Các giải pháp phối hợp kháng sinh trong điều trị vi khuẩn đa kháng: Những tiếp cận mới Antimicrobial combination for the treatment of MDROs: New approaches PGS.TS TRẦN QUANG BÍNH

Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (2.52 MB, 46 trang )

(1)<div class='page_container' data-page=1>

Các giải pháp phối hợp kháng sinh

trong điều trị vi khuẩn đa kháng:

Những tiếp cận mới

Antimicrobial combination for the

treatment of MDROs: New approaches

PGS.TS. Trần Quang Bính

PGS.TS TRẦN QUANG BÍNH

</div>
(2)<div class='page_container' data-page=2>

Nhiễm khuẩn đa kháng thuốc gia tăng

ở Mỹ và toàn cầu

• Analysis of data from US Medical

Expenditure Panel Survey

[1]

• By 2050, global estimates of the

impact of antimicrobial resistance

include

[2]

:

• 10 million deaths per yr, including

> 300,000 deaths per yr in North

America

• Overall global GDP loss of $60 to

$100 trillion USD, with 300

million premature deaths

1. Thorpe KE, et al. Health Aff (Millwood). 2018;37:662-669.

2. Review on Antimicrobial Resistance. Tackling a Crisis for the Health and Wealth of Nations. 2014.

Antibiotic-Resistant Bacterial Infections

Resistant infections have more than
doubled in US since 2000

12

10

8

6

4

2

0

▪ Added cost of treating a resistant vs sensitive

infection: $1383 ($2.2 billion annually)

</div>
(3)<div class='page_container' data-page=3></div>
(4)<div class='page_container' data-page=4>

Tỉ lệ vi khuẩn

E.coli

sinh ESBL

4

</div>
(5)<div class='page_container' data-page=5>

Tỉ lệ

Klebsiella pneumonia

kháng carbapenem

5

</div>
(6)<div class='page_container' data-page=6>

Tỷ lệ kháng KS của

A. bau

manii &

P. aeruginosa

tại Việt Nam

</div>
(7)<div class='page_container' data-page=7>

- Nghiên cứu tại 5 trung tâm: Nguyễn Tri Phương, NDGD, Nhiệt Đới Trung Ương, Chợ Rẫy và Bạch
Mai.

- Mục tiêu: Xácđịnh mức độ đề kháng của A.baumannii và P.aeruginosa với các kháng sinh điều trị trên
lâm sàng.

- Phương pháp: 529 chủng P.aeruginosa và 971 chủng Acinetobacter (904 A.baumannii) trên bệnh
nhân HAP/VAP từ 2012 đến 2014 được đưa vào phân tích.

- Kết quả: tỷ lệ kháng với β-lactams và fluoroquinolones của A baumannii > 90%, với Aminoglycoside từ
81.0% với amikacin đến 88.5% với gentamicin. Độ nhạy cảm của KS nhóm carbapenem với

P.aeruginosa theotừng năm cũng cho thấy các KS này đang giảm dần tính nhạy cảm trên in-vitro.
- Kết luận: tỷ lệ đề kháng đặc biệt cao với hầu hết các KS lựa chọn điều trị trên 2 chủng vi khuẩn

gram âm không lên men thường gặp nhất trong HAP/VAP là Pseudomonas và Acinetobacter.

-

Điều này địi hỏi phải có sự phối hợp kháng sinh trong điều trị

</div>
(8)<div class='page_container' data-page=8>

Nhiễm khuẩn bệnh viện với MDR GNB:

ưu tiên xác định theo CDC/WHO

• ESKAPE pathogens: Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, 
Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, andEnterobacter spp[3]

CDC: Drug-Resistant Gram-Negative Bacterial 
Infection Threats[1]

Threat

Level Infection

Urgent Carbapenem-resistant

Enterobacteriaceae* (CRE)

Serious

ESBL-producing Enterobacteriaceae

Multidrug-resistantAcinetobacter

Multidrug-resistantPseudomonas 
aeruginosa

*IncludesEscherichia coli, Klebsiellaspp.

WHO: Gram-Negative Bacteria on Priority 
Pathogens List for R&D of New Antibiotics[2]

</div>
(9)<div class='page_container' data-page=9></div>
(10)<div class='page_container' data-page=10>

Nhiễm MDR GNB liên quan đến tăng

tỉ lệ tử vong

• Phân tích của 9 NC đánh giá TV của NK

Enterobacteriaceae

kháng carbapenem vs

nhạy cảm thấy

tăng nguy c

ơ

tử vong với CRE

(N = 985;

RR: 2.05; 95% CI: 1.56-2.69)

[2]

• Các NC th

ư

ờng ghi nhận tỉ lệ TV 30% hoặc lớn hơn trên BN nhiễm CRE

[2-4]

1. CDC. Antibiotic Resistance Threats. 2013. 2. Falagas ME, et al. Emerg Infect Dis. 2014;20:1170-1175.
3. Connolly LE, et al. ASM 2017. 4. Patel TS, et al. J Clin Microbiol. 2015;53:201-205.

Infection Estimated Annual Deaths, n

CRE 610

ESBL-producingEnterobacteriaceae 1700

MDRAcinetobacter 500

MDRP aeruginosa 440

</div>
(11)<div class='page_container' data-page=11>

Carbapenems thường là điều trị hiệu quả

sau cùng cho MDR

Enterobacteriaceae

Exner M, et al. GMS Hyg Infect Control. 2017;12:Doc05.

The “Big 5” Carbapenemases

Klebsiella pneumoniae

carbapenemase (KPC)

Imipenemase metallo-

β

-lactamase (IMP)

New Delhi metallo-

β

-lactamase (NDM)

Verona integron-encoded metallo-

β

-lactamase (VIM)

Oxacillin carbapenemases (OXA-48)

Wild-type Gram-negative bacteria

Broad-spectrum antibiotics

(eg, ampicillin)

Extended-spectrum

β

-lactamase

(ESBL)

–

producing bacteria

(eg, AmpC, CTX-M; class A/C)

β

-lactamase

–

producing bacteria

(eg, TEM, SHV; class A)

β

-lactamase inhibitors,

cephalosporins

Carbapenems

Carbapenemase-producing/

carbapenem-resistant

bacteria (bảng)

</div>
(12)<div class='page_container' data-page=12>

Quan niệm về đề kháng Carbapenem

của GNB

Carbapenemase producing Non-carbapenemase producing
Class A

eg, KPC

Class B (metallo-b
-lactamases)

eg, NDM, VIM
Class D

eg, OXA-48

High-level resistance

Low-level resistance

b-lactamases

↑Efflux

↓Permeability

Multifactorial

</div>
(13)<div class='page_container' data-page=13>

Đặc trưng của BN: tuổi cao, bệnh kèm theo, mức độ nặng

của bệnh, dị ứng …

Các yếu tố nguy cơ: mới nằm viện (30 ngày nếu là HAI, 90

ngày nếu là HCAI), vừa dùng KS, quần cư VK đa kháng.

Có làm các phẫu thuật, thủ thuật xâm nhập ….

Các xét nghiệm về nhạy cảm và dịch tễ học đề kháng tại

chỗ

Các yếu tố ảnh hưởng đến chọn lựa KS

</div>
(14)<div class='page_container' data-page=14></div>
(15)<div class='page_container' data-page=15>

GIẢI PHÁP NÀO CHO ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN

VI KHUẨN ĐA KHÁNG (MDRO)?

-

Phối hợp kháng sinh

-

Kháng sinh mới

</div>
(16)<div class='page_container' data-page=16>

Vấn đề quan trọng Rx phối hợp kháng sinh

Lợi điểm

• Đạt được đích tối ưu PK/PD liên quan, phổ kháng khuẩn

rộng hơn

• Đạt tối đa hiệu quả trị liệu, cải thiện kết quả Rx đặc biệt trên

BN nặng do chọn thuốc có tác dụng hiệp đồng.

• Giảm tiềm năng xuất hiện kháng thuốc

• Giảm độc tính

Bất lợi

• Phổ kháng khuẩn rộng có thể tạo VK kháng thuốc (không

chỉ ở ký chủ mà cịn ở vi sinh vật)

• Tăng nguy cơ bội nhiễm

</div>
(17)<div class='page_container' data-page=17>

Khuyến cáo KS cho VK đa kháng - Bộ Y Tế 2015

Chủng VK Thuốc ưu tiên Thuốc thay thế

MRSA Vancomycin hoặc Teicoplanin Linezolid

K.pneumonia và các 
Enterobacteriace khác 
(ngoại trừ Enterobacter tiết

ESBL)

Carbapenem (Imipenem,
meropenem)

±Aminoglycoside

Pip/Taz ±

Aminoglycoside

MDR P.aeruginosa Carbapenem ( Imipenem,
meropenem) hoặc Pip/taz +
Aminoglycoside hoặc Quinolon

Polymyxin B hoặc
colistin

MDR A.baumanii Carbapenem (Imipenem,

meropenem) + Colistin

</div>
(18)<div class='page_container' data-page=18>

• Tránh dung đơn trị liệu Colistin

1,2

• Tính thấm nhập vào phổi kém

→

Aerosol

• Rx phối hợp

3*

• Colistin 9MU load, 4.5MU q12-8

[Algorithmic Dosing4,5]

+

• Meropenem 2g q8 Prolonged Inf (3hr)

+

• Tigecycline 200mg load, 100mg q12

*aminoglycosides, fosfomycin

1Daikos GL et al. Antimicrob Agents Chemother 2014;58: 2322; 2Qureshi ZA et al. Antimicrob Agents

Chemother. 2012;56:2108-13; 3Management of KPC-producing Klebsiella pneumoniae infections.

Bassetti M, et al. Clin Microbiol Infect. 2018 Feb;24(2):133-144; 4Nation RL et al. Clin Infect Dis.

2016;62:552-558; 5Nation RL et al. Clin Infect Dis. 2017;64(5):565-571

</div>
(19)<div class='page_container' data-page=19>

β-lactam / β-lactamase Inhibitors mới điều trị

Enterobacteriaceae sinh Carbapenemase (CPE)

β-lactam

plus

Novel Inhibitor

➢

Ceftazidime - Avibactam [

KPC

,

OXA

]

➢

Meropenem - Vaborbactam [

KPC

]

➢

Imipenem - Relebactam [

KPC

]

➢

Aztreonam - Avibactam [

MBL

]

➢

Cefepime - VNRX-5113 [

KPC

,

OXA

,

MBL

]

➢

Cefepime - Zidebactam [

KPC

,

OXA

,

MBL

]

➢

Meropenem - Nacubactam [

KPC

,

MBL

]

KPC: K. pneumoniae carbapenemase; OXA: oxacillinase; MBL: metallo-β-lactamase

Except Ceftazidime-Avibactam, referenced combinations are not licensed by EMA [status: Phase II or III, preregistration]
Avery LM & Nicolau DP. Expert Opinion on Investigational Drugs 2018 Apr;27(4):325-338

</div>
(20)<div class='page_container' data-page=20>

IDSA 2016: Rx kháng sinh kinh nghiệm trong HAP

Management of Adults With HAP/VAP – IDSA 2016

Khôngnguy cơ tử vong caoa

& khôngnguy cơ nhiễm MRSAb,c

Không nguy cơ tử vong caoanhưng có

nguy cơ nhiễm MRSAb,c

Nguy cơ tử vong cao hoặc đã được điều trị kháng 
sinh truyền trong 90 ngày trước đóa,c

Một trong các kháng sinh sau: Một trong các kháng sinh sau: 2 trong các KS sau (tránhsử dụng 2 β-lactams):

Piperacillin-tazobactamd4,5 g IV

q6h Piperacillin-tazobactam

d4,5 g IV q6h Piperacillin-tazobactamd4,5 g IV q6h

OR Cefepimed2 g IV q8h OR Cefepimedor ceftazidimed2 g IV q8h OR Cefepimedor ceftazidimed2 g IV q8h

OR Levofloxacin 750 mg IV daily OR Levofloxacin 750 mg IV daily

Ciprofloxacin 400 mg IV q8h

OR Levofloxacin 750 mg IV daily

Ciprofloxacin 400 mg IV q8h

OR Imipenemd500 mg IV q6h

Meropenemd1 g IV q8h

OR Imipenemd500 mg IV q6h

Meropenemd1 g IV q8h

OR Imipenemd500 mg IV q6h

Meropenemd1 g IV q8h

OR Aztreonam 2 g IV q8h

OR Amikacin 15 – 20 mg/kg IV daily
Gentamicin 5 – 7 mg/kg IV daily
Tobramycin 5 – 7 mg/kg IV daily
OR Aztreonamee2 g IV q8h

Plus:

Vancomycin 15 mg/kg IV q8 – 12h with
goal to target 15 – 20 mg/mL trough level
(consider a loading dose of 25 – 30 mg/kg
× 1 for severe illness)

Plus:

Vancomycin 15 mg/kg IV q8 – 12h

</div>
(21)<div class='page_container' data-page=21>

IDSA 2016: Rx kháng sinh kinh nghiệm trong VAP

A. Khángsinh Gram dương

có phổ tác dụng trên MRSA

B. Kháng sinh Gram âm 
kháng Pseudomonas:

β-Lactam–Based Agents

C. Kháng sinh Gram âm kháng Pseudomonas: 
Non-β-Lactam–Based Agents

Glycopeptidesa

Vancomycin 15 mg/kg IV q8 – 12h
(consider a loading dose of 25 – 30
mg/kg × 1 for severe illness)

Antipseudomonal penicillins

Piperacillin-tazobactamb

4,5 g IV q6h

Fluoroquinolones

Ciprofloxacin 400 mg IV q8h
Levofloxacin 750 mg IV q24h

Oxazolidinones

Linezolid 600 mg IV q12h

OR

Cephalosporinsb
Cefepime 2 g IV q8h
Ceftazidime 2 g IV q8h

OR

Aminoglycosidesa,c

Amikacin 15 – 20 mg/kg IV q24h
Gentamicin 5 – 7 mg/kg IV q24h
Tobramycin 5 – 7 mg/kg IV q24h

OR

Carbapenemsb

Imipenem 500 mg IV q6hd

Meropenem 1 g IV q8h

OR

Polymyxinsa,e

Colistin 5 mg/kg IV × 1 (loading dose) followed by 2,5
mg × (1,5 × CrCl + 30) IV q12h (maintenance dose)
Polymyxin B 2,5 – 3,0 mg/kg/d divided in 2 daily IV
doses

OR

Monobactamsf

Aztreonam 2 g IV q8h

</div>
(22)<div class='page_container' data-page=22></div>
(23)<div class='page_container' data-page=23>

Những kháng sinh điều trị GPC được

chấp thuận gần đây

Company Drug Class Approved 
indications

Useful activity against

MRSA MDRSP VRE

Theravance Telavancin Lipoglyco
-peptide

cSSSI/HAP/ VAP

√

VanB

only

Durata Ther Dalbavancin ABSSSI

√

VanB

only

The MedCo Oritavancin ABSSSI

√

MSD/Bayer Tedizolid Oxazolidinone ABSSSI

√

Forrest

Astra Zeneca

Ceftaroline β - Lactams ABSSSI /CAP

√

Basilea Ceftobiprole CAP/HAP

√

Melinta Delafloxacin Fluoro
-quinolone

ABSSSI

√

1 FDA (US Food and Drug Administration) and/or EMA (European Medicines Agency) unless indicated otherwise
2 approved by 13 EU countries: AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, IT, LU, NO, SE, UK

3 approved by FDA only at this stage

4 activity also demonstrated against several Gram negative organisms

MRSA: Methicillin resistant Staphylococcus aureus

MDRSP: Multi drug resistant Streptococcus pneumoniae

VRE: Vancomycin resistant Enterococci

</div>
(24)<div class='page_container' data-page=24>

Regimen MoA Indications In Vitro Activity

Against* Key Safety Considerations

Ceftolozane/
tazobactam[1]

Cephalosporin/

β-lactamase
inhibitor

▪ cIAI with
metronidazole

▪ cUTI including
pyelonephritis

▪ E: TEM, SHV, CTX-M,
OXA

▪ P: AmpC, OprD loss,
upreg. efflux pumps

▪ Decreased efficacy if
baseline CrCl 30 to

≤ 50 mL/min

Ceftazidime/
avibactam[2]

Cephalosporin/

β-lactamase
inhibitor

▪ cIAI with
metronidazole

▪ cUTI including
pyelonephritis

▪ HABP/VABP

▪ E: KPCs, TEM, SHV,
CTX-M, AmpC,
certain OXA

▪ P: AmpC, OprD loss

▪ Decreased efficacy if
baseline CrCl 30 to

≤ 50 mL/min

▪ CNS reactions may occur

Meropenem/
vaborbactam[3]

Carbapenem/

β-lactamase

inhibitor

▪ cUTI including
pyelonephritis by
Enterobacteriaceae

▪ E: KPC, SME, TEM,
SHV, CTX-M, CMY,
ACT

▪ CNS reactions may occur

Những KS điều trị GNB và phác đồ

được chấp thuận gần đây

1. Ceftolozane/tazobactam [package insert]. November 2016. 2. Ceftazidime/avibactam [package insert]. February 2018.
3. Meropenem/vaborbactam [package insert]. April 2018.

</div>
(25)<div class='page_container' data-page=25>

Ceftazidim/Avibactam

1. NC RECLAIM 1 & 2: vs Meropenem

2. NC RECAPTURE 1 & 2: vs Doripenem

3. NC REPRISE : vs BAT (Best available therapy)

4. NC REPROVE: vs Meropenem

</div>
(26)<div class='page_container' data-page=26>

Ceftazidime/Avibactam

: Hiệu quả chính

và dữ liệu an tồn từ những NC Phase III

• CRACKLE prospective, observational cohort study (N = 137): in patients with CRE, treatment with

ceftazidime/avibactam associated with decreased all-cause, 30-day hospital mortality vs colistin

(9% vs 32%, respectively; P= .001)[5]

References in slidenotes.

Study Comparator Key Efficacy vs Comparator Key Safety

RECLAIM 1 and 2[1]

▪ Plus metronidazole

▪ cIAI

▪ RCT; N = 1066

Meropenem ▪ Noninferior for clinical cure rates at TOC ▪ Similar safety profiles

between arms

RECAPTURE 1 and 2[2]

▪ cUTI/AP

▪ RCT; N = 1033

Doripenem

▪ Noninferior for symptomatic resolution at 
Day 5†and symptomatic resolution/
microbiological eradication at TOC

▪ Similar safety profiles
between arms

REPRISE[3]

▪ cIAI or cUTI*

▪ RCT; N = 333

BAT ▪ Similar clinical cure rates at TOC

▪ Similar safety profiles
between arms; GI disorders
reported in > 10%

REPROVE[4]

▪ Nosocomial pneumonia

▪ RCT; N = 879

Meropenem ▪ Noninferior for clinical cure rates at TOC ▪ Similar safety profiles

between arms

</div>
(27)<div class='page_container' data-page=27>

Ceftolozane/Tazobactam

1. NC ASPECT / cUTI: vs Levofloxacin

</div>
(28)<div class='page_container' data-page=28>

Ceftolozane/Tazobactam

: Hiệu quả chính

và dữ liệu an tồn từ những NC Phase III

1. Wagenlehner FM, et al. Lancet. 2015;385:1949-1956. 2. Solomkin J, et al. Clin Infect Dis. 2015;60:1462-1471.

Study

Comparator

Key Efficacy

Key Safety

ASPECT-cUTI

[1]

▪ cUTI or AP

▪ RCT; N = 1083

Levofloxacin

▪ Noninferior for composite

cure*

▪ Similar safety profiles

between arms

ASPECT-cIAI

[2]

▪ Plus

metronidazole

▪ cIAI

▪ RCT; N = 541

Meropenem

▪ Noninferior for clinical cure

at TOC

▪ Similar safety profiles

between arms

</div>
(29)<div class='page_container' data-page=29>

Meropenem /Vaborbactam

1. NC TANGO I: vs Pip/tazo

</div>
(30)<div class='page_container' data-page=30>

Meropenem/Vaborbactam

: Hiệu quả chính

và dữ liệu an toàn từ những NC Phase III

1. Kaye KS, et al. JAMA. 2018;319:788-799. 2. Kaye KS, et al. IDWeek 2017. Abstract 1862.

Study Comparator Key Efficacy vs Comparator Key Safety

TANGO I[1]
▪ cUTI or AP

▪ RCT; N = 545

Piperacillin/
tazobactam

▪ Noninferior for overall success* at end of IV 
period

▪ Similar safety profiles
between arms

TANGO II[2]

▪ CRE

▪ OL RCT; N = 43

BAT

▪ HABP/VABP and bacteremia: numerically 
decreased Day 28 all-cause mortality

▪ cUTI/AP: numerically increased overall 
success* rate at EOT (Day 7-14) but not TOC

▪ cIAI: clinical cure in 1/1 patients (vs 0/2 
patients with comparator)

▪ Exploratory risk-benefit
analyses: reduced
failure-nephrotoxicity and

mortality-nephrotoxicity 
vs BAT

▪ Numerically reduced rates
of Cr increases

≥ 0.5 mg/dL

</div>
(31)<div class='page_container' data-page=31>

Eravacycline

1. NC IGNITE 1: vs Ertapenem

2. NC IGNITE 4: vs Meropenem

</div>
(32)<div class='page_container' data-page=32>

Eravacycline

: Hiệu quả chính và dữ liệu

an toàn từ những NC Phase III

1. Solomkin J, et al. JAMA Surg. 2017;152:224-232. 2. Tsai L, et al. ECCMID 2018. Abstract O0421. Abstract data only.
3. Tsai L, et al. ASM Microbe 2016. Abstract 264.

Study

Comparator

Key Efficacy vs Comparator

Key Safety

IGNITE1

[1]

▪ cIAI

▪ RCT; N =

541 Ertapenem

▪ Noninferior for

clinical cure

at

▪ More TEAEs with

eravacycline (41.9% vs

28.0%); TEAE profiles similar

except nausea and phlebitis

more common with

eravacycline

▪ Number of severe TEAEs

similar for both groups

IGNITE4

[2]

▪ cIAI

▪ RCT; N =

500 Meropenem

▪ Noninferior for

clinical cure

at

▪ More TEAEs with

eravacycline (37.2% vs

30.9%); no SAEs

</div>
(33)<div class='page_container' data-page=33>

Plazomycin

1. NC EPIC : vs Meropenem

2. NC CARE + Meropenem hoặc Tigecyclin: vs

</div>
(34)<div class='page_container' data-page=34>

Plazomicin

: Hiệu quả chính và dữ liệu

an tồn từ những NC Phase III

1. Cloutier D, et al. ASM Microbe 2017. 2. Connolly LE, et al. ASM Microbe 2017. 3. Van Wart SA, et al. IDWeek 2016. Abstract 1974.

Study Comparator Key Efficacy vs Comparator Key Safety

EPIC[1]

▪ cUTI or AP

▪ RCT; N = 609

Meropenem*

▪ Noninferior for composite cure
rate* at Day 5†; significantly higher

composite cure rate at TOC (81.7% 
vs 70.1%)

▪ No AEs in > 3% of patients for
either group

▪ Numerically higher rate of

elevated serum creatinine at 
any time on study with 
plazomicin (7% vs 4%)

CARE[2]

▪ Plus meropenem
or tigecycline

▪ BSI or HABP/
VABP and CRE

▪ RCT; N = 39‡

Colistin

+ meropenem
or tigecycline

▪ Reduced Day 28 all-cause 
mortality or

significant complications (23.5% vs 
50.0%)§

▪ Rates of SAEs, DR SAEs, AEs
related to renal function

numerically higher with colistin

*Microbiological eradication and clinical cure. †All pts received 4-7 days IV therapy after which they could receive

optional oral therapy totaling 7-10 days of therapy. ‡Cohort 1 data described; in nonrandomized cohort 2,

patients with BSI, HABP/VABP, or cUTI/AP and CRE received open-label plazomicin + adjunctive therapy (N = 30).

§Difference, % (90% CI): 26.5 (-0.7 to 51.2).

</div>
(35)<div class='page_container' data-page=35></div>
(36)<div class='page_container' data-page=36>

Agent/Regimen

MoA

Reported in Vitro Activity

Against CRE

Aztreonam/avibactam

Monobactam/

β

-lactamase

inhibitor

Yes

[1]

Cefiderocol

Novel siderophore

cephalosporin

Yes

[2,3]

Imipenem/cilastatin/

relebactam

Relebactam: novel class A

and C

β

-lactamase inhibitor

Yes

[4]

</div>
(37)<div class='page_container' data-page=37>

Relebactam + Cilastatin/Imipenem vs

Colistimethate + Cilastatin/Imipenem trong

điều trị nhiễm khuẩn CR:

RESTORE-IMI 1

• Randomized, double-blind phase III trial in which patients with imipenem-resistant

HABP, VABP, cIAI, or cUTI were treated with

relebactam

or

colistimethate sodium

,

both + imipenem/cilastatin (N = 47)

[1]

• Therapy duration: 5-21 days for cUTI/cIAI; 7-21 days for HABP/VABP

1. Motsch J, et al. ECCMID 2018. Abstract 00427. Abstract data only. 2. ClinicalTrials.gov. NCT02493764.

*Primary endpoint. HABP/VABP: Day 28 survival; cIAI: Day 28 clinical response; cUTI: composite

clinical and microbiologic response 5-9 days after EOT.

‡

P

= .001

▪ RESTORE-IMI 2: ongoing phase III trial of
fixed-dose imipenem/cilastatin/relebactam
vs piperacillin/tazobactam for HABP/VAP[2]

n/N =
R
e
sp
on
se 
(%)
15/21 7/10
0
20
40
60
80 71.4

100
70.0

Favorable Overall Response, mMITT*

AE, % REL Arm

(n = 31)

COL Arm
(n = 16)

Drug-related AE 16 31

Serious TEAE 10 31

TE nephrotoxicity 10 56†

</div>
(38)<div class='page_container' data-page=38>

• Double-blind, randomized phase II study of

cefiderocol

vs

imipenem/cilastatin

for

hospitalized subjects with cUTI ± pyelonephritis or acute uncomplicated

pyelonephritis (N = 452)

[1,2]

Cefiderocol vs Imipenem/Cilastatin ở BN cUTI

và /hoặc Pyelonephritis:

APEKS-cUTI

References in slidenotes.

Study Comparator Population

CREDIBLE-CR[3]

▪ Planned
N = 150

BAT

▪ HAP/VAP/HCAP, cUTI, or
BSI/sepsis caused by

carbapenem-resistant
Gram-negative pathogens

APEKS-NP[4]

▪ Planned
N = 300

Meropenem ▪ HABP/VABP/HCABP caused
by Gram-negative pathogens

*Primary endpoint; composite clinical and microbiological response.

Composite Outcome at TOC, MITT*

n/N =
Pa
tie
n

ts
(%)

▪ Numerically higher rates of total AEs, serious

AEs with

imipenem/cilastatin

; similar

discontinuations for AEs between groups

▪ Ongoing phase III cefiderocol trials:

0
20
4
0
6
0
8
0
10
0
183/252
65/119
72.6
54.6
18.58 (8.23-28.92)

P= .0002

Cefiderocol
Imipenem/

cilastatin
Difference, %

</div>
(39)<div class='page_container' data-page=39>

Các kháng sinh đang được nghiên cứu ở

Phase III: Aztreonam/Avibactam

ClinicalTrials.gov. NCT03329092.

Study

Comparator

Population

Aztreonam/

avibactam

REVISIT

▪ ± MTZ

▪ Planned
N = 300

Meropenem

± colistin

</div>
(40)<div class='page_container' data-page=40>

Mục tiêu Rx kháng sinh: Tiến triển của

Y học chính xác (Precision Medicine)

Mục tiêu Rx:

Kê đơn KS đúng với các tác nhân gây bệnh cho BN và

tránh tổn hại phụ cận

Y học chính xác:

✓

Rx KS thích hợp

→

Rx theo kinh nghiệm

→

Xác định

nhanh tác nhân gây bệnh (

R

apid

I

dentification

P

athogen)

✓

Xác định tiềm năng

→

Susceptible (“

S

”) v. MIC

✓

Tối ưu sớm Rx

→

Đúng thuốc

(“

S

”) &

tăng cường tiếp

xúc

→

biểu đồ dược lực vs. TD thuốc Rx (TDM)

</div>
(41)<div class='page_container' data-page=41>

Các test chẩn đốn nhanh

• Có thể xác định VK trong ngày N1 giúp đạt tối ưu hiệu quả điều trị so

với các phương pháp qui ước; 1-3 ngày trong một vài NC

[1,2]

• Liên quan đến giảm TV và giảm thời gian nằm viện và chi phí

điều trị, đặc biệt khi kết hợp với quản lý kháng sinh hiệu quả

• Nhiều xét nghiệm đã được FDA chấp thuận và làm rõ : MALDI-TOF,

DNA microarray, NGS, FISH-based và PCR-based assays

• Kết quả phân loại Gene rất hữu ích nhưng cần theo dõi với dữ liệu về

độ nhạy cảm của kháng sinh để tránh điều trị sai

• Sự hiện diện hoặc vắng mặt của gene không luôn ln tương

đương với kháng thuốc hoặc nhạy cảm

[3]

• Các test chẩn đốn nhanh khơng có nghĩa thay thế các phương

pháp kinh điển mà chỉ bổ sung thêm

</div>
(42)<div class='page_container' data-page=42>

Hướng đến cá thể hóa trị liệu nhiễm khuẩn

đa kháng: Tối ưu PK/PD

• Tối ưu liều để hiệu quả KS tối ưu liên quan đến PD profiles, ví dụ:

• KS phụ thuộc nồng độ

(eg, aminoglycosides): mục tiêu đạt nồng độ tối

đa với C

max

/MIC or AUC

0-24

/MIC là thơng số chính của PD

• KS phụ thuộc thời gian

(eg, carbapenems, β-lactams): mục tiêu đat

thời gian tiếp xúc tối đa với

f

T

>MIC

là thông số chính của PD

• TD nồng độ các thuốc đặc biệt giúp duy trì mức an tồn và hiệu quả

[1]

• Các chiến lược đặc biệt:

• Truyền kéo dài

: có thể xem xét để đạt hiệu quả tối đa với các thuốc phụ

thuộc thời gian, đặc biệt với các β-lactams, khi có MIC cao

• Theo dõi thuốc điều trị (TDM)

: đánh giá nồng độ KS với kết quả là

chỉnh liều đạt được nồng độ mục tiêu ổn định; có thể dùng để kiểm soát

PK kháng sinh thay đổi và có thể có ích để tối đa hiệu quả, phịng ngừa

độc tính do tăng cao tiếp xúc với thuốc (vd, TDM được khuyến cáo cho

plazomicin ở BN có

CrCl 15 to < 90 mL/min để duy trì nồng độ trũng

huyết tương đặc hiệu

</div>
(43)<div class='page_container' data-page=43>

Tối ưu kết quả kháng sinh ở BN nhiễm

MDR-GNB

• Dự đoán thay đổi về biểu đồ dược động (i.e., ↑CL,

↑Vd)

• Phenotypic profile

(biết MIC)

→

Tối ưu PD

• Liều dung nạp cao

• Thay đổi cách truyền (i.e., kéo dài hoặc liên tục)

• TD nồng độ thuốc điều trị nếu được (Therapeutic

drug monitoring)

• Genotypic profile →

Y học chính xác

• Khác biệt về enzyme

→

Điều trị xác định

• Do có khác biệt về nguồn gốc & phức tạp của vật chủ /

kháng thuốc

→

Có thể cần các cách điều trị mới với

</div>
(44)<div class='page_container' data-page=44>

1. Ngăn ngừa nhiễm

khuẩn

và

ngăn ngừa sự lây lan của

VK

kháng

thuốc (Thực hành kiểm soát nhiễm

khuẩn

)

2. Giám sát, theo dõi vi

khuẩn kháng thuốc

3. AMS: cải thiện việc sử dụng thuốc KS.

4. Nghiên

cứu phát triển KS mới và phát triển các XN chẩn

đoán mới phát hiện VK kháng thuốc

</div>
(45)<div class='page_container' data-page=45>

Kết Luận:

• Nhiễm khuẩn VK đa kháng (MDROs) ngày càng tăng, đặc

biệt MDR GNB đề kháng Carbapenem của

P. aeruginosa

,

A.

baumanii

và

Enterobacteriaceae

đã xuất hiện trên toàn thế

giới, là thách thức lớn trong Rx nhiễm khuẩn MDROs.

• Cải thiện chẩn đoán, sử dụng KS, phối hợp kháng sinh một

cách hợp lý để đạt được hiệu quả tối ưu, đặc biệt với các KS

mới để đảm bảo có thể sử dụng lâu dài các KS này.

• Nghiên cứu phát triển các kháng sinh mới là cần thiết , mang

tính quyết định, chuẩn bị cho Rx trong tương lai.

</div>
(46)<div class='page_container' data-page=46></div>

Các giải pháp phối hợp kháng sinh trong điều trị vi khuẩn đa kháng: Những tiếp cận mới Antimicrobial combination for the treatment of MDROs: New approaches PGS.TS TRẦN QUANG BÍNH

<b>Các giải pháp phối hợp kháng sinh </b>

<b>trong điều trị vi khuẩn đa kháng:</b>

<b>Những tiếp cận mới </b>

Antimicrobial combination for the

treatment of MDROs: New approaches

PGS.TS. Trần Quang Bính

<b>PGS.TS TRẦN QUANG BÍNH </b>

<b>Nhiễm khuẩn đa kháng thuốc gia tăng </b>

<b>ở Mỹ và toàn cầu</b>

•

Analysis of data from US Medical

Expenditure Panel Survey

•

By 2050, global estimates of the

impact of antimicrobial resistance

include

<sub>:</sub>

•

10 million deaths per yr, including

> 300,000 deaths per yr in North

America

•

Overall global GDP loss of $60 to

$100 trillion USD, with 300

million premature deaths

12

10

8

6

4

2

0

▪

Added cost of treating a resistant vs sensitive

infection: $1383 ($2.2 billion annually)

Tỉ lệ vi khuẩn

<i>E.coli</i>

sinh ESBL

4

Tỉ lệ

<i>Klebsiella pneumonia </i>

kháng carbapenem

5

Tỷ lệ kháng KS của

<i>A. bau</i>

manii &

<i>P. aeruginosa</i>

tại Việt Nam

-

<i><b>Điều này địi hỏi phải có sự phối hợp kháng sinh trong điều trị </b></i>

Nhiễm khuẩn bệnh viện với MDR GNB:

ưu tiên xác định theo CDC/WHO

Nhiễm MDR GNB liên quan đến tăng

tỉ lệ tử vong

•

Phân tích của 9 NC đánh giá TV của NK

<i>Enterobacteriaceae </i>

kháng carbapenem vs

nhạy cảm thấy

<b>tăng nguy c</b>

<b>ơ</b>

<b>tử vong với CRE </b>

(N = 985;

RR: 2.05; 95% CI: 1.56-2.69)

•

Các NC th

ư

ờng ghi nhận tỉ lệ TV 30% hoặc lớn hơn trên BN nhiễm CRE

Carbapenems thường là điều trị hiệu quả

sau cùng cho MDR

<i>Enterobacteriaceae</i>

<b>The “Big 5” Carbapenemases</b>

<i>Klebsiella pneumoniae</i>

carbapenemase (KPC)

Imipenemase metallo-

β

-lactamase (IMP)

New Delhi metallo-

β