Nồng độ vitamin d huyết thanh trên bệnh nhân lupus ban đỏ

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

LÊ THỊ CAO NGUYÊN

NỒNG ĐỘ VITAMIN D HUYẾT THANH
TRÊN BỆNH NHÂN LUPUS BAN ĐỎ

Ngành: NỘI KHOA (DA LIỄU)
Mã số: 8720107
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
TS.BS LÊ THÁI VÂN THANH

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH -2018

.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi.
Các số liệu, kết quả trong luận văn là trung thực và chưa từng được
công bố trong bất kì cơng trình nghiên cứu nào.

Tác giả luận văn

BS Lê Thị Cao Nguyên

.


.

MỤC LỤC
Danh mục chữ viết tắt
Danh mục bảng, biểu đồ, hình ảnh
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU ........................................................................... 3
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU........................................................ 4
1.1. ĐẠI CƯƠNG LUPUS BAN ĐỎ ............................................................ 4
1.2. ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ ............................................................................ 4
1.3. NGUYÊN NHÂN VÀ CƠ CHẾ BỆNH SINH ...................................... 5
1.4. PHÂN LOẠI THỂ LÂM SÀNG LUPUS BAN ĐỎ .............................. 8
1.4.1. Thể Lupus da cấp tính ...................................................................... 9
1.4.1.1. Đặc điểm lâm sàng..................................................................... 9
1.4.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng ............................................................ 10
1.4.2. Thể Lupus da bán cấp..................................................................... 11
1.4.2.1. Đặc điểm lâm sàng................................................................... 11
1.4.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng ............................................................ 12
1.4.3. Thể Lupus da mạn tính ................................................................... 12
1.4.3.1. Đặc điểm lâm sàng................................................................... 12
1.4.3.2. Đặc điểm cận lâm sàng ............................................................ 14
1.4.4. Lupus đỏ da không đặc hiệu........................................................... 15
1.4.5. Lupus hệ thống [44] ....................................................................... 16

1.5. PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ VÀ THEO DÕI ĐỘ NẶNG LPBĐ .... 17
1.5.1. Đánh giá độ nặng của biểu hiện da trong LPBĐ............................ 17
1.5.2. Đánh giá độ hoạt động của LPHT .................................................. 19
1.6. PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ ................................................................ 20

.


.

1.6.1. Phương pháp tại chỗ ....................................................................... 20
1.6.2. Điều trị hệ thống ............................................................................. 20
1.7. TỔNG QUAN VITAMIN D ................................................................ 21
1.7.1. Đại cương vitamin D ...................................................................... 21
1.7.2. Chức năng của Vitamin D .............................................................. 24
1.7.2.1. Vitamin D3 vai trò như nội tiết tố Steroid ............................... 24
1.7.2.2. Các chức năng trên các cơ quan và hệ thống........................... 25
1.7.2.3. Chức năng miễn dịch ............................................................... 26
1.7.3. Các nguyên nhân gây thiếu hụt Vitamin D .................................... 27
1.7.4. Ảnh hưởng của điều trị LPBĐ lên sự chuyển hoá vitamin D ........ 27
1.8. CÁC NGHIÊN CỨU TRONG NƯỚC VÀ TRÊN THẾ GIỚI ............ 28
1.8.1. Các nghiên cứu trong nước ............................................................ 28
1.8.2. Các nghiên cứu ngoài nước ............................................................ 29
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......... 32
2.1. THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU .................................................................. 32
2.2. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .............................................................. 32
2.2.1. Dân số nghiên cứu .......................................................................... 32
2.2.2. Dân số chọn mẫu ............................................................................ 32
2.2.3. Tiêu chuẩn chọn mẫu ..................................................................... 32
2.2.3.1. Tiêu chuẩn chọn vào ................................................................ 32

2.2.3.2. Tiêu chuẩn loại trừ ................................................................... 33
2.3.1. Phương pháp chọn mẫu .................................................................. 33
2.3.2. Thời gian nghiên cứu ..................................................................... 33
2.3.3. Địa điểm nghiên cứu ...................................................................... 33
2.3.4. Cách tiến hành ................................................................................ 33
2.3.4.1. Các bước thực hiện nghiên cứu ............................................... 33
2.3.4.2. Định nghĩa biến số nghiên cứu ................................................ 35

.


.

2.3.5. Xử lý số liệu ................................................................................... 39
2.3.6. Phân tích số liệu ............................................................................. 39
2.4. Y ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU ......................................................... 40
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................... 42
3.1. ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ............... 42
3.1.1. Một số đặc điểm dịch tễ đối tượng nghiên cứu .............................. 42
3.1.2. Đặc điểm tiếp xúc ánh nắng và chống nắng của đối tượng nghiên
cứu ............................................................................................................ 43
3.2. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG CỦA BỆNH
NHÂN LPBĐ ............................................................................................... 44
3.2.1. Độ tuổi khởi phát bệnh ................................................................... 44
3.2.2. Đặc điểm phân bố bệnh LPBĐ....................................................... 44
3.2.3. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của LPBĐ da........................ 45
3.2.4. Đặc điểm phân bố tổn thương của LPBĐ da ................................. 46
3.2.5. Đặc điểm lâm sàng LPHT .............................................................. 48
3.2.6. Đặc điểm phân bố tổn thương da LPHT ........................................ 48
3.2.7. Một số đặc điểm cận lâm sàng LPHT ............................................ 49

3.2.8. Đặc điểm chỉ số CLASI trên bệnh nhân LPBĐ da ........................ 50
3.2.8.1. Phân phối chỉ số CLASI trên bệnh nhân LPBĐ da ................. 50
3.2.8.2. Phân độ chỉ số CLASI trên bệnh nhân LPBĐ da .................... 52
3.2.9. Đặc điểm chỉ số hoạt động SLEDAI-2K trên bệnh nhân LPHT.... 52
3.2.9.1. Phân phối và chỉ số SLEDAI- 2K trung bình trên bệnh nhân
LPHT..................................................................................................... 52
3.2.10. Đặc điểm điều trị nhóm bệnh nhân LPBĐ ................................... 54
3.3. VITAMIN D HUYẾT THANH TRÊN BỆNH NHÂN LPBĐ ............ 55
3.3.1. Phân bố nồng độ vitamin D ở bệnh nhân LPBĐ............................ 55
3.3.2. Phân độ nồng độ vitamin D ở bệnh nhân LPBĐ ............................ 56

.


.

3.3.3. Đặc điểm nồng độ Vitamin D nhóm bệnh và nhóm chứng (khơng bổ
sung Vitamin D) ....................................................................................... 56
3.4. NỒNG ĐỘ VITAMIN D VÀ CÁC MỐI LIÊN QUAN DỊCH TỄ, ĐỘ
HOẠT ĐỘNG, TỐC ĐỘ LẮNG MÁU VÀ ĐIỀU TRỊ ............................. 58
3.4.1. Mối liên quan nồng độ Vitamin D với giới tính ............................ 58
3.4.2. Kiểm định mối tương quan nồng độ Vitamin D với chỉ số CLASI ......59
3.4.3. Kiểm định tương quan nồng độ Vitamin D với chỉ số SLEDAI-2K ....60
3.4.4. Mối liên quan nồng độ Vitamin D và tốc độ lắng máu .................. 60
3.4.5. Mối liên quan nồng độ Vitamin D với phương thức điều trị ......... 61
3.4.6. Mối liên quan nồng độ Vitamin D với các thuốc toàn thân ........... 62
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................ 63
4.1. ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ............... 63
4.1.1. Đặc điểm độ tuổi, giới tính, nơi sinh sống, nghề nghiệp ............... 63
4.1.2. Đặc điểm tiếp xúc và chống nắng của bệnh nhân LPBĐ ............... 65

4.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG BỆNH NHÂN LPBĐ 67
4.2.1. Độ tuổi khởi phát bệnh LPBĐ........................................................ 67
4.2.2. Đặc điểm các thể lâm sàng ............................................................. 68
4.2.3. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân LPBĐ da ......... 68
4.2.4. Đặc điểm biểu biện lâm sàng và cận lâm sàng LPHT ................... 70
4.2.5. Đánh giá mức độ hoạt động bệnh .................................................. 72
4.2.6. Đặc điểm phương pháp điều trị của bệnh nhân LPBĐ .................. 73
4.3. NỒNG ĐỘ VITAMIN D TRÊN BỆNH NHÂN LPBĐ ...................... 74
4.4. NỒNG ĐỘ VITAMIN D VÀ CÁC MỐI LIÊN QUAN VỚI DỊCH TỄ,
ĐỘ HOẠT ĐỘNG, TỐC ĐỘ LẮNG MÁU VÀ ĐIỀU TRỊ ....................... 76
4.4.1. Mối liên quan nồng độ Vitamin D và giới tính .............................. 76
4.4.2. Mối liên quan nồng độ Vitamin D và mức độ hoạt động CLASI .. 77
4.4.3. Mối liên quan nồng độ Vitamin D và chỉ số mức độ hoạt động SLEDAI-2K 78

.


.

4.4.4. Mối liên quan nồng độ Vitamin D và tốc độ lắng máu .................. 80
4.4.5. Mối liên quan nồng độ Vitamin D và phương thức điều trị........... 80
KẾT LUẬN .................................................................................................... 82
KIẾN NGHỊ ................................................................................................... 84
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
1. Tiêu chuẩn chẩn đoán LPHT
2. Chỉ số CLASI
3. Chỉ số SLEDAI
4. Phiếu thu thập số liệu
5. Danh sách bệnh nhân tham gia nghiên cứu

6. Bản đồng thuận nghiên cứu
7. Hình ảnh nghiên cứu

.


.

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Phân độ nặng theo CLASI .............................................................. 18
Bảng 1.2. Phân độ hoạt động SLEDAI-2K ..................................................... 19
Bảng 2.1 Định nghĩa biến số nghiên cứu ........................................................ 35
Bảng 3.1. Đặc điểm dịch tễ bệnh nhân LPBĐ ................................................ 42
Bảng 3.2. Đặc điểm tiếp xúc ánh nắng và chống nắng ................................... 43
Bảng 3.3. Đặc điểm độ tuổi khởi phát bệnh.................................................... 44
Bảng 3.4. Đặc điểm phân bố thể lâm sàng LPBĐ .......................................... 44
Bảng 3.5. Đặc điểm lâm sàng LPBĐ da ......................................................... 45
Bảng 3.6. Đặc điểm phân bố tổn thương LPBĐ da ........................................ 46
Bảng 3.7. Đặc điểm triệu chứng lâm sàng LPHT ........................................... 48
Bảng 3.8. Đặc điểm phân bố tổn thương da LPHT......................................... 48
Bảng 3.9. Đặc điểm cận lâm sàng LPHT ........................................................ 49
Bảng 3.10. Chỉ số CLASI ở bệnh nhân LPBĐ da........................................... 50
Bảng 3.11. Chỉ số SLEDAI- 2K trung bình ở bệnh nhân LPHT .................... 52
Bảng 3.12. Đặc điểm điều trị nhóm bệnh nhân LPBĐ ................................... 54

.


.

Bảng 3.13. Nồng độ Vitamin D trung bình trên bệnh nhân LPBĐ................. 55
Bảng 3.14. Đặc điểm tương đồng nhóm bệnh và nhóm chứng ...................... 56
Bảng 3.15. Đặc điểm nồng độ Vitamin D nhóm bệnh và nhóm chứng .......... 57

.


.

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Sơ đồ 2.1. Sơ đồ nghiên cứu ........................................................................... 42
Biểu đồ 3.1. Chỉ số hoạt động CLASI trên LPBĐ .......................................... 50
Biểu đồ 3.2. Phân độ hoạt động CLASI trên LPBĐ ....................................... 52
Biểu đồ 3.3. Phân phối chỉ số hoạt động SLEDAI-2K của LPHT ................. 53
Biểu đồ 3.4. Phân độ hoạt động SLEDAI-2K của LPHT ............................... 53
Biểu đồ 3.5. Phân bố nồng độ Vitamin D ....................................................... 55
Biểu đồ 3.6. Phân độ nồng độ Vitamin D ....................................................... 56
Biểu đồ 3.7. Mối liên quan nồng độ Vitamin D với giới tính......................... 58
Biểu đồ 3.8. Tương quan nồng độ Vitamin D với chỉ số CLASI ................... 59
Biểu đồ 3.9. Tương quan nồng độ Vitamin D với điểm SLEDAI-2K............ 60
Biểu đồ 3.10. Mối liên quan nồng độ Vitamin D và tốc độ lắng máu ............ 60
Biểu đồ 3.11. Mối liên quan nồng độ Vitamin D và các phương thức điều trị.. 61
Biểu đồ 3.12. Mối liên quan nồng độ Vitamin D với các thuốc điều trị ........ 62
DANH MỤC HÌNH ẢNH
Hình 1.1. Tổng quan cơ chế bệnh sinh bệnh LPHT .......................................... 7
Hình 1.2: LPDC biểu hiện hồng ban cánh bướm vùng mặt............................ 10
Hình 1.3: LPBC vùng phơi bày ánh sáng (lưng, vai) ..................................... 11
Hình 1.4: Tổn thương LPDM (hình bệnh nhân) ............................................. 14
Hinh 1.5: Cường độ ánh sáng trong ngày mùa hè........................................... 23

.


.

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH

Chữ viết tắt

Tiếng Anh

Anti dsDNA Anti -double strain DNA

Diễn giải
Kháng thể kháng chuỗi đôi DNA

ANA

Antinuclear Antibodies

Kháng thể kháng nhân

BMI
Ca2+

Body Mass Index
Ion Calci

Chỉ số khối cơ thể
Ion Canxi

Cutaneous Lupus
CLASI

Erythematosus Disease Area

Chỉ số vùng và độ nặng Lupus
ban đỏ da

and Severity Index
EBV

Epstein- Barr virus

Epstein- Barr vi rút

HLA

Human leukocyte antigen

Kháng nguyên bạch cầu người

IL

Interleukin

Interleukin

INF

Interferon

Interferon

Pi
PTH

Phosphate
Parathyroid hormone

Ion Phốt-phat
Nội tiết tố tuyến cận giáp

Systemic Lupus Erythematous

SLEDAI

Chỉ số hoạt động bệnh LPHT

Disease Activity
Systemic Lupus Erythematous

Chỉ số hoạt động bệnh LPHT cải

Disease Activity 2000

tiến 2000

Systemic International

Trung tâm cộng tác quốc tế về

Collaboration Clinics

LPHT

TEN

Toxic epidermal necrolysis

Hoại tử thượng bì nhiễm độc

Th

Lympho T help

Lympho T giúp đỡ

TNF

Tumor Necrolysis Factor

Yếu tố hoại tử u

Tregs

Lympho T regulars

Lympho T điều hịa

UV

Ultra Violet

Tia cực tím

UVB

Ultra Violet B

Tia cực tím B

VDR

Vitamin D Receptor

Thụ thể vitamin D

SLEDAI-2K
SLICC

.


.

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT
Chữ viết tắt

Diễn giải

CS

Cộng sự

LPBĐ

Lupus ban đỏ

LPBC

Lupus bán cấp

LPDC

Lupus da cấp

LPDD

Lupus dạng dĩa

LPDM

Lupus da mạn

LPHT

Lupus hệ thống

VS

Tốc độ lắng máu

.


.

ĐẶT VẤN ĐỀ
Lupus ban đỏ (LPBĐ) là bệnh tự miễn đứng hàng đầu trong các bệnh tạo
keo. Đặc điểm lâm sàng rất đa dạng với một số trường hợp chỉ biểu hiện ngoài
da trong khi trường hợp khác biểu hiện hệ thống có thể đe doạ tính mạng
[6],[60]. LPBĐ đặc trưng với rối loạn miễn dịch bao gồm rối loạn các tín hiệu
và q trình sản xuất các chất trung gian miễn dịch dẫn tới việc tự tạo kháng
thể và duy trì q trình viêm tổ chức mạn tính [31],[60].
Vitamin D liên quan chặt chẽ với hệ miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch mắc
phải, đặc biệt là vai trò trong hỗ trợ đáp ứng dung nạp miễn dịch, góp phần duy
trì đáp ứng miễn dịch bình thường [32], [38]. Tia cực tím (UV) là yếu tố quan
trọng trong tổng hợp vitamin D đồng thời là tác nhân môi trường gây rối loạn
đáp ứng trung gian miễn dịch nên làm nặng tổn thương da và tiến triển lupus
hệ thống (LPHT) [39], [55]. Chính vì vậy tránh nắng là việc cần thiết để kiểm
soát và hỗ trợ điều trị bệnh nhưng tránh nắng trong thời gian dài sẽ tăng nguy
cơ thiếu hụt vitamin D và ảnh hưởng đến chức năng miễn dịch, có thể gây tăng
bất dung nạp miễn dịch, tăng độ hoạt động và độ nặng LPHT[12],[23],[44].
Các nghiên cứu gần đây báo cáo tỉ lệ thiếu vitamin D trên bệnh nhân
LPBĐ ngày càng tăng [12]. Mối liên quan giữa sự thiếu hụt vitamin D và
các bệnh lý tự miễn đã mở ra một hướng mới cho nghiên cứu vai trò của
vitamin D. Các nghiên cứu của Lauren Cole và cộng sự (cs), Young Ho Lee,
Kamel H. Gado công bố giảm vitamin D có tác động đến tăng độ hoạt động
và sản xuất kháng thể của tế bào lympho B, mối liên quan giữa gien thụ thể

vitamin D (VDR) Bsmi, gien VDR Fokl có liên quan mật thiết đến nồng độ
vitamin D thấp và cả hai đều liên quan đến độ hoạt động của bệnh LPHT
[23],[32],[43]. Tuy nhiên sự thiếu hụt vitamin D trong bệnh tự miễn và đặc
biệt bệnh LPBĐ gây ảnh hưởng về mặt lâm sàng còn nhiều tranh cãi. Năm

.


.

2014-2017, các nghiên cứu của M Sahebari và cs, Juliana A. Simioni,
García-Carrasco báo cáo kết quả khơng tìm thấy mối liên quan nồng độ
vitamin D và độ hoạt động của bệnh LPBĐ theo chỉ số hoạt động bệnh LPHT
(SLEDAI) hoặc MEX-SLEDAI nhưng có thể thấy ảnh hưởng rõ của nồng
độ vitamin D trên protein niệu, giảm bạch cầu [33],[54] [55],[56].
Tình trạng thiếu vitamin D ở những người bình thường tại Việt Nam khá
phổ biến và phổ biến hơn trên bệnh nhân mắc bệnh LPBĐ vì thói quen tránh
nắng bảo vệ da và các yếu tố khởi phát và làm nặng khác [55], [60]. Mối liên
quan của tình trạng vitamin D và độ hoạt động của bệnh LPBĐ vẫn còn tranh
cãi liệu việc tránh nắng gây giảm Vitamin D dẫn tới tăng độ hoạt động của bệnh
hay không? Mặt khác tại Việt Nam chưa có các nghiên cứu về vitamin D trên
bệnh nhân LPBĐ cũng như đánh giá tác động và mối liên quan của tình trạng
thiếu hụt vitamin D với mức độ hoạt động của bệnh LPBĐ nên chúng tôi thực
hiện đề tài nghiên cứu:
“Nồng độ Vitamin D huyết thanh trên bệnh nhân Lupus ban đỏ”

.


.

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

MỤC TIÊU TỔNG QUÁT
Xác định nồng độ vitamin D và các mối liên quan với mức độ hoạt động
bệnh của bệnh nhân LPBĐ đến khám và điều trị tại bệnh viện Da Liễu thành
phố Hồ Chí Minh từ tháng 10/2017-tháng 6/2018.
MỤC TIÊU CHUYÊN BIỆT
1 Xác định một số đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị
của bệnh nhân LPBĐ đến khám và điều trị tại bệnh viện Da Liễu Hồ Chí Minh.
2 Xác định nồng độ vitamin D huyết thanh trên bệnh nhân LPBĐ.
3 Xác định mối liên quan nồng độ vitamin D với một số đặc điểm dịch tễ,
mức độ hoạt động bệnh theo thang điểm CLASI và SLEDAI-2K, tốc độ lắng
máu và điều trị cuả bệnh nhân LPBĐ.

.


.

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. ĐẠI CƯƠNG LUPUS BAN ĐỎ
LPBĐ là bệnh đặc trưng bởi quá trình đáp ứng tự miễn trực tiếp với nhân
tế bào tại các phân tử nucleosome và ribonucleo-protein [60]. Một số bệnh nhân
có biểu hiện những triệu chứng đe dọa tính mạng như LPHT, trong khi những
người khác biểu hiện ít hơn, chủ yếu tổn thương da tại chỗ như Lupus dạng dĩa
(LPDD) [60]. Ngoài LPHT, James N. Gilliam thiết kế phân chia các biểu hiện
da của LPBĐ thành những tổn thương có những thay đổi mô học đặc hiệu và

không đặc hiệu. LPBĐ da với các biểu hiện điển hình được phân ba loại bệnh
chính: lupus da cấp (LPDC), lupus da bán cấp (LPBC) và lupus da mạn
(LPDM) [36],[60].
1.2. ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ
Tỉ lệ hiện mắc LPBĐ ở Bắc Mỹ và Bắc Âu khoảng 40/100000 dân số. Tỉ
lệ này có thể tăng hơn ở người dân da đen, da vàng và hơn 80% trường hợp gặp
ở phụ nữ lứa tuổi sinh đẻ [36]. Theo nghiên cứu thuần tập tại Vương quốc Anh
năm 1999 đến 2012 ghi nhận tỉ lệ LPHT tăng từ 64,9/100000 đến 97,04/100000
và tỉ lệ cao nhất gặp ở bệnh nhân từ 40-60 tuổi nhưng độ tuổi khởi phát thường
20-30 tuổi [62]. Tại bệnh viện Da liễu Hồ Chí Minh ghi nhận LPBĐ đứng hàng
đầu bệnh lý tạo keo và chiếm 1,9% trên tổng số các bệnh da [6].
Thương tổn da là biểu hiện phổ biến thứ hai sau viêm khớp [36],[60]. Nguy
cơ mắc LPHT cao nhất ở bệnh nhân có biểu hiện LPDC, ít nhất là LPDM, LPBC
nằm trung gian. Trong nghiên cứu 191 bệnh nhân LPBĐ với tỉ lệ hiện mắc LPHT
có 72% bệnh nhân có tổn thương LPDC, 58% LPBC, 28% LPDM với 6% LPDD
khu trú [12]. Hồng ban cánh bướm vùng má (LPDC khu trú) chiếm 20%-60%
tổng số bệnh nhân LPBĐ; 35%-60% bệnh nhân LPHT có biểu hiện da dạng sần

.


.

vảy hoặc LPDC lan toả. Tương tự LPHT, LPDC phổ biến ở phụ nữ hơn nam
giới (8:1) [60]. Hình thái LPDM phổ biến nhất là LPDD kinh điển và cũng chiếm
tỉ lệ 15%-30% trong số bệnh nhân LPHT. Khoảng 5% bệnh nhân LPDD sau khi
được phân lập có thể tiến triển LPHT [60]. Mặc dù LPDD có thể xảy ra ở trẻ sơ
sinh và người cao tuổi nhưng nó thường xảy ra ở những người từ 20-40 tuổi.
LPDD có tỉ số giữa nữ và nam chênh lệch từ 3:2 đến 3:1, thấp hơn nhiều so với
LPHT [60]. LPBC chiếm tỉ lệ 10-15% trong đó tổn thương sẩn vảy (dạng vảy

nến) chiếm 8% và tổn thương dạng vòng chiếm 5% và cũng có nguy cơ cao tiến
triển LPHT nếu tổn thương xuất hiện lan toả [14],[60].
1.3. NGUYÊN NHÂN VÀ CƠ CHẾ BỆNH SINH
Nguyên nhân và các cơ chế sinh bệnh gây bệnh LPBĐ da điển hình chưa
được hiểu rõ đầy đủ, mặc dù các nghiên cứu gần đây đã cung cấp nhiều kiến
thức mới về sinh bệnh học của LPBĐ. Sinh bệnh học của bệnh LPBĐ điển hình
có mối liên kết chặt chẽ với cơ chế bệnh sinh LPHT [60].
LPHT là tình trạng rối loạn, trong đó có sự tương tác qua lại giữa các yếu
tố chủ thể (gien nhạy cảm, nội tiết tố) và các yếu tố môi trường (tia UV, virut
và thuốc) dẫn đến mất khả năng tự dung nạp và khởi phát tự miễn dịch. Chuỗi
đáp ứng tiếp theo là kích hoạt và mở rộng hệ thống miễn dịch, gây ra thương
tổn miễn dịch, viêm mạn tính ở các cơ quan đích và biểu hiện các triệu chứng
lâm sàng và cận lâm sàng, tổn thương các cơ quan nội tạng [12],[27],[36],[60].
- Yếu tố gien đóng vai trị quan trọng trong sinh bệnh học LPBĐ. Hơn 60
vùng gien được nhận diện có liên quan đến LPHT và sự tương tác giữa các gien
góp phần biểu hiện đa dạng trong bệnh LPBĐ [36],[60].
- Kháng nguyên bạch cầu người (HLA) cũng đóng vai trị trong bệnh học
LPBĐ như HLA-DR2, HLA-DR3 (gặp ở người Châu Âu), HLA-DR4 và HLADR8 (gặp ở nhóm khác), đặc biệt HLA-DR3 liên quan đến bệnh thận và kháng
thể kháng Ro/La [31], [60].

.


.

- Sự tăng biểu hiện gien miR-126, miR-21 và miR-148a của tế bào lympho
T CD4+, tăng biểu hiện gen miR-126, miR-21 và miR-148a của tế bào lympho
B và gien interferon (IFN)-I cùng với các gien TGAL, CD70 và TNFS5 bị giảm
methyl hoá, làm tăng sinh và sản xuất kháng thể, ảnh hưởng đến độ hoạt động
cũng như liên quan đến các đợt bùng phát cấp [31].

- Rối loạn miễn dịch là quá trình sinh bệnh đặc trưng của bệnh LPBĐ do
sự hình thành tự kháng thể và duy trì tình trạng viêm mạn tính. Trong số các
bất thường cơ bản, LPHT biểu hiện tình trạng rối loạn quá trình chết tế bào theo
chương trình, tiến trình dọn dẹp các mảnh vỡ tế bào, thay đổi trình diện kháng
ngun, các tín hiệu phân tử cho các tế bào miễn dịch, rối loạn quá trình sản
xuất các chất trung gian miễn dịch dẫn tới việc tự tạo kháng thể, tiến triển và
duy trì quá trình viêm tổ chức [31]. Các mảnh chết tế bào tồn tại lâu trong các
trung tâm mầm được nhận diện bởi tế bào tua gai và kích hoạt tế bào lympho
B. Quá trình này dẫn đến sự hình thành các tự kháng thể gắn kết với thành phần
có axit nucleic và sản xuất các protein tiền viêm như interleukin (IL)6, IL-8,
IL-1β, IL-10, IL-12, yếu tố ức chế hoại tử u (TNF)-α. Bên cạnh sự gia tăng kích
hoạt trung tâm mầm trong bệnh LPHT, q trình miễn dịch cịn gia tăng tế bào
T help (Th) sản xuất IL21, ức chế T điều hồ (Tregs) và tăng tín hiệu từ trung
tâm mầm kích hoạt tế bào lympho B biệt hố thành tương bào và sản xuất tự
kháng thể [31].
Các nghiên cứu gần đây đã làm nổi bật vai trò quan trọng của tín hiệu INFα trong q trình sinh bệnh của cả bệnh LPHT và LPBĐ da điển hình. Hiệu ứng
của IFN-α, đáp ứng của tế bào tua gai, sự biệt hóa bạch cầu đơn nhân, tăng hoạt
động bạch cầu trung tính, phản ứng Th1 cùng với IL-6 gây tăng sự trưởng thành
và biệt hoá tế bào lympho B. Quá trình ức chế Tregs bởi IL-6, TNF-α và trung
tâm mầm kích hoạt tăng phản ứng tiền viêm củaTh17, tăng sản xuất IL-17 và
IL23. Quá trình ức chế Treg làm giảm phiên mã IL2 (đặc trưng của tế bào

.


.

lympho T) và tăng hoạt động của men calcium calmodulin kinase IV ảnh hưởng
đến điều hoà hoạt động của bệnh LPHT [31],[60].

Hình 1.1. Tổng quan cơ chế bệnh sinh bệnh LPHT [31]
- Vai trò nội tiết tố thể hiện ở tỉ lệ chênh lệch nam nữ mắc bệnh LPHT là
9:1, đồng thời hay gặp ở phụ nữ lứa tuổi sinh đẻ. Giả thiết cho rằng estrogen
thúc đẩy phản ứng miễn dịch dịch thể và tăng hoạt động tế bào lympho B và
ngược lại testosterol giảm sản xuất kháng thể kháng DNA .
- Các đặc điểm di truyền của bệnh LPBĐ khơng tự nó gây bệnh mà tạo sự
dễ bị kích thích tự miễn ở những bệnh nhân chịu tác động các yếu tố khởi phát,
có thể là sự phơi nhiễm môi trường. Thuốc, virút, tia UV và thuốc lá đã được
chứng minh là yếu tố nguy cơ cao gây ra và làm nặng LPHT [60].

.


.

+ Tia UV là yếu tố môi trường quan trọng nhất trong giai đoạn khởi phát
LPHT và đặc biệt là LPBĐ da điển hình. Tia UV có thể dẫn đến đáp ứng tự
miễn dịch và mất khả năng dung nạp bởi vì nó gây ra sự chết theo chương trình
của các tế bào sừng. Tia cực tím B (UVB) đã được chứng minh là có thể giải
phóng các tự kháng nguyên như Ro / SS-A, La / SS-B, và calreticulin, từ vị trí
bình thường bên trong lớp biểu bì da tới bề mặt tế bào. Việc chiếu xạ UVB gây
ra sự phóng thích CCL27 do tế bào lympho T da sản xuất tăng thu hút
chemokine, làm tăng sự biểu hiện của các chemokine và IFN-α đóng vai trị
trung tâm trong bệnh lý LPBĐ [12],[27],[60].
+ Virus Epstein–Barr được tìm thấy có liên quan đến cơ chế bệnh sinh gây
LPBĐ, đặc biệt là trong sự khởi phát của LPHT và LPDM [27],[60].
+ Một nghiên cứu gần đây cho thấy người hút thuốc lá có nguy cơ cao
phát triển bệnh LPHT hơn là những người không hút thuốc... Một số tác giả đã
chỉ ra rằng bệnh nhân mắc bệnh LPBĐ da điển hình có hút thuốc ít đáp ứng với
điều trị thuốc kháng sốt rét [60].

+ Nhiều loại thuốc đã được xác định gây ra các dạng khác nhau của LPHT
do liên quan đến đặc tính tăng nhạy cảm ánh sáng. Các thuốc này làm tăng chết
tế bào sừng theo chu trình, phơi nhiễm các peptide nội bào trên bề mặt tế bào
biểu bì và tăng cytokine tiền viêm như TNF-α và IFN-α [12],[27],[60].
+ Một số nghề nghiệp cũng ảnh hưởng đến bệnh LPBĐ như: tiếp xúc bụi
silica, petroleum, dầu khoáng [31].
1.4. PHÂN LOẠI THỂ LÂM SÀNG LUPUS BAN ĐỎ
Chẩn đoán và phân loại thể bệnh LPBĐ có vai trị rất quan trọng trong
điều trị, tiên lượng và theo dõi bệnh. Hiệp hội thấp học Mỹ 1982 đưa ra các tiêu
chuẩn bao gồm 11 đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng để chẩn đốn LPHT với
điều kiện thỏa ít nhất 4 trong 11 tiêu chuẩn. Năm 2012, trung tâm cộng tác quốc
tế về LPHT (Systemic Lupus International Collaborating Clinics-SLICC 2012)

.


.

đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn đốn bệnh LPHT có điều chỉnh và bổ sung [41].
LPBĐ da có biểu hiện rất đa dạng bao gồm các tổn thương da đặc hiệu và không
đặc hiệu. LPBĐ da đặc hiệu biểu hiện mơ học với tình trạng viêm da vùng nối
bì thượng bì, trong khi LPBĐ da khơng đặc hiệu thì khơng có đặc trưng như
vậy và có thể biểu hiện trong các bệnh khác [42]. Chẩn đoán LPBĐ dựa vào sự
hiện diện của tổn thương đặc hiệu, tuy nhiên các tổn thương da khơng đặc hiệu
có thể gặp ở các bệnh khác nên khơng đủ cơ sở chẩn đốn LPBĐ da. LPBĐ da
đặc hiệu chia nhiều thể nhỏ khác bao gồm LPDC, LPBC, LPDM. Phân biệt
giữa các thể bệnh LPBĐ da điển hình, khơng điển hình rất quan trọng, bởi vì
tuỳ thể da bệnh có thể phản ánh mức độ liên quan đến độ hoạt động của LPHT
[36],[42],[60].
1.4.1. Thể Lupus da cấp tính

1.4.1.1. Đặc điểm lâm sàng
LPDC thường phân bố hai dạng bao gồm khu trú và lan toả.
+ Dạng khu trú thường biểu hiện trên khuôn mặt. LPDC khu trú đặc trưng
với sự xuất hiện hồng ban cánh bướm hai bên má, hồng ban phù đối xứng hai
bên má, bắt ngang mũi, chừa rãnh mũi má. Vị trí khác hay gặp là vùng cổ, trán,
cằm [36],[42].
+ Dạng lan toả với hồng ban phân bố mặt, da đầu, cổ, vai, mặt duỗi tay và
mu bàn tay chừa các vùng khớp, có thể có hồng ban giãn mạch quanh móng tay
[36],[42],[60]. LPDC thường nặng lên do tiếp xúc với tia UV. Tiến triển thường
sạch tổn thương trong vài giờ hoặc vài ngày, có thể để lại dát tăng sắc tố sau
viêm và thường không để lại sẹo trừ khi do nhiễm khuẩn bề mặt thứ phát
[36],[42],[47],[60].

.


0.

Hình 1.2: LPDC biểu hiện hồng ban cánh bướm vùng mặt [65]
1.4.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng
Vì sự liên quan chặt chẽ với LPHT, LPDC có các đặc điểm cận lâm sàng
của liên quan đến LPHT. Kháng thể kháng nhân thường dương tính, kháng
chuỗi đơi DNA (anti dsDNA) dương tính 60-80%, bổ thể giảm. Các bất thường
khác có thể bao gồm thiếu máu, giảm bạch cầu, hồng cầu niệu, trụ niệu, máu
lắng tăng. Các thay đổi mô bệnh học trong tổn thương LPDC ít thấy đặc trưng
hơn so với những tổn thương ở LPBC và LPDD và chủ yếu là thâm nhiễm viêm
nghèo tế bào vùng màng nối bì thượng bì. Lớp bì nơng thường biểu hiện lắng
đọng mucin rõ và có thể rất có ích trong việc phân biệt LPDC với các nguyên
nhân khác. Miễn dịch huỳnh quang có lắng đọng phức hợp miễn dịch trong tổn
thương chiếm hơn 95% và da lành hơn 75% [36],[42],[60].

.


1.

1.4.2. Thể Lupus da bán cấp
1.4.2.1. Đặc điểm lâm sàng
LPBC có các đặc điểm lâm sàng, huyết thanh học và di truyền khá đặc
trưng. LPBC khởi đầu có biểu hiện dát hồng ban hoặc các sẩn phát triển thành
các mảng tăng sừng bong vảy giống vảy nến hoặc thể hình vòng/ đa cung. Hầu
hết bệnh nhân biểu hiện thương tổn có dạng vịng hoặc sẩn vảy, một số ít phát
triển cả hai loại hình thái học [36],[42]. LPBC có đặc tính nhạy cảm ánh sáng
mạnh và xuất hiện ở các vùng phơi nắng (lưng, vai, mặt duỗi của cánh tay, vùng
cổ chữ V và mặt). Thương tổn thường kéo dài vài tuần hoặc vài tháng, khi lành
thương không để vết sẹo nhưng có thể các dát giảm sắc tố như bạch biến và
giãn mạch [13].

Hình 1.3: LPBC vùng phơi bày ánh sáng (lưng, vai)[65]
Các dạng ít gặp, LPBC đỏ da bong vảy tồn thân hoặc thương tổn dạng
vịng đầu chi, các dạng giống vảy phấn và các dạng khác của LPBC đã được báo
cáo. Khoảng một nửa số bệnh nhân LPBC đáp ứng các tiêu chuẩn chẩn đoán để
phân loại LPHT và 10% -15% LPBC biểu hiện của LPHT nghiêm trọng như bệnh
thận, thần kinh trung ương và viêm tĩnh mạch hệ thống [14],[36],[42],[60].

.


2.

1.4.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng
+ Kháng thể kháng Ro/ SS-A dương tính chiếm tỉ lệ cao 70%-90% và các
kháng thể kháng La/ SS-B (30%-50%). Kháng thể kháng ANA dương tính ở
60%-80% bệnh nhân có LPBC. Kháng thể kháng nhân và kháng thể kháng bào
tương hiện diện 60% các trường hợp, kháng thể anti dsDNA nồng độ thấp
chiếm 30%; kháng thể anti dsDNA là yếu tố nguy cơ cao cho sự tiến triển LPHT
ở bệnh nhân có tổn thương LPBC [42],[60]. Các kháng thể khác ở bệnh nhân
LPBC bao gồm các xét nghiệm huyết thanh dương tính giả đối với bệnh giang
mai VDRL (7%-33%), kháng cardiolipin (10%-16%), chống ung thư tuyến giáp
(18%-44%), kháng Sm (10%), kháng U1 ribonucleoprotein (10%) [42],[60].
+ Bệnh nhân LPBC liên quan LPHT có thể có một số bất thường cận lâm
sàng bao gồm thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, tăng tỉ lệ lắng đọng
hồng cầu, tăng gamma globulin, protein niệu, tiểu máu, trụ niệu, creatine huyết
thanh và u-rê máu tăng và giảm nồng độ bổ thể (do di truyền hoặc tăng tiêu thụ
bổ sung). Miễn dịch huỳnh quang có lắng đọng phức hợp miễn dịch trong tổn
thương 50% và da lành 30% [14],[36],[60].
+ Đặc điểm mơ bệnh học cũng có biểu hiện viêm thâm nhiễm vùng nối bì
thượng bì, có thể teo thượng bì và thay đổi lớp bì bao gồm phù nề, tích tụ mucin
và thâm nhiễm tế bào đơn nhân thưa thớt, giới hạn ở các vùng xung quanh mạch
máu và cấu trúc phần phụ ở phần trên một phần ba lớp hạ bì. Mức độ tăng sừng,
thâm nhiễm bạch cầu đơn nhân, đại thực bào ở nút nang lông và phần phụ, lớp
bì có thể chẩn đốn phân biệt với LPDD [60].
1.4.3. Thể Lupus da mạn tính
1.4.3.1. Đặc điểm lâm sàng
LPDD kinh điển là dạng điển hình và phổ biến nhất của LPDM, thường
khu trú và bắt đầu bằng các dát, mảng đỏ tím, nhỏ và nhanh chóng phát triển
bề mặt tăng sừng, bờ rõ, hình dạng đồng xu hoặc dạng dĩa. Tổn thương LPDD

.

3.

điển hình là tổn thương có ba vịng điển hình ngồi cùng là hồng ban, vịng hai
là lớp tăng sừng điểm, vảy dính và trung tâm có sẹo kèm giãn mạch. Các tổn
thương LPDD ở giai đoạn này có thể hợp nhất thành những mảng to và mất cấu
trúc [42]. Giản nở lỗ chân lông là đặc điểm nổi bật với các phiến sừng tích tụ
trong các nang và trụi lông. Các vảy nút sừng dày lên từ các tổn thương tiến
triển và khi tách lớp sừng lên để lại bề mặt bên dưới như thảm đinh [60]. Khi
biểu hiện trên vùng da có lơng (da đầu, mí mắt và lơng mày), LPDD gây ra
chứng rụng lơng tóc có sẹo ảnh hưởng rõ rệt đến chất lượng cuộc sống
[36],[42],[60]. Các tổn thương LPDD thường gặp nhất ở mặt, da đầu, tai, vùng
chữ V của cổ, và mặt duỗi của cánh tay [60].
+ LPDD khu trú xảy ra chỉ trên đầu hoặc cổ. Da đầu chiếm 60% bệnh nhân
với LPDD, 1/3 trường hợp rụng tóc có sẹo khơng hồi phục [35],[36],[42].
+ LPDD lan toả thường xảy ra ở cả trên và dưới cổ, thường hay kết hợp
với LPHT và có tính chất kháng với điều trị chuẩn. Các tổn thương LPDD dưới
cổ thường xảy ra nhất trên các mặt duỗi cánh tay, cẳng tay và bàn tay, mặc dù
chúng có thể xuất hiện ở bất kỳ vị trí nào trên cơ thể kể cả lòng bàn tay và lòng
bàn chân [35],[36],[42].
+ Tổn thương móng cũng bao gồm giãn mạch quanh móng, rỗ móng, trắng
móng, ly móng [35],[36],[42],[60].
Ngồi LPDD kinh điển, cịn có một số biến thể ít phổ biến hơn khác của
LPDM, các thể khác có các mơ tả chồng chéo về mơ bệnh học và có tần số kết
hợp với LPHT thấp [60].
+ LPDD phì đại, cịn được gọi là LPDD tăng sừng hoặc sùi, LPDD thể
niêm mạc xảy ra ở khoảng 25% bệnh nhân bị LPDM [42],[60].
+ LP Profundus/ LP viêm mô mỡ là dạng hiếm với biểu hiện là các tổn
thương viêm đặc trưng hạ bì và mơ mỡ với các nốt chắc, 1-3 cm, da trên bề mặt
dính vào nốt dưới da và kéo sụp xuống sâu [35],[36],[58],[60].

.