
chứng suy sinh dục nam gồm có: khơng có hay thối lui đặc tính sinh dục thứ
phát, thiếu máu, mất khối lượng cơ, giảm khối lượng xương, suy giảm tinh
trùng hay béo bụng. Những triệu chứng ở người sau dậy thì bao gồm: rối loạn
tình dục (rối loạn cương, giảm ham muốn, giảm cảm giác dương vật, khó đạt
cực khối, giảm xuất tinh), giảm năng lượng và sức chịu đựng, trầm cảm, dễ
bị kích thích, khó hịa nhập, thay đổi cholesterol máu, thiếu máu, lỗng
xương, cơn nóng phừng mặt. Ở người chưa dậy thì, nếu khơng điều trị thì có
triệu chứng tóc mọc thưa và chậm cốt hóa đầu xương [81].
1.3.4. Điều trị suy sinh dục nam theo YHHĐ
Theo hướng dẫn thực hành lâm sàng của Hiệp hội Nội tiết Hoa Kỳ về liệu
pháp bổ sung testosteron ở nam giới bị suy giảm androgen [33], [48]:
Chỉ định:
- Nên điều trị bằng testosteron cho nam giới suy sinh dục, giảm androgen
nhằm mục đích duy trì đặc tính giới nam và cải thiện chức năng tình dục và
tăng mật độ khống xương ngăn bệnh lỗng xương.
Chống chỉ định:
- Ung thư vú ở nam hoặc ung thư tiền liệt tuyến.
- Nam giới mong muốn có con.

- Hematocrit > 54%, chứng ngưng thở khi ngủ, suy tim mạn tính nặng (độ IV
theo Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ).
Điều trị: Nguyên tắc là bổ sung testosteron còn thiếu cho cơ thể. Mục tiêu
là đưa nồng độ testosteron trong máu về nồng độ sinh lý.
- Một số thuốc testosteron thường dùng và liều lượng:
Testosteron enanthate 150 đến 200 mg tiêm bắp 2 tuần 1 lần.

.


.

13

Testosteron cypionate 75-100 mg tiêm bắp 1 tuần 1 lần.
Miếng dán testosteron 5 mg: 1-2 miếng/ngày dán trên lưng, đùi hoặc cánh tay.
Testosteron gel: 5 đến 10 g gel bôi 1 lần/ngày.
Testosteron dạng viên ngậm hấp thu qua niêm mạc miệng: 30 mg ngậm 2
lần/ngày.
Testosteron dạng viên (liều lượng và chế độ thay đổi tùy theo công thức được
sử dụng).
Tác dụng phụ khi dùng testosteron [33]
 Tăng hồng cầu.
 Mụn trứng cá
 Làm nặng thêm bệnh phì đại tiền liệt tuyến.
 Tăng nguy cơ ung thư tiền liệt tuyến.
 Làm giảm sản xuất tinh trùng và vô sinh.
Tác dụng phụ ít gặp và có bằng chứng yếu liên quan đến sử dụng
testosteron:
 Vú to ở nam giới

 Ung thư vú
 Hói đầu
 Ngưng thở lúc ngủ
Tác dụng phụ cụ thể theo từng dạng bào chế thuốc testosteron:
 Tiêm bắp testosteron enanthat, cypionat hoặc undecanoat: Đau tại chỗ tiêm,
ham muốn tình dục, tăng hồng cầu (đối với bệnh nhân lớn tuổi), xuất hiện các
cơn ho ngay sau khi tiêm.
 Miếng dán da: Kích ứng da.
 Dạng gel: Nguy cơ truyền testosteron cho người tiếp xúc gần, kích ứng da
tại chỗ.
 Viên ngậm testosteron: Kích ứng nướu răng, thay đổi vị giác.

.