Yếu tố nguy cơ và tiên lượng diễn tiến xấu về chức năng thần kinh của bệnh nhân nhồi máu não trong 24 giờ sau điều trị tiêu sợi huyết
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (10.18 MB, 103 trang )
.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH
-----------------
BỘ Y TẾ
LÊ THỊ NGỌC SƯƠNG
YẾU TỐ NGUY CƠ VÀ TIÊN LƯỢNG
DIỄN TIẾN XẤU VỀ CHỨC NĂNG THẦN KINH CỦA
BỆNH NHÂN NHỒI MÁU NÃO TRONG 24 GIỜ SAU
ĐIỀU TRỊ TIÊU SỢI HUYẾT
LUẬN VĂN BÁC SỸ NỘI TRÚ
Chuyên ngành: THẦN KINH
TP Hồ Chí Minh- 2018
.
.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH
-----------------
BỘ Y TẾ
LÊ THỊ NGỌC SƯƠNG
YẾU TỐ NGUY CƠ VÀ TIÊN LƯỢNG
DIỄN TIẾN XẤU VỀ CHỨC NĂNG THẦN KINH CỦA
BỆNH NHÂN NHỒI MÁU NÃO TRONG 24 GIỜ SAU
ĐIỀU TRỊ TIÊU SỢI HUYẾT
Chuyên ngành: THẦN KINH
Mã số: NT 62 72 21 40
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS.BS. NGUYỄN HUY THẮNG
TP Hồ Chí Minh- 2018
.
.
I
LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu
và kết quả nêu trong luận văn này là hoàn toàn trung thực và chưa từng được
công bố trong bất kỳ nghiên cứu nào khác.
Người làm nghiên cứu
Lê Thị Ngọc Sương
.
.
II
LỜI CẢM ƠN
Đầu tiên, em xin gởi lời cảm ơn sâu sắc đến Ba Mẹ và em gái vì đã luôn
bên cạnh, kiên nhẫn, ủng hộ em theo đuổi ước mơ của mình.
Em xin chân thành cảm ơn TS Nguyễn Huy Thắng, người đã trực tiếp
hướng dẫn em thực hiện đề tài này; và tất cả Thầy Cô của Bộ môn Thần Kinh
Đại học Y Dược TPHCM, đã truyền dạy cho em kiến thức chuyên môn cũng
như Y đức của người Thầy thuốc.
Em gởi lời cảm ơn các anh chị nhân viên khoa Bệnh lý Mạch máu não,
bệnh viện Nhân dân 115 đã nhiệt tình giúp đỡ em trong quá trình thực hiện đề
tài.
Một phần khơng nhỏ thành cơng của luận văn tốt nghiệp này là nhờ sự
động viên, giúp đỡ của các anh chị, bạn bè trong suốt quá trình học tập và
nghiên cứu.
Cuối cùng, cảm ơn Bệnh nhân, người Thầy và cũng là người góp phần
quan trọng nhất cho nghiên cứu ra đời.
Lê Thị Ngọc Sương
.
.
III
MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOANI
LỜI CẢM ƠN
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
ĐẶT VẤN ĐỀ ....................................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU .............................................................................. 3
1.1 CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA THIẾU MÁU NÃO CỤC BỘ ...................................... 3
1.1.1 Vùng tranh tối tranh sáng- khái niệm cũ và mới .................................................. 3
1.1.2 Tiến triển của tổn thương não do tình trạng thiếu máu ......................................... 8
1.2 SỰ HÌNH THÀNH HUYẾT KHỐI VÀ TÁC ĐỘNG TRÊN CỤC HUYẾT KHỐI
CỦA CHẤT HOẠT HĨA PLASMINOGEN MƠ ............................................................ 8
1.2.1 Sự hình thành huyết khối ...................................................................................... 8
1.2.2 Sự ly giải huyết khối ............................................................................................. 9
1.2.3 Chất hoạt hóa plasminogen mơ tái tổ hợp (rtPA) ............................................... 10
1.2.4 Kết quả của điều trị thuốc hoạt hóa plasminogen ............................................... 11
1.3 DIỄN TIẾN XẤU VỀ CHỨC NĂNG THẦN KINH XẢY RA SỚM Ở BỆNH
NHÂN ĐỘT QUỴ NHỒI MÁU NÃO CẤP ................................................................... 12
1.3.1 Khái niệm và mức độ phổ biến của diễn tiến xấu về chức năng thần kinh xảy ra
sớm ............................................................................................................................... 13
1.3.2 Các yếu tố tiên lượng .......................................................................................... 14
1.3.3 Cơ chế ................................................................................................................. 15
1.4 NGHIÊN CỨU VỀ DIỄN TIẾN XẤU SỚM CHỨC NĂNG THẦN KINH TRÊN
BỆNH NHÂN NHỒI MÁU NÃO CẤP ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ TIÊU SỢI HUYẾT............ 18
1.4.1 Thế giới ............................................................................................................... 18
1.4.2 Trong nước.......................................................................................................... 19
CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................... 20
2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ................................................................................... 20
2.1.1 Dân số mục tiêu .................................................................................................. 20
2.1.2 Dân số chọn mẫu................................................................................................. 20
2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................................................................. 20
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu ............................................................................................ 20
.
.
IV
2.2.2 Cỡ mẫu ................................................................................................................ 20
2.2.3 Kỹ thuật chọn mẫu .............................................................................................. 21
2.2.4 Tiêu chuẩn chọn mẫu .......................................................................................... 21
2.3 PHƯƠNG PHÁP THU THẬP SỐ LIỆU .................................................................. 21
2.3.1 Phương tiện thu thập số liệu ............................................................................... 21
2.3.2 Các biến số trong nghiên cứu ............................................................................. 21
2.3.3 Cách thu thập số liệu ........................................................................................... 24
2.4 XỬ LÝ VÀ PHÂN TÍCH SỐ LIỆU THỐNG KÊ..................................................... 26
2.5 Y ĐỨC ....................................................................................................................... 27
CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .......................................................................... 29
3.1 ĐẶC ĐIỂM DÂN SỐ ................................................................................................ 29
3.1.1 Giới ..................................................................................................................... 29
3.1.2 Tuổi ..................................................................................................................... 30
3.2 TỶ LỆ DIỄN TIẾN XẤU VỀ CHỨC NĂNG THẦN KINH XẢY RA SỚM SAU
ĐIỀU TRỊ TIÊU SỢI HUYẾT ........................................................................................ 31
3.3 CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN DIỄN TIẾN XẤU VỀ CHỨC NĂNG XẢY RA
SỚM SAU ĐIỀU TRỊ TIÊU SỢI HUYẾT ...................................................................... 32
3.3.1 Các yếu tố nguy cơ mạch máu và tiền căn dùng thuốc chống huyết khối .......... 32
3.3.2 Thời gian điều trị ................................................................................................ 34
3.3.3 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng khi nhập viện ............................................ 35
3.3.4 Đặc điểm hình ảnh học khi nhập viện và phân loại nguyên nhân theo TOAST . 36
3.3.5 Đặc điểm hình ảnh học kiểm tra lại trong 24 giờ sau điều trị tiêu sợi huyết ...... 38
3.4 CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG DIỄN DIỄN TIẾN XẤU VỀ CHỨC NĂNG THẦN
KINH XẢY RA SỚM SAU ĐIỀU TRỊ TIÊU SỢI HUYẾT .......................................... 40
3.5 TIÊN LƯỢNG CÁC BỆNH NHÂN CÓ DIỄN TIẾN XẤU VỀ CHỨC NĂNG
THẦN KINH XẢY RA SỚM SAU ĐIỀU TRỊ TIÊU SỢI HUYẾT .............................. 42
CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN .................................................................................................. 45
4.1 ĐẶC ĐIỂM DÂN SỐ ................................................................................................ 45
4.1.1 Giới ..................................................................................................................... 45
4.1.2 Tuổi ..................................................................................................................... 45
4.2 TỶ LỆ DIỄN TIẾN XẤU SỚM SAU ĐIỀU TRỊ TIÊU SỢI HUYẾT ..................... 46
4.3 CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN DIỄN TIẾN XẤU VỀ CHỨC NĂNG XẢY RA
SỚM SAU ĐIỀU TRỊ TIÊU SỢI HUYẾT ...................................................................... 47
4.3.1 Giới ..................................................................................................................... 47
4.3.2 Tuổi ..................................................................................................................... 47
4.3.3 Các yếu tố nguy cơ mạch máu ............................................................................ 47
4.3.4 Các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng lúc nhập viện ........................................... 51
.
.
V
4.3.5 Đặc điểm hình ảnh học lúc nhập viện ................................................................. 54
4.3.6 Đặc điểm hình ảnh học chụp lại trong 24 giờ ..................................................... 56
4.3.7 Các yếu tố tiên lượng độc lập diễn tiến xấu về chức năng thần kinh xảy
ra sớm........................................................................................................................... 57
4.4 TIÊN LƯỢNG DIỄN TIẾN XẤU SỚM VỀ CHỨC NĂNG THẦN KINH SAU
ĐIỀU TRỊ TIÊU SỢI HUYẾT rtPA ĐƯỜNG TĨNH MẠCH ......................................... 58
CHƯƠNG 5 KẾT LUẬN .................................................................................................. 60
KIẾN NGHỊ ......................................................................................................................... 61
HẠN CHẾ ............................................................................................................................ 61
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH SÁCH ĐỐI TƯỢNG THAM GIA NGHIÊN CỨU
.
.
VI
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
BN
Bệnh nhân
CHT
(MRI- magnetic resonance imaging) Cộng hưởng từ
CLVT
Cắt lớp vi tính
ĐTĐ
Đái tháo đường
END24
Diễn tiến xấu sớm
DWI
(Diffusion Weighed Imaging) Cộng hưởng từ khuếch tán
END
(Early Neurological Deterioration) Diễn tiến xấu về chức
năng thần kinh xảy ra sớm
END24
Diễn tiến xấu sớm vể chức năng thần kinh trong 24 giờ
HA
Huyết áp
HAH
Hình ảnh học
mRS
(modified Rankin scale) Thang điểm Rankin hiệu chỉnh
NC
Nghiên cứu
NMN
Nhồi máu não
rtPA
(recombinant tissue plasminogen activator) Chất hoạt hóa
plasminogen mơ tái tổ hợp
TIA
Cơn thống thiếu máu não
TICI
(Thrombolysis in cerebral infarction) Mức độ đáp ứng tiêu
sợi huyết trong nhồi máu não
Xuất huyết não
XHN
.
.
VII
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1: Yếu tố tiên lượng về lâm sàng và hình ảnh học [72] .......................................... 14
Bảng 3.1: Các yếu tố nguy cơ mạch máu và tiền căn dùng thuốc chống huyết khối .......... 32
Bảng 3.2: Thời gian điều trị ................................................................................................ 34
Bảng 3.4: Đặc điểm hình ảnh học khi nhập viện và phân loại nguyên nhân theo TOAST 36
Bảng 3.5: Đặc điểm hình ảnh học trong giờ sau điều trị rtPA ............................................ 38
Bảng 3.6: Các yếu tố nguy cơ trong phân tích hồi quy logistic .......................................... 40
Bảng 3.7: Mối liên giữa END24 với kết cuộc tàn phế và tử vong sau 3 tháng ................... 44
Bảng 4.1: So sánh về tỷ lệ diễn tiến xấu sớm trong các nghiên cứu ................................... 46
Bảng 4.2: Các yếu tố tiên lượng độc lập END24 trong các nghiên cứu ............................. 57
.
.
VIII
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1: Khái niệm trước đây- vùng nhân nhồi máu nằm ở trung tâm, xung quanh là vùng
tranh tối tranh sáng ................................................................................................................ 6
Hình 1.2: Khái niệm mới- có nhiều nhân nhồi máu và vùng tranh tối tranh sáng đa dạng . 7
Hình 1.3: Cấu trúc phân tử Alteplase ................................................................................. 11
Hình 1.4: Thống kê gộp các nghiên cứu sử dụng định nghĩa END24 trên BN điều trị tiêu
sợi huyết. END 24 được định nghĩa khi NIHSS tăng từ 4 điểm, trong vòng 24 giờ đầu sau
điều trị rtPA ......................................................................................................................... 14
Hình 3.1: Quá trình thu thập số liệu .................................................................................... 31
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Phân bố tỷ lệ nam nữ ....................................................................................... 29
Biểu đồ 3.2: Phân bố tuổi của mẫu nghiên cứu ................................................................... 30
Biểu đồ 3.3: Điểm mRS ở lúc nhập viện ............................................................................. 42
Biểu đồ 3.4: Điểm mRS ở thời điểm xuất viện .................................................................... 42
Biểu đồ 3.5: Điểm mRS tại thời điểm 1 tháng ..................................................................... 43
Biểu đồ 3.6: Điểm mRS ở thời điểm 3 tháng....................................................................... 43
.
.
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Đột quỵ nhồi máu não là tình trạng tắc đột ngột dòng máu não, dẫn đến
tổn thương thiếu máu nhu mô não, biểu hiện trên lâm sàng là các khiếm khuyết
thần kinh tồn tại kéo dài [4].
Các công trình dịch tễ học trên thế giới cho thấy tử vong do đột quỵ chiếm
9% các trường hợp tử vong trên toàn cầu, đứng hàng thứ ba sau bệnh lý tim
mạch và ung thư [58]. Hơn thế nữa, đột quỵ là nguyên nhân gây tàn phế thường
gặp nhất ở các nước phát triển, để lại gánh nặng rất lớn về chi phí chăm sóc y
tế [4]. Mức sống của người dân ngày càng cải thiện, tuổi thọ càng tăng, điều
này dẫn đến nguy cơ đột quỵ càng cao [2].
Năm 1996, FDA cơng nhận thuốc hoạt hóa plasminogen mơ tái tổ hợp
(rtPA) đường tĩnh mạch điều trị bệnh nhân nhồi máu não trong cửa sổ 3 giờ
đầu. Đây được xem là bước ngoặt trong điều trị đột quỵ nhồi máu não cấp. Các
nghiên cứu ECASS I (1995), NINDS (1995), ECASS II (1998), ATLANTIS
(1999), ECASS III (2008) và IST (2012) đều khẳng định lợi ích của rtPA trong
việc cải thiện chức năng thần kinh trong giai đoạn sớm và kết cục tàn phế sau
3 tháng [33], [37], [40], [68]. Sau đó, cửa sổ điều trị của rtPA được mở rộng
đến 4,5 giờ sau khởi phát. Ngày càng có nhiều bệnh nhân đột quỵ nhồi máu não
nhập viện sớm và được điều trị với liệu pháp tiêu sợi huyết.
Sau khi được điều trị với rtPA, phần lớn bệnh nhân có xu hướng cải thiện
trong vịng 24-72 giờ. Tuy nhiên, khơng ít bệnh nhân khơng cải thiện hay thậm
chí tình trạng lâm sàng tệ hơn, hay còn gọi là diễn tiến xấu về chức năng thần
kinh xảy ra sớm (END). Các nghiên cứu đến thời điểm hiện tại báo cáo tỷ lệ
END thay đổi từ 5% đến 40% [19], [33], [37], [69]. Tỷ lệ này thay đổi tùy thuộc
định nghĩa thế nào là diễn tiến xấu và thời gian bao lâu gọi là sớm. Tuy nhiên,
dù sử dụng định nghĩa nào, END có liên quan đến kết cục xấu sau 3 tháng [69].
.
.
2
Các nghiên cứu cho thấy hai nguyên nhân chính của END là xuất huyết
não có triệu chứng và nhồi máu não diện rộng [69]. Bên cạnh đó, khoảng một
nửa bệnh nhân có END nhưng khơng rõ ngun nhân, được xem là “đột quỵ
tiến triển”. Ở các trường hợp này, chúng ta vẫn khơng có hướng dẫn cụ thể
trong việc xử trí các ngun nhân khơng thường gặp và cũng khơng có biện
pháp ngăn ngừa diễn tiến này.
Bên cạnh đó, các cơng trình nghiên cứu về END hiện nay chỉ được thực
hiện ở nhóm người da trắng, với nguyên nhân chủ yếu là xơ vữa động mạch. Ở
các nước châu Á, nhất là Việt Nam, nguyên nhân của đột quỵ nhồi máu não
chủ yếu là bệnh lý mạch máu nhỏ, như tăng huyết áp, và đái tháo đường. Vậy
tỷ lệ diễn tiến xấu về chức năng thần kinh sau điều trị tiêu sợi huyết ở Việt Nam
là bao nhiêu, các yếu tố nào có liên quan diễn tiến xấu, và các bệnh nhân này
sau 3 tháng sẽ có kết cục như thế nào?
Trong nghiên cứu này, chúng tôi định nghĩa diễn tiến xấu về chức năng
thần kinh xảy ra sớm là khi điểm NIHSS tăng từ 4 điểm trở lên so với điểm
NIHSS trong lần đánh giá đầu tiên, trong 24 giờ đầu sau điều trị tiêu sợi huyết.
Nghiên cứu có các mục tiêu sau:
1. Xác định tỷ lệ diễn tiến xấu về chức năng thần kinh trong 24 giờ sau điều
trị tiêu sợi huyết.
2. Xác định yếu tố nguy cơ về đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm đột quỵ lúc
khởi phát và trong 24 giờ đầu có liên quan đến diễn tiến xấu về chức
năng thần kinh.
3. Tiên lượng tại thời điểm 1 tháng và 3 tháng sau đột quỵ của bệnh nhân
có diễn tiến xấu về chức năng thần kinh trong 24 giờ sau điều trị tiêu sợi
huyết.
.
.
3
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA THIẾU MÁU NÃO CỤC BỘ
1.1.1 Vùng tranh tối tranh sáng- khái niệm cũ và mới
Năm 1981, Astrup và đồng nghiệp lần đầu tiên giới thiệu khái niệm vùng
thiếu máu tranh tối tranh sáng. Đây là vùng mô não giảm tưới máu và có thể
phục hồi nếu cải thiện tưới máu [20]. Giảm tưới máu dẫn đến giảm oxy mô và
mất chức năng, nhưng chưa đủ gây ra tổn thương vĩnh viễn. Vùng mô não này,
gọi là vùng nhồi máu tranh tối tranh sáng, sẽ phục hồi chức năng nếu tái thơng
được dịng máu có huyết khối. Đây là vùng mục tiêu của liệu pháp tiêu sợi
huyết. Nhồi máu vùng tranh tối tranh sáng là quá trình thay đổi huyết động, xảy
ra trong trung tâm nhân nhồi máu trong một thời gian ngắn trước khi hoại tử
không phục hồi. Vùng này lan rộng dần ra mơ xung quanh, và có thể tồn tại
hơn 12 giờ sau khi triệu chứng khởi phát.
Sau khi mạch máu tắc, dịng máu đến ni cho vùng não được tưới máu
bởi động mạch đó giảm sút khơng đồng nhất. “Vùng tranh tối tranh sáng” được
định nghĩa là vùng não mà dịng máu đến ni nằm trong khoảng 2 ngưỡng.
Ngưỡng giá trị trên là ngưỡng tê liệt tế bào thần kinh: khi máu đến ni não ít
hơn 18-20mL/100g/phút, não sẽ mất chức năng. Ngưỡng giá trị dưới là ngưỡng
tế bào thần kinh chết: khi dịng máu đến ni não ít hơn 8-10mL/100g/ phút, tế
bào não khơng cịn sống, và vùng này sẽ trở thành vùng lõi trung tâm nhồi máu
[20]. Các tế bào thần kinh trong vùng “tranh tối tranh sáng” được xem là “ngủ
đơng”, tức là có thể phục hồi, mặc dù chúng ta vẫn chưa hiểu rõ cơ chế của
hiện tượng này. Tế bào não vùng trung tâm nhân nhồi máu có thể chết nhanh
chóng, trong khi tế bào não vùng tranh tối tranh sáng có thể tồn tại nhiều giờ
[].
.
.
4
Sau khi tìm ra và mơ tả vùng tranh tối tranh sáng, các nhà khoa học nhận
thấy rằng, thật ra “vùng tranh tối tranh sáng” không thể “ngủ đông vĩnh viễn”,
tức vùng não này không thể luôn luôn phục hồi [43]. Vì vậy, có hai khái niệm
quan trọng khi nói đến vùng tranh tối tranh sáng, đó là: lưu lượng máu và thời
gian. Trong thí nghiệm ở khỉ, các tế bào trong vùng lưu lượng máu
20mL/100g/phút sẽ sống sót trong khoảng vài giờ. Nhưng tế bào được cung
cấp ít hơn 12 mL/100g/phút sẽ chỉ sống sót trong 2 giờ. Khái niệm này cho
thấy, theo thời gian, vùng nhân nhồi máu sẽ lan rộng ra, xâm chiếm vùng tranh
tối tranh sáng, và từ đó trên lâm sàng, chúng ta ln phải nhớ “thời gian là não”.
Càng mất nhiều thời gian tái tưới máu, càng nhiều tế bào não bị tổn thương
không hồi phục.
Ở chuột, tắc nghẽn động mạch não giữa tạm thời hơn 30 phút sẽ gây thiếu
máu ở nhiều mức độ [53]. Tái tưới máu sau 30 phút tắc mạch sẽ làm thu nhỏ
vùng nhồi máu nhiều mức độ đáng kể so với tắc mạch kéo dài đến 120 phút.
Tuy nhiên, sau 2 giờ, tái tưới máu sẽ không làm thay đổi thể tích nhồi máu.
Xung quanh vùng nhồi máu là vùng các tế bào thần kinh mất chức năng theo
nhiều mức độ. Trong phạm vi 3 mm xung quanh ranh giới vùng nhồi máu,
người ta tìm thấy các tế bào thần kinh giảm chức năng tồn tại đến 3 tuần sau
đột quỵ. Sau thời gian đó, người ta khơng cịn thấy những tế bào này sống sót
qua phương pháp nhuộm thông thường. Ở mèo, người ta cũng ghi nhận hiện
tượng tương tự [54]. Có sự liên quan mật thiết giữa lưu lượng máu não và mật
độ tế bào quanh vùng nhồi máu: càng xa ranh giới vùng nhồi máu, lưu lượng
máu và neuron càng nhiều. Ở người, khó ghi nhận hiện tượng mất tế bào não
tương tự trong phạm vi vài milimet xung quanh vùng nhồi máu. Những số liệu
chứng minh rằng, sau một thời gian dài, vùng não tranh tối tranh sáng sẽ mất
đi. Tuy nhiên, nếu được tái tưới máu trong thời gian sớm, vùng tranh tối tranh
sáng sẽ phục hồi. Nếu không, vùng này sẽ chết đi và trở thành lõi nhồi máu.
.
.
5
Baron và cộng sự đã đóng góp những dữ liệu quan trọng bằng cách làm rõ
khái niệm này bằng hình ảnh PET. Kết quả PET cho thấy sau đột quỵ thiếu máu
não, sau một thời gian, nhân nhồi máu sẽ lan rộng ra [22]. Tuy nhiên, dù sử
dụng phương pháp điều trị, sự tiến triển của vùng tranh tối tranh sáng lại rất
khác nhau. Một số bệnh nhân vẫn còn vùng tranh tối tranh sáng sau 16 giờ sau
khi đột quỵ khởi phát. Một số bệnh nhân khác lại không còn vùng này dù chỉ
mới đột quỵ ở giờ thứ 5. Một nghiên cứu tương tự khác cho thấy mô não có
khả năng phục hồi được ở vùng tranh tối tranh sáng có thể tồn tại đến 48 giờ
trên một số bệnh nhân [42]. Mosely và cộng sự đã tiến hành một thử nghiệm
tương tự ở đại học Stanford, sử dụng MRI khuếch tán, phương tiện đánh dấu
lõi nhồi máu, và MRI tưới máu, phương tiện đánh dấu vùng tranh tối tranh
sáng. Ở bệnh nhân không điều trị, cuối nghiên cứu cho thấy, kích thước nhân
nhồi máu gần bằng kích thước vùng tranh tối tranh sáng trước đó, cho thấy lõi
nhồi máu đã lan rộng vào vùng này. Ở bệnh nhân điều trị tái thông mạch máu,
vùng nhồi máu ghi nhận sau cùng nhỏ hơn, cho thấy liệu pháp tiêu sợi huyết
ngăn chặn lõi nhồi máu phát triển. Khái niệm này trên MRI một lần nữa cũng
được chứng minh trên chuột qua nghiên cứu của Fisher và cộng sự [34]. Sau 1
giờ động mạch bị tắc, xung quanh vùng trung tâm trên phim khuếch tán là vùng
giảm tưới máu rộng. Sau 2 giờ tắc động mạch, vùng nhân và vùng tranh tối
tranh sáng diện tích như nhau và tiên lượng lâm sàng xấu hơn.
.
.
6
Hình 1.1: Khái niệm trước đây- vùng nhân nhồi máu nằm ở trung tâm, xung
quanh là vùng tranh tối tranh sáng [80]
Cho đến gần đây, khái niệm vùng tranh tối tranh sáng bao gồm 2 vùng,
một vùng tranh tối tranh sáng bao xung quanh vùng lõi nhồi máu, như hình 1.1.
Mặc dù có nhiều dữ liệu chứng minh khái niệm này, phần lớn bệnh nhân đột
quỵ nhồi máu não không biểu hiện theo đúng cách này. Nhiều bệnh nhân có
đáp ứng với liệu pháp tiêu sợi huyết và phục hồi tốt khi chụp MRI hay PET
khơng cho thấy hình ảnh một vùng lõi nhỏ và một vùng tranh tối tranh sáng
rộng hơn. Điều này cho thấy khái niệm vùng tranh tối tranh sáng trước nay nên
được mở rộng: vùng tranh tối tranh sáng gồm nhiều vùng với lưu lượng dòng
máu phức tạp hơn. Ví dụ, hình 1.2 phác họa một tình huống có thể gặp, một
vùng nhân trung tâm bao bọc bởi nhiều mảng tranh tối tranh sáng, và trong một
số vùng tranh tối tranh sáng bao gồm lõi nhồi máu khác và vùng thiếu máu. Có
vẻ các vùng tranh tối tranh sáng nhận lưu lượng máu nuôi khác nhau, và sự
khác nhau này là do các vùng này nhận tuần hoàn bàng hệ từ các mạch máu
khác. Tuần hoàn bàng hệ là hệ thống mạch máu trong màng mềm, kết nối các
đầu tận của các động mạch lớn với nhau. Chúng ta có nhiều bằng chứng giải
thích cho khái niệm các vùng “tiểu đảo” trong vùng tranh tối tranh sáng xung
quanh nhân nhồi máu hoàn toàn .
.
.
7
Hình 1.2: Khái niệm mới- có nhiều nhân nhồi máu và vùng tranh tối tranh
sáng đa dạng [80]
Cho dù các vùng tranh tối tranh sáng và các lõi nhồi máu phân bố đa dạng
thế nào thì có một điều chắc chắn, các tế bào não ở vùng tranh tối tranh sáng sẽ
không thể tồn tại vĩnh viễn. Chúng ta không biết rằng các tế bào não này có thể
tồn tại chính xác bao lâu, và hơn nữa, thời gian này tồn tại khác nhau theo từng
trường hợp. Các tế bào nhận lưu lượng máu từ 10-20mL/100g/ phút có thể tồn
tại vài giờ, nhưng bao nhiêu giờ thì khơng biết được. Có nhiều yếu tố làm giảm
thời gian sống sót của các tế bào này. Ví dụ, chúng ta biết rằng thân nhiệt tăng
1-2 oC sẽ làm tăng tốc độ chết tế bào [25]. Tăng lượng đường máu cũng làm tế
bào chết nhanh hơn [24]. Lưu lượng máu ở mức độ ngưỡng dưới khơng giúp
các tế bào này sống sót mãi mãi, nhưng có thể giúp vận chuyển chất bảo vệ
thần kinh đến vùng thiếu máu, đến khi dòng máu được tái thơng. Cơ chế của
q trình bảo vệ thần kinh bao gồm: ngăn chặn quá trình gây độc tế bào, chết
tế bào và quá trình viêm do thiếu máu. Vì vậy, các liệu pháp tái thơng và tái
tưới máu có thể giúp cứu sống các tế bào “ngủ đông” ở vùng tranh tối tranh
sáng này.
.
.
8
1.1.2 Tiến triển của tổn thương não do tình trạng thiếu máu
Kỹ thuật hình ảnh học khơng xâm lấn đã cung cấp các bằng chứng về
tiến triển nhồi máu não. Tiến trình này có thể được chia thành 3 giai đoạn.
Trong giai đoạn cấp, tổn thương nhu mô não là hậu quả trực tiếp của sự suy
giảm năng lượng do tình trạng thiếu máu não cục bộ và dẫn tới sự khử cực
màng tế bào. Khi trị số lưu lượng dòng giảm tới mức gần bằng 0, tổn thương tế
bào bắt đầu sau vài phút khi xảy ra tình trạng thiếu máu. Trong giai đoạn bán
cấp tiếp theo, vùng lõi nhồi máu sẽ lan tới vùng tranh tối tranh sáng xung quanh.
Sau khoảng 4-6 giờ, vùng lõi nhồi máu sẽ lan rộng toàn bộ vùng tranh tối tranh
sáng. Cuối cùng là giai đoạn tổn thương chậm, có thể kéo dài nhiều ngày hay
nhiều tuần. Trong giai đoạn này, các hiện tượng xảy ra thứ phát bao gồm: phù
do nguyên nhân mạch máu, quá trình viêm hoặc hiện tượng chết tế bào theo
chương trình làm cho tình trạng tổn thương tiến triển thêm.
Khái niệm về vùng tranh sáng và những hiểu biết về tiến triển tổn thương
não là nền tảng cho các phương pháp điều trị can thiệp.
1.2 SỰ HÌNH THÀNH HUYẾT KHỐI VÀ TÁC ĐỘNG TRÊN CỤC
HUYẾT KHỐI CỦA CHẤT HOẠT HĨA PLASMINOGEN MƠ
1.2.1 Sự hình thành huyết khối
Sự hình thành huyết khối liên quan đến quá trình tổn thương lớp tế bào
nội mơ, q trình kết dính-kết tập tiểu cầu và hoạt hóa thrombin. Ngồi ra, q
trình hình thành huyết khối còn phụ thuộc vào các yếu tố sau: mức độ tổn
thương mạch máu, áp lực bao, và sự hiện diện của các thuốc kháng huyết khối.
Thrombin đóng vai trị trung tâm trong sự hình thành cục huyết khối, hoạt
động như một cầu nối giữa sự hoạt hóa tiểu cầu và q trình đơng máu.
Thrombin chuyển fibrinogen thành fibrin, tham gia vào thành phần cục huyết
khối. Yếu tố XIII được thrombin hoạt hóa, có vai trị cấu thành các sợi dây nối
.
.
9
giữa các fibrin, giúp cho cục máu ổn định và bền chặt. Thrombin đóng vai trị
trung gian trong q trình polyme hóa fibrin, dẫn đến sự hình thành fibrin I và
fibrin II.
Sự hình thành fibrin qua trung gian thrombin xảy ra đồng thời với q
trình hoạt hóa tiểu cầu do nhiều cơ chế. Thrombin được hoạt hóa thơng qua hai
con đường nội sinh và ngoại sinh bằng cách sử dụng các thụ thể tại màng của
tiểu cầu và phospholipid. Yếu tố V và VIII tác động với phospholipid màng
tiểu cầu để hoạt hóa yếu tố X thành Xa và chuyển prothrombin thành thrombin
trên bề mặt của tiểu cầu. Phức hợp tiểu cầu- thrombin- yếu tố V có vai trị như
là một thụ thể của tiểu cầu có ái lực cao với yếu tố Xa. Hậu quả. Kết quả là tốc
độ hoạt hóa thrombin tăng lên rõ rệt và tác động ngược trở lại làm thúc đẩy
thêm sự thành lập mạng lưới fibrin. Quá trình này cũng dẫn đến sự chuyển đổi
plasminogen thành plasmin và hoạt hóa hệ thống ly giải huyết khối nội sinh.
Huyết khối fibrin- tiểu cầu phụ thuộc vào dòng chảy tại chỗ và áp lực bao.
Huyết khối với thành phần chủ yếu là tiểu cầu thường xảy ra tại dòng chảy ở
các động mạch, trong khi sự hoạt hóa yếu tố đơng máu thường thường xảy ra
khi áp lực bao thấp hơn, đặc trưng của dòng chảy ở các tĩnh mạch. Điều này
gợi ý rằng, hiệu quả dược tính ly giải huyết khối phụ thuộc vào thành phần
fibrin và mức độ của mạng lưới fibrin, trong đó, mức độ của mạng lưới fibrin
có thể phản ánh tuổi của huyết khối [80].
1.2.2 Sự ly giải huyết khối
Sự thành lập plasmin đóng vai trị trung tâm trong q trình ly giải huyết
khối. Hệ thống ly giải fibrin nội sinh bao gồm plasminogen, yếu tố hoạt hóa
plasminogen, và yếu tố ức chế ly giải fibrin. Sự hoạt hóa của fibrin (và
fibrinogen) địi hỏi sự hoạt hóa plasmin. Plasminogen, cùng với yếu tố hoạt hóa
.
.
10
của nó và yếu tố ức chế ly giải fibrin đều góp phần trong việc giữ cân bằng giữa
hai quá trình xuất huyết và tạo huyết khối.
Hệ thống ly giải fibrin bao gồm: plasminogen ở dạng tiền men sẽ được
chuyển thành plasmin ở dạng hoạt động dưới tác động của yếu tố hoạt hóa
plasminogen. Plasmin có tác dụng tiêu hủy fibrin tạo thành các sản phẩm thối
hóa có thể hịa tan được.
Hệ thống ức chế ly giải fibrin có thể tác động ở hai yếu tố:
● Hoạt động dưới tác động của yếu tố hoạt hóa plasminogen: chất ức
chế hoạt hóa plasminogen đóng vai trị chính (plasminogen activator
inhibitors/PAI1)
● Tác động lên plasmin: chất ức chế plasmin (α2-anti plasmin) đóng
vai trị chính.
Chất hoạt hóa plasminogen mơ (rtPA) có tác dụng chọn lọc trên fibrin,
chuyển plasminogen thành plasmin. Sau khi vào máu tuần hoàn, rtPA sẽ gắn
với fibrin tại cục huyết khối và chuyển plasminogen ngay tại đó thành plasmin.
Nhờ đó, thuốc rtPA hạn chế tác dụng làm giảm fibrinogen và các yếu tố đông
máu khác trong hệ thống, do vậy làm giảm bớt nguy cơ xuất huyết.
1.2.3 Chất hoạt hóa plasminogen mơ tái tổ hợp (rtPA)
Chất hoạt hóa plasminogen mơ tái tổ hợp (rtPA) là một serin protease
glycosyl hóa, chuỗi đơn, nặng 70 kDa, gồm 527 acid amin, và được tổng hợp
từ DNA tái tổ hợp của chất hoạt hóa sinh plasmin mơ của người. Nó được tạo
ra từ 5 thành phần: protease, yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF), 2 nhánh kringle
và ngón tay fibronectin (hình 1.3). Plasmin là một serin protease tương đối
khơng đặc hiệu, có khả năng thối biến fibrin, fibrinogen và các protein tăng
đông khác, như yếu tố V, VIII, XII. Alteplase có ái lực cao với fibrin, nhưng
.
.
11
rất ít tác dụng với các khâu khác trong hệ thống đơng máu. Thuốc khơng có
tính kháng ngun. Vì vậy, ưu điểm của rtPA so với các thuốc tiêu sợi huyết
khác là có tác dụng chọn lọc đối với fibrin, do vậy tác dụng chuyên biệt trên
cục huyết khối. Hoạt động của rtPA cũng chịu ảnh hưởng bởi sự kích hoạt của
fibrin, nhờ đó làm giảm được nguy cơ xuất huyết gây ra do tác dụng thối hóa
fibrinogen của thuốc. Thêm vào đó, rtPA có thời gian tác dụng ngắn (4-6 phút).
Tuy nhiên, nhóm thuốc này có nhược điểm là tăng khả năng tái tắc mạch. Tỷ
lệ tái tắc ở nhóm thuốc chuyên biệt với fibrin tăng gấp hai lần so với nhóm
khơng chun biệt với fibrin.
Hình 1.3: Cấu trúc phân tử Alteplase [80]
1.2.4 Kết quả của điều trị thuốc hoạt hóa plasminogen
Các thuốc hoạt hóa plasminogen có tác động rõ rệt lên tình trạng huyết
động. Các chất urokinase, streptokinase và đơi khi rtPA có thể làm giảm
.
.
12
fibrinogen trong hệ tuần hoàn và giảm mức độ tập trung của fibrinogen. Sự
thành lập plasmin một cách nhanh chóng trong hệ tuần hoàn dẫn đến việc làm
giảm cả hai yếu tố plasminogen và α2-anti plasmin. Tình trạng đơng máu hệ
thống bị ảnh hưởng rõ rệt do sự suy giảm plasminogen, fibrinogen và các yếu
tố V, VIII trong hệ tuần hoàn, đồng thời với việc thành lập mảnh fibrinogen.
Các mảnh fibrinogen can thiệp vào quá trình nhân lên của fibrin và góp phần
làm cục huyết khối trở nên mất ổn định. Các yếu tố này tạo nên tình trạng kháng
đơng thoáng qua, giúp ngăn cản sự lan rộng và sự hình thành cục huyết khối.
Sau khi truyền streptokinase, có thể xảy ra tình trạng giảm plasminogen trong
máu, điều này làm cho việc điều chỉnh liều thuốc trở nên khó khăn. Hậu quả
của việc sử dụng urokinase hay streptokinase là giảm plasminogen và
fibrinogen trong máu tuần hồn gây ra tình trạng rối loạn đông máu. Tuy nhiên,
hiện tượng này hiếm khi xảy ra với rtPA.
Chất hoạt hóa plasminogen mơ có thể ảnh hưởng đến chức năng tiểu cầu.
Các nghiên cứu lâm sàng sử dụng rtPA trên bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp
cho thấy có thể làm kéo dài thời gian chảy máu. Trên thực nghiệm, rtPA làm
kéo dài tình trạng xuất huyết và làm tăng hiện tượng thoát hồng cầu qua thành
mạch [80].
1.3 DIỄN TIẾN XẤU VỀ CHỨC NĂNG THẦN KINH XẢY RA SỚM Ở
BỆNH NHÂN ĐỘT QUỴ NHỒI MÁU NÃO CẤP
Từ khi thuốc tiêu sợi huyết được công nhận ở nhiều quốc gia, điều trị nhồi
máu não cấp đã chuyển sang một giai đoạn mới. Ngày càng có nhiều BN đột
quỵ cấp được điều trị với rtPA tĩnh mạch. Hầu hết BN được điều trị rtpA sẽ cải
thiện trong 24-72 giờ. Tuy nhiên, một số bệnh nhân không hồi phục, thậm chí
tình trạng lâm sàng cịn tệ hơn được gọi là diễn tiến xấu sớm về chức năng thần
kinh.
.
.
13
Diễn tiến xấu xảy ra sau đột quỵ (trong vòng 24-72 giờ sau khởi phát đột
quỵ) là diễn tiến thường gặp, có ảnh hưởng nghiêm trọng đến tiên lượng ngắn
hạn và dài hạn của bệnh nhân. Cơ chế chính của diễn tiến xấu trong giai đoạn
sớm hầu hết là nguyên nhân thần kinh, trong khi ở giai đoạn muộn sau đó, các
yếu tố tồn thân như nhiễm trùng, rối loạn điện giải, nhồi máu cơ tim, thuyên
tắc tĩnh mạch đóng vai trò quan trọng.
1.3.1 Khái niệm và mức độ phổ biến của diễn tiến xấu về chức năng thần
kinh xảy ra sớm
Một vấn đề trong các nghiên cứu về diễn tiến xấu về chức năng thần kinh
xảy ra sớm sau đột quỵ là thiếu định nghĩa thống nhất về “diễn tiến xấu”. Các
nghiên cứu sử dụng các tên gọi khác nhau cho vấn đề này, như “đột quỵ diễn
tiến”, “đột quỵ đang phát triển”, hay “đột quỵ tiến triển”. Một trong các nghiên
cứu về vấn đến này, định nghĩa “diễn tiến xấu” về thần kinh là khi bệnh nhân
khiếm khuyết về mặt thần kinh nặng thêm, bao gồm cả tình trạng tri giác, được
đánh giá bởi bác sĩ thần kinh hoặc y tá sau khi được nhập viện vào một đơn vị
đột quỵ. Nhóm nghiên cứu đột quỵ cấp hợp tác giữa các nước châu Âu (ECASS
I) định nghĩa “diễn tiến sớm” là khi bệnh nhân tăng từ 2 điểm đối với tình trạng
tri giác hay sức cơ, hoặc giảm từ 3 điểm đối với chức năng ngôn ngữ theo thang
điểm đột quỵ Scandinavia trong 24 giờ sau nhập viện [68]. Trong nghiên cứu
của Tei và các cộng sự của ông, “diễn tiến xấu” được định nghĩa khi tăng từ 1
điểm trên thang đánh giá thần kinh Canada, hoặc nhồi máu tuần hoàn trước và
tuần hoàn sau, hay nhồi máu não lỗ khuyết với điểm Rankin tăng từ 1 điểm
[70]. Một nghiên cứu khác sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán diễn tiến xấu về chức
năng thần kinh xảy ra sớm là điểm NIHSS tăng từ 2 điểm ở ngày 5 so với ngày
nhập viện [68].
Trong các nghiên cứu, có tất cả 9 định nghĩa về END được sử dụng. Kết
quả là tần suất xảy ra END dao động từ 2,2% đến 37,5%. Tuy nhiên, hầu hết
.
.
14
các nghiên cứu (24/36) nghiên cứu sử dụng thang điểm NIHSS để đo lường
mức độ nặng về chức năng thần kinh sau đột quỵ, và định nghĩa END khi điểm
NIHSS tăng từ 4 điểm trong 24 giờ đầu. Với cùng định nghĩa này, tỷ lệ END
24 giờ thu hẹp từ 10-20% (hình 1.4).
Hình 1.4: Thống kê gộp các nghiên cứu sử dụng định nghĩa END24 trên
BN điều trị tiêu sợi huyết. END 24 được định nghĩa khi NIHSS tăng từ 4
điểm, trong vòng 24 giờ đầu sau điều trị rtPA [68]
1.3.2 Các yếu tố tiên lượng
Về mặt lâm sàng và hình ảnh học, có nhiều yếu tố tiên lượng diễn tiến xấu
chức năng thần kinh xảy ra sớm trong đột quỵ nhồi máu não cấp. Các yếu tố
thường được khảo sát trong các nghiên cứu trên BN đột quỵ cấp có điều trị
rtPA và khơng điều trị rtPA là:
Bảng 1.1: Yếu tố tiên lượng về lâm sàng và hình ảnh học [72]
.
.
15
Yếu tố tiên lượng về lâm sàng
Yếu tố tiên lượng về hình ảnh học
Độ nặng ban đầu của đột quỵ
Tắc động mạch lớn
Tiền căn đái tháo đường
Giảm đậm độ >33% vùng chi phối của
động mạch não giữa
Huyết áp thấp
Tăng quang động mạch não giữa trên
CT
Huyết áp tăng
Phù não trên phim CT giai đoạn sớm
Nhồi máu não lỗ khuyết
Rung nhĩ
1.3.3 Cơ chế
Có nhiều cơ chế được cho là nguyên nhân của diễn tiến xấu về thần kinh
xảy ra sớm sau đột quỵ, bao gồm khơng đủ tuần hồn bàng hệ, cục máu đông
lớn dần, đột quỵ tái phát (tại chỗ hoặc xa vùng khác), tăng áp lực nội sọ, co
giật, và chuyển dạng xuất huyết.
❖ Tuần hoàn bàng hệ kém
Tắc động mạch lớn nội sọ là một trong những yếu tố tiên lượng độc lập
quan trọng của END. Mạch máu bị tắc gây giảm tưới máu vùng xa do động
mạch đó chi phối, và tưới máu vùng này chỉ cải thiện khi có tuần hồn bàng hệ
hiệu quả tưới máu thay thế. Sự hình thành tuần hồn bàng hệ là cơ chế giải
thích cho cơn thống thiếu máu não và phục hồi nhanh sau đột quỵ nhồi máu
não [26]. Bệnh lý mạch máu nhỏ do đái tháo đường và tăng huyết áp làm tổn
thương chức năng vi mạch, từ đó là giảm khả năng hình thành tuần hồn bàng
hệ [61]. Điều này dẫn đến hiện tượng giảm cung cấp oxy và rối loạn chức năng
chuyển hóa vùng đó, phù não lan tỏa và gốc tự do thúc đẩy tế bào tổn thương
.
