Áp dụng quy trình tdm để theo dõi nồng độ acid valproic trong máu bệnh nhân điều trị động kinh

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
----------------

HUỲNH LINH TÝ

ÁP DỤNG QUY TRÌNH TDM ĐỂ THEO DÕI NỒNG ĐỘ
ACID VALPROIC TRONG MÁU BỆNH NHÂN
ĐIỀU TRỊ ĐỘNG KINH

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

Thành phố Hồ Chí Minh, năm 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
----------------

HUỲNH LINH TÝ

ÁP DỤNG QUY TRÌNH TDM ĐỂ THEO DÕI NỒNG ĐỘ
ACID VALPROIC TRONG MÁU BỆNH NHÂN
ĐIỀU TRỊ ĐỘNG KINH

Ngành: Dược lý - Dược lâm sàng
Mã số: 8720205

Luận văn Thạc sĩ Dược học

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS. TRẦN MẠNH HÙNG

Thành phố Hồ Chí Minh, năm 2018


LỜI CAM ĐOAN
Tơi cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của tôi.
Các số liệu, kết quả nêu trong báo cáo này là trung thực và
chưa từng được ai công bố trong bất kỳ cơng trình nào khác.
Người cam đoan

Huỳnh Linh Tý


iii

TÓM TẮT
Acid valproic (VPA) là thuốc chống động kinh được sử dụng rộng rãi trong điều trị
tại nhiều quốc gia trên thế giới, bao gồm Việt Nam. Tuy nhiên, acid valproic có giới
hạn trị liệu hẹp (nồng độ nồng độ trong huyết thanh là 50 - 100µg/ml) và đặc điểm
dược động học phức tạp cho từng cá thể làm ảnh hưởng hiệu quả điều trị và độc
tính.
Mục tiêu: áp dụng việc đo nồng độ acid valproic trên bệnh nhân động kinh để hiệu
chỉnh điều trị, mối liên hệ giữa nồng độ thuốc trong máu và các yếu tố khác.
Phương pháp nghiên cứu: mô tả cắt ngang từ tháng 12/2017 đến 06/2018 tại khoa

Nội thần kinh, Bệnh viện Nhân Dân Gia Định. Nồng độ thuốc trong huyết thanh
được đo bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang phân cực.
Kết quả: qua nghiên cứu cho thấy có 60 bệnh nhân tham gia nghiên cứu, độ tuổi
trung bình 48,18 ± 17,77 (năm), bệnh nhân có tuân thủ sử dụng thuốc cao chiếm tỉ
lệ 28,3%. Liều VPA trung bình là 13,18 ± 7,20 mg/kg/ngày. Nồng độ thuốc acid
valroic trong máu đo được nằm trong khoảng từ 0,93 – 109,61 µg/ml, nồng độ trung
bình là 43,73 ± 28,00 µg/ml; Có 61,7% bệnh nhân dưới khoảng trị liệu, 36,7% bệnh
nhân trong khoảng trị liệu và 1,6% trên khoảng trị liệu. Phân tích cho thấy có mối
liên hệ giữa nồng độ thuốc động kinh trong máu với liều sử dụng trong ngày.
Kết luận: theo dõi nồng độ acid valproic trong máu sẽ hữu ích trong hỗ trợ kiểm
sốt cơn động kinh, điều chỉnh liều sử dụng trên bệnh nhân.
Từ khóa: theo dõi nồng độ thuốc trong máu, acid valproic, độc tính.


iv

ABSTRACT
Valproic acid (VPA) is broadly used in the treatment of epilepsy in many countries
around the world, including Vietnam. However, valproic acid has narrow
therapeutic range (serum concentrations of 50 – 100 µg/ml) and complex
pharmacokinetic properties leading to affect the therapeutic effect and side effects.

Objective: the aim of this study was to apply therapeutic drug monitoring of
valproic acid in adjustment for epilepsy treatment, the relationship between blood
drug levels and other factors.

Methods: a descriptive cross-sectional study in which data collection was done form
December 2017 to June 2018 at Neurology department at Gia Dinh people’s
hospital. Steady state trough plasma concentration was determined by fluorescence
polarization immunoassay (FPIA).

Results: the study included a total of 60 patients with a mean age of 48.18 ± 17.77
(years). Patient with high adherence rate 28.3%. Mean VPA dose were 13.18 ± 7.20
mg/kg/day. Patient's serum concentrations of acid valproic ranged from 0.93 109.61 µg/ml with a mean value of 43.73 ± 28.00 µg/ml, there is 61.7% of the
patients were in subtherapeutic range, the feature for in therapeutic range and the
toxic range were 36.7% and 1.6%, respectively. There’s a relation between
therapeutic drug monitoring with prescribed daily dosage.

Conclusion: it was documented shows that monitoring of acid valproic
concentration contribute to optimize the treatment of epileptic patients and adjusting
dose.

Keys words: therapeutic drug monitoring, valproic acid, side effects.


v

MỤC LỤC
TÓM TẮT .............................................................................................................................. iii
ABSTRACT ........................................................................................................................... iv
MỤC LỤC .............................................................................................................................. v
DANH MỤC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT ............................................................... vi
DANH MỤC CÁC BẢNG ................................................................................................... vii
DANH MỤC CÁC HÌNH ................................................................................................... viii
ĐẶT VẤN ĐỀ ......................................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU............................................................................... 3
1.1. Bệnh động kinh .................................................................................................................3
1.2. Thuốc điều trị động kinh ...................................................................................................8
1.3. TDM các thuốc chống động kinh ....................................................................................18
1.4. Các nghiên cứu liên quan đến TDM acid valproic .........................................................21

CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU................................ 27
2.1. Đối tượng nghiên cứu .....................................................................................................27
2.2. Phương pháp nghiên cứu.................................................................................................27
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ......................................................................... 35
3.1. Khảo sát việc sử dụng thuốc chống động kinh tại khoa nội thần kinh bệnh viện Nhân
dân Gia Định ..........................................................................................................................35
3.2. Thực hiện TDM acid valproic trong máu của bệnh nhân để hiệu chỉnh điều trị ............44
CHƯƠNG 4. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ .......................................................................... 59
4.1. Kết luận ...........................................................................................................................59
4.2. Đề nghị ............................................................................................................................60
TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................................... 62


vi

DANH MỤC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AED

Antiepileptic drug (thuốc chống động kinh)

AUC

Area under the curve (diện tích dưới đường cong)

BUN

Blood urea nitrogen (nitơ của urê trong máu)

Cpeak

Nồng độ đỉnh

Css

Steady state concentration (nồng độ ở trạng thái ổn định)

Ctrough

Nồng độ đáy

DDD

Defined daily dosage (liều xác định trong ngày)

ĐK

Động kinh

FPIA

Fluorescence Polarization Immunoassay Assay
(Định lượng miễn dịch huỳnh quang phân cực)

ILAE

International League Against Epilepsy
(Liên hội chống động kinh thế giới)

Kel

Hằng số thải trừ

MMAS-8

Morisky Medication Adherence Scales 8 (thang phân loại tuân
thủ thuốc của Morisky)

PDD

Prescribed daily dosage (liều kê toa trong ngày)

T1/2

Thời gian bán thải của thuốc

TDM

Therapeutic drug monitoring
Theo dõi nồng độ thuốc trong trị liệu

Vd

Thể tích phân bố biểu kiến


vii

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Tỉ lệ động kinh xếp theo cấu trúc giải phẫu bệnh.......................................6
Bảng 1.2. Những yếu tố có thể gây khởi phát cơn động kinh .....................................8

Bảng 1.3. Thuốc điều trị theo cơn động kinh ............................................................10
Bảng 1.4. Các nghiên cứu liên quan đến TDM acid valproic ...................................22
Bảng 2.1. Bảng phân loại các biến ............................................................................28
Bảng 2.2. Tiêu chuẩn đánh giá các biến ...................................................................29
Bảng 2.3. Biểu mẫu đánh giá tình trạng bệnh nhân ..................................................33
Bảng 3.1. Đặc điểm của dân số nghiên cứu ..............................................................35
Bảng 3.2. Đặc điểm về lâm sàng của dân số nghiên cứu ..........................................36
Bảng 3.3. Đặc điểm về yếu tố khởi phát động kinh ..................................................37
Bảng 3.4. Đặc điểm về tuân thủ điều trị....................................................................39
Bảng 3.5. Đặc điểm về số lượng thuốc sử dụng .......................................................40
Bảng 3.6. Liều sử dụng của acid valproic .................................................................41
Bảng 3.7. Liều xác định hàng ngày và liều kê toa ....................................................42
Bảng 3.8. Đặc điểm về hiệu quả điều trị ...................................................................42
Bảng 3.9. Tỉ lệ xuất hiện tác động bất lợi .................................................................43
Bảng 3.10. Đặc điểm về tương tác thuốc ..................................................................44
Bảng 3.11. Kết quả đo nồng độ acid valproic trong máu..........................................44
Bảng 3.12. Nồng độ acid valproic và các yếu tố ảnh hưởng ....................................45
Bảng 3.13. Nồng độ acid valproic và liều sử dụng ...................................................47
Bảng 3.14. Mối liên hệ giữa nồng độ acid valproic và liều/cân nặng .......................47
Bảng 3.15. Tỉ lệ can thiệp của dược sĩ ......................................................................48
Bảng 3.16. Thông tin và hướng xử trí nhóm bệnh nhân có nồng độ acid valproic
dưới khoảng trị liệu và trên khoảng trị liệu chi tiết...................................................49
Bảng 3.17. Thơng tin và hướng xử trí nhóm có nồng độ acid valproic trong khoảng
trị liệu ........................................................................................................................53
Bảng 3.18. Tính cần thiết thực hiện TDM acid valproic ..........................................56
Bảng 3.19. Tỉ lệ đồng thuận của chuyên gia về hướng xử trí ...................................56
Bảng 3.20. Ví dụ về hướng xử trí của chuyên gia ....................................................57


viii

DANH MỤC CÁC HÌNH
Biểu đồ 1.1. Cơng thức acid valproic ........................................................................11
Biểu đồ 1.2. Dược động học phi tuyến tính của acid valproic ..................................13
Biểu đồ 1.3. Dược động học nồng độ toàn phần và tự do của acid valproic ............14
Biểu đồ 3.1. Các yếu tố khởi phát động kinh..............................................................38
Biểu đồ 3.2. Số lượng thuốc sử dụng ........................................................................41
Biểu đồ 3.3. Các tác động bất lợi trong quá trình điều trị .........................................43
Biểu đồ 3.4. Tỉ lệ các can thiệp của nhóm nghiên cứu .............................................49


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Động kinh (ĐK) là một trong những bệnh thần kinh thường gặp, ảnh hưởng đến mọi
người thuộc mọi lứa tuổi trên khắp thế giới. Động kinh là một bệnh mạn tính với
triệu chứng là tái phát cơn co giật. Năm 2009, tổ chức y tế thế giới (WHO) ước tính
có khoảng 50 triệu người có bệnh động kinh với khoảng 90% số ca ở các nước phát
triển. Riêng ở Mỹ, có hơn 2 triệu người bị ảnh hưởng [6]. Theo thống kê, khoảng
142.000 người chết vì động kinh mỗi năm, chiếm tỉ lệ 0,2% số tử vong trên thế giới
[40]. Bệnh động kinh cũng là một bệnh xã hội, hậu quả của bệnh đối với bệnh nhân
và toàn thể xã hội khá nặng nề, địi hỏi phải có sự quan tâm đáng kể của ngành y tế
và toàn xã hội để có thể khống chế được cơn co giật, điều trị được động kinh và
đem lại cho bệnh nhân một cuộc sống gần như bình thường.
Trong khoảng 25 năm trở lại đây, có khoảng 14 thuốc chống động kinh thế hệ mới
được đưa vào thị trường tại Mỹ và Châu Âu như: eslicarbazepin acetat, felbamat,
gabapentin,

lamotrigin,

levetiracetam,

pregabalin,

topiramat,

vigabatrin,

oxcarbazepin… với ưu điểm là khoảng điều trị rộng hơn và ít tác dụng phụ hơn thế
hệ đầu [26]. Mục tiêu chính của việc điều trị động kinh là ngăn các cơn co giật và
giúp cải thiện cuộc sống của bệnh nhân. Giữa nhiều phương pháp điều trị, việc sử
dụng thuốc chống động kinh (AED) là phương pháp chính để ngăn chặn cơn co
giật. Việc lựa chọn các AED cho từng bệnh nhân cụ thể nên căn cứ vào hiệu quả
của AED với các tiêu chí như sự an tồn, khả năng dung nạp, đặc điểm dược động
học và giá cả [6]. Tại Việt Nam, tính theo hiệu quả - chi phí, nhóm thuốc điều trị
động kinh thế hệ đầu vẫn được ưu tiên lựa chọn, tỉ lệ sử dụng phân phối như sau
phenytoin > acid valproic > carbamazepin > phenobarbital (67%, 18%, 9%, và 4%)
[4].
Việc theo dõi nồng độ các thuốc chống động kinh được thực hiện vào thập niên 50
và 60 khi thuốc có dược động học phức tạp, khó khăn trong kiểm sốt động kinh và
nguy cơ xảy ra độc tính. Các nghiên cứu khảo sát nồng độ thuốc động kinh cho thấy
tỉ lệ bệnh nhân sử dụng acid valproic trong khoảng trị liệu là 62% và trên khoảng trị
liệu là 18% [21], [36]. Tổ chức chống động kinh thế giới khuyến cáo thực hiện


2

TDM trong q trình dị liều và khi thiết lập nồng độ trị liệu cá nhân. Vì thế, việc sử
dụng qui trình TDM được nhiều bệnh viện trên thế giới áp dụng.
Ở Việt Nam, việc khảo sát sử dụng thuốc chống động kinh trong điều trị động kinh

và thực hiện TDM để theo dõi hiệu quả và an toàn trong điều trị động kinh chưa
được quan tâm nhiều. Với mong muốn nâng cao hiệu quả và an toàn trong điều trị
động kinh, chúng tôi thực hiện đề tài "Áp dụng quy trình TDM để theo dõi nồng độ
acid valproic trong máu bệnh nhân điều trị động kinh" với các mục tiêu cụ thể sau:
1. Khảo sát việc sử dụng acid valproic trong điều trị động kinh tại khoa nội thần
kinh bệnh viện Nhân dân Gia Định.
2. Thực hiện TDM acid valproic trong máu của bệnh nhân để hiệu chỉnh điều trị.


3

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Bệnh động kinh
1.1.1. Đại cương
Động kinh là triệu chứng biểu hiện sự bất thường chức năng của não bộ. Cơn động
kinh là biểu hiện lâm sàng của sự phóng điện bất thường, kịch phát, quá mức và
đồng thời của một nhóm tế bào thần kinh của não. Cơn ĐK thường xảy ra cấp tính,
đột ngột, nhất thời, đa dạng và có liên quan đến vùng não bộ phóng điện bất thường
với nhiều biểu hiện lâm sàng khác nhau về vận động, cảm giác, biến đổi ý thức,
hành vi, tâm thần, triệu chứng tự động, giác quan. Bệnh động kinh là sự tái diễn từ
hai cơn động kinh trở lên cách nhau trên 24 giờ, khơng phải do sốt cao và các
ngun nhân cấp tính khác như rối loạn chuyển hóa, ngừng thuốc hay ngừng rượu
đột ngột gây ra [4].
Tần suất mới mắc ĐK khoảng 44/100.000 dân trong vòng 1 năm. Tần suất này cao
hơn ở những nước đang phát triển và hay gặp ở những bệnh nhân trẻ với trên 2/3
trường hợp khởi bệnh ở trẻ em, tuy nhiên bệnh cũng thường gặp ở người trên 60
tuổi [3], [37].
Nam giới có tỉ lệ mắc cao hơn so với nữ giới [37]. Tỉ lệ mới mắc nam: nữ = 1,7:1
[4].
Trong thực hành lâm sàng hàng ngày, bệnh nhân động kinh thường được chẩn đoán

và theo dõi ngoại trú, tuy nhiên bệnh nhân có thể vào viện do trạng thái động kinh
như nhiều cơn co giật xảy ra liên tiếp hay các cơn động kinh chưa được kiểm sốt
tốt, hay bệnh nhân động kinh có thể vào viện vì một lí do khác [4].

1.1.2. Phân loại động kinh
Sự phân loại cơn động kinh được dựa trên cơ sở của những tiêu chuẩn khác nhau,
bao gồm: loại cơn động kinh, vị trí giải phẫu của động kinh, triệu chứng và nguyên
nhân [37].
Bảng phân loại được đề cập nhiều nhất là bảng phân loại động kinh của Liên hội
Quốc tế chống động kinh (gọi tắt là phân loại 1981) dựa trên tiêu chuẩn về: cơn co
giật lâm sàng, EEG trong cơn và EEG ngoài cơn. Hệ thống phân loại này có nhiều


4

thiếu sót, chẳng hạn việc lấy rối loạn nhận thức làm cơ sở phân biệt ĐK cục bộ đơn
giản và phức tạp khó chính xác vì rối loạn nhận thức không dễ thống kê và định
nghĩa thế nào là "rối loạn nhận thức" đang được bàn cãi. Tuy nhiên, cho đến nay hệ
thống phân loại năm 1981 vẫn áp dụng ở nhiều cơ sở y tế vì dễ thực hiện và có hiệu
quả thực tiễn.
Nhận thấy hệ thống phân loại có hạn chế về tiên lượng và khơng cung cấp đủ thông
tin đánh giá tiền phẫu. Hội nghị ILAE đề xuất việc phân loại ĐK và hội chứng ĐK
năm 1989 dựa trên hai trục chính là triệu chứng học của bảng phân loại năm 1981
và nguyên nhân.
Phân loại theo triệu chứng:
 Cơn ĐK toàn thể: triệu chứng lâm sàng xuất hiện đột ngột cả hai bên, điện não
hoạt động kịch phát đồng bộ đối xứng hai bán cầu.
 Cơn ĐK cục bộ: các triệu chứng xuất hiện ở một vùng hoặc một bên bán cầu (tại ổ
động kinh). Điện não hoạt động kịch phát tại một vùng nhất định và ở một bên bán
cầu. Giai đoạn sau có thể xuất hiện cả hai bán cầu (tồn thể hóa thứ phát).

 Cơn ĐK khơng xác định được cục bộ hay tồn thể do thiếu thông tin hoặc không
phù hợp để phân loại.
Phân loại theo nguyên nhân:
 Cơn ĐK nguyên phát: cơn ĐK không liên quan đến bất kỳ tổn thương nào tại não,
tiền sử hoặc xét nghiệm thấy có liên quan đến yếu tố di truyền. Nhóm động kinh
này thường xuất hiện ở lứa tuổi dưới 20, đặc biệt ở tuổi trẻ em.
 Cơn ĐK triệu chứng: cơn xuất hiện do tổn thương cấu trúc của não được xác định
bằng triệu chứng lâm sàng hoặc hình ảnh học như viêm màng não, chấn thương, u
não, bệnh lý mạch máu não…
 Cơn ĐK căn ngun ẩn: cơn ĐK khơng thuộc nhóm ngun phát; bệnh sử, thăm
khám lâm sàng, các xét nghiệm cận lâm sàng khơng chỉ ra được tổn thương não để
có thể giải thích hợp lý các cơn. Cần theo dõi phát hiện sớm nguyên nhân khi có thể
để điều trị hiệu quả.


5

1.1.3. Nguyên nhân động kinh
 Dựa theo nguyên nhân, các cơn động kinh có thể chia làm hai nhóm chính:
 Các cơn ĐK tự phát là các cơn ĐK không thể tìm thấy nguyên nhân và yếu tố
nguy cơ (thuộc nhóm ĐK nguyên phát hoặc căn nguyên ẩn).
 Các cơn ĐK thứ phát (các cơn ĐK triệu chứng) là các cơn ĐK liên quan chặt chẽ
đến rối loạn chuyển hóa, ngộ độc, tổn thương của hệ thần kinh hoặc một bệnh toàn
thân.
 Các nguyên nhân ĐK thường gặp [3], [19]
Các nguyên nhân trong thời kỳ chu sinh: bất thường trong quá trình tạo cuốn não,
ngộ độc thuốc từ mẹ sang thai nhi...
Các bệnh nhiễm khuẩn: tỉ lệ mới mắc ĐK trong nhóm người bị viêm não hoặc viêm
màng não tăng hơn so với nhóm người bình thường 7 lần.
Chấn thương sọ não: khoảng 1/3 số người bị chấn thương sọ não có cơn ĐK sau

chấn thương. Các tổn thương thùy trán và vùng trung tâm hay gây ĐK nhất, loại
cơn ĐK hay gặp là co cứng - co giật. Sau khi bị chấn thương sọ não 5 năm, khả
năng bị ĐK đối với chấn thương nhẹ, trung bình và nặng lần lượt là 0,7%, 1,2% và
10%.
U não cũng là một nguyên nhân thường gặp gây ĐK.
Bệnh mạch máu não là nguyên nhân gây ĐK phổ biến đã được khẳng định ở người
già.
Phẫu thuật não: dựa trên số liệu của các báo cáo lâm sàng, ở những bệnh nhân
khơng có tiền sử bị co giật, tỉ lệ mới mắc tích lũy của ĐK sau phẫu thuật 5 năm là
17%. Nguy cơ bị ĐK sau phẫu thuật ở người già cao hơn ở những người trẻ.
Bệnh lý nhiễm độc và rối loạn chuyển hóa:
+ Nhiễm độc rượu, kim loại nặng (chì, mangan hoặc phospho hữu cơ), thuốc
(benzodiazepin, barbituric, theophyllin, isoniazid, penicillin,...).
+ Rối loạn chuyển hóa: tăng/giảm đường huyết, điện giải (hạ natri huyết, hạ calci
huyết).
Yếu tố di truyền: bệnh nhân ĐK có các hội chứng rối loạn di truyền liên quan đến
gen hoặc nhiễm sắc thể chiếm khoảng 2-3% tổng số bệnh nhân ĐK.


6

Bảng 1.1. Tỉ lệ động kinh xếp theo cấu trúc giải phẫu bệnh
Loại u não

Tỉ lệ có động kinh (%)

U tế bào hình sao

70

U tế bào thần kinh đệm ít nhánh

92

U tế bào thần kinh đệm ác tính

37

U màng não

67

U di căn

9

Phân loại động kinh và hội chứng động kinh (1989)
 Động kinh và hội chứng động kinh cục bộ
- Động kinh vô căn (nguyên phát) với khởi phát liên quan đến tuổi.
+ Động kinh lành tính ở trẻ nhỏ với hoạt động kịch phát vùng trung tâm-thái dương
(vùng Rolando).
+ Động kinh lành tính ở trẻ nhỏ với hoạt động kịch phát vùng chẩm.
+ Động kinh lành tính ở trẻ nhỏ với triệu chứng cảm xúc.
+ Động kinh nguyên phát khi đọc.
- Động kinh triệu chứng.
+ Động kinh cục bộ liên tục, tiến triển mạn tính của trẻ nhỏ (Hội chứng
Kojewnikow).
+ Các hội chứng động kinh ở thùy thái dương, trán, đỉnh, chẩm; cơn xuất hiện khi
có một tán trợ đặc biệt.
- Động kinh căn nguyên ẩn (khi các nguyên nhân chưa tìm ra).

 Động kinh và hội chứng động kinh tồn thể
- Động kinh vơ căn (ngun phát) có liên quan đến tuổi
+ Co giật sơ sinh lành tính có tính gia đình.
+ Co giật sơ sinh lành tính.
+ Động kinh giật cơ lành tính ở trẻ nhỏ (dưới 12 tháng tuổi).
+ Động kinh cơn vắng ý thức ở trẻ nhỏ.
+ Động kinh vắng ý thức ở tuổi thiếu niên.


7

+ Động kinh giật cơ ở tuổi thanh niên.
+ Động kinh cơn lớn khi thức giấc.
+ Động kinh xuất hiện khi có tác nhân tán trợ (một số hồn cảnh đặc biệt).
+ Các động kinh tồn thể khác có thể phân loại giống động kinh tồn thể ngun
phát nhưng khơng nằm trong các hội chứng đó.
- Động kinh căn nguyên ẩn hay động kinh triệu chứng, đặc biệt
+ Các cơn co thắt tuổi thơ (hội chứng West).
+ Hội chứng Lennox-Gastaut.
+ Động kinh với những cơn giật cơ ngã sụm.
+ Động kinh với những cơn giật cơ mất ý thức.
- Động kinh triệu chứng
+ Động kinh khơng có căn ngun đặc hiệu
Bệnh não giật cơ sớm.
Bệnh não tuổi thơ xuất hiện sớm với hoạt động bùng phát-dập tắt (Hội chứng
Ohtahara).
Các cơn khác (chưa nêu ở trên).
+ Các hội chứng đặc hiệu: căn ngun chuyển hóa và thối hóa có thể xếp vào phần
này.
 Động kinh và hội chứng động kinh không xác định được đặc điểm cục bộ hay

toàn thể
- Các hội chứng động kinh có cả cơn cục bộ và cơn toàn thể
+ Hội chứng động kinh sơ sinh.
+ Động kinh giật mạnh ở trẻ nhũ nhi (dưới 12 tháng tuổi).
+ Động kinh có các nhọn sóng liên tục trong giai đoạn ngủ với sóng chậm.
+ Động kinh mất ngơn ngữ mắc phải (Hội chứng Landau-Kleffner).
- Với cơn không rõ rệt là cục bộ hay toàn thể.
 Các hội chứng đặc biệt
- Các cơn động kinh liên quan đến hoàn cảnh đặc biệt với những tình huống gây
động kinh thống qua


8

+ Động kinh có liên quan tới sốt.
+ Các cơn chỉ xuất hiện khi có sự cố cấp tính về chuyển hóa hay nhiễm độc như
rượu, thuốc, sản giật, tăng đường huyết không nhiễm ceton.
- Các cơn co giật đơn độc hoặc trong trạng thái động kinh đơn độc.

1.1.4. Các yếu tố gây khởi phát cơn động kinh
Một trong những khía cạnh nặng nề nhất của việc bị động kinh là thiếu khả năng dự
đoán khi nào cơn động kinh xảy ra. Đối với nhiều người, cơn động kinh có thể xảy
ra mà khơng có bất kỳ dấu hiệu nào báo trước. Nếu có đủ thơng tin dự báo trước
cơn co giật thì tác động tiêu cực của động kinh sẽ giảm xuống. Tại sao cơn co giật
lại xảy ra trong khi bệnh nhân đang làm là một trong những câu hỏi chưa có lời giải
đáp thỏa đáng. Trong động kinh vơ căn và động kinh có triệu chứng, cơn co giật
thường xảy ra khi bệnh nhân có căng thẳng, kinh nguyệt, thiếu ngủ, sốt, sử dụng
rượu bia, rối loạn chuyển hóa, hạ đường huyết...
Bảng 1.2. Những yếu tố có thể gây khởi phát cơn động kinh [37]
Phổ biến

Ít phổ biến

Căng thẳng

Giật mình

Rối loạn cảm xúc

Sợ hãi

Thiếu ngủ và mệt mỏi

Thay đổi chế độ ăn uống

Rượu

Đau đớn

Hạ đường huyết

Nhịn ăn

Rối loạn chuyển hóa

Dị ứng

Sốt hoặc bị bệnh

Thay đổi nội tiết

Ngộ độc thuốc
Kích thích bởi ánh sáng

1.2. Thuốc điều trị động kinh
Năm 1857, thuốc đầu tiên điều trị động kinh là kali bromid. Sau đó, Haupmann đã
phát hiện ra phenobarbital cũng có tác dụng chống động kinh nhưng ít tác dụng phụ
hơn kali bromid. Năm 1937, Putnam và Merritt nhận thấy phenytoin cũng có tác
dụng kháng động kinh. Tiếp theo sau đó carbamazepin (1960), muối valproat


9

(1963) ra đời. Vào thập niên 60, benzodiazepin được sử dụng để điều trị trạng thái
động kinh và gần đây các thuốc chống động kinh mới được ra đời đã giúp chất
lượng điều trị động kinh được nâng lên một bước rõ rệt như vigabatrin, lamotrigin,
gabapentin, topramat, tiagabin, levetiracetam, oxcarbamazepin và zonisamid [3].

1.2.1. Nguyên tắc điều trị bằng AED
Nguyên tắc chung của sử dụng thuốc chống động kinh là kiểm soát cơn động kinh
và hạn chế thấp nhất tác dụng phụ của thuốc [37], [19].
Chỉ dùng thuốc chống động kinh khi chẩn đoán xác định động kinh. Phân loại cơn
động kinh và hội chứng động kinh để chọn thuốc thích hợp giúp tiên lượng bệnh.
Chọn thuốc theo thể trạng bệnh nhân và khả năng cung ứng thuốc [3].
Thuốc điều trị động kinh là điều trị triệu chứng, khi xác định được nguyên nhân nên
xem xét điều trị nguyên nhân. Dùng thuốc liên tục và đều đặn, không ngừng đột
ngột. Kiểm tra xét nghiệm máu và chức năng gan thận trong thời gian điều trị.
Khi điều trị thất bại, cần phải xem xét: tuân thủ điều trị, chẩn đoán động kinh, lựa
chọn thuốc chống động kinh. Nếu có kháng thuốc thực sự, phối hợp phương pháp
khác hay phẫu thuật.

Theo dõi điều trị và chọn thời điểm ngừng thuốc [28], [37], [19]:
+ Theo dõi đánh giá hiệu quả điều trị dựa vào lâm sàng (tần số, cường độ cơn), tiến
triển điện não và chất lượng cuộc sống bệnh nhân.
+ Theo dõi tác dụng khơng mong muốn của thuốc và độc tính do quá liều.
+ Thời gian điều trị: ngưng thuốc khi không cịn cơn lâm sàng và EEG bình thường
sau 5 năm.
+ Có một số thể đặc biệt phụ thuộc thuốc phải dùng thuốc suốt đời như động kinh
giật cơ thanh thiếu niên.
+ Bắt đầu bằng đơn trị liệu, phối hợp thuốc khi thất bại với đơn trị 2 hay 3 loại
thuốc.
+ Kết hợp điều trị tồn diện (chăm sóc, quản lý bệnh nhân, quản lý sử dụng thuốc,
đặc biệt là công tác tâm lý - tiếp xúc).

1.2.2. Chọn thuốc điều trị động kinh


10

Bảng 1.3. Thuốc điều trị theo cơn động kinh [19]
Cơn cục bộ toàn

Cơn động kinh

thể thứ phát, co

cục bộ (đơn giản

cứng, co giật

và toàn thể)

Cơn vắng ý thức
Cơn vắng ý thức

điển hình, giật cơ
và mất trương
lực cơ

Lựa chọn đầu tiên
Acid valproic

Carbamazepin

Acid valproic

Acid valproic

Lamotrigin

Phenytoin

Ethosuximid

Lamotrigin

Topiramat

Lamotrigin

Topiramat

Oxcarbazepin
Acid valproic
Lựa chọn thay thế
Zonisamid

Levetiracetam

Lamotrigin

Clonazepam

Phenytoin

Topiramat

Clonazepam

Felbamat

Carbamazepin

Tiagagin

Oxcarbamazepin

Zonisamid

Phenobarbital

Gabapentin

Primidon

Phenobarbital

Felbamat

Primidon
Felbamat

Chọn thuốc theo hội chứng động kinh cũng dựa trên sự nhạy cảm của thuốc đối với
từng cá thể. Nói chung, thuốc động kinh phổ rộng thích hợp cho động kinh tồn thể.
Các động kinh toàn thể triệu chứng hoặc căn nguyên ẩn thường khó điều trị và hay
phải dùng đa trị liệu. Động kinh tồn thể vơ căn thường dễ kiểm sốt bằng acid
valproic.
Đối với ĐK cục bộ, tùy thuộc vào vị trí ổ ĐK mà người ta khuyên dùng các loại
thuốc cho phù hợp như [3]:
- ĐK thùy trán hoặc các cơn vận động xảy ra trong đêm: carbamazepin/
oxcarbamazepin.


11

- ĐK thùy trán đồng bộ hai bên: valproat, lamotrigin, valproat + lamotrigin,
valproat + carbamazepin.
- ĐK thùy chẩm: valproat.
- ĐK vùng trung tâm: topiramat.
- ĐK thùy thái dương do xơ hồi hải mã: carbamazepin/oxcarbamazepin.

1.2.3. Acid valproic

Biểu đồ 1.1. Công thức acid valproic
Acid valproic được tổng hợp vào năm 1881, nhưng cho đến năm 1963, tác dụng
chống ĐK mới được khám phá và sau đó được FDA chấp thuận chỉ định chống ĐK
vào năm 1979 [34]. Acid valproic là một chất có liên quan hóa học với các axit béo
tự do và được sử dụng trong điều trị các cơn co giật toàn phần, từng phần và vắng ý
thức. Acid valproic có phổ điều trị các loại ĐK rộng nhất so với các loại thuốc
chống động kinh hiện có khác. Acid valproic có thể được sử dụng để điều trị cơn
cấp tính và dự phịng cơn co giật mạn tính. Acid valproic cũng là một tác nhân hữu
ích để điều trị các rối loạn tâm tính lưỡng cực và phịng ngừa đau nửa đầu [7].

1.2.3.1. Dạng thuốc và hàm lượng [1]
Thuốc có thể dùng dưới dạng acid valproic, natri valproat hoặc natri valproat phối
hợp với acid valproic. Hàm lượng và liều lượng tính theo acid valproic.
Natri valproat:
Dung dịch uống, siro 250 mg/5ml (5 ml, 10 ml, 480 ml); dung dịch tiêm tĩnh mạch
100 mg/ml (5 ml, chứa natri edetat).
Acid valproic:
+ Viên nang mềm 250 mg; nang mềm giải phóng chậm: 125 mg, 250 mg, 500 mg.
+ Natri divalproex (acid valproic và natri valproat với tỷ lệ 1 : 1).
+ Viên nang cứng chứa các hạt bao 125 mg.
+ Viên nén giải phóng chậm 125 mg, 250 mg, 500 mg.


12

+ Viên nén giải phóng kéo dài 250 mg, 500 mg.

1.2.3.2. Dược lý và cơ chế tác dụng [1], [7].

Acid valproic hoặc natri valproat là thuốc chống động kinh, bị phân ly thành ion
valproat ở đường tiêu hóa. Cơ chế tác động chính xác của acid valproic vẫn chưa
được biết rõ. Tác dụng chống động kinh của valproat có lẽ thông qua chất ức chế
dẫn truyền thần kinh là acid gama-aminobutyric (GABA). Valproat có thể làm tăng
nồng độ GABA do ức chế chuyển hóa GABA hoặc tăng hoạt tính của GABA ở sau
sinap. Do đó, valproat có thể dùng trong nhiều loại cơn động kinh.

1.2.3.3. Dược động học [1], [7].
Acid valproic (hoặc natri valproat) hấp thu nhanh sau khi uống. Nồng độ đỉnh ion
valproat trong huyết tương đạt vào 1 - 4 giờ sau khi uống liều duy nhất acid
valproic. Khi dùng cùng với thức ăn, thuốc được hấp thu chậm hơn, nhưng không
ảnh hưởng đến tổng lượng hấp thu. T1/2 của valproat trong huyết tương nằm trong
khoảng 6 - 16 giờ. Thuốc thường có T1/2 ngắn hơn ở bệnh nhân có sử dụng đồng
thời các thuốc chống động kinh khác có khả năng gây cảm ứng enzym.
Valproat liên kết nhiều (90%) với protein huyết tương ở liều điều trị, tuy nhiên sự
liên kết phụ thuộc vào nồng độ và giảm khi nồng độ valproat cao. Sự liên kết này
thay đổi tùy theo người bệnh và có thể bị ảnh hưởng bởi các acid béo hoặc các
thuốc liên kết mạnh như với protein như salicylat. Protein huyết tương gắn kết với
acid valproic bị bão hòa ở khoảng trị liệu, điều này dẫn đến sẽ có ít protein gắn kết
hơn và nồng độ acid valproic tự do cao hơn khi nồng độ toàn phần cao.
Sự phụ thuộc vào nồng độ protein gắn kết của acid valproic dẫn đến thuốc tuân theo
dược động học phi tuyến tính (biểu đồ 1.2).


13

Css hoặc AUC

(Phenytoin)

Acid valproic

Liều (mg/ngày)

Biểu đồ 1.2. Dược động học phi tuyến tính của acid valproic [7]
Nếu một thuốc theo dược động học tuyến tính thì Css hoặc AUC tăng tỉ lệ theo liều
(đường thẳng). Nếu một thuốc theo dược động học phi tuyến tính thì Css hoặc AUC
khơng tăng tỉ lệ theo liều (đường cong). Nếu một thuốc theo dược động học
Michaelis-Menten (ví dụ: phenytoin, aspirin...) thì khi nồng độ thuốc ở trạng thái ổn
định tiến tới Km thì nồng độ trong huyết thanh tăng hơn mong đợi so với liều. Nếu
một thuốc theo dược động học phi tuyến tính phụ thuộc vào protein gắn kết (ví dụ:
acid valproic, dysopyramid...) thì nồng độ tồn phần ở trạng thái ổn định tăng ít hơn
mong đợi khi tăng liều.
Trong trường hợp của acid valproic, khi tăng liều sử dụng thì nồng độ tồn phần ở
trạng thái ổn định sẽ tăng ít hơn mong đợi nhưng nồng độ tự do ở trạng thái ổn định
sẽ tăng theo tỉ lệ khác. Ví dụ: khi liều tăng gấp đơi thì nồng độ tồn phần tăng 1,61,9 lần nhưng nồng độ tự do tăng gấp đơi (biểu đồ 1.3).
Có nhiều nghiên cứu đã được thực hiện để thiết lập nồng độ acid valproic tự do so
với nồng độ tồn phần. Theo ước tính có khoảng 5 - 10% nồng độ thuốc ở dạng tự
do so với nồng độ toàn phần ở khoảng trị liệu, do đó, nồng độ thuốc ở dạng tự do
trong khoảng trị liệu của acid valproic được thiết lập ở mức 2,5 – 10 μg/ml [7].


Nồng độ (µg/ml)

14

Tồn phần

Tự do

Liều acid valproic (mg/kg/ngày)

Biểu đồ 1.3. Dược động học nồng độ toàn phần và tự do của acid valproic [7]
Mặc dù nồng độ toàn phần của acid valproic tăng theo dạng phi tuyến tính khi tăng
liều (đường nét liền) nhưng nồng độ acid valproic tự do lại tăng tuyến tính (đường
nét đứt) so với liều.
Valproat bị chuyển hóa chủ yếu ở gan. Các đường chuyển hóa chính là glucuronid
hóa, beta oxy hóa ở ty lạp thể và oxy hóa ở microsom. Các chất chuyển hóa chính
được tạo thành là chất liên hợp glucuronid, acid 2 - propyl - 3 - ceto - pentanoic và
các acid 2 - propyl - hydroxypentanoic. Ðường thải trừ chính của các chất chuyển
hóa này qua nước tiểu.
Với cùng một liều, nếu bệnh nhân dùng valproat đơn độc, thuốc có T1/2 dài hơn và
nồng độ cao hơn so với bệnh nhân dùng đa liệu pháp. Ðiều này chủ yếu là do thuốc
chống động kinh khác gây cảm ứng enzym làm tăng thanh thải valproat bằng cách
oxy hóa ở microsom. Do những thay đổi trong thanh thải valproat này, cần tăng
cường theo dõi nồng độ thuốc chống động kinh, khi dùng thêm hoặc rút bớt thuốc
chống động kinh nào đó.
Chưa xác định được mối tương quan rõ rệt giữa liều dùng hàng ngày, nồng độ thuốc
trong huyết thanh và tác dụng điều trị. Tuy nhiên, khoảng trị liệu thường được chấp
nhận ở nồng độ 50 - 100 mg/L valproat toàn phần trong huyết tương.

1.2.3.4. Chỉ định [1]
Động kinh. Dùng đơn độc hoặc phụ trợ trong một số loại cơn sau: Cơn vắng ý thức,
cơn động kinh rung giật cơ, cơn động kinh toàn thể, cơn mất trương lực và cơn
phức hợp.


15

Điều trị phụ trợ cho người bệnh có nhiều loại cơn, tồn thân.

Valproat và ethosuximid có hiệu quả ngang nhau để điều trị cơn vắng ý thức, mặc
dù ethosuximid đôi khi được chọn là thuốc hàng đầu vì có độc tính thấp hơn.
Valproat được ưa dùng hơn đối với người bệnh vừa có cơn vắng ý thức vừa có cơn
co giật toàn thân.
Nhiều bác sĩ dùng valproat là thuốc hàng hai (sau phenytoin hoặc carbamazepin) để
điều trị cơn cục bộ. Valproat cũng có hiệu lực như phenytoin và carbamazepin để
điều trị cơn co giật (động kinh lớn) và là thuốc được chọn ưu tiên trị các cơn mất
trương lực và các cơn động kinh rung giật cơ.
Chú ý: semisodium valproat còn được dùng để điều trị cơn hưng cảm và để điều trị
dự phòng cơn đau nhức nửa đầu.

1.2.3.5. Liều lượng và cách dùng [1], [7]
 Liều lượng:
+ Dạng uống:
- Động kinh (co giật): khoảng điều trị (định lượng huyết thanh): 50 - 100
microgam/ml. Dùng liều 250 mg/ngày chia làm nhiều lần.
- Động kinh cục bộ phức hợp: Đối với người lớn và trẻ em  10 tuổi, 10 - 15
mg/kg/ngày, sau mỗi tuần có thể tăng thêm 5 - 10 mg/kg/ngày cho đến khi đạt tới
liều điều trị thích hợp. Liều tối đa là 60 mg/kg/ngày. Đối với trẻ nhỏ hơn có thể cần
liều duy trì lớn hơn.
- Cơn vắng ý thức đơn giản hoặc phức hợp: liều ban đầu thơng thường 15
mg/kg/ngày, liều lượng có thể tăng 5 - 10 mg/kg/ngày cách nhau 1 tuần cho tới khi
kiểm soát được cơn co giật hoặc các tác dụng phụ ngăn cản tăng liều thêm.
- Liều tối đa khuyến cáo: 60 mg/kg/ngày.
- Điều trị trạng thái động kinh kháng thuốc bằng diazepam tĩnh mạch: 400 - 600 mg
acid valproic thụt hậu môn hoặc thuốc đạn, cách 6 giờ/1 lần.
+ Dạng tiêm tĩnh mạch:
Trong trường hợp không dùng được đường uống, có thể dùng dạng natri valproat
tiêm tĩnh mạch nhưng nên chuyển sang dạng uống ngay khi có thể.

16

Truyền tĩnh mạch chậm trong vòng 60 phút (< 20 miligam/phút) với khoảng cách
liều tương tự như dạng uống.
+ Liều thông thường ở trẻ em:
Chống co giật: trẻ từ 1 đến 12 tuổi:
- Đơn trị liệu: ban đầu uống: 15 - 45 mg/kg/ngày, liều tăng cách nhau 1 tuần từ 5 10 mg/kg/ngày khi cần và dung nạp được thuốc.
- Đa trị liệu: Uống 30 - 100 mg/kg/ngày.
- Điều chỉnh liều dựa theo đáp ứng lâm sàng và nồng độ chống co giật trong huyết
thanh.
 Cách dùng:
+ Acid valproic uống, viên nang acid valproic phải nuốt, không nhai, để tránh kích
ứng tại chỗ ở miệng, họng. Nếu kích ứng đường tiêu hóa, thuốc có thể uống cùng
thức ăn. Những bệnh nhân không dung nạp được thuốc do các tác dụng phụ trên
đường tiêu hóa có thể chuyển sang dùng natri divalproex.
+ Dung dịch uống natri valproat không nên dùng cùng nước soda vì có thể giải
phóng acid valproic gây kích ứng tại chỗ ở miệng, họng và có vị khó chịu.
+ Đối với dạng tiêm tĩnh mạch: Nên pha thuốc bằng dung dịch tiêm tĩnh mạch
tương hợp (ví dụ: dung dịch dextrose 5%, natri clorid 0,9%, dung dịch Ringer
lactat…). Tiêm truyền tĩnh mạch với tốc độ nhanh có thể làm tăng nguy cơ tác dụng
không mong muốn.

1.2.3.6. Chống chỉ định [1]
Viêm gan cấp, viêm gan mạn, có tiền sử bản thân hoặc gia đình bị viêm gan nặng,
rối loạn chuyển hóa porphyrin, q mẫn với valproat.

1.2.3.7. Tác dụng khơng mong muốn [1]
Rất thường gặp, ADR > 10/100
+ Thần kinh trung ương: đau đầu, ảo giác, chóng mặt, mất ngủ, căng thẳng thần

kinh, đau.
+ Da: rụng tóc.
+ Tiêu hóa: nơn, buồn nôn, tiêu chảy, đau bụng, chậm tiêu, chán ăn.
+ Huyết học: giảm tiểu cầu.