Khảo sát sử dụng kháng sinh colistin tại bệnh viện nhân dân 115

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
-----------------

NGUYỄN HƯƠNG TRÀ

KHẢO SÁT SỬ DỤNG KHÁNG SINH COLISTIN
TẠI BỆNH VIỆN NHÂN DÂN 115

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

Thành phố Hồ Chí Minh – 2019

.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
----------------

NGUYỄN HƯƠNG TRÀ

KHẢO SÁT SỬ DỤNG KHÁNG SINH COLISTIN
TẠI BỆNH VIỆN NHÂN DÂN 115

Chuyên ngành: Dược lý – Dược lâm sàng
MÃ SỐ: 8720205

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

Người hướng dẫn khoa học
PGS.TS NGUYỄN TUẤN DŨNG

Thành phố Hồ Chí Minh – 2019

.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tơi cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của tôi.
Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được công bố
trong bất kỳ cơng trình nào khác.
Tác giả

NGUYỄN HƯƠNG TRÀ

.

.

TÓM TẮT
KHẢO SÁT SỬ DỤNG COLISTIN TẠI BỆNH VIỆN NHÂN DÂN 115
Đặt vấn đề: Colistin là một kháng sinh là một kháng sinh cũ được tìm ra vào năm
1949 nhưng đã dần khơng được sử dụng do độc tính cao trên thận. Tuy nhiên sự gia
tăng của các chủng vi khuẩn Gram âm đa kháng hiện nay khiến các bác sĩ phải cân
nhắc đến viện sử dụng lại kháng sinh này. Do đó, việc cân bằng giữa hiệu qủa điều
trị và giảm thiểu độc tính thơng qua việc sử dụng liều phù hợp cùng với việc kiểm
soát các yếu tố nguy cơ là hết sức quan trọng.
Mục tiêu: Khảo sát việc sử dụng colistin, đặc điểm độc tính thận và xác định các yếu
tố liên quan đến độc tính thận trên bệnh nhân sử dụng colistin.
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu cắt ngang mô tả được thực hiện
trên 212 bệnh nhân từ tháng 01/2018 đến tháng 12/2018 tại bệnh viện Nhân dân 115.
Kết quả: 96,7% trường hợp sử dụng colistin là phác đồ thay thế, không phải phác đồ
kinh nghiệm. Cặp phối hợp colistin + carbapenem đóng vai trò chủ yếu trong phác
đồ với tỉ lệ cao (64,2% với meropenem và 27,4% với imipenem). 14,2% được bổ sung
thêm colistin đường khí dung. Liều colistin trung bình hằng ngày là 5,86 ± 1,8
MIU/ngày, liều colistin tích luỹ là 65,81 ± 35,16 MIU. 31,3% bệnh nhân có xuất hiện
độc tính trên thận. Mức độ độc thận R (18,2%), I (36,4%), F (45,5%). Thời gian xuất
hiện độc thận trung vị 9 ngày. Có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa khả năng
xuất hiện độc tính thận với các yếu tố: liều colistin hằng ngày, thời gian dùng colistin
và sử dụng kèm thuốc vận mạch.
Kết luận: colistin chỉ sử dụng trong phác đồ thay thế điều trị nhiễm khuẩn Gram âm
đa kháng, khi các kháng sinh khác khơng cịn tác dụng. Tỉ lệ xuất hiện độc tính thận
vẫn cịn cao cho thấy sự cần thiết các biện pháp nhằm chỉ định thuốc và điều chỉnh
liều hợp lý để gỉảm thiểu tỉ lệ độc thận cũng như tiên lượng tử vong cho bệnh nhân.
Từ khố: colistin, độc tính thận.

.

.

ABSTRACT
INVESTAGATION ON COLISTIN USE AT PEOPLE'S HOSPITAL 115
Nguyen Huong Tra.
Supervisor: Nguyen Tuan Dung, Assoc. Prof.

Background: Colistin is an old antibiotic that was discovered in 1949 but has not
been used due to high nephrotoxicity. However, the proliferation of current
multidrug-resistant Gram-negative strains causes doctors to consider using this
antibiotic again. Therefore, the balance between the effectivenessb and the
minimization of nephrotoxicity through the use of appropriate doses and the control
of risk factors is extremely important.
Objectives: To investigate the use of colistin, nephrotoxicity characteristics and
identify risk factors related to nephrotoxicity in patients using colistin.
Materials and methods: a descriptive cross-sectional study was conducted on 212
patients from January 2018 to December 2018 at People's Hospital 115.
Results: 96.7% of all cases were alternative regimens, not empiric regimens. The
combination of colistin + carbapenem plays a major role in the regimens (64.2%
with meropenem and 27.4% with imipenem). 14.2% of cases were added inhaled
colistin. The average daily dose of colistin is 5.86 ± 1.8 MIU/day, the cumulative
colistin dose is 65.81 ± 35.16 MIU. 31.3% of patients had nephrotoxicity. The level
of toxicity: R (18.2%), I (36.4%), F (45.5%). Nephrotoxicity occurred in 9 days
(median). Nephrotoxicity is associated with daily colistin dose, duration of colistin
use, and concomitant vasopressor use.
Conclusion: Colistin is only used in alternative regimens for the treatment of
multidrug-resistant gram-negative infections, when other antibiotics are no longer
effective. The rate of occurrence of nephrotoxicity is still high, indicating the need for

appropriate prescribing and dose adjustment to minimize the rate of nephrotoxicity
as well as prognosis of death for patients.
Keywords: colistin, nephrotoxicity.

.


.

MỤC LỤC
DANH MỤC BẢNG ................................................................................................. iv
DANH MỤC HÌNH .................................................................................................. vi
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ...................................................................... vii
ĐẶT VẤN ĐỀ.............................................................................................................1
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU .........................................................................3
1.1. Giới thiệu về colistin ........................................................................................3
1.1.1. Cấu trúc hóa học ........................................................................................3
1.1.2. Dạng thuốc và hàm lượng ..........................................................................4
1.1.3. Cơ chế tác dụng .........................................................................................5
1.1.4. Phổ tác dụng ..............................................................................................7
1.1.5. Sự đề kháng colistin...................................................................................7
1.1.6. Đặc điểm dược động học, dược lực học ....................................................9
1.1.7. Phản ứng bất lợi .......................................................................................10
1.1.8. Liều và chế độ liều ...................................................................................15
1.1.9. Phối hợp thuốc trong điều trị ...................................................................19
1.2. Một số nghiên cứu trong và ngoài nước .........................................................22
1.2.1. Trong nước...............................................................................................22
1.2.2. Trên thế giới.............................................................................................23
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................24
2.1. Đối tượng nghiên cứu .....................................................................................24

2.2. Phương pháp nghiên cứu ................................................................................24
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu .................................................................................24
2.2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu ...........................................................24
2.2.3. Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu .........................................................24
2.2.4. Các bước thực hiện ..................................................................................24
2.2.5. Định nghĩa các biến số .............................................................................25
2.2.6. Phương pháp xử lý số liệu .......................................................................28

.

i


.

2.3. Đạo đức trong nghiên cứu ..............................................................................29
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .....................................................................30
3.1. Đặc điểm bệnh nhân sử dụng colistin tại bệnh viện Nhân dân 115 ...............30
3.1.1 Giới tính ....................................................................................................30
3.1.2. Tuổi, cân nặng, điểm APACHE II, điểm SOFA .....................................31
3.1.3. Đặc điểm chức năng thận trước khi dùng colistin ...................................31
3.1.4. Khoa điều trị ............................................................................................32
3.1.5. Bệnh mắc kèm .........................................................................................33
3.1.6. Thủ thuật ..................................................................................................34
3.1.7. Vi sinh ......................................................................................................35
3.1.8. Tình trạng ra viện, tình trạng thở máy, thời gian nằm viện, thời gian thở
máy.....................................................................................................................39
3.1.9. Loại nhiễm khuẩn ....................................................................................40
3.2. Tình hình sử dụng colistin tại bệnh viện Nhân dân 115 .................................41
3.2.1. Vị trí colistin trong trị liệu .......................................................................41

3.2.2. Kháng sinh dùng trước khi chỉ định colistin ...........................................41
3.2.3. Kháng sinh dùng phối hợp colistin ..........................................................43
3.2.4. Đường dùng và thời gian sử dụng colistin...............................................44
3.2.5. Liều nạp colistin ......................................................................................45
3.2.6. Chế độ liều colistin ..................................................................................46
3.3. Đặc điểm độc tính thận và các yếu tố liên quan đến độc tính thận trên bệnh
nhân sử dụng colistin .............................................................................................47
3.3.1. Đặc điểm độc tính thận trên bệnh nhân sử dụng colistin.........................47
3.3.2. Phân tích các yếu tố nguy cơ liên quan đến độc tính thận trên bệnh nhân
sử dụng colistin ..................................................................................................49
Chương 4. BÀN LUẬN ............................................................................................56
4.1 Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu .............................................................56
4.2 Đặc điểm sử dụng colistin ...............................................................................59

.

ii


.

4.3 Đặc điểm độc tính thận và các yếu tố liên quan đến độc tính thận trên bệnh
nhân sử dụng colistin .............................................................................................62
4.3.1 Đặc điểm độc tính thận .............................................................................62
4.3.2. Phân tích các yếu tố nguy cơ liên quan đến tổn thuơng thận trên bệnh
nhân sử dụng colistin .........................................................................................64
Chương 5. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................................67
5.1. Kết luận ..........................................................................................................67
5.1.1. Đặc điểm bệnh nhân sử dụng colistin tại bệnh viện Nhân dân 115.........67
5.1.2. Tình hình sử dụng colistin tại bệnh viện Nhân dân 115 ..........................67

5.1.3. Đặc điểm độc tính thận và các yếu tố liên quan đến độc tính thận trên
bệnh nhân sử dụng colistin tại bệnh viện Nhân dân 115 ...................................68
5.2. Kiến nghị ........................................................................................................68
TÀI LIỆU THAM KHẢO .........................................................................................70

.

iii


.

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1. 1 Mối quan hệ giữa các đơn vị liều ...............................................................5
Bảng 1. 2 Các yếu tố nguy cơ liên quan độc tính thận từ các nghiên cứu trên thế giới
...................................................................................................................................13
Bảng 1. 3 Chế độ liều tính theo thông số dược động học .........................................16
Bảng 1. 4 Chế độ liều hàng ngày của colistin theo cập nhật EMA và FDA 2016 ....17
Bảng 1. 5 Liều theo mức lọc cầu thận .......................................................................17
Bảng 1. 6 Hiệu quả hiệp đồng của việc phối hợp polymyxin với các KS khác ........21

Bảng 2. 1 Tiêu chuẩn RIFLE ....................................................................................27

Bảng 3. 1 Sự phân bố mẫu nghiên cứu theo giới tính ..............................................30
Bảng 3. 2 Tuổi, cân nặng và điểm APACHE II, điểm SOFA ..................................31
Bảng 3. 3 Đặc điểm chức năng thận trước khi dùng colistin ...................................31
Bảng 3. 4 Sự phân bố mẫu nghiên cứu theo khoa điều trị .......................................32
Bảng 3. 5 Sự phân bố số lượng bệnh mắc kèm và tỉ lệ từng loại bệnh mắc kèm ....33
Bảng 3. 6 Sự phân bố số lượng thủ thuật và tỉ lệ từng loại thủ thuật.......................34
Bảng 3. 7 Sự phân bố các loại bệnh phẩm ...............................................................35

Bảng 3. 8 Các chủng vi khuẩn được phân lập trong nghiên cứu .............................35
Bảng 3. 9 Tỉ lệ đề kháng kháng sinh của Acinetobacter baumannii ........................36
Bảng 3. 10 Tỉ lệ đề kháng kháng sinh của Pseudomonas aeruginosa ......................37
Bảng 3. 11 Tỉ lệ đề kháng kháng sinh của Pseudomonas cepacia ...........................37
Bảng 3. 12 Tỉ lệ đề kháng kháng sinh của Klebsiella pneumoniae .........................38
Bảng 3. 13 Tình trạng thở máy và nằm viện ............................................................39
Bảng 3. 14 Số lượng và tỉ lệ từng loại nhiễm khuẩn ................................................40
Bảng 3. 15 Vị trí của colistin trong liệu trình điều trị ..............................................41
Bảng 3. 16 Số lượng kháng sinh được sử dụng trước khi có chỉ định colistin ........41
Bảng 3. 17 Tỉ lệ từng loại kháng sinh cụ thể được dùng trước khi có chỉ định colistin
...................................................................................................................................42

.

iv


.

Bảng 3. 18 Số lượng kháng sinh được sử dụng phối hợp với colistin .....................43
Bảng 3. 19 Tỉ lệ từng loại kháng sinh cụ thể phối hợp với colistin .........................43
Bảng 3. 20 Sự phân bố mẫu nghiên cứu theo đường dùng colistin và thời gian sử
dụng colistin ..............................................................................................................44
Bảng 3. 21 Sự phân bố mẫu nghiên cứu theo chế độ liều nạp colistin ....................45
Bảng 3. 22 Liều colistin ...........................................................................................46
Bảng 3. 23 Tỉ lệ bệnh nhân có xuất hiện độc tính thận sau khi dùng colistin .........47
Bảng 3. 24 Thời gian xuất hiện độc tính thận ..........................................................47
Bảng 3. 25 Mức độ độc thận ....................................................................................48
Bảng 3. 26 Tỉ lệ bệnh nhân có hồi phục chức năng thận .........................................49
Bảng 3. 27 So sánh đặc điểm bệnh nhân giữa 2 nhóm có độc tính và khơng có độc

tính thận .....................................................................................................................49
Bảng 3. 28 So sánh đặc điểm sử dụng thuốc giữa 2 nhóm có độc tính và khơng có
độc tính thận ..............................................................................................................51
Bảng 3. 29 So sánh đặc điểm thuốc dùng kèm có độc thận giữa 2 nhóm có độc tính
và khơng có độc tính thận .........................................................................................52
Bảng 3. 30 Kết quả phân tích hồi quy logistic đa biến giữa khả năng xuất hiện độc
tính thận và các yếu tố liên quan ...............................................................................54

.

v


.

DANH MỤC HÌNH
Hình 1. 1 Cấu trúc hóa học của colistin và colistinmethate ........................................4
Hình 1. 2 Cơ chế tác dụng của colistin trên bề mặt tế bào vi khuẩn ...........................6
Hình 1. 3 Cơ chế đề kháng colistin .............................................................................8
Hình 1. 4 Con đường thải trừ của CMS và colistin.....................................................9
Hình 1. 5 Cơ chế độc thận thơng qua quá trình chết tế bào theo chương trình và hoại
tử................................................................................................................................12
Sơ đồ 3. 1 Quá tình lựa chọn mẫu nghiên cứu ..........................................................30
Đồ thị 3. 1 Đồ thị Kaplan-Meier mơ tả xác suất tích luỹ độc tính thận theo thời gian
...................................................................................................................................48

.

vi

.

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Chữ viết tắt
ACEI
AKI
ARB
APACHE II
AUC
BAL
BMI
BN
BUN
BVND
CBA
ClCr
CMS
COPD
Css
DAB
ĐM
ĐT
EMA
ESRD

Tiếng Anh
Angiotensin converting enzyme
inhibitors
Acute kidney impairment

Angiotensin receptor blocker
Acute physiology and chronic health
evaluation
Area under the curve
Bronchoalveolar Lavage
Body mass index
Blood Urea Nitrogen
Colistin base active
Creatinine clearin
Colistinmethate sodium
Chronic Obtructive Pulmonary Disease
Steady state concentration
diaminobutyric

European Medicines Agency
End stage renal disease

FDA

Food and drug administration

GFR
HSBA
HSTC – CĐ
ICU
KS
LPS
MDR
MIC
MIU

NSAIDs
PAE
PKD

Glomerular Filtration Rate

RCT

Randomized controlled trial

SCr
SOFA
TM
VK

Serum creatinine
Sequential organ failure assessment

Intensive care unit
Lipopolysaccharide
Multidrug-resistant
Minimum Inhibitory Concentration
Million international unit
Non-steroidal anti- inflammatory drugs
Post antibiotic effect

.

Tiếng Việt
Ức chế men chuyển

Suy thận cấp
Chẹn thụ thể β
Đánh giá độ nặng và tiên
lượng tử vong
Diện tích dưới đường cong
Rửa phế quản
Chỉ số khối cơ thể
Bệnh nhân
Nito của ure trong máu
Bệnh viện nhân dân
Colistin dạng hoạt tính
Độ thanh lọc creatinin
Natri colistimethat
Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính
Nồng độ ở trạng thái ổn định
Động mạch
Độc thận
Cơ quan Y tế Châu Âu
Suy thận giai đoạn cuối
Cục Quản lý Thực phẩm và
Dược phẩm
Độ lọc cầu thận
Hồ sơ bệnh án
Hồi sức Tích cực – Chống độc
Đơn vị hồi sức
Kháng sinh
Lipopolysaccaric
Đa kháng thuốc
Nồng độ ức chế tối thiểu
Triệu đơn vị quốc tế

Kháng viêm non-steroid
Tác dụng hậu kháng sinh
Phun khí dung
Thử nghiệm ngẫu nhiên có đối
chứng
Creatinine huyết thanh
Đánh giá mức độ suy tạng
Tĩnh mạch
Vi khuẩn

vii


.

ĐẶT VẤN ĐỀ
Nhiễm khuẩn bệnh viện hiện nay đang là một trong những vấn đề gây lo ngại
hàng đầu của Việt Nam, làm gia tăng việc sử dụng kháng sinh, kéo dài thời gian nằm
viện, tăng chi phí điều trị cũng như làm tăng tỉ lệ tử vong. Theo báo cáo của tác giả
Cao Xuân Minh và cộng sự, tỉ lệ phân bố của Acinetobacter baumannii tại khoa ICU
chiếm 13,9%, tỉ lệ tử vong lên đến 45,45% [5]. Tình hình đề kháng kháng sinh ngày
càng gia tăng, xuất hiện những chủng vi khuẩn đa kháng thuốc hoặc thậm chí là tồn
kháng kết hợp với sự khan hiếm các dịng kháng sinh mới khiến cho việc điều trị
nhiễm khuẩn trở nên khó khăn vơ cùng. Trước sự gia tăng mạnh mẽ của các bệnh lý
nhiễm trùng do các chủng vi khuẩn Gram âm đa kháng như Pseudomonas aeruginosa,
Acinetobacter baumannii và Klebsiella pneumoniae, colistin được sử dụng lại như là
liệu pháp cứu cánh cho những trường hợp nhiễm khuẩn nặng, đặc biệt tại các đơn vị
hồi sức [57], [66].
Colistin là một kháng sinh cũ được tìm ra vào năm 1949 nhưng đã dần không
được sử dụng ở hầu hết các nơi trên thế giới bởi sự lo ngại khả năng gây độc tính ở

thận và hệ thần kinh, đặc biệt là độc tính cao trên thận [95], [67]. Tuy nhiên, đứng
trước sự gia tăng đề kháng của vi khuẩn, các bác sĩ phải cân nhắc đến việc sử dụng
lại kháng sinh này, với chế độ liều cao, sử dụng kết hợp đường khí dung nhằm đảm
bảo hiệu quả điều trị [63], [52], [20]. Khi đó, độc tính của thuốc cũng gia tăng, lại
trở thành mối lo ngại cho các bác sĩ điều trị. Tỉ lệ xuất hiện độc tính thận trên bệnh
nhân sử dụng colistin ghi nhận từ các nghiên cứu khác trên thế giới rất khác nhau,
dao động trong khoảng từ 10,9 % đến 76,1% [9], [92]. Trước tình hình đó, việc cân
bằng giữa hiệu quả điều trị và giảm thiểu độc tính, ngăn ngừa sự phát sinh đề kháng
thuốc thơng qua việc sử dụng chế độ liều phù hợp cùng với việc kiểm soát các yếu tố
nguy cơ là việc hết sức quan trọng.
Tại Bệnh viện Nhân dân 115, colistin cũng đã được đưa vào danh mục thuốc
bệnh viện và chủ yếu được sử dụng tại các khoa hồi sức. Để có cái nhìn tổng quan
hơn về việc sử dụng colistin tại bệnh viện, góp phần cung cấp thơng tin hỗ trợ cho

1
.


.

bác sĩ trong công tác điều trị, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Khảo sát sử
dụng kháng sinh colistin tại Bệnh viện Nhân dân 115” với các mục tiêu như sau:
1. Khảo sát đặc điểm bệnh nhân sử dụng colistin tại Bệnh viện Nhân dân 115.
2. Khảo sát tình hình sử dụng colistin tại Bệnh viện Nhân dân 115.
3. Khảo sát đặc điểm độc tính thận và xác định các yếu tố liên quan đến độc tính
thận trên bệnh nhân sử dụng colistin tại Bệnh viện Nhân dân 115.

2
.

.

Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Giới thiệu về colistin
Colistin (còn gọi là polymyxin E) là một kháng sinh thuộc nhóm polymyxin.
Trong nhóm này chỉ có colistin và polymyxin B được sử dụng trên lâm sàng. Colistin
lần đầu tiên được phân lập tại Nhật Bản từ chủng Bacillus polymyxa var colistinus
vào năm 1949 [30] và được sử dụng trên lâm sàng từ những năm 1960 nhưng sau đó
khoảng một thập kỷ đã bị thay thế bằng các kháng sinh khác bởi các tác dụng phụ
nghiêm trọng, đặc biệt là trên thận [57], [66]. Trong khoảng 10 – 15 năm trở lại đây,
với sự xuất hiện của chủng vi khuẩn gram âm đa kháng, đặc biệt là Pseudomonas
aeruginosa, Acinetobacter baumannii và Klebsiella pneumonia, cùng với sự khan
hiếm của việc nghiên cứu phát triển các kháng sinh mới, dẫn đến việc đưa colistin
quay trở lại trong điều trị lâm sàng [57], [59], [66]. Tác dụng diệt khuẩn của colistin
phụ thuộc vào nồng độ, ngồi ra colistin còn có tác dụng hậu kháng sinh (PAE) chống
lại các vi khuẩn như Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii và
Klebsiella pneumonia [45].
1.1.1. Cấu trúc hóa học
Polymyxin là nhóm kháng sinh có cấu trúc lipopeptid lưỡng cực với phần thân
lipid nhờ có cấu trúc acyl béo và phần thân nước nhờ các acid 2,4-diaminobutyric
(DAB). Chính vì cấu trúc lưỡng cực nên colistin dễ dàng phân bố vào trong máu (hòa
tan tốt trong nước) và xuyên qua được màng lipid của vi khuẩn. Polymyxin gồm 2
loại là polymyxin B và polymyxin E (còn được gọi là colistin), khác nhau bởi một
nhóm acid amin duy nhất trong cấu trúc vịng peptid, được sử dụng trên lâm sàng

[68].
Colistin (polymyxin E) là dạng hỡn hợp của nhiều thành phần, trong đó có hai
thành phần chính là polypeptid E1 và E2 còn được gọi là colistin A và colistin B (hình
1.1), khác nhau về độ dài của chuỗi acyl béo [68].

3
.


.

Hình 1. 1 Cấu trúc hóa học của colistin và colistinmethate
A: Colistin A (acid 6-methyloctanoic) và colistin B (acid 6-methylheptanoic)
B: Colistinmethat A và colistinmethat B

1.1.2. Dạng thuốc và hàm lượng
Hai dạng colistin có trên thị trường là colistin sulfate và natri colistimethate
(còn gọi là colistin methanesulfate - CMS). Colistin sulfate được dùng bằng đường
uống (viên nén hoặc sirô) để khử trùng ruột và bôi tại chỗ để điều trị nhiễm trùng da
do vi khuẩn. Natri colistimethate được dùng bằng đường tiêm và có thể tiêm tĩnh
mạch, tiêm bắp hoặc bằng đường phun khí dung. Natri colistimethate có hoạt lực kém
hơn và ít độc hơn colistin sulfate. Natri colistimethate là tiền chất của colistin, được
tạo ra bởi phản ứng của colistin với formaldehyd và natri bisulfit. Do đó, ở pH sinh
lý, colistin là một polycation nhưng CMS là một polyanion. Cấu trúc hóa học khác
nhau đã tạo ra sự khác biệt về dược động học, dược lực học giữa colistin và CMS

[78], [67].
Do đã được đưa vào sử dụng từ những năm 1950 nên colistin đã không phải
trải qua các giai đoạn nghiên cứu phát triển thuốc như hiện nay. Vì vậy, thông tin

4
.

.

hướng dẫn cho các nhà lâm sàng khi thuốc được sử dụng lại vẫn còn nhiều hạn chế.
Một trong những vấn đề gây khó khăn là có nhiều đơn vị tính liều colistin khác nhau
được sử dụng. Có 2 đơn vị quy ước chính được sử dụng trên tồn thế giới về liều
lượng của colistin bao gồm: đơn vị quốc tế (IU) và đơn vị mg colistin dạng hoạt tính
(CBA). Các hướng dẫn về chế độ liều cũng được tính theo 2 đơn vị quy ước này. Tuy
nhiên, trên nhãn các sản phẩm thuốc tiêm có thể trình bày dưới dạng đơn vị quốc tế
hoặc mg colistimethate dẫn đến những hiểu lầm và sai sót khi sử dụng trên lâm sàng.
Trên thực tế, 1 triệu đơn vị (MIU) tương ứng với 80mg CMS và được quy đổi tương
đương khoảng 33,3 mg dạng colistin có hoạt tính [28].
Để tránh nhầm lẫn giữa liều lượng CMS và colistin dạng base, liều nên được
thể hiện dưới dạng đơn vị quốc tế (IU) của CMS [28]
Bảng 1. 1 Mối quan hệ giữa các đơn vị liều
CMS (IU)

CMS (mg)

Colistin dạng base (mg)

1 000 000

80

33,3

Một số dạng bào chế [6]
- Viên nén 1.500.000 IU colistin sulfat (tương đương với 50 mg colistin base)
- Sirô: 250.000 IU/5 ml (colistin sulfat)
- Thuốc tiêm dạng bột 500.000 IU/lọ (tương đương với 40 mg CMS hoặc 16,6 mg

colistin base); 1.000.000 IU/lọ (tương đương với 80 mg CMS hoặc 33,3 mg
colistin base). Dung môi để pha kèm theo: ống 3 ml dung dịch natri clorid 0,9%.
Ngồi ra cịn có dạng thuốc dùng tại chỗ như: thuốc nước nhỏ tai, nhỏ mắt; thuốc
mỡ tra mắt.
1.1.3. Cơ chế tác dụng
Colistin là kháng sinh diệt khuẩn có hoạt lực phụ thuộc vào nồng độ ức chế tối
thiểu vi khuẩn (MIC), khả năng diệt khuẩn theo thời gian và có tác dụng hậu kháng
sinh (PAE - khả năng ức chế sự phát triển của vi khuẩn kể cả khi khơng cịn kháng
sinh tại ổ nhiễm khuẩn [58]. Ở vi khuẩn Gram âm, màng ngoài tế bào đóng vai trò là
hàng rào ngăn thấm, được cấu tạo bởi lớp phospholipid bên trong và bên ngoài gồm

5
.


.

lipopolysaccharid (LPS), protein và phospholipid. Lipid A là thành phần quan trọng
nhất của LPS có vai trò giữ chặt các ch̃i acyl béo ở bên trong nhờ đặc tính thân
lipid, giúp ổn định toàn bộ cấu trúc màng ngoài của tế bào vi khuẩn. Một số cation
hóa trị 2 như Ca2+ và Mg2+ giữ vai trò là cầu nối giữa các phân tử LPS cạnh nhau

[91].
Cơ chế tác động chi tiết của colistin vẫn chưa được xác định rõ ràng, còn nhiều
tranh cãi. Cơ chế được đồng thuận nhất hiện nay liên quan đến sự ly giải màng tế bào
vi khuẩn. Màng tế bào vi khuẩn là vị trí hoạt động ban đầu của colistin [30]. Colistin
mang nhiều điện tích dương (polycation), gắn tĩnh điện với nhóm phosphate mang
điện tích âm trong thành phần của lipid A lớp màng ngoài của vi khuẩn Gram âm,
thay thế chỗ cho các cation hóa trị hai là Ca2+ và ion Mg2+. Colistin thơng qua sự
tương tác tĩnh điện phá vỡ bề mặt màng tế bào và giải phóng LPS, tiếp tục thấm vào

trong và phá vỡ lớp phospholipid kép ở màng trong dẫn đến màng tế bào bị ly giải và
gây chết tế bào (hình 1.2) [61]

Hình 1. 2 Cơ chế tác dụng của colistin trên bề mặt tế bào vi khuẩn
Chính vì khả năng ly giải màng tế bào, colistin tạo con đường cho các kháng
sinh thân nước như rifampicin, carbapenems, glycopeptid và tetracyclin dễ dàng đi
vào trong tế bào vi khuẩn, mang đến tác dụng hiệp đồng trong điều trị. Colistin cũng

6
.


.

có khả năng gắn kết và trung hịa phân tử lipopolysaccharid của vi khuẩn và đây chính
là hoạt tính kháng nội độc tố của thuốc [56].
1.1.4. Phổ tác dụng
Colistin có tác dụng tốt trên hầu hết các trực khuẩn Gram âm hiếu khí, bao
gồm các lồi Acinetobacter, P. aeruginosa, Klebsiella, Enterobacter, Escherichia
coli, các loài Salmonella, Shigella, Citrobacter, Yersinia pseudotuberculosis,
Morganella morganii, và Haemophilus influenzae [30], [38]. Colistin còn được
chứng minh có tác dụng in vitro đáng kể trên các chủng Stenotrophomonas
maltophilia (83 - 88% các chủng được kiểm tra cho kết quả nhạy cảm với colistin
trong 2 nghiên cứu gần đây) [41]. Colistin cũng được báo cáo là có hoạt tính trên một
số loài Mycobacteria, bao gồm Mycobacterium xenopi, Mycobacterium
intracellulare,

Mycobacterium

tuberculosis,

Mycobacterium

fortuitum,

Mycobacterium phlei, và Mycobacterium smegmatis [30], [38].
Tuy nhiên, Pseudomonas mallei, Burkholderia cepacia, các loài Proteus,
Providencia, Serratia, Edwardsiella, và Brucella đều kháng với colistin. Bên cạnh
đó, colistin khơng có hoạt tính đối với trực khuẩn Gram dương, cầu khuẩn, tất cả các
vi khuẩn kị khí, nấm, và kí sinh trùng [29], [38]
1.1.5. Sự đề kháng colistin
Giống như những kháng sinh khác, colistin cũng khơng thốt khỏi sự đề kháng
của các vi khuẩn. Mặc dù tỷ lệ kháng thuốc colistin hiện tương đối hiếm trên tồn thế
giới, có thể phản ánh việc sử dụng colistin vẫn chưa phổ biến rộng rãi, các chủng
kháng colistin gần đây đã được xác định trong một số chủng vi khuẩn gram âm như
Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae và Pseudomonas aeruginosa [75].
Mặc dù cơ chế kháng thuốc vẫn chưa rõ ràng, nhưng đề kháng với colistin bằng nhiều
cơ chế phân tử kháng thuốc đã được xác định trên nhiều loài vi khuẩn khác nhau được
phân lập trên lâm sàng, được cho là có liên quan đến việc sửa đổi LPS qua các con
đường khác nhau. Các cơ chế này bao gồm: sự thay đổi cấu trúc màng ngoài và giảm
tổng điện tích âm của LPS, tạo hệ thống bơm đẩy kháng sinh, sản xuất quá nhiều
7
.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

polysaccharid vỏ, thay đổi protein màng ngoài và mặc dù các cơ chế enzyme kháng
thuốc chưa biết rõ nhưng cũng đã có báo cáo về việc tạo men colistinase trên chủng
B. polymyxa [14], [60].

Kháng colistin ở vi khuẩn Gram âm thường gặp nhất do giảm liên kết với màng
ngoài do vi khuẩn do sự thay đổi lipopolysaccharid gây ra bởi những thay đổi trong
PhoPQ và PmrAB, cả hai hệ thống điều tiết thành phần, dẫn đến một lipid A anion
dừng hoặc giảm tương tác ban đầu này với cơ chế khác nhau. Các locus pmr là một
hệ thống truyền tải tín hiệu hai thành phần được điều chỉnh tự động, ngoài bộ cảm
biến-kinase và bộ điều chỉnh đáp ứng, cũng bao gồm một bộ chuyển đổi ethanolamin.
Ethanol transferase góp phần kháng colistin bằng cách thêm các ethanolamin vào
lipid - một thành phần của LPS, làm giảm điện tích âm của màng vi khuẩn, và do đó
làm giảm sự gắn kết của colistin tích điện dương. Mơ hình biểu hiện của hai hệ thống
điều tiết thành phần có sự hiện diện của colistin khác với colistin: tổng thể, pmrAB,
pmrD và phoPQ biểu hiện cao nhất ở giai đoạn dừng khi khơng có colistin, nhưng
biểu hiện của pmrD và phoPQ giảm với sự tăng trưởng trong sự hiện diện của colistin.
Trong nhiều vi khuẩn Gram âm, kháng polymyxin thường xuyên nhất qua trung gian
bằng cách thay thế lipid A bằng cách thêm 4-amino-4-deoxy-L-arabinose (LAra4N)
và / hoặc phosphoethanolamin (PEtn). Hành động này đòi hỏi các sản phẩm của locus
và ethanol và ugd và pbg, được trung gian bởi pmrC, do đó những thay đổi này loại
bỏ các điện tích âm, làm giảm ái lực của LPS, do đó làm tăng tính kháng với
polymyxins.

Hình 1. 3 Cơ chế đề kháng colistin
8
.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

1.1.6. Đặc điểm dược động học, dược lực học
Colistin sulfat và natri colistimethate (CMS) không được hấp thu qua đường
tiêu hóa khi dùng đường uống. Trong dung dịch nước, CMS bị thủy phân, tạo thành
một hỗn hợp phức tạp của colistin và các dẫn xuất của sulfomethylat. Colistin và

CMS phân bố kém tại các khoang màng phổi, nhu mô phổi, xương, dịch khớp và dịch
não tủy. CMS gắn chặt với lipid màng tế bào tại nhiều mô trong cơ thể, bao gồm cả
gan, phổi, thận, não, tim và cơ bắp. Ở những cơ thể khỏe mạnh, colistin đạt nồng độ
đỉnh trong huyết thanh sau 10 phút tiêm tĩnh mạch. Thời gian bán thải của CMS là 23 giờ và của colistin là 250 phút sau khi tiêm tĩnh mạch [64]. Trên các bệnh nhân
nguy kịch, colistin đạt nồng độ đỉnh sau 7 giờ tiêm tĩnh mạch. Thời gian bán thải của
CMS và colistin tương ứng là 2,3 giờ và 14,4 giờ [79]. CMS được thải trừ chủ yếu
qua thận. Trái lại, colistin được thải trừ chủ yếu bằng cơ chế không qua thận chưa
được hiểu rõ. Trên bệnh nhân suy thận, sự bài tiết của CMS qua thận giảm, do đó,
CMS được chuyển đổi sang colistin nhiều hơn; điều này giải thích lý do tại sao cần
giảm liều CMS ở bệnh nhân suy thận mà chưa điều trị thay thế thận [49].
Thải trừ
qua thận
Thải trừ qua thận

Thải trừ ngồi thận
(thuỷ phân)

Thải trừ ngồi thận

Hình 1. 4 Con đường thải trừ của CMS và colistin
Trong một nghiên cứu lớn về dược động học của colistin, Garonzik và cộng
sự đã chỉ ra thông số PK/PD dự đoán tốt nhất cho hiệu quả của colistin đối với

9
.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

P.aeruginosa và A.baumannii là tỉ số fAUC0-24/MIC (f biểu thị cho colistin không

liên kết với protein) [35]. Một chuỗi các nghiên cứu gần đây sử dụng mơ hình in vitro
và in vivo cũng đã chứng minh kết quả tương tự [8]. Những nghiên cứu này làm nổi
bật tầm quan trọng của lượng thuốc “phơi nhiễm” trung bình theo thời gian của cơ
thể với colistin hơn là nồng độ đỉnh đạt được trong huyết thanh [64]. Tại thời điểm
nghiên cứu của Garonzik và cộng sự, mức độ liên kết protein trong máu của colistin
vẫn chưa được biết rõ. Bởi vậy, AUC0-24/MIC trở thành thơng số ước tính hiệu quả
cho colistin [35]. Bên cạnh đó, tác dụng hậu kháng sinh (PAE) của colistin rất yếu,
sự phát triển trở lại của vi khuẩn xảy ra trong vòng 24 giờ dẫn đến nguy cơ kháng
thuốc ở các chủng dị kháng. Những phát hiện này chỉ ra rằng, trong thực hành lâm
sàng, tối ưu hóa sự “phơi nhiễm” thuốc trung bình theo thời gian với colistin bằng
cách thu hẹp khoảng cách liều có thể giúp cải thiện hiệu quả điều trị và giảm nguy cơ
kháng thuốc [8].
1.1.7. Phản ứng bất lợi
Các phản ứng bất lợi thường gặp nhất khi sử dụng colistin là độc tính trên thận
và độc tính trên hệ thần kinh. Các phản ứng bất lợi khác cũng đã được báo cáo liên
quan đến việc sử dụng colistin bao gồm phản ứng quá mẫn, phát ban da, mề đay, sốt,
rối loạn tiêu hóa nhẹ, phong bế thần kinh cơ. Viêm đại tràng giả mạc do colistin mặc
dù hiếm nhưng vẫn có thể xảy ra [46]. Tỷ lệ phản ứng dị ứng do sử dụng colistin đã
được báo cáo trong khoảng 2%. Điều trị bằng colistin qua đường khí dung có thể
phức tạp hơn do co thắt phế quản và tức ngực. Tuy nhiên, điều trị bằng thuốc chủ vận
β2 đường hít trước khi bắt đầu điều trị bằng colistin khí dung có thể ngăn ngừa sự co
thắt phế quản.
1.1.7.1. Tác dụng phụ trên thận
Độc tính thận cũng phụ thuộc vào liều và thường có thể hồi phục sau khi ngưng
điều trị sớm với thuốc. Tần suất gặp độc tính thận được báo cáo rất khác nhau trong
các nghiên cứu, dao động từ 0% đến 76,1%. Độc tính trên thận chủ yếu bao gồm hoại

10
.

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

tử ống thận cấp tính biểu hiện như giảm độ thanh thải creatinin và tăng nồng độ urê
và creatinin huyết thanh, có thể có protein niệu, trụ niệu và gây thiểu niệu [71].
Ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường (creatinin huyết thanh
< 1,2 mg/dL), độc tính thận được xác định khi creatinin huyết thanh tăng ở mức >
2mg/dL, giảm 50% độ thanh thải creatinin so với giá trị ban đầu hoặc suy giảm chức
năng thận dẫn đến nhu cầu điều trị thay thế thận. Ở những bệnh nhân có rối loạn chức
năng thận từ trước, suy thận được xác định khi tăng nồng độ creatinin huyết thanh
bằng hoặc hơn 50% ban đầu, giảm 50% độ thanh thải creatinin so với giá trị ban đầu
hoặc giảm chức năng thận dẫn đến cần điều trị thay thế thận. Độ thanh thải creatinin
được tính tốn bằng công thức Cockroft-Gault [33], [71].
CMS được loại trừ chủ yếu bằng cách bài tiết qua thận, và bài tiết nước tiểu
liên quan đến bài tiết ống thận. Colistin sau khi lọc qua cầu thận được tái hấp thu ở
ống thận (lên đến 80%) và hầu hết các colistin lọc được giữ lại trong cơ thể, do đó
được thải trừ chủ yếu qua con đường ngồi thận [42], [57]. Độc tính trên thận của
colistin chủ yếu liên quan đến acid diaminobutyric và các thành phần acid béo, cơ
chế độc tính trên thận tương tự như tác dụng kháng khuẩn của nó. Trên thực tế,
colistin làm tăng tính thấm màng tế bào biểu mô ống thận, gây rò rĩ các cation, anion
và dòng nước dẫn đến tế bào bị sưng phồng lên và ly giải. Vì vậy, colistin gây ra hoại
tử ống thận cấp tính biểu hiện như sự gia tăng creatinin huyết thanh và giảm độ thanh
thải creatinin, ngoài ra còn có protein niệu, trụ niệu và gây thiểu niệu. Tác dụng phụ
này của colistin phụ thuộc vào nồng độ và thời gian phơi nhiễm. Ngồi ra cịn có báo
cáo trường hợp viêm thận kẽ cấp do phản ứng quá mẫn với polymixines [83], [87].
Hiện nay, quá trình chết tế bào theo chương trình (apoptosis) và hoại tử (necrosis)
được xem là cơ chế chính liên quan đến độc tính thận của colistin. Sau khi được hấp
thu vào ống thận, colistin làm giảm hoạt tính của hệ thống chống oxy hóa (bao gồm
catalase, superoxid dismutase và glutathione), gây rối loạn ty thể, làm tăng các yếu
tố gây chết tế bào theo chương trình, giải phóng cytochrom c và sinh các gốc oxy

hoạt động, cuối cùng dẫn đến chết tế bào và hoại tử (hình 1.5 ) [85].

11
.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

Hình 1. 5 Cơ chế độc thận thơng qua q trình chết tế bào theo chương trình và
hoại tử
Độc tính trên thận của colistin đơi khi được báo cáo là khởi đầu rất nhanh.
Trong nghiên cứu của Deryke và công sự, 100% bệnh nhân xuất hiện độc tính trên
thận trong vòng 5 ngày điều trị [24]. Trái lại, nghiên cứu của Pogue và cộng sự nhận
thấy độc tính xảy ra trong tuần đầu của đợt điều trị [80]. Trong một nghiên cứu thuần
tập khác của Ko và cộng sự, AKI xảy ra trên 54,6% bệnh nhân, trong đó 70% xảy ra
sớm (trong vòng 7 ngày đầu của đợt điều trị), 30% còn lại xảy ra muộn hơn. Những
bệnh nhân xuất hiện AKI sớm có tỉ lệ tử vong cao hơn những bệnh nhân xuất hiên
AKI muộn [51].
Ảnh hưởng của các yếu tố nguy cơ lên độc tính thận của colistin đã được
nghiên cứu ở nhiều nơi trên thế giới. Bảng sau tóm tắt đặc điểm và kết quả của một
số nghiên cứu điển hình:

12
.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

Bảng 1. 2 Các yếu tố nguy cơ liên quan độc tính thận từ các nghiên cứu trên thế giới
Thiết kế nghiên cứu & Định nghĩa độc

đặc điểm mẫu
tính thận

Tác giả (năm)

(2010) [31]

Deryke và cs
(2010) [24]

Ko và cs

(2011) [51]

Pogue và cs

26/258 (10,4%) có độc tính thận

Hồi cứu trên 30 BN

RIFLE

Tính liều theo trọng lượng thực ở BN
10/30 (30%) có độc tính thận: I (30%),
béo phì là yếu tố liên quan đến độc
F (50%), L (20%). Độc tính xuất hiện
tính thận. Tuổi cao, dùng kèm thuốc
trong 5 ngày đầu dùng thuốc
lợi tiểu, thuốc vận mạch

Hồi cứu trên 119 BN
dùng colistin liều
5mg/kg/ngày.

Tăng 150%
SCr so với
ban đầu.

65/119 (54,6%) có độc tính. 46/65
(70%) xuất hiện dưới 7 ngày và 19/65
(30%) sau 7 ngày. 13/65 (20%) có hồi
phục.

RIFLE

Liều trên 5mg/kg/ngày, dùng
54/126 (43%) có độc tính: R (30,3%), I
kèm rifampin hoặc các thuốc độc
(39,4%), F (30,3%).
thận khác

Hồi cứu trên 126 BN

(2011) [80]

Quan sát thuần tập tiến
cứu trên 70 BN dùng chế
độ liều cao colistin

Dalfino và cs

(2015) [22]

Yếu tố nguy cơ

Tăng creatinin
> 50% ban đầu
hoặc cần phải
lọc máu

Thuần tập hồi cứu 258
bệnh nhân

Falagas và cs

Kết quả

9MIU/ngày

AKIN

31/70 (44%) BN có độc tính thận.

Liều hàng ngày và tích lũy khơng
làm tăng độc tính.

Nhóm độc tính thận có bilirubin
tồn phần cao hơn. Sử dụng đồng
thời các thuốc độc thận không phải
là yếu tố nguy cơ.

Suy giảm chức năng thận từ trước
(GFR < 50 ml/phút/1,73m2) và tuổi
cao.

13
.