Nghiên cứu bào chế viên nang mềm cyclosporine a 25 mg có độ hòa tan tương đương với viên sandimmun neoral ® 25 mg

.

BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

HUỲNH NGUYỄN ANH KHOA

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NANG MỀM
CYCLOSPORINE A 25 MG CÓ ĐỘ HỊA TAN
TƯƠNG ĐƯƠNG VỚI VIÊN SANDIMMUN NEORAL® 25 MG

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

TP. Hồ Chí Minh - 2019

.


.

BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

HUỲNH NGUYỄN ANH KHOA

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NANG MỀM
CYCLOSPORINE A 25 MG CÓ ĐỘ HỊA TAN
TƯƠNG ĐƯƠNG VỚI VIÊN SANDIMMUN NEORAL® 25 MG
Ngành: Cơng nghệ sản xuất dược phẩm và Bào chế thuốc
Mã số: 8720202

Luận văn Thạc sĩ Dược học

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS. TRƯƠNG CƠNG TRỊ

TP. Hồ Chí Minh-2019

.


i.

LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan các kết quả nghiên cứu được trình bày trong báo
cáo này chưa từng được cơng bố và sẽ chịu trách nhiệm về tính xác
thực của các kết quả này.

Tác giả
Huỳnh Nguyễn Anh Khoa

.


.

i

TÓM TẮT
Đặt vấn đề và mục tiêu nghiên cứu
Cyclosporine A (CsA) là một chất ức chế miễn dịch, có sinh khả dụng đường uống
thấp do bị giới hạn bởi độ tan. Hệ vi tự nhũ (SMEDDS) khi phân tán trong môi
trường nước hoặc dịch sinh học trong cơ thể sẽ tự hình thành hệ tiểu phân kích
thước trung bình trong khoảng 100 - 250 nm nên đã được ứng dụng làm giá mang
phân phối thuốc, giúp làm tăng độ tan của CsA. Bào chế viên nang mềm chứa hỗn
hợp SMEDDS hòa tan CsA và đánh giá tương đương hòa tan với sản phẩm đối
chiếu Sandimmun Neoral® là bước đầu cho việc phát triển sản phẩm thuốc generic
chứa hoạt chất CsA.
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu
Pha dầu, chất diện hoạt, đồng diện hoạt/đồng dung môi đã được sàng lọc (dựa trên
khả năng hịa tan hoạt chất, khả năng nhũ hóa, tính bền nhiệt – động học, kích thước
tiểu phân khi phân tán vào các mơi trường nước) để tìm ra thành phần tạo SMEDDS
có khả năng hịa tan tốt 25 mg CsA trong thể tích vừa đủ viên nang mềm oval 5.
Sau khi xác định được thành phần công thức, hỗn hợp SMEDDS-CsA 10% được
bào chế ở quy mô 100 g/lơ và sau đó là 2 kg/lơ để theo dõi tính bền hóa – lý và
đóng nang. Viên nang mềm chứa SMEDDS-CsA được đánh giá theo các tiêu chuẩn
quy định trong Dược điển Mỹ 41 và Dược điển Việt Nam V, đồng thời tiến hành
khảo sát tương đương độ hòa tan so với viên đối chiếu Sandimmun Neoral® theo chỉ
dẫn của ASEAN.
Kết quả và phát hiện chính
Thành phần dịch thuốc SMEDDS-CsA chứa CMCM – Cremophor® RH40 –
PEG400 – CsA (4:4:2:1, kl/kl/kl/kl) có khả năng tạo ra vi nhũ tương có kích thước
tiểu phân trung bình dưới 250 nm. Viên nang mềm chứa dịch thuốc (tương đương
25 mg CsA) được sản xuất bằng phương pháp ép khuôn trên trụ, đạt các chỉ tiêu
chất lượng theo quy định của Dược điển Mỹ 41 và Dược điển Việt Nam V (sau khi
bào chế và sau ít nhất 3 tháng bảo quản ở 30  2 oC, 75  5% RH). Đồng thời, viên

nang mềm CsA 25 mg này đã được chứng minh là tương đương hịa tan với viên
Sandimmun Neoral® ở cả 3 môi trường thử nghiệm (pH 1,2; pH 4,5; pH 6,8).
Kết luận và đề nghị
Nghiên cứu đã bào chế được viên nang mềm CsA 25 mg tương đương hòa tan với
viên Sandimmun Neoral®. Kết quả này tạo ra tiền đề phát triển sản phẩm generic
chứa hoạt chất CsA tại Việt Nam, sử dụng trong chống thải ghép.
Từ khóa: Cyclosporine A, SMEDDS, tương đương độ hòa tan

.


.

SUMMARY
Introduction
Oral bioavailability of cyclosporine A (CsA), an immunosuppressant, is very low
and unstable because of its poor solubility in aqueous environments. Seftmicroemulsified drug delivery systems could be utilized to enhance dissolution of
CsA. Softgel-capsules are appropriate dosage forms containing SMEDDS-CsA.
Materials and Methods
Several natural and semi-synthetic lipophilic phases, surfactants and co-surfactants
were screened based on CsA loading, seft-emulsification performance, thermodynamics stabilities and droplets size of microemulsions. Then, the mixture was
encapsulated into oval 5 softgel-capsules which loading 25 mg CsA. Physicchemical properties and dissolution profile of CsA 25 mg capsules was estimated.
Results
SMEDDS of CMCM - Cremophor® RH 40 - PEG400 (40:40:20, w/w/w) loading
10% CsA (SMEDDS-CsA 10%) were prepared thanks to the phase diagrams and
then encapsulated into oval 5-sized soft gelatin capsules. SMEEDS-CsA 10%
converted to nano sized droplets (< 250 nm) by dispersing into water. Dissolution
profile of the SMEDDS-CsA capsules and Sandimmun Neoral® 25 mg is equivalent.
In the stability test, SMEDDS-CsA capsules met all the analytical criteria for at
least 3 months at 30 ± 2 oC and 75 ± 5% RH.

Conclusion
This study prepared 25 mg CsA softgel capsules equivalent to Sandimmun Neoral®
25 mg capsules for dissolution profile. This result creates a drug delivery system for
developing generic products containing CsA in Vietnam, used in prevention of
transplant rejection.
Keywords: cyclosporine A, SMEDDS, dissolution equivanlent

.


.

MỤC LỤC
Trang
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT .......................................................................vii
DANH MỤC BẢNG ............................................................................................... viii
DANH MỤC HÌNH ................................................................................................... ix
ĐẶT VẤN ĐỀ............................................................................................................. 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ................................................................ 3
1.1. HOẠT CHẤT CYCLOSPORINE A .............................................................3
1.1.1. Tính chất hóa lý .........................................................................................3
1.1.2. Tính chất dược lý và dược động học .........................................................5
1.2. HỆ CHUYỂN GIAO THUỐC VI TỰ NHŨ .................................................8
1.2.1. Giới thiệu về hệ tự nhũ và hệ vi tự nhũ .....................................................8
1.2.2. Đặc điểm của SMEDDS ............................................................................9
1.2.3. Thành phần của SMEDDS.......................................................................11
1.2.4. Kỹ thuật bào chế SMEDDS .....................................................................13
1.2.5. Đánh giá SMEDDS về mặt hóa lý ...........................................................15
1.3. SẢN XUẤT VIÊN NANG MỀM ...............................................................17
1.4. ĐÁNH GIÁ ĐỘ HÒA TAN VÀ SO SÁNH VỚI VIÊN ĐỐI CHIẾU .......18

1.5. CÁC SẢN PHẨM CHỨA CSA ĐÃ RA THỊ TRƯỜNG ...........................21
1.6. CÁC NGHIÊN CỨU GẦN ĐÂY VỀ HỆ PHÂN TÁN TẢI CSA .............22
1.6.1. Nghiên cứu trong nước ............................................................................22
1.6.2. Nghiên cứu ở nước ngoài.........................................................................23
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................... 26
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .....................................................................26
2.1.1. Nguyên liệu ..............................................................................................26
2.1.2. Thuốc đối chiếu Sandimmun Neoral® 25 mg .........................................27
2.1.3. Trang thiết bị............................................................................................28
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...............................................................28
2.2.1. Khảo sát độ tan của CsA trong các tá dược .............................................28
2.2.2. Thiết lập công thức SMEDDS tải CsA ....................................................29
2.2.3.Phân tích tính chất hóa lý và độ ổn định của SMEDDS-CsA 10% .....32
2.2.4. Nâng cỡ lô pha chế hỗn hợp SMEDDS-CsA 10% ..................................34
2.2.5. Bào chế viên nang mềm CsA 25 mg bằng phương pháp ép khuôn .........36
2.2.6. Đánh giá tương đương độ hòa tan của viên nang mềm CsA 25 mg và
viên đối chiếu ....................................................................................................40
2.2.7. Đánh giá các chỉ tiêu kiểm nghiệm và xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho
viên nang mềm CsA 25 mg ...............................................................................41
2.2.8. Theo dõi độ ổn định của viên nang mềm CsA 25 mg .............................46
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ............................................................ 47
3.1. THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG CSA BẰNG HPLC.......47
3.1.1. Tính tương thích với hệ thống .................................................................47

.


i.

3.1.2. Độ đặc hiệu ..............................................................................................48

3.1.3. Tính tuyến tính .........................................................................................49
3.1.4. Độ lặp lại..................................................................................................49
3.1.5. Độ đúng ...................................................................................................50
3.2. ĐỘ TAN CỦA CSA TRONG CÁC TÁ DƯỢC .........................................51
3.3. THIẾT LẬP CÔNG THỨC HỆ VI TỰ NHŨ CHỨA CSA .......................52
3.3.1. Lựa chọn dầu, chất diện hoạt, đồng diện hoạt/đồng dung môi ................52
3.3.2. Xây dựng công thức SMEDDS ...............................................................54
3.3.3. Tính tương hợp giữa các hỗn hợp SMEDDS với vỏ nang ......................56
3.3.4. Tính chất hóa – lý và độ ổn định của hỗn hợp SMEDDS-CsA 10% ......58
3.4. NÂNG CỠ LÔ PHA CHẾ HỖN HỢP SMEDDS-CSA..............................62
3.4.1. Điều chế ở cỡ lơ 100 g/lơ và khảo sát tính chất SMEDDS-CsA 10%.....62
3.4.2. Điều chế ở cỡ lô 2 kg/lô và khảo sát tính chất SMEDDS-CsA 10%.......63
3.4.3. Đề xuất tiêu chuẩn cơ sở cho dịch thuốc đóng nang ...............................63
3.5. BÀO CHẾ VIÊN NANG MỀM CSA 25 MG .............................................64
3.6. ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG ĐỘ HỊA TAN .........................................64
3.7. ĐÁNH GIÁ TÍNH CHẤT VIÊN CSA 25 MG VÀ XÂY DỰNG TIÊU
CHUẨN CƠ SỞ ....................................................................................................65
3.7.1. Đánh giá tính chất viên ............................................................................65
3.7.2. Đề xuất tiêu chuẩn cơ sở..........................................................................68
3.8. ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NANG MỀM CSA 25 MG .............................69
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ................................................................................... 70
CHƯƠNG 5. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ............................................................ 74
5.1. KẾT LUẬN .................................................................................................74
5.2. ĐỀ NGHỊ .....................................................................................................75
TÀI LIỆU THAM KHẢO ......................................................................................... 76

.


.

i

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Chữ
Ý nghĩa tiếng Anh
viết tắt
AUC
Area under curve
Cmax
CsA
Cyclosporine A
DĐVN V
United States Food and Drug
FDA
Administration
High performace liquid
HPLC
chromatography

Diện tích dưới đường cong
Nồng độ đỉnh
Dược điển Việt Nam V
Cục quản lý Thực phẩm và
Dược phẩm Hoa Kỳ
Sắc ký lỏng hiệu năng cao
khối lượng

kl
NLC

Ý nghĩa tiếng Việt

Nanostructured lipid carriers

Giá mang cấu trúc nanolipid

Nuclear factor of activated T-cells

Yếu tố hoạt hóa nhân tế bào T

PEG
RH

Polyethyleneglycol
Relative Humidity

Độ ẩm tương đối

RSD

Relative standard deviation

Độ lệch chuẩn tương đối

Standard deviation

Độ lệch chuẩn

Seft-emulsified drug delivery system

Hệ chuyển giao thuốc tự nhũ
Tiểu phân lipid rắn kích thước
nano
Hệ chuyển giao thuốc
vi tự nhũ

NFAT

SD
SEDDS
SLN
SMEDDS

Solid lipid nanoparticles
Seft-microemulsified drug
delivery system

Công thức hệ vi tự nhũ đã tải
hoạt chất cyclosporine A

SMEDDS
-CsA

thể tích
Thời gian đạt nồng độ đỉnh

tt
Tmax
USP 41

United States Pharmacopeia –
National Formulary

Dược điển Mỹ 41
Viên nang mềm cyclosporine
A 25 mg

VCsA25

.


.
ii

DANH MỤC BẢNG
Trang
Bảng 1.1. Phép thử độ hòa tan (USP 41) và tương đương độ hòa tan (ASEAN) .....20
Bảng 2.1. Hoạt chất và các tá dược được sử dụng trong nghiên cứu........................26
Bảng 2.2. Hóa chất, dung mơi dùng trong điều chế và phân tích .............................27
Bảng 2.3. Dụng cụ, thiết bị được sử dụng trong nghiên cứu ....................................28
Bảng 2.4. Thành phần SMEDDS-CsA được pha chế ở cỡ lô 100 g/lô và 2 kg/lô ....35
Bảng 2.5. Thành phần pha chế dịch vỏ nang mềm ...................................................36
Bảng 3.1. Khảo sát tính tương thích hệ thống trong quy trình định lượng CsA .......47
Bảng 3.2. Khảo sát tính tuyến tính của phương pháp định lượng CsA ....................49
Bảng 3.3 Khảo sát độ lặp lại của quy trình định lượng CsA ....................................50
Bảng 3.4. Khảo sát độ đúng của phương pháp định lượng CsA ...............................50
Bảng 3.5. Độ tan của CsA trong các tá dược ............................................................51
Bảng 3.6. Sàng lọc dầu, chất diện hoạt và đồng diện hoạt/đồng dung môi ..............52

Bảng 3.7. Công thức các hỗn hợp SMEDDS được lựa chọn để tải hoạt chất ..........56
Bảng 3.8. Tính chất cảm quan và khả năng tự nhũ của SMEDDS-CsA 10% ..........58
Bảng 3.9. Khả năng tự nhũ trong các dung dịch đệm của SMEDDS-CsA 10% ......59
Bảng 3.10. Giá trị thế zêta của các nhũ tương hình thành từ SMEDDS-CsA 10% ..60
Bảng 3.11. Phân bố kích thước tiểu phân khi phân tán SMEDDS-CsA 10% .........60
Bảng 3.12. Kết quả điều chế hỗn hợp SMEDDS-CsA 10% ở quy mơ 100 g/lơ.......62
Bảng 3.13. Tính chất hóa – lý của hỗn hợp SMEDDS-CsA 10% ở cỡ lô 2 kg ........63
Bảng 3.14. Tiêu chuẩn cơ sở đề xuất cho dịch đóng thuốc đóng nang .....................64
Bảng 3.15. Kết quả thử nghiệm độ hòa tan của viên thử và viên đối chiếu .............65
Bảng 3.16. Kết quả kiểm tra đồng đều khối lượng viên VCsA25 ............................66
Bảng 3.17. Kết quả định lượng sản phẩm VCsA25 điều chế ở cỡ lô 2 kg/lô ...........67
Bảng 3.18. Tiêu chuẩn cơ sở dự thảo áp dụng cho viên nang mềm CsA 25 mg. .....68
Bảng 3.19. Kết quả theo dõi viên VCsA25 ở điều kiện thử độ ổn định dài hạn. ......69

.


.

DANH MỤC HÌNH
Trang
Hình 1.1. Cơng thức phân tử của CsA ........................................................................3
Hình 1.2. Vị trí tác động của CsA trong đường truyền tín hiệu biệt hóa lympho T ...5
Hình 1.3. Một ví dụ minh họa về giản đồ pha thiết lập cơng thức SMEDDS ..........14
Hình 2.1. Bao bì và hình nhận diện viên nang mềm Sandimmun Neoral® 25 mg ...27
Hình 2.2. Sơ đồ điều chế viên nang mềm chứa SMEDDS-CsA ...............................39
Hình 3.1. Sắc ký đồ phân tích độ đặc hiệu phương pháp định lượng CsA ...............48
Hình 3.2. Tính chất cảm quan của các nhũ tương trong thí nghiệm sàng lọc ...........53
Hình 3.3. Giản đồ 3 pha khảo sát thành phần SMEDDS ..........................................55
Hình 3.4. Kết quả khảo sát tính tương hợp của từng tá dược đến vỏ nang ...............56

Hình 3.5. Kết quả khảo sát tính tương hợp của hỗn hợp SMEDDS đến vỏ nang.....57
Hình 3.6. Phân bố kích thước tiểu phân phân tán trong các mơi trường nước .........61
Hình 3.7. Sắc ký đồ HPLC định lượng CsA trong sản phẩm viên VCsA25 ............67

.


.

ĐẶT VẤN ĐỀ
Cyclosporine A (CsA) là một chất ức chế miễn dịch, được FDA chấp thuận
dùng trong các phác đồ dự phòng và điều trị chống thải ghép từ năm 1983.
Tại Việt Nam, nhu cầu ghép tạng đang ngày càng gia tăng. Tính đến tháng 9/2016,
cả nước đã thực hiện thành công 1281 ca ghép thận, 54 ca ghép gan và 16 ca ghép
tim [1]. Vì vậy, nhu cầu sử dụng thuốc chống thải ghép rất lớn, trong đó có CsA.
Các sản phẩm thuốc có chứa CsA ở Việt Nam hiện nay hầu hết có nguồn gốc nhập
khẩu với giá bán cao. Vì vậy, việc nghiên cứu phát triển các dạng bào chế để hướng
đến sản xuất trong nước các thuốc generic chứa CsA là cần thiết. Việc này cũng
phù hợp với chính sách phát triển ngành Dược của Nhà nước, được quy định trong
Chương II – Luật Dược (2016).
CsA có tính tan kém (được xếp vào nhóm II trong hệ thống phân loại
sinh dược học – BCS) nên sinh khả dụng đường uống thấp (bị giới hạn bởi độ tan).
Với mục tiêu cải thiện sự hấp thu CsA qua đường uống, năm 1995, hãng Novartis
đã phát triển viên nang mềm chứa CsA trên nền tảng hệ tự nhũ (viên Neoral®). Hệ
tự nhũ (Seft-emulsified drug delivery system - SEDDS) là hỗn hợp có đặc điểm khi
pha lỗng vào nước dưới sự khuấy trộn nhẹ nhàng sẽ tự hình thành nhũ tương với
kích thước tiểu phân phân tán ở vào khoảng vài nanomet đến vài micromet [41],
[42], [47]. Trong trường hợp SEDDS hình thành hệ tiểu phân kích thước trung bình
nhỏ hơn 250 nm thì có thể được xếp vào nhóm hệ phân tán vi tự nhũ
(Seft - microemulsified drug delivery system - SMEDDS) [17], [40], [53].

Với kích thước tiểu phân phân tán như trên, đồng thời duy trì được khoảng kích
thước này trong một thời gian nhất định (đủ cho việc hấp thu thuốc ở đường
tiêu hóa), SMEDDS được xem là hệ thống nano phân phối thuốc, giúp tăng độ tan
biểu kiến của CsA trong dịch tiêu hóa dẫn đến tăng sinh khả dụng [26], [48].
Viên nang mềm là dạng bào chế phù hợp với SMEDDS vì SMEDDS là hệ phân tán
thân nước dạng lỏng và rất chứa ít thành phần nước.

.


.

Trên cơ sở đó, đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nang mềm Cyclosporine A
25 mg có độ hịa tan tương đương với viên Sandimmun Neoral® 25 mg” được
thực hiện với mục tiêu như sau:
- Mục tiêu chung:
Bào chế viên nang mềm CsA 25 mg có độ hịa tan tương đương với viên
Sandimmun Neoral® 25 mg (Cyclosporine 25 mg).
- Mục tiêu cụ thể:
1. Nghiên cứu thiết lập công thức và xây dựng quy trình điều chế SMEDDS
tải được lượng CsA đủ hàm lượng 25mg/viên cho viên nang mềm oval 5;
2. Bào chế viên nang mềm chứa 25 mg CsA bằng phương pháp ép khn
có độ hịa tan tương đương với viên Sandimmun Neoral® 25 mg;
3. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và đánh giá độ ổn định của viên nang mềm CsA
25 mg ở điều kiện 30  2 oC và 75  5% RH trong thời gian ít nhất 03 tháng.

.


.

CHƯƠNG 1.

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. HOẠT CHẤT CYCLOSPORINE A
1.1.1. Tính chất hóa lý
1.1.1.1. Thơng tin cơ bản
CsA là một peptide vịng gồm 11 acid amin. Cơng thức phân tử của CsA được
trình bày trong Hình 1.1.

Hình 1.1. Cơng thức phân tử của CsA
Một số thông tin cơ bản về CsA được tham khảo từ cơ sở dữ liệu
www.drugbank.com (số hiệu: DB00091) [59] như sau:
- Tên khoa học: (3S, 6S, 9S, 12R, 15S, 18S, 21S, 24S, 30S, 33S) – 30 – Ethyl –
33 –[(1R, 2R, 4E) – 1 – hydroxyl – 2 – methyl – 4–hexen – 1 – yl] – 6, 9, 18,
24 –tetraisobutyl – 3, 21 – diisopropyl – 1, 4, 7, 10, 12, 15, 19, 25, 28 –
–

nonamethyl

1,4,

7,

10,

13,

16,

19,

22,

25,

28,

31

–

undecaazacyclotritriacontane – 2, 5, 8, 11, 14,17, 20, 23, 26, 29, 32 –
undecone.
- Công thức phân tử: C62H111N11O12
- Khối lượng phân tử: 1202,61 đvC
- Nhiệt độ nóng chảy: 148-151 oC.

.


.

1.1.1.2. Tính tan và tính thấm
Theo hệ thống phân loại sinh dược học, CsA được xếp vào nhóm II, với
sinh khả dụng phụ thuộc vào tốc độ hòa tan hoạt chất [11].
Ở 25 oC, độ tan trong nước của CsA thấp hơn 27,67 g/ml; độ tan của CsA ít
phụ thuộc vào pH trong khoảng 1 đến 6,6. Đặc biệt độ tan của CsA trong nước tỷ lệ
nghịch với nhiệt độ [21], [23].

CsA tan tốt trong các dung môi hữu cơ với độ tan ≥ 200 mg/g với hệ số logP = 2,92
(octanol/ nước) và logP = 1,4 (heptane/ nước). CsA có độ tan rất cao trong
methanol, ethanol, acetone, ether và chloroform. Tuy nhiên, đối với n–hexane, CsA
gần như không tan trong dung mơi này [21].
CsA được xếp vào nhóm hoạt chất có tính thấm tốt. Trong khảo sát của Chiu và
cộng sự (2003) đã thực hiện trên 12 người tình nguyện, hệ số thấm qua hỗn tràng
của CsA là Peff = 1,65  10-4 cm/s (dịch khảo sát chứa 4,0 g/mL CsA và 0,2%
Cremophor® EL). Từ số liệu đó, các tác giả tính tốn được tỷ lệ CsA thấm qua ruột
là 87% (tính tốn trên đoạn ruột có đường kính 1,75 cm và thời gian lưu của CsA
trong đoạn ruột đó là 3 giờ) [13].

1.1.1.3. Tính ổn định
Trong các điều kiện nhất định như ánh sáng, nhiệt độ và độ ẩm, CsA có thể trải qua
các q trình phân hủy. Với bản chất là một peptide, các phản ứng hay xảy ra
bao gồm phản ứng thủy phân nhóm ester và nhóm amide, phản ứng oxy hóa,
hay những phản ứng thủy phân phân tử CsA thành các peptide nhỏ hơn.
Trong dung dịch nước, phản ứng phân hủy của CsA được xúc tác mạnh bởi
môi trường acid với giá trị pH từ 1 tới 2, tạo sản phẩm chính là isoCsA chiếm tỷ lệ
75 – 85%. Tuy nhiên tại pH 4 sự thủy phân diễn ra chậm hơn hẳn (chỉ có 5%
iso CsA được tạo thành). Các phản ứng phân hủy khác bao gồm sự oxi hóa do ánh
sáng và thủy phân được phát hiện vào năm 2009 [18], [37].

.


.

Vì khả năng xảy ra các phản ứng phân hủy như trên, dạng bào chế chứa CsA
cần được đóng gói và bảo quản trong những điều kiện nhất định, tránh ánh sáng,
oxy khơng khí và nhiệt độ cao [35].

1.1.2. Tính chất dược lý và dược động học
1.1.2.1. Tác dụng dược lực
CsA thuộc nhóm thuốc ức chế miễn dịch thơng qua việc ức chế calcineurin.
Mục tiêu của thuốc là con đường truyền tín hiệu nội bào tạo ra bởi sự hoạt hóa
thụ thể các tế bào. CsA khơng trực tiếp tạo nên tác động ức chế miễn dịch mà
liên kết với immunophilin. Sau đó sự tương tác với calcineurin sẽ gây ức chế
hoạt tính phosphatase. Phản ứng dephosphoryl hóa xúc tác bởi calcineurin rất
cần thiết cho hoạt động của các thành phần trong yếu tố cốt lõi của tế bào lympho T
hoạt hóa (NFAT). NFAT sẽ ảnh hưởng tới hoạt động của các gen cytokine,
gồm interleukin–2 (IL–2), một yếu tố tăng trưởng và biệt hóa tế bào lympho T [12].
Đến nay vẫn chưa phát hiện thấy CsA có ảnh hưởng đến hoạt động thực bào ở
động vật (bao gồm việc tiết các enzyme, hóa hướng động của bạch cầu hạt và
đại thực bào). CsA không gây ức chế tủy xương ở động vật và người [36].

Hình 1.2 Vị trí tác động của CsA trong đường truyền tín hiệu biệt hóa lympho T

.


.

1.1.2.2. Dược động học
a. Hấp thu
Viên Sandimmune® (dạng bào chế quy ước của CsA) có sinh khả dụng tuyệt đối
khoảng 30%, thời gian đạt nồng độ đỉnh (Tmax) khoảng 3,5 giờ sau khi uống.
Sự hấp thu CsA qua đường uống có tính khác biệt lớn giữa các cá thể và
ngay trên cùng một cá thể. Sinh khả dụng giới hạn do hấp thu kém, chuyển hóa
một phần bởi enzyme màng nhầy ruột và bị chuyển hóa lần đầu mạnh tại gan [12].
Sinh khả dụng tuyệt đối của CsA trong dạng bào chế quy ước này (liều 10 mg/kg) ở

những người tình nguyện khỏe mạnh là 23% trong trường hợp dùng thuốc cùng với
bữa ăn ít chất béo và là 42% trong trường hợp dùng thuốc cùng với bữa ăn giàu
chất béo [20]. Sự hấp thu CsA còn phụ thuộc vào lượng muối mật được tiết ra
ở mỗi người. Do đó dạng vi nhũ tương hoặc hệ vi tự nhũ sẽ có lợi hơn ở những
người được phẫu thuật chỉnh đường mật hoặc tắc mật. Các bệnh nhân sử dụng CsA
dạng vi nhũ tương sẽ có sự gia tăng đáng kể diện tích dưới đường cong (AUC) và
nồng độ đỉnh (Cmax) của thuốc trong huyết tương [12].
Đối với viên Neoral® (dạng viên nang mềm chứa CsA trong giá mang là hệ phân tán
vi tự nhũ), sinh khả dụng thử nghiệm trên 48 người tình nguyện khỏe mạnh
gấp 1,74 lần (liều 200 mg) đến 2,39 lần (liều 800 mg) so với viên Sandimmune®,
đồng thời Tmax có giá trị 1,5-2,0 giờ [20]. Dùng thuốc cùng với bữa ăn làm giảm
cả AUC và Cmax của hoạt chất. Một bữa ăn giàu chất béo (699 kcal, 45 g chất béo)
trong vòng nữa giờ trước khi uống viên Neoral® sẽ làm giảm AUC 13% và giảm
Cmax 33% so với uống thuốc lúc đói. Khảo sát với bữa ăn ít chất béo (697 kcal,
15 g chất béo) cho kết quả tương tự [36].
b. Phân bố
CsA phân bố ở khắp các mơ trong cơ thể, ít phân bố trong lịng mạch. Thuốc vào
được dịch khớp nhưng khơng qua hàng rào máu não, qua được nhau thai và sữa mẹ.
Trong máu, 33-47% thuốc tồn tại trong huyết tương (trong đó có 80-90% gắn vào

.


.

protein huyết tương, chủ yếu là lipoprotein), 41-58% trong hồng cầu, 4-9%
trong các tế bào lympho, 5-12% trong bạch cầu hạt [12], [36].
c. Chuyển hóa
CsA được chuyển hóa mạnh ở gan, chủ yếu bởi hệ enzyme CYP3A, và ít hơn tại
màng nhầy ruột và thận thành hơn 30 chất chuyển hóa. Bài tiết chủ yếu qua mật

vào phân và chỉ 6% qua nước tiểu. Toàn bộ các chất chuyển hoa đều có hoạt tính
cũng như độc tính thấp hơn CsA [35].
d. Thải trừ
Khoảng 6% liều dùng được bài tiết trong nước tiểu. Thời gian bán thải
thay đổi rất lớn tùy bệnh nhân, thường là khoảng 19 giờ. Sự chuyển hóa của CsA
phụ thuộc vào tuổi, thời gian bán thải ở người lớn lâu hơn 1,5 tới 2,5 lần so với
trẻ em [36].

1.1.2.3. Sử dụng
a. Chỉ định
CsA thường dùng trong chống thải ghép sau khi phẫu thuật, bao gồm cấy ghép gan,
thận, tim, ghép tủy. Ngồi ra, CsA cịn được dùng trong các trường hợp bệnh lý
tự miễn như viêm khớp dng thp, bnh vy nn, bnh Crohn, bnh Behỗet cp tính,
viêm khớp thiếu niên tự phát, bệnh viêm màng thận lupus, xơ hoa hệ thống,
thiếu máu bất sản hay hội chứng thận hư do đề kháng corticoid [12].
b. Tương tác thuốc
CsA được chuyển hóa bởi hệ enzyme gan CYP3A nên tương tác với khá nhiều thuốc
ảnh hưởng tới hoạt tính enzyme CYP3A hoặc chuyển hóa bởi enzyme CYP3A. Các
thuốc ức chế CYP3A làm tăng nồng độ CsA gồm cimetidin, diltiazem, nicardipin,
verapamil, thuốc kháng nấm triazol. Các hoạt chất hoạt hóa CYP3A,
làm giảm nồng độ CsA như: rifampicin, carbamazepin, phenobarbital, phenytoin. CsA
cũng gây giảm chức năng thận nếu dùng chung với thuốc có độc tính trên thận [12].

.


.

c. Tác dụng phụ
Ở người được ghép tạng, một số tác dụng phụ có thể xảy ra như suy thận,

tăng huyết áp, nướu răng phình to. Với bệnh nhân viêm khớp dạng thấp cịn có thể
bị đau đầu. Bệnh nhân vẩy nến còn gặp một số triệu chứng khác như tăng
triglyceride máu, dị cảm, các triệu chứng giống như cúm. Độc tính trên các cơ quan
của CsA gồm suy giảm chức năng thận, với ngưỡng độc tính chỉ gấp đơi ngưỡng
trị liệu. CsA còn gây suy giảm chức năng gan nhưng thường hồi phục khi giảm liều,
ung thư da và dòng bạch cầu lympho. Thuốc ức chế sự hoạt động của hệ miễn dịch
nên dẫn tới khả năng nhiễm, tái nhiễm các virus tiềm ẩn. Thuốc có thể ảnh hưởng
lên hệ tạo máu và tác động trên hệ thần kinh trung ương [36].
d. Chống chỉ định
Bệnh nhân bị vẩy nến hoặc viêm khớp dạng thấp có chức năng thận suy giảm hoặc
bị khối u ác tính khơng được sử dụng CsA. Ngồi ra cũng khơng được sử dụng
chung CsA với methotrexate hoặc các thành phần xạ trị khác trong điều trị bệnh
vẩy nến [12], [36].

1.2. HỆ CHUYỂN GIAO THUỐC VI TỰ NHŨ (SELFMICROEMULSIFYING DRUG DELIVERY SYSTEM – SMEDDS)
1.2.1. Giới thiệu về hệ tự nhũ và hệ vi tự nhũ
Hệ tự nhũ (Seft-emulsified drug delivery system - SEDDS) là hỗn hợp đồng nhất
của hoạt chất, pha dầu và chất nhũ hóa (ở cả dạng lỏng lẫn dạng rắn) và thường có
thêm một hoặc nhiều chất đồng dung môi hay chất đồng diện hoạt thân nước,
có đặc điểm khi pha lỗng vào nước dưới sự khuấy trộn nhẹ nhàng sẽ tự hình thành
nhũ tương với kích thước tiểu phân phân tán ở vào khoảng vài nanomet đến
vài micromet [41], [42], [47]. Sự co bóp của dạ dày và nhu động ruột có thể tạo ra
sự khuấy trộn đủ để một SEDDS phân tán thành nhũ tương có kích thước tiểu phân
pha phân tán rất nhỏ ngay bên trong lịng ống tiêu hóa. Vì vậy, SEDDS được cho là
rất phù hợp để làm tăng tính tan của các hoạt chất thuộc nhóm II và nhóm IV

.


.

theo hệ thống phân loại sinh dược học (nhóm hoạt chất kém tan trong nước và có
sinh khả dụng đường uống phụ thuộc vào độ tan trong nước) [22]. Tùy vào
kích thước tiểu phân trong hệ phân tán được hình thành, SEDDS cịn có thể được
phân loại thành các dạng hệ vi tự nhũ (Seft-microemulsified drug delivery system –
SMEDDS), hệ tự nhũ nano (Seft-nanoemulsified drug delivery system – SNEDDS).
Khi phân tán vào mơi trường nước hoặc dịch tiêu hóa, SMEDDS hình thành hệ
tiểu phân kích thước trung bình trong khoảng 100 - 250 nm, cịn SNEDDS
hình thành hệ tiểu phân kích thước trung bình dưới 100 nm [17], [53].
Với kích thước tiểu phân thu được (khi phân tán vào môi trường nước hoặc
mơi trường dịch tiêu hóa) ở vào khoảng < 250 nm, đồng thời duy trì được khoảng
kích thước này trong một thời gian nhất định (đủ cho việc hấp thu ở ống tiêu hóa),
SMEDDS có thể được xem là hệ thống nano phân phối thuốc.

1.2.2. Đặc điểm của SMEDDS
a. Ưu điểm
SMEDDS có độ ổn định về mặt hóa lý tốt hơn nhũ tương do chưa có pha nước nên
hạn chế được những biến đổi bất lợi trong môi trường nước của các thành phần
trong công thức [43].
SMEDDS giúp tăng sinh khả dụng đường uống của hoạt chất khó tan trong nước.
Pha dầu trong SMEDDS hòa tan hoạt chất và sẽ hình thành các các giọt vơ cùng
nhỏ phân tán đều trong tồn bộ dịch tiêu hóa và được hấp thu một cách hiệu quả
qua màng ruột. Ngoài ra, việc tạo thành các giọt kích thước nhỏ sẽ làm tăng tổng
diện tích bề mặt, làm tăng tốc độ phóng thích hoạt chất và dẫn đến làm tăng tính
hịa tan của chế phẩm [15], [44]. Việc các hoạt chất được nang hóa trong các giọt
dầu góp phần bảo vệ hoạt chất tránh khỏi tác động của các enzym cũng như các
yếu tố hóa học khác trong dịch tiêu hóa. Điều này giúp cho hoạt chất tránh khỏi
sự hư hỏng trong quá trình sử dụng bằng đường uống, đặc biệt đối với các hoạt chất
có cấu trúc đại phân tử như các hormon và enzyme trị liệu [43]. SMEDDS giúp cho
thuốc hấp thu nhanh hơn sau khi uống nên sự hấp thu ít bị ảnh hưởng bởi

.


0.

thức ăn [25], [43]. Thành phần của SMEDDS thường chứa các chất diện hoạt như
Tween, Span, Cremophor® EL, Cremophor® RH 40, Pluronic có khả năng ức chế
các kênh bơm ngược ở tế bào màng ruột, từ đó góp phần làm tăng sinh khả dụng
đường uống [5].
Về mặt sản xuất, SMEDDS dễ nâng cỡ lô và dễ áp dụng do yêu cầu thiết bị
đơn giản [43]. Các hệ này có thể được sản xuất dưới dạng viên nang cứng hoặc
viên nang mềm hoặc ngay cả viên nén trong trường hợp SMEDDS được hấp phụ
lên chất mang rắn. Do đó, các dạng bào chế này thuận tiện hơn so với các loại
nhũ tương truyền thống trong việc phân phối, lưu trữ và bảo quản cũng như sử dụng
bằng đường uống [15].
b. Nhược điểm
Về mặt ổn định nhiệt động học, khi pha loãng SMEDDS với nước hoặc dịch
tiêu hóa, hoạt chất có thể bị kết tủa và tách pha do thay đổi môi trường hòa tan hoặc
hệ tự tách pha khi bảo quản trong thời gian dài [6], [44], [55]. Tính bền vững của
nhũ tương tạo từ SMEDDS phụ thuộc nhiều vào các yếu tố nhiệt động
như nhiệt độ, pH, độ nhớt của môi trường phân tán…[7]. Vấn đề này cần được
khảo sát kỹ lưỡng khi thiết kế cơng thức và thường có thể được khắc phục
bằng cách lựa chọn tá dược cũng như tỷ lệ phối hợp giữa các tá dược phù hợp [15].
Các thành phần lipid trong SMEDDS có thể bị oxi hóa. Vì vậy để tăng độ ổn định
của hệ có thể đưa thêm các chất chống oxi hóa tan trong dầu [22], [42].
Sự hiện diện của các chất diện hoạt với hàm lượng lớn (khoảng 30-60%) trong
công thức SMEDDS có thể gây kích ứng hệ tiêu hóa [7].
Hiện nay, chưa có phương pháp nào được cơng nhận là phương pháp chuẩn để
đánh giá độ hòa tan in vitro cho SMEDDS mặc dù đã có nhiều phương pháp được

sử dụng như: thử nghiệm hịa tan qua túi thẩm tích [39], sử dụng thêm các chất
diện hoạt trong mơi trường hịa tan, thử nghiệm thử hịa tan với mơi trường ở giá trị
pH hòa tan tốt hoạt chất [25].

.


1.

1.2.3. Thành phần của SMEDDS
1.2.3.1. Hoạt chất
Nhìn chung, SMEDDS thường được sử dụng để làm giá mang các hoạt chất thuộc
nhóm II và IV trong bảng phân loại sinh dược học. Các hoạt chất này có độ tan
trong nước kém và sinh khả dụng đường uống phụ thuộc vào độ tan [44].

1.2.3.2. Tá dược
Tá dược được chọn để thiết lập SMEDDS cần đạt được những tiêu chí sau [43]:
 Có khả năng tải lượng thuốc mong muốn, đáp ứng được việc tạo ra dạng
bào chế đủ hàm lượng.
 Tạo được SMEDDS có thời gian nhũ hóa ngắn và kích thước hạt phù hợp
để hấp thu hoạt chất khi phân tán trong dịch tiêu hóa.
 Ít bị ảnh hưởng bởi các yếu tố tác động có trong đường tiêu hóa như pH,
các ion, enzyme tiêu hóa, muối mật...
 Khơng tương kỵ với hoạt chất.
Tá dược dùng để điều chế SMEDDS bao gồm các loại sau đây:
a. Tá dược dầu
Có hai loại dầu được sử dụng là: dầu tự nhiên và dầu bán tổng hợp/tổng hợp.
Tuy nhiên, dầu bán tổng hợp (dầu thầu dầu, dầu đậu tương đã được
hydrogen hóa…) thường được sử dụng với mục đích giảm khả năng bị oxi hóa và
tăng khả năng hịa tan của nhiều hoạt chất.

Tá dược dầu được lựa chọn dựa trên khả năng hòa tan hoạt chất, giá trị HLB,
mức độ este hóa, độ bão hịa, điểm nóng chảy và một vài đặc tính lý hóa khác,
trong đó, khả năng hịa tan hoạt chất thường được xem như là tiêu chí quan trọng
nhất [44]. Khả năng hòa tan hoạt chất của một tá dược dầu phụ thuộc rất nhiều vào
độ dài mạch cacbon trong phân tử triglycerid. Các glycerid chuỗi ngắn và
trung bình dưới 12 cacbon thường cho thấy khả năng hòa tan hoạt chất tốt hơn
glycerid chuỗi dài [43].

.


2.

b. Chất diện hoạt
Chất diện hoạt có giá trị HLB > 10 thường được sử dụng để thiết lập SMEDDS tạo
nhũ tương D/N. Có thể phối hợp các chất diện hoạt có giá trị HLB thấp và cao với
nhau để tạo hỗn hợp chất diện hoạt có hệ số HLB phù hợp giúp ổn định nhũ tương
khi pha loãng với nước [44]. Khi cân nhắc tới yếu tố an toàn, chất diện hoạt có
nguồn gốc tự nhiên với nồng độ tối thiểu thường được sử dụng để tránh gây
kích ứng đường tiêu hóa [42]. Được sử dụng rộng rãi nhất là nhóm chất diện hoạt
khơng ion hóa như: các polysorbat (Tween), sorbitan ester (Span), polyoxyl
(Cremophor…), có giá trị HLB từ 2 – 18 [31], [45].
c. Chất đồng diện hoạt/đồng dung mơi
Các chất đồng diện hoạt giúp làm tăng tính đàn hồi của lớp màng chất diện hoạt bao
quanh các giọt dầu, giúp tăng tính ổn định của các tiểu phân phân tán. Kết quả
dẫn đến kích thước tiểu phân khi hình thành nhũ tương của các cơng thức chứa
đồng thời chất diện hoạt và đồng diện hoạt nhỏ hơn so với các công thức chỉ chứa
chất diện hoạt. Hơn nữa, các cơng thức có chứa chất đồng diện hoạt cũng giúp tăng
tốc độ hòa tan hoạt chất [39].
Các chất đồng dung mơi giúp tăng cường sự hịa tan các chất diện hoạt thân nước

hoặc hoạt chất vào pha dầu. Tuy nhiên, cần lưu ý khả năng hòa tan hoạt chất của
đồng dung mơi giảm đi khi hệ được pha lỗng với nước dẫn đến hoạt chất có thể
bị tủa trở lại. Do đó, nên sử dụng đồng dung mơi với nồng độ thấp trong hệ
vi tự nhũ. Ngoài ra khi lựa chọn đồng dung môi nên quan tâm đến khả năng trộn lẫn
của chúng với các thành phần khác trong hệ và khả năng tương tác với
vỏ nang thuốc [31], [42].
Ethanol, propylen glycol, polyethylen glycol (PEG) thường được sử dụng với vai
trò là chất đồng diện hoạt và/hoặc đồng dung mơi. Việc xác định chính xác vai trị
của một tá dược là đồng diện hoạt hay đồng dung môi cần phải dựa trên cấu trúc
của nhũ tương được hình thành sau khi phân tán SMEDDS vào nước. Tá dược được
xem là đồng diện hoạt khi chúng sắp xếp xen kẽ vào lớp chất diện hoạt giữa pha dầu
và môi trường nước nhằm tăng tính ổn định của lớp màng diện hoạt bao bọc

.


3.

pha dầu. Tá dược được xem là đồng dung môi nếu chúng tồn tại bên trong lớp
màng diện hoạt (bên trong lõi thân dầu của các tiểu phân) và có tác dụng tăng
khả năng hòa tan hoạt chất của pha dầu.
d. Tá dược khác
Ngồi các thành phần chính kể trên, SMEDDS cịn có thể có thêm các thành phần
chất chống oxi hóa, chất điều chỉnh thể chất hoặc điều chỉnh sự phóng thích
hoạt chất.
Nhóm chất chống oxi hóa hay được sử dụng là chất chống oxi hóa hịa tan trong dầu
như α- tocopherol,

β-caroten, butylated hydroxyoluen (BHT), butylated

hydroxyanisol (BHA) hay propyl gallat [41]. Nhóm chất điều chỉnh thể chất
đã được dùng gồm etyl alcohol, stearic acid sáp ong. Nhóm chất điều chỉnh
sự phóng thích hoạt chất thường dùng là các polymer khơng ion hóa trong
mơi trường dịch tiêu hóa như HPMC, ethylcellulose.

1.2.4. Kỹ thuật bào chế SMEDDS
Mặc dù nhũ tương tạo thành từ SMEDDS là một hệ phân tán chưa đạt trạng thái
cân bằng pha, tuy nhiên việc sử dụng giản đồ cân bằng pha giữa các thành phần
của SMEDDS và môi trường nước lại thường được sử dụng để thiết lập công thức
bào chế. Các bước nghiên cứu bào chế SMEDDS thường được tiến hành
theo thứ tự như sau.

1.2.4.1. Sàng lọc và lựa chọn pha dầu
Pha dầu thường được lựa chọn dựa vào khả năng hòa tan hoạt chất. Một pha dầu
hịa tan hoạt chất tốt sẽ giúp ích cho việc đảm bảo tải đủ lượng hoạt chất khi
hình thành dạng bào chế.

1.2.4.2. Sàng lọc các chất diện hoạt, đồng diện hoạt/đồng dung mơi
Khả năng nhũ hóa pha dầu tạo thành vi nhũ tương hoặc nano nhũ tương là tiêu chí
quan trọng để lựa chọn các chất diện hoạt, đồng diện hoạt/đồng dung mơi.
Để khảo sát khả năng nhũ hóa của các tá dược, giản đồ 3 pha (pha dầu –
chất diện hoạt – chất đồng diện hoạt/đồng dung môi) được thiết lập để xác định

.


4.

các tỷ lệ phối hợp có khả năng tạo ra vi nhũ tương (trong suốt hoặc trong mờ, có thể
kèm theo ánh xanh) khi pha lỗng vào nước. Ví dụ minh họa về giản đồ 3 pha

được trình bày trong Hình 1.3. Hỗn hợp tá dược với tỷ lệ nằm trong vùng hình
thành nhũ tương trong suốt hoặc trong mờ, có thể kèm theo ánh xanh (vùng A),
sẽ được lựa chọn để tiến hành các khảo sát tiếp theo. Các chất diện hoạt,
đồng diện hoạt/đồng dung mơi có vùng A rộng sẽ được ưu tiên lựa chọn.
Trong một số trường hợp, hai hoặc nhiều chất diện hoạt được phối trộn với nhau
để tạo ra hỗn hợp diện hoạt có khả năng nhũ hóa cao [44].
Dầu

Vùng hình thành nhũ
tương thơ hoặc tách pha

Chất đồng
diện hoạt/
đồng dung mơi

Vùng hình thành nhũ tương trong
suốt hoặc trong mờ, có/khơng có
có ánh xanh (vùng A)

Chất
diện hoạt

Hình 1.3. Một ví dụ minh họa về giản đồ pha trong thiết lập công thức SMEDDS

1.2.4.3. Khảo sát khả năng tải hoạt chất
Những hệ tá được được lựa chọn trong giản đồ pha được tải hoạt chất với tỷ lệ
khác nhau. Sau đó, SMEDDS chứa hoạt chất được khảo sát tiếp tục về khả năng
tạo vi nhũ tương.

1.2.4.4. Khảo sát các đặc tính của SMEDDS chứa hoạt chất

Các SMEDDS chứa hoạt chất được khảo sát qua các thử nghiệm sàng lọc về độ bền
nhiệt động và đánh giá về các chỉ tiêu hóa lý khác nhằm chọn ra cơng thức
SMEDDS phù hợp nhất.

.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

15

1.2.5. Đánh giá SMEDDS về mặt hóa lý
1.2.5.1. Cảm quan
Khi quan sát bằng mắt thường, SMEDDS phải đồng nhất và khơng được có
dấu hiệu kém bền về mặt vật lý như tách pha, kết tinh hay lắng hoạt chất. Các dấu
hiệu này có thể được quan sát nhanh chóng và dễ dàng hơn nếu SMEDDS được
ly tâm với tốc độ cao (3500-15000 vòng/phút trong 10-30 phút) [29].
Tính chất cảm quan của vi nhũ tương thu được sau khi phân tán SMEDDS
trong nước sẽ phản ánh khả năng tự nhũ của SMEDDS. Ví dụ, nhũ tương đục với
màu trắng sữa cho thấy sự hình thành của nhũ tương thơ trong nước hay SMEDDS
có khả năng tự nhũ kém. Trong khi đó, vi nhũ tương hình thành sẽ trong suốt hoặc
gần như trong suốt, chứng tỏ SMEDDS có khả năng tự nhũ tốt [5].

1.2.5.2. Thời gian tự nhũ
Việc xác định thời gian tự nhũ hóa được thực hiện nhằm mục đích đánh giá
khả năng tự nhũ của SMEDDS. Thời gian đủ để SMEDDS phân tán vào môi trường
để hình thành vi nhũ tương hồn tồn có thể được xác định nhờ vào hệ thống thử
độ hòa tan loại II theo Dược điển Mỹ hiện hành. Theo đó, hệ phân tán được cho vào
khoảng 250-1000 ml nước, khuấy nhẹ nhàng ở với tốc độ 50 đến 100 rpm
và đo thời gian từ lúc bắt đầu phân tán đến khi thu được hệ đồng nhất [51].

1.2.5.3. Kích thước tiểu phân và phân bố kích thước tiểu phân
Phân tán SMEDDS trong mơi trường nước hình thành các giọt dầu kích thước
hàng nano. Các kĩ thuật phân tích như tán xạ ánh sáng động, nhiễu xạ laser,
cũng như các phương pháp sử dụng kính hiển vi điện tử được sử dụng nhằm
phân tích kích thước trung bình của tiểu phân và phân bố kích cỡ [5]. Trong thực tế,
tán xạ ánh sáng động là phương pháp được sử dụng rộng rãi nhất để đánh giá
kích thước tiểu phân và phân bố kích cỡ. So với các phương pháp phân tích kích cỡ
khác, tán xạ ánh sáng động có thể đo được các tiểu phân có kích thước trong khoảng
0,6 nm đến 6 µm, do đó phương pháp này có lợi thế trong trường hợp các tiểu phân
có kích cỡ nhỏ mà các phương pháp khác khó có thể đo được [32]. Trong quá trình

.