Tính an toàn và sinh miễn dịch của vắc xin phối hợp sởi rubella sản xuất trong nước trên người việt nam tình nguyện khỏe mạnh từ 1 45 tuổi

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

NGUYỄN XN ĐƠNG

TÍNH AN TỒN VÀ SINH MIỄN DỊCH CỦA VẮC
XIN PHỐI HỢP SỞI – RUBELLA SẢN XUẤT TRONG
NƯỚC TRÊN NGƯỜI VIỆT NAM TÌNH NGUYỆN
KHỎE MẠNH TỪ 1-45 TUỔI

LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC

HÀ NỘI - 2021


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

NGUYỄN XN ĐƠNG

TÍNH AN TỒN VÀ SINH MIỄN DỊCH CỦA VẮC
XIN PHỐI HỢP SỞI – RUBELLA SẢN XUẤT TRONG
NƯỚC TRÊN NGƯỜI VIỆT NAM TÌNH NGUYỆN
KHỎE MẠNH TỪ 1-45 TUỔI

Chuyên ngành: Dịch tễ học
Mã số:

9 72 01 17

LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1. PGS.TS.Đinh Hồng Dương
2. TS. Nguyễn Thúy Hường

HÀ NỘI - 2021
ơ


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan bản luận án này là cơng trình nghiên cứu nghiêm túc
và trung thực. Tất cả số liệu và kết quả trong luận án chưa được cơng bố
trong bất kỳ cơng trình nào khác.
Nghiên cứu sinh

Nguyễn Xuân Đông


MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục chữ viết tắt
Danh mục bảng
Danh mục biểu đồ

Danh mục hình
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
CHƯƠNG I. TỔNG QUAN TÀI LIỆU.........................................................4
1.1. Dịch tễ học bệnh sởi...............................................................................4
1.1.1. Mầm bệnh.......................................................................................4
1.1.2. Nguồn truyền nhiễm........................................................................5
1.1.3. Phương thức lây truyền...................................................................5
1.1.4. Tính cảm nhiễm và miễn dịch.........................................................5
1.1.5. Tình hình bệnh Sởi..........................................................................7
1.2. Dịch tễ học bệnh rubella.......................................................................11
1.2.1. Mầm bệnh......................................................................................11
1.2.2. Hội chứng rubella bẩm sinh..........................................................13
1.2.3. Nguồn truyền nhiễm......................................................................13
1.2.4. Phương thức lây truyền.................................................................14
1.2.5. Tính cảm nhiễm và miễn dịch.......................................................14
1.2.6. Tình hình bệnh rubella và hội chứng rubella bẩm sinh.................15
1.3. Các biện pháp phòng chống dịch bệnh sởi và rubella..........................18
1.3.1. Biện pháp dự phòng sởi và rubella................................................18
1.3.2. Biện pháp chống dịch.....................................................................18
1.4. Quá trình phát triển vắc xin phối hợp sởi-rubella................................19
1.4.1. Vắc xin sởi....................................................................................19
1.4.2. Vắc xin rubella..............................................................................21
1.4.3. Vắc xin phối hợp sởi-rubella.........................................................22


1.5. Quá trình sản xuất MRVAC của trung tâm POLYVAC........................23
1.5.1. Đặc điểm chủng sởi AIK-C...........................................................23
1.5.2. Đặc điểm chủng rubella Takahashi...............................................23
1.5.3. Quá trình sản xuất vắc xin MRVAC..............................................23
1.6. Tình hình thử nghiệm vắc xin phối hợp sởi và rubella.........................24

1.6.1. Vắc xin sởi đơn chủng AIK-C.......................................................24
1.6.2. Vắc xin rubella đơn chủng Takahashi...........................................25
1.6.3. Vắc xin phối hợp sởi-rubella.........................................................25
1.6.4. Vắc xin phối hợp sởi-quai bị-rubella............................................28
1.6.5. Vắc xin phối hợp sởi-quai bị-rubella-thủy đậu.............................35
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..........39
2.1. Đối tượng nghiên cứu...........................................................................39
2.1.1. Người tình nguyện........................................................................39
2.1.2. Vắc xin nghiên cứu.......................................................................41
2.2. Địa điểm nghiên cứu............................................................................43
2.3. Thời gian nghiên cứu............................................................................43
2.4. Thiết kế nghiên cứu..............................................................................44
2.5. Cỡ mẫu, phương pháp chọn mẫu và tiến hành nghiên cứu..................44
2.5.1. Cỡ mẫu..........................................................................................44
2.5.2. Phương pháp chọn mẫu và tiến hành nghiên cứu.........................45
2.6. Công cụ và phương pháp thu thập số liệu............................................48
2.6.1. Thơng tin đối tượng nghiên cứu và đánh giá tính an tồn............48
2.6.2. Xét nghiệm đánh giá tính sinh miễn dịch......................................49
2.7. Các chỉ số nghiên cứu..........................................................................51
2.7.1. Chỉ số nhân chủng học..................................................................51
2.7.2. Đánh giá tính an tồn....................................................................51
2.7.3. Đánh giá tính sinh miễn dịch........................................................56
2.8. Phương pháp phân tích số liệu.............................................................57
2.8.1. Phương pháp thống kê...................................................................57
2.8.2. Thuật toán thống kê sử dụng trong nghiên cứu.............................58


2.9. Các biện pháp khắc phục sai số............................................................60
2.10. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu.......................................................60
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU....................................................61

3.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu...........................................................61
3.1.1. Phân bố theo tuổi...........................................................................61
3.1.2. Phân bố theo giới..........................................................................62
3.2. Tính an tồn của vắc xin MRVAC........................................................63
3.2.1. Biến cố bất lợi xảy ra trong vòng 30 phút sau tiêm......................63
3.2.2. Biến cố bất lợi xảy ra trong vòng 28 ngày sau tiêm......................67
3.2.3. Biến cố bất lợi nghiêm trọng.........................................................73
3.3. Tính sinh miễn dịch của vắc xin MRVAC............................................74
3.3.1. Tình trạng miễn dịch của đối tượng nghiên cứu trước tiêm..........74
3.3.2. Tính sinh miễn dịch của vắc xin sởi..............................................76
3.3.3. Tính sinh miễn dịch của vắc xin rubella.......................................82
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN.............................................................................91
4.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu...........................................................91
4.2. Tính an tồn của vắc xin MRVAC........................................................91
4.2.1. Biến cố bất lợi xảy ra trong vòng 30 phút sau tiêm......................91
4.2.2. Biến cố bất lợi xảy ra trong vòng 28 ngày sau tiêm......................92
4.2.3. Biến cố bất lợi nghiêm trọng.........................................................98
4.3. Tính sinh miễn dịch của vắc xin MRVAC............................................99
4.3.1. Tình trạng miễn dịch của đối tượng nghiên cứu trước tiêm..........99
4.3.2. Tính sinh miễn dịch của vắc xin sởi............................................104
4.3.3. Tính sinh miễn dịch của vắc xin rubella.....................................108
KẾT LUẬN..................................................................................................116
KHUYẾN NGHỊ..........................................................................................118
DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN.............................................................................119
TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AE

AGMK

Adverse Events (biến cố bất lợi)
African Green Monkey Kidney cell (tế bào thận khỉ xanh

ARN
BTP
CCID50

Châu Phi)
Axit Ribonucleic
Bán thành phẩm
Cell Culture Infective Dose 50 (liều gây nhiễm 50% tế bào

CDC
CRS
cs
ĐC
EIA
GAVI

nuôi cấy)
Center for Disease Control and Prevention
Congenital Rubella Syndrome (hội chứng rubella bẩm sinh)
Cộng sự
Đối chứng
Enzyme Immuno Assay (phản ứng miễn dịch enzyme)
Global Alliance for Vaccines and Immunization (Liên minh

GMC

GMT
GMV
HGKT
ISO

toàn cầu về vắc xin và tiêm chủng)
Geometric Mean Concentration (nồng độ trung bình nhân)
Geometric Mean Titre (hiệu giá trung bình nhân)
Geometric Mean Values (giá trị trung bình nhân)
Hiệu giá kháng thể
Tổ chức tiêu chuẩn hóa quốc tế (International Organization

IU
KDSV
M0
M1
MMR
MR
n
PFU
POLYVAC
RCV
SAE
SL
SOP
STiêm
TCMR
TCID50

for Standardization)

International Unit (đơn vị quốc tế)
Kitasato Daiichi Sankyo Vaccine
Mẫu máu lần thứ nhất
Mẫu máu lần thứ hai
Measles Mump Rubella (vắc xin sởi-quai bị-rubella)
Measles Rubella (vắc xin sởi-rubella)
Cỡ mẫu
Plaque Forming Unit (đơn vị hình thành đám hoại tử)
Trung tâm nghiên cứu, sản xuất vắc xin và sinh phẩm y tế
Rubella Containing Vaccine (vắc xin chứa rubella)
Serious Adverse Events (biến cố bất lợi nghiêm trọng)
Số lượng
Quy trình vận hành chuẩn (Standard Operating Procedure)
Sau tiêm
Tiêm chủng mở rộng
Tissue Culture Infective Dose 50 (liều gây nhiễm 50% mô


TTiêm
VX
WHO

nuôi cấy)
Trước tiêm
Vắc xin
World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế )


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng

Tên bảng

Trang

2.1.

Đánh giá mức độ các biến cố bất lợi trong vòng 30 phút sau tiêm.......51

2.2.

Đánh giá mức độ các biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày sau tiêm......53

3.1.

Phân bố đối tượng trong nhóm từ 1 đến 2 tuổi theo nhóm nghiên cứu......61

3.2.

Phân bố đối tượng trong nhóm từ > 2 đến < 18 tuổi theo nhóm
nghiên cứu.............................................................................................61

3.3.

Phân bố đối tượng trong nhóm từ 18 đến 45 tuổi theo nhóm nghiên cứu
...............................................................................................................62

3.4.

Phân bố đối tượng nghiên cứu theo giới và nhóm nghiên cứu..............62

3.5.

Các biến cố bất lợi trong vịng 30 phút sau tiêm ở hai nhóm nghiên cứu
...............................................................................................................63

3.6.

Các biến cố bất lợi trong vòng 30 phút sau tiêm ở nhóm từ 1 đến 2 tuổi
...............................................................................................................64

3.7.

Các biến cố bất lợi trong vòng 30 phút sau tiêm ở nhóm trên 2 đến
dưới 18 tuổi...........................................................................................64

3.8.

Các biến cố bất lợi trong vịng 30 phút sau tiêm ở nhóm từ 18 đến
45 tuổi....................................................................................................65

3.9.

Phân bố biến cố bất lợi trong vòng 30 phút sau tiêm MRVAC theo giới
...............................................................................................................65

3.10. Phân bố biến cố bất lợi trong vòng 30 phút sau tiêm MRVAC theo tỉnh
...............................................................................................................66
3.11. Các biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày sau tiêm ở hai nhóm nghiên cứu
...............................................................................................................67

3.12. Các biến cố bất lợi trong vịng 28 ngày sau tiêm ở nhóm từ 1 đến 2 tuổi
...............................................................................................................68


3.13. Các biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày sau tiêm ở nhóm trên 2 đến
dưới 18 tuổi...........................................................................................69
3.14. Các biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày sau tiêm ở nhóm từ 18 đến
45 tuổi....................................................................................................70
3.15. Phân bố biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày sau tiêm MRVAC theo
giới tính.................................................................................................71
Bảng

Tên bảng

Trang

3.16. Phân bố biến cố bất lợi trong vịng 28 ngày sau tiêm MRVAC theo tỉnh
...............................................................................................................72
3.17. Tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút sởi trước tiêm theo nhóm tuổi.............74
3.18. Tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút sởi trước tiêm theo giới tính................74
3.19. Tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút rubella trước tiêm theo nhóm tuổi.......75
3.20. Tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút rubella trước tiêm theo giới tính..........75
3.21. Tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh kháng thể kháng vi rút sởi......................76
3.22. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút sởi sau tiêm ở
hai nhóm nghiên cứu.............................................................................76
3.23. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút sởi trước và
sau tiêm ở hai nhóm nghiên cứu............................................................77
3.24. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút sởi trước và
sau tiêm theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu.......................................78
3.25. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút sởi trước và

sau tiêm theo giới và nhóm nghiên cứu.................................................79
3.26. Mức độ gia tăng hiệu giá kháng thể kháng vi rút sởi sau tiêm theo
nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu.............................................................80
3.27. Mức độ gia tăng hiệu giá kháng thể kháng vi rút sởi sau tiêm theo
giới tính và nhóm nghiên cứu................................................................81


3.28. Tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu......82
3.29. Tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh theo giới tính và nhóm nghiên cứu..............82
3.30. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella sau
tiêm theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu.............................................83
3.31. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella sau
tiêm theo giới tính và nhóm nghiên cứu................................................84
3.32. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella trước
và sau tiêm ở hai nhóm nghiên cứu.......................................................85
Bảng

Tên bảng

Trang

3.33. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella trước
và sau tiêm theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu .................................85
3.34. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella trước
và sau tiêm theo giới tính và nhóm nghiên cứu.....................................88
3.35. Mức độ gia tăng hiệu giá kháng thể kháng vi rút rubella sau tiêm
theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu.....................................................89
3.36. Mức độ gia tăng hiệu giá kháng thể sau tiêm theo giới và nhóm
nghiên cứu.............................................................................................90

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ

Tên biểu đồ

Trang

1.1.

Số ca mắc sởi và độ bao phủ vắc xin toàn cầu, 1983-1996 ....................7

1.2.

Tỉ lệ tiêm chủng vắc xin sởi và mắc sởi tại Việt Nam, giai đoạn
1984-2014 ............................................................................................10

3.1.

Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút sởi trước và
sau tiêm ở hai nhóm nghiên cứu...........................................................77

3.2.

Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella sau
tiêm theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu.............................................84

3.3.

Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella sau

tiêm theo giới tính và nhóm nghiên cứu................................................85

3.4.

Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella trước,
sau tiêm theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu......................................87

3.5.

Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella trước
và sau tiêm theo giới tính và nhóm nghiên cứu....................................88


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình

Tên hình

Trang

1.1.

Hình thái và cấu trúc vi rút sởi ...............................................................4

1.2.

Tỉ lệ mắc sởi/100.000 dân trên toàn cầu, năm 2004 ..............................8

1.3.

Tình hình mắc sởi năm 2018. Nguồn: WHO .........................................9

1.4.

Cấu trúc vi rút rubella ..........................................................................12

1.5.

Tỉ lệ mắc rubella toàn cầu năm 2018 ...................................................17

1.6:

Lịch sử các chủng sử dụng sản xuất vắc xin sởi ..................................19

1.7.

Sơ đồ khái quát quá trình sản xuất vắc xin MRVAC ............................24

2.1.

Sơ đồ tuyển chọn và phân nhóm đối tượng tham gia nghiên cứu.........46

2.2.

Sơ đồ tiêm vắc xin và lấy máu xét nghiệm...........................................48


1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Sởi và rubella là các bệnh truyền nhiễm cấp tính do vi rút sởi và rubella

gây ra. Bệnh lây qua đường hô hấp và dễ gây dịch. Biểu hiện của bệnh sởi
bao gồm: sốt, phát ban, viêm long đường hô hấp và xuất hiện nốt Koplik ở
niêm mạc miệng. Bệnh sởi có thể gây ra nhiều biến chứng nguy hiểm như
viêm tai giữa, viêm phổi, tiêu chảy, khô lt giác mạc mắt, thậm chí có thể
viêm não dễ dẫn đến tử vong, đặc biệt ở trẻ nhỏ, trẻ suy dinh dưỡng. Triệu
chứng của bệnh rubella gồm sốt, phát ban, sưng hạch bạch huyết sau tai, cổ,
chẩm, đau khớp... Bệnh rubella ở trẻ em thường nhẹ, ít biến chứng. Các biến
chứng nặng thường gặp ở người lớn, đặc biệt là phụ nữ có thai. Nếu người mẹ
nhiễm rubella trong 3 tháng đầu của thai kỳ có thể gây ra sảy thai, thai chết
lưu, hội chứng rubella bẩm sinh (Congenital Rubella Syndrome) và nhiễm
rubella bẩm sinh ở trẻ sơ sinh [1], [2], [3].
Trên thế giới, tình hình dịch tễ của bệnh sởi, rubella và hội chứng rubella
bẩm sinh đã thay đổi rất nhiều trong vài thập kỷ qua sau khi triển khai vắc xin
phòng chống. Tỉ lệ mắc, tử vong do bệnh sởi toàn cầu đã giảm 87% và 84%
trong những năm gần đây, từ 145 ca/1 triệu dân và 550.100 người chết trong
năm 2000 xuống còn 19 ca/1 triệu dân và 89.780 người trong năm 2016. Số
mắc rubella giảm 97% từ 670.894 ca năm 2000 xuống 22.361 ca năm 2016.
Năm 2012, Hội đồng Y tế Thế giới (World Health Assembly) đã thơng qua Kế
hoạch hành động vắc xin tồn cầu với mục tiêu loại trừ bệnh sởi ở năm khu
vực và loại trừ bệnh rubella, hội chứng rubella bẩm sinh ở ít nhất năm khu
vực (phân chia theo WHO) vào năm 2020. Tuy nhiên, tính đến nay, sởi và
rubella vẫn lưu hành ở nhiều quốc gia với tỉ lệ mắc cao, mới chỉ có khu vực
Châu Mỹ tuyên bố loại trừ sởi vào năm 2016, trong khi đó nhiều quốc gia
chưa triển khai vắc xin chứa rubella (Rubella Containing Vaccine) vào
Chương trình tiêm chủng quốc gia, đặc biệt là khu vực Châu Phi [4], [5], [6].


2
Tại Việt Nam, nhờ áp dụng Chương trình tiêm chủng mở rộng kết hợp với
các Chương trình tiêm chủng chiến dịch hiệu quả đã góp phần giảm tỉ lệ mắc,

tử vong nhưng bệnh sởi vẫn đang lưu hành ở nước ta với chu kì dịch từ 3-5
năm, mục tiêu loại trừ bệnh sởi năm 2017 được Chương trình tiêm chủng mở
rộng và Bộ Y tế đặt ra đến nay vẫn chưa thực hiện được. Đối với rubella, bệnh
cũng đang lưu hành và có thời điểm bùng phát dịch, đặc biệt bệnh gây nên hội
chứng rubella bẩm sinh ở trẻ em hàng năm làm tăng gánh nặng về y tế, kinh
tế và xã hội [7], [8], [9].
Lịch sử đã chứng minh vai trị của vắc xin trong cơng tác phịng chống sởi
và rubella. Ở nước ta, vắc xin phối hợp sởi-rubella đã được Bộ Y tế đưa vào
sử dụng trong Chương trình tiêm chủng mở rộng quốc gia từ tháng 5/2015.
Tuy nhiên, việc nguồn vắc xin này vẫn phải nhập ngoại cũng góp phần làm
chậm tiến trình đạt được mục tiêu loại trừ sởi và rubella. Để chủ động nguồn
vắc xin nhằm đẩy mạnh nỗ lực trong cơng tác phịng chống dịch một cách tích
cực hơn thì việc sản xuất vắc xin phối hợp sởi-rubella trong nước là yêu cầu
cấp thiết.
Được sự hỗ trợ từ chính phủ Nhật Bản, Trung tâm nghiên cứu, sản xuất
vắc xin và sinh phẩm y tế - Bộ y tế (POLYVAC) đã được tiếp nhận công nghệ
sản xuất vắc xin phối hợp sởi-rubella từ công ty KDSV (Kitasato Daiichi
Sankyo Vaccines)-Nhật Bản. Vắc xin phối hợp sởi và rubella MRVAC do
Trung tâm POLYVAC sản xuất có thành phần và hàm lượng chủng vi rút sởi
AIK-C tương tự vắc xin sởi đơn MVVAC. Vắc xin này cũng do Trung tâm
POLYVAC sản xuất và đang được sử dụng trong Chương trình tiêm chủng
mở rộng quốc gia của nước ta. Vắc xin MRVAC được sản xuất từ vắc xin bán
thành phẩm sởi chủng AIK-C và vắc xin bán thành phẩm rubella chủng
Takahashi tương tự như công thức vắc xin phối hợp của Viện Kitasato, Nhật
Bản. Tuy nhiên vắc xin MRVAC có một số yếu tố cải tiến trong quy trình sản
xuất, chất ổn định để phù hợp với điều kiện tại Việt Nam [10].


3
Trước khi vắc xin MRVAC được sử dụng trong Chương trình tiêm chủng

quốc gia, cần đặt ra cho chúng ta một số câu hỏi: MRVAC có đạt được yêu
cầu về tính an tồn và tính sinh miễn dịch? Có phù hợp đặc điểm dịch tễ, giai
đoạn phòng chống sởi và rubella hiện nay ở nước ta? Có những khuyến cáo gì
khi sử dụng MRVAC rộng rãi trong Chương trình tiêm chủng định kì và chiến
dịch ở nước ta?
Nhằm góp phần giải đáp những vấn đề nêu trên, chúng tôi tiến hành
nghiên cứu “Tính an tồn và sinh miễn dịch của vắc xin phối hợp sởirubella sản xuất trong nước trên người Việt Nam tình nguyện khỏe mạnh
từ 1-45 tuổi” để đánh giá các đặc điểm của MRVAC qua thử nghiệm lâm sàng
với các mục tiêu cụ thể sau:
1. Đánh giá tính an tồn của vắc xin phối hợp Sởi - Rubella (MRVAC)
do POLYVAC sản xuất ở người Việt Nam tình nguyện khỏe mạnh từ 1 - 45
tuổi tại hai tỉnh Hịa Bình và Hà Nam, năm 2016.
2. Đánh giá tính sinh miễn dịch của vắc xin MRVAC do POLYVAC sản
xuất ở người Việt Nam tình nguyện khỏe mạnh từ 1 - 45 tuổi tại hai tỉnh Hịa
Bình và Hà Nam, năm 2016.


4
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Dịch tễ học bệnh sởi
1.1.1. Mầm bệnh
1.1.1.1. Hình thái và cấu trúc
Vi rút sởi thuộc họ Paramyxoviridae, chi Morbillivirus, hình cầu, đường
kính 100-250 nm, chứa ARN sợi đơn, trọng lượng phân tử 4,6 x 106 dalton, vỏ
capsid đối xứng xoắn và có bao ngồi [11].

Hình 1.1. Hình thái và cấu trúc vi rút sởi
*Nguồn: Moss W.J. và cộng sự (2006) [12]

Cấu trúc vi rút sởi gồm sợi xoắn ARN, nucleocapsid (N), phosphoprotein
(P), Larger protein (L), protein Matrix (M), protein C, V và các gai nhú
glycoprotein do Hemag-glutinin (H) và Fusion (F) tạo thành [13].
1.1.1.2. Sức đề kháng của vi rút
Vi rút sởi có tính đề kháng yếu, ở 560C sau 30 phút vi rút mất khả năng
lây nhiễm, tồn tại trên 5 năm ở nhiệt độ lạnh -700C. Vi rút sởi nhạy cảm với
ánh sáng mặt trời và nhiều tác nhân lý hóa, rất nhạy cảm với ether [11].
1.1.1.3. Phân bố kiểu gen vi rút sởi
Hiện nay, tổ chức y tế thế giới đã ghi nhận 24 kiểu gen vi rút sởi bao gồm:
A, B1, B2, B3, C1, C2, D1, D2, D3, D4, D5, D6, D7, D8, D9, D10, D11, E, F,
G1, G2, G3, H1 và H2. Năm 2016, có 4.796 báo cáo về trình tự vi rút sởi,


5
trong đó bao gồm 666 mẫu kiểu gen B3 (36 nước), 44 mẫu kiểu gen D4 (4
nước), 1.407 mẫu kiểu gen D8 (43 nước), 87 mẫu kiểu gen D9 (4 nước) và
2.592 mẫu kiểu gen H1 (13 nước) [4], [14].
Tại Việt Nam, các nghiên cứu của Nguyễn Hạnh Phúc, Vũ Thị Phương
Liên và cộng sự cho thấy kiểu gen vi rút sởi gây dịch tại miền bắc Việt Nam
giai đoạn 2006-2013 là H1 [15], [16].
1.1.2. Nguồn truyền nhiễm
Người bệnh là nguồn truyền nhiễm duy nhất. Thời kỳ lây nhiễm vi rút
xuất hiện từ cuối giai đoạn ủ bệnh tương ứng với khoảng thời gian 4 ngày
trước đến 4 ngày sau khi xuất hiện ban. Thời kỳ tiền triệu với các triệu chứng
ho, hắt hơi là giai đoạn lây nhiễm mạnh nhất. Do vậy, khi ca sởi được phát
hiện, chủ yếu sau xuất hiện ban thì người bệnh đã có thể gây lây nhiễm cho
nhiều người khác. Khơng có tình trạng người lành mang vi rút [17], [18].
1.1.3. Phương thức lây truyền
Bệnh sởi lây bằng những giọt nhỏ từ mũi họng người bệnh phát tán vào
trong khơng khí trong khi ho và hắt hơi, vi rút xâm nhập vào đường hô hấp

trên của người lành, qua niêm mạc vào máu rồi sinh sản ở các tổ chức đường
hơ hấp, sau đó gây bệnh và phát tán [18].
Vi rút sởi có khả năng lây truyền cao nên dễ gây dịch có quy mơ lớn. Một
ca sởi có thể lây bệnh cho 12-18 người khác. Khả năng lây truyền cho các đối
tượng cảm nhiễm trong quần thể hẹp là trên 90% [19], [20].
1.1.4. Tính cảm nhiễm và miễn dịch
Tất cả những người chưa có miễn dịch đầy đủ với sởi ở tất cả mọi lứa tuổi
đều có nguy cơ mắc bệnh. Miễn dịch sau mắc sởi là bền vững suốt đời. Miễn
dịch đối với bệnh sởi có được qua nhiều con đường như: mẹ sang con, truyền
máu, huyết thanh, miễn dịch sau mắc sởi và tiêm vắc xin.
Miễn dịch thụ động tự nhiên. Miễn dịch được truyền một cách tự nhiên từ
mẹ sang con trong quá trình mang thai hoặc qua sữa mẹ. Vì hiệu giá kháng
thể do tiêm vắc xin suy giảm nhanh hơn so với nhiễm bệnh tự nhiên nên


6
những trẻ sơ sinh có mẹ chưa từng mắc sởi hoang dã dễ mắc bệnh, cần cân
nhắc tiêm chủng cho những đối tượng này ở lứa tuổi sớm hơn [19], [21].
Miễn dịch thụ động nhân tạo. Truyền máu, huyết thanh hoặc huyết tương
cũng sẽ cung cấp miễn dịch thụ động cho người nhận. Phịng bệnh bằng Ig có
ý nghĩa quan trọng với những người có nguy cơ cao bị biến chứng do bệnh
sởi như trẻ em dưới 12 tháng tuổi và người bị suy giảm miễn dịch [14], [22].
Miễn dịch chủ động tự nhiên. Sau khi bị nhiễm vi rút sởi, cơ thể sẽ sản
sinh ra các kháng thể chống lại vi rút sởi, giúp cơ thể hồi phục và tạo ra miễn
dịch lâu dài. Sự xuất hiện của kháng thể IgM cho thấy người bệnh bị nhiễm vi
rút sởi. Kháng thể IgG xuất hiện muộn hơn, đạt mức đỉnh trong vịng 4 tuần
sau phát ban sau đó giảm chậm. Khi vi rút sởi tái xâm nhập, cơ thể nhanh
chóng khởi động quá trình đáp ứng miễn dịch, tăng hiệu giá kháng thể dịch
thể và tế bào miễn dịch để bảo vệ cơ thể không bị lây nhiễm [21], [23].
Miễn dịch chủ động nhân tạo. Miễn dịch cơ thể có được do chủ động đưa

vắc xin vào cơ thể để phòng bệnh. Thời gian xuất hiện đáp ứng miễn dịch sau
tiêm vắc xin xảy ra sớm hơn một vài ngày nhưng hiệu giá kháng thể IgG
kháng sởi thấp hơn so với sau khi mắc bệnh. Khoảng 85% và 95% trẻ hình
thành kháng thể sau khi được tiêm chủng vào lúc 9 tháng và 12 tháng tuổi;
sau 10-15 năm tiêm có 5% trẻ mất mức kháng thể bảo vệ. Sau mỗi năm, số
lượng trẻ không được bảo vệ sẽ bổ sung thêm vào khối cảm nhiễm trong cộng
đồng. Tùy theo tỷ lệ tiêm chủng, cứ mỗi 3-5 năm số cảm nhiễm cộng dồn tăng
lên, khi đó dịch sởi có nguy cơ xuất hiện. Như vậy tỷ lệ tiêm chủng càng thấp,
dịch càng sớm quay trở lại [21], [24].
Miễn dịch cộng đồng. Tỉ lệ cá thể trong quần thể có miễn dịch rất quan
trọng trong việc cắt đứt lây truyền và loại trừ sởi. Do sởi là một trong những
tác nhân có khả năng lây nhiễm nhiều nhất nên tỉ lệ miễn dịch của quần thể
cần đạt để loại trừ rất cao, ước tính dao động từ 55-96%, đối với quần thể đơ
thị cần ít nhất 95% [19].
1.1.5. Tình hình bệnh Sởi


7
1.1.5.1. Trên thế giới
 Giai đoạn trước triển khai vắc xin sởi
Trước khi vắc xin sởi được giới thiệu, vi rút sởi được biết đến như một
trong những mầm bệnh nguy hiểm nhất, hơn 90% dân số từng mắc bệnh sởi ở
trước tuổi 15. Ước tính hàng năm có hơn 2 triệu ca tử vong do sởi [25].

 Giai đoạn triển khai chiến lược tiêm chủng 1 mũi vắc xin
Tỉ lệ mắc sởi tại Mỹ giai đoạn 1981-1985 ở mức dưới 5/100.000 dân,
giảm 97% so với trước khi triển khai vắc xin. Tương tự, tỉ lệ mắc sởi tại
Canada đã giảm xuống 9,4-2,4/100.000 dân vào năm 1987-1988. Tại Anh, tỉ
lệ mắc trung bình hàng năm giảm từ 240/100.000 dân giai đoạn 1974-1977
xuống 167/100.000 dân giai đoạn 1983-1987 [26].

1983

1985

1987

1989

1991

Độ bao phủ VX (%)

Số ca mắc (triệu)

Số ca mắc Độ bao phủ VX

1993

1995

Năm

Biểu đồ 1.1. Số ca mắc sởi và độ bao phủ vắc xin toàn cầu, 1983-1996
*Nguồn: CDC (1998) [27]

 Giai đoạn thực hiện chiến lược tiêm chủng 2 mũi vắc xin sởi

Trong giai đoạn từ năm 2000-2012, số lượng các quốc gia triển khai chiến
lược tiêm chủng 2 mũi vắc xin sởi tăng từ 96 (50%) lên 145 (75%), tương ứng

là số ca mắc sởi trên thế giới giảm từ 853.480 ca xuống 226.722 ca. Tỉ lệ mắc


8
sởi giảm 77%, từ 146 xuống còn 33 ca/1 triệu dân, ghi nhận ở tất cả các khu
vực. Trong giai đoạn này, khu vực Châu Mỹ duy trì tỉ lệ mắc sởi ở mức < 5
ca/1 triệu dân. Năm 2012, báo cáo tỉ lệ mắc ở khu vực Tây Thái Bình Dương
là 6 ca/1 triệu dân, mức thấp kỉ lục, các quốc gia ghi nhận tỉ lệ mắc < 5 ca/1
triệu dân là 64% [28].

Hình 1.2. Tỉ lệ mắc sởi/100.000 dân trên tồn cầu, năm 2004
*Nguồn: WHO (2007) [23]

 Tình hình loại trừ bệnh sởi
Năm 2012, Hội đồng Y tế Thế giới (World Health Assembly) đã thông
qua Kế hoạch hành động vắc xin toàn cầu với mục tiêu loại trừ bệnh sởi ở
năm khu vực (phân chia theo WHO) vào năm 2020, các nước ở cả 6 khu vực
thông qua các mục tiêu loại trừ sởi trước năm 2020 [4].
Năm 2016, bốn khu vực WHO đã có Ủy ban xác minh của riêng mình.
Tháng 9 năm 2016, Ủy ban xác minh khu vực Châu Mỹ đã tuyên bố loại trừ
sởi trên toàn khu vực. Năm 2016, Ủy ban khu vực Châu Âu xác nhận loại trừ
sởi tại 24 nước. Hai nước thuộc khu vực Đông Nam Châu Á được xác minh


9
loại trừ sởi vào năm 2017 là Bhutan và Maldives. Ủy ban khu vực Tây Thái
Bình Dương xác nhận năm quốc gia Australia, Hàn Quốc, Nhật Bản, Brunei
và Cambodia cùng hai khu vực tự trị Macao và Hồng Kông (Trung Quốc) loại
trừ sởi vào năm 2016 [4].
Tuy nhiên, năm 2018, dịch sởi vẫn lưu hành với tỉ lệ mắc cao tại nhiều

nước như: Ấn Độ (66.794 ca mắc, tỉ lệ 50,55 ca/1 triệu dân), Ukraina (34.218
ca mắc, tỉ lệ 770,01 ca/1 triệu dân), Philippines (12.243 ca mắc, tỉ lệ 118,50
ca/1 triệu dân), Yemen (9.499 ca mắc, tỉ lệ 344,36 ca/1 triệu dân), Serbia
(5.725 ca mắc, tỉ lệ 649,09/1 triệu dân). Loại trừ sởi vẫn là thách thức với mục
tiêu vùng nói riêng và thế giới nói chung [6].

Hình 1.3. Tình hình mắc sởi năm 2018
*Nguồn: WHO (2018) [6]

1.1.5.2. Tại Việt Nam
 Giai đoạn trước triển khai vắc xin
Tại Việt Nam, theo báo cáo hàng năm của Viện Vệ sinh dịch tễ Trung
ương giai đoạn từ năm 1979-1984, tỉ lệ mắc sởi dao động từ 69,4137,7/100.000 dân, tỉ lệ chết do sởi dao động từ 0,23-0,6/100.000 dân [29].


10
 Giai đoạn triển khai lịch tiêm chủng 1 liều vắc xin
Vắc xin sởi được triển khai trong chương trình TCMR cho trẻ em từ 9-11
tháng tuổi từ năm 1985. Cùng với việc mở rộng diện triển khai và tăng tỉ lệ
tiêm chủng vắc xin sởi, tỉ lệ mắc sởi tại Việt Nam đã giảm từ 150,5/100.000
dân vào năm 1984 xuống 8,5/100.000 dân vào năm 2002, giảm 17,7 lần. Tuy
nhiên, trong thập kỷ 90, chiều hướng của bệnh sởi ít thay đổi. Trong giai đoạn
này dịch sởi vẫn tiếp tục xảy ra hàng năm nhưng quy mô nhỏ hơn giai đoạn
trước năm 1990. Sởi vẫn là bệnh tử vong hàng thứ chín trong giai đoạn 19962000 [29].

Biểu đồ 1.2. Tỉ lệ tiêm chủng vắc xin sởi và mắc sởi tại Việt Nam,
giai đoạn 1984-2014
*Nguồn: Dự án tiêm chủng mở rộng (2014) [29]

 Giai đoạn triển khai phịng chống sởi tích cực và hướng tới loại trừ sởi

Trong giai đoạn từ năm 2000, các hoạt động tiêm chủng chiến dịch tiêm
chủng bổ sung và hoạt động tiêm chủng mũi thứ hai vắc xin sởi được triển
khai. Sau chiến dịch năm 2002-2003, số mắc sởi năm 2004 giảm xuống còn
217 ca so với 6.755 ca trong năm 2002 [29].


11
Theo tác giả Murakami H. và cộng sự (2008), tỉ lệ mắc sởi một năm sau
khi hoàn tất chiến dịch toàn quốc (0,14/100.000 dân vào năm 2004) đã giảm
39 lần so với năm trước chiến dịch (5,44/100.000 dân vào năm 2001). Từ
năm 2006, cả nước triển khai tiêm chủng mũi hai vắc xin sởi. Năm 2007, trên
toàn quốc ghi nhận 17 ca sởi, trong đó có 4 ca sởi xác định phịng thí nghiệm.
Đây là năm có số mắc sởi thấp nhất kể từ khi triển khai vắc xin sởi. Không
ghi nhận ca tử vong do sởi từ năm 2002-2007 [30].
Những năm tiếp theo, dịch sởi tiếp tục diễn biến theo tính chất chu kì.
Trong giai đoạn 2008-2012 có 4.851 ca mắc sởi tại khu vực miền Bắc. Số
mắc sởi tăng cao vào năm 2009 (3.601 ca), giảm ở năm 2012 (185 ca). Riêng
số mắc sởi trong năm 2009 chiếm tới 74,2% tổng số mắc của cả giai đoạn. Tỷ
lệ mắc sởi năm 2009 (9,4/100.000 dân) cao gấp 20 lần so với năm 2012
(0,47/100.000 dân). Không ghi nhận ca tử vong do sởi [31].
Năm 2013-2014, dịch sởi quay trở lại với quy mô lớn hơn. Năm 2013 cả
nước ghi nhận 1.123 ca mắc và năm 2014 là 15.877 ca, tương ứng với tỉ lệ 1,3
và 17,4/100.000 dân. Sau dịch sởi năm 2014, số ca mắc sởi giảm dần trong
năm 2015, 2016 và tăng trở lại vào năm 2017. Năm 2018 ghi nhận số ca mắc
tăng mạnh, tích lũy đến tháng 11 cả nước có 5.593 trường hợp sốt phát ban
nghi sởi, trong đó 1.396 trường hợp mắc sởi dương tính, 02 trường hợp tử
vong tại Hưng Yên và Thành phố Hồ Chí Minh. So với cùng kỳ năm 2017 số
mắc sốt phát ban tăng 14 lần. Với diễn biến dịch sởi cịn phức tạp như hiện
tại, có thể thấy mục tiêu loại trừ bệnh sởi ở Việt Nam còn nhiều nan giải và

thách thức [7], [32], [33], [34].
1.2. Dịch tễ học bệnh rubella
1.2.1. Mầm bệnh
1.2.1.1. Hình thái và cấu trúc
Vi rút rubella là thành viên duy nhất của nhóm Rubivirus, thuộc họ
Togaviridae, hình cầu, đường kính từ 60 đến 70 nm, chứa một sợi ARN [35].


12

Hình 1.4. Cấu trúc vi rút rubella
*Nguồn: WHO (2018) [36]

Hạt vi rút chứa 3 cấu trúc polypeptide: 2 glycoprotein màng E1, E2 và
một protein C, gắn với ARN không bị glycosyl hoá. Sự khác nhau giữa các
chủng do sự khác biệt về mặt kháng nguyên của E2 [35], [36].
1.2.1.2. Sức đề kháng
Vi rút rubella có thể bị bất hoạt sau 30 phút ở nhiệt độ 560C, khả năng
nhiễm trùng bị mất nhanh chóng ở -200C, nhạy cảm với dung mơi lipid, axít
yếu, kiềm, tia cực tím và một loạt các chất khử trùng như natri hypoclorit 1%,
ethanol và formaldehyde 70% [36].
1.2.1.3. Phân bố kiểu gen vi rút rubella
Hiện nay, WHO cơng nhận 12 kiểu gen chính thức gồm 1B, 1C, 1D, 1E,
1F, 1G, 1H, 1I, 1J, 2A, 2B, 2C và 1 kiểu gen tạm thời 1a. Trong đó, bốn kiểu
gen 1D, 1F, 1I và 2A từ lâu không được báo cáo, các kiểu gen này được xem
như bất hoạt hoặc có thể đã tuyệt chủng [37].
Tại Việt Nam, các nghiên cứu của Trần Đình Nguyên, Phạm Văn Hùng,
Đặng Tiến Trường, Triệu Thị Thanh Vân và cộng sự trên mẫu bệnh phẩm thu
thập được ở cả đối tượng trẻ em, phụ nữ mang thai và người lớn cho thấy kiểu
gen rubella lưu hành ở nước ta là 2B [38], [39], [40].