Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, đột biến gen BRAF v600e và kết quả điều trị ngoại khoa ung thư tuyến giáp tt

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

BÙI ĐẶNG MINH TRÍ

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN
LÂM SÀNG, ĐỘT BIẾN GEN BRAF V600E VÀ
KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ NGOẠI KHOA UNG THƯ
TUYẾN GIÁP

Chuyên ngành: Ngoại khoa
Mã số: 9720104

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2019


CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HỒN THÀNH TẠI:
HỌC VIỆN QN Y

Người hướng dẫn khoa học:
1. PGS.TS. Mai Văn Viện
2. PGS.TS. Nghiêm Đức Thuận

Phản biện 1: GS.TS. Lê Ngọc Thành
Phản biện 2: PGS.TS. Lê Đình Roanh
Phản biện 3: PGS.TS. Nguyễn Hữu Ước

Luận án sẽ được bảo vệ tại Hội đồng đánh giá luận án cấp Trường
họp tại: Học viện Quân Y
Vào hồi..... giờ..... ngày..... tháng..... năm 2019

Có thể tìm hiểu luận án tại:
- Thư viện Quốc Gia Việt Nam.
- Thư viện Học viện Quân Y


DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ KẾT QUẢ
NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
1.

Bùi Đặng Minh Trí, Mai Văn Viện, Nghiêm Đức Thuận, và
CS (2018), Nghiên cứu đặc điểm điều trị ngoại khoa ung thư
biểu mô tuyến giáp tại Bệnh viện Quân y 103, Tạp chí Y học
Việt Nam, 2: 22-25.

2.

Bùi Đặng Minh Trí, Mai Văn Viện, Nghiêm Đức Thuận , và
CS

(2018).

Research

on

clinical

characteristics,

immunohistochemistry and mutation of braf gene in patients
with thyroid carcinoma., Tạp chí Y Dược học Quân sự, 43 (9):
163-171.



GIỚI THIỆU LUẬN ÁN
ĐẶT VẤN ĐỀ
Theo Hiệp hội bệnh nhân sống sót sau khi mắc ung thư tuyến
giáp (2012), ung thư biểu mô tuyến giáp là ung thư nội tiết phổ biến
nhất [1]. Peterson E., De P., và Nuttall R. (2012) nhận định [2] trong
30 năm qua, nhiều quốc gia đã ghi nhận sự gia tăng đáng kể tỷ lệ mắc
ung thư biểu mơ tuyến giáp, mức tăng trung bình là 67% ở phụ nữ và
48% ở nam giới từ năm 1973 đến năm 2002. Ở Mỹ, theo báo cáo của
Morrison S.A. (2014) [3] số ca bệnh tăng 25% trong 3 năm, hơn
56.000 người được chẩn đoán mắc mới ung thư tuyến giáp vào năm
2012 và có hơn 200.000 người được chẩn đốn mới trên tồn thế giới
trong một năm. Hiệp hội bệnh nhân sống sót sau khi mắc ung thư
tuyến giáp [1] cũng cho rằng khoảng 70% số người được chẩn đốn
ung thư biểu mơ tuyến giáp ở độ tuổi từ 20 đến 55 và tỷ lệ nam/ nữ =
7/3.
Ung thư biểu mô tuyến giáp được chia thành hai thể: biệt hóa và
khơng biệt hóa. Thể biệt hố chiếm đa số,bao gồm thể nhú, nang và nhúnang kết hợp. Thể khơng biệt hố bao gồm thể tuỷ, thể bất định sản.
Theo Kaczka K. và CS (2012) [7] trong đa số các trường hợp,
sau phẫu thuật cắt bỏ nhân tuyến giáp, bệnh lý của tuyến giáp được
chẩn đốn bằng mơ bệnh học với phương pháp nhuộm HE thông

thường. Tuy nhiên, có những trường hợp khơng đủ thơng tin cận lâm
sàng đề phân biệt giữa tổn thương lành tính và ác tính nếu chỉ nhuộm
HE thơng thường. Nhiều nghiên cứu của các tác giả Lange D. (2004)
[8], Demellawy D.E. (2008) [9] và Fischer S. (2008) [10] và những
cộng sự của họ đã chỉ ra rằng, hóa mơ miễn dịch với các dấu ấn kháng
nguyên - kháng thể đặc trưng có thể giúp phân biệt rõ ràng và chẩn
đoán bệnh lý của tuyến giáp.
Theo Cooper D.S. (2009) [11] phẫu thuật cắt bỏ tuyến giáp là
biện pháp hữu hiệu nhất trong điều trị ung thư biểu mơ tuyến giáp thể
nhú. Bên cạnh đó, các nhà khoa học đại tài Stack B.C. (2012) [12], Lee
B.J. (2007) [13], Keum H.S. (2012) [14] và những cộng sự cũng cho


rằng nạo vét triệt để hạch cổ ở các nhóm IIa, III, IV và Vb được
khuyến cáo thực hiện khi có chỉ định để tối ưu hóa hiệu quả điều trị.
Hiệp hội tuyến giáp Hoa Kỳ (2010) [15] và Hiệp hội tuyến
giáp Anh [16] cho rằng ung thư biểu mô tuyến giáp có tiên lượng tốt
nếu được chẩn đốn sớm, điều trị đúng, kịp thời. Tuy nhiên, có
đến 7 - 10% bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể nhú tử vong trong vịng
10 năm kể từ khi được chẩn đốn.
Tác giả Lathief S. (2016) [17] cho rằng mặc dù hầu hết các ung
thư biểu mơ tuyến giáp có thể được xác định trước khi phẫu thuật bằng
xét nghiệm tế bào học, nhưng có khoảng 20 - 30% các trường hợp không
thể xác định được bằng các xét nghiệm thông thường. Nhiều nghiên cứu
của các tác giả như Cheung C.C. (2001) [18], Lange D. (2004) [8],
Nechifor-Boilă A. (2014) [19], Demellawy D.E. (2008) [9] và
Wielganowicz M.J. (2003) [20] đã chỉ ra rằng, hóa mơ miễn dịch với các
dấu ấn kháng ngun - kháng thể đặc trưng có thể giúp phân biệt rõ ràng
hơn về tình trạng bệnh lý của tuyến giáp. Trong những năm gần đây các
nghiên cứu của tác giả Liu C. (2016) [21] và tác giả Liu X. (2014) [22]

ghi nhận được vai trò của đột biến gen BRAF V600E trong chẩn đốn
và tiên lượng ung thư biểu mơ tuyến giáp thể nhú.
1. Mục tiêu nghiên cứu:
Những vấn đề này chưa được nghiên cứu có hệ thống ở Việt
Nam. Xuất phát từ thực tế trên chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu
đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, đột biến gen BRAF V600E và kết
quả điều trị ngoại khoa ung thư tuyến giáp” với mục tiêu:
- Phân tích một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, mô bệnh
học, hóa mơ miễn dịch, đột biến gen BRAF V600E trên bệnh nhân ung
thư tuyến giáp thể biệt hóa.
- Xác định một số yếu tố liên quan và đánh giá kết quả điều trị
ngoại khoa ung thư tuyến giáp thể biệt hóa.
2. Những đóng góp mới của luận án


Từ kết quả nghiên cứu 102 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến
giáp được điều trị ngoại khoa từ 7/2013 đến tháng 6/2018 tại Bệnh
viện Quân y 103 chúng tôi thấy có những đóng góp mới như sau:
2.1. Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, mô bệnh học, hóa mơ
miễn dịch, đột biến gen BRAF V600E trên bệnh nhân ung thư biểu mơ
tuyến giáp thể biệt hóa
- Chúng tôi nhận thấy đa số nữ giới mắc ung thư biểu mơ
tuyến giáp thể biệt hóa nhiều hơn và gấp 4,67 lần so với nam giới, bên
cạnh đó đa số bệnh nhân nhập viện là do có khối bất thường ở vùng cổ
trước (chiếm 86,3%).
- 84,3% bệnh nhân ung thư biểu mơ tuyến giáp biệt hóa ở mức
độ T2, 11,8% có hạch cổ di căn trước phẫu thuật.
- 52,0% ung thư biểu mô tuyến giáp ở giai đoạn I; 48% ở giai
đoạn II - III.
- 99% bệnh nhân dương tính với HBME-1, 100% bệnh nhân

dương tính với CK19, 62,7% dương tính với COX-2, 52,9% dương
tính với p53, 32,4% dương tính với Ki67 và 89,2% dương tính với
RET.
- 60,8% bệnh nhân ung thư biểu mơ tuyến giáp có đột biến gen
BRAF tại vị trí T1799A (V600E). Tỷ lệ đột biến gen BRAF cao hơn ở
nhóm có dấu ấn COX-2 dương tính so với nhóm âm tính (p < 0,05).
Tỷ lệ đột biến gen BRAF cao hơn ở nhóm có dấu ấn Ki67 âm tính so
với nhóm dương tính (p < 0,05).
- Khơng có sự liên quan giữa đột biến gen BRAF, các dấu ấn
miễn dịch với đặc điểm khối u, di căn hạch và nồng độ Thyroglobulin.
2.2 Xác định một số yếu tố liên quan và đánh giá kết quả điều trị
ngoại khoa ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hóa tại Bệnh viện
Qn y 103
- Khơng có tai biến, hay biến chứng xảy ra, cơn tetani sau phẫu
thuật và chảy máu sau phẫu thuật chiếm tỷ lệ thấp tương đương 1%.
- Kết quả theo dõi sau 1 tháng:
+ Không có bệnh nhân nào tổn thương thần kinh quặt ngược,
suy tuyến cận giáp.


+ Nồng độ FT3, FT4, Tg sau phẫu thuật giảm và nồng độ TSH
tăng cho thấy việc điều trị có hiệu quả.
- Theo dõi tái phát: tỷ lệ tái phát tích lũy 11,78%.
- Khi phân tích đơn biến khả năng dự báo của đột biến gen
BRAF V600E và giới tính với nguy cơ tái phát sau điều trị phẫu thuật
và điều trị I-131 chúng tôi nhận thấy trong số bệnh nhân nghiên cứu:
+ Bệnh nhân có đột biến gen BRAF V600E có tỷ lệ tái phát
cao hơn.
+ Bệnh nhân nữ có tỷ lệ tái phát cao hơn bệnh nhân nam.
- Khi phân tích đơn biến khả năng dự báo của đột biến gen

BRAF V600E và giới tính với thời gian tái phát sau điều trị phẫu thuật
và điều trị I-131 chúng tôi nhận thấy trong số bệnh nhân nghiên cứu:
+ Thời gian trung bình xuất hiện di căn ở nhóm bệnh nhân có
đột biến gen BRAF V600E sớm hơn.
+ Thời gian trung bình xuất hiện di căn ở nhóm bệnh nhân
nam sớm.
- Phân tích mơ hình Cox cho thấy bệnh nhân đột biến gen
BRAF V600E sẽ làm tăng nguy cơ tái phát gấp 9,14 lần (p = 0,04,
kiểm định log-rank) so với nhóm khơng có đột biến gen.
3. Bố cục của luận án
Luận án gồm 135 trang, ngoài phần đặt vấn đề, kết luận và
kiến nghị, luận án gồm 4 phần: chương 1- Tổng quan tài liệu: 37 trang,
chương 2- Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: 28 trang, chương 3Kết quả nghiên cứu: 30 trang, chương 4- Bàn luận: 34 trang. Luận án
có 40 bảng, 01 sơ đồ, 12 hình, 05 biểu đồ. Luận án sử dụng 125 tài liệu
tham khảo.


CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 . Đặc điểm lâm sàng
1.1.1. Triệu chứng cơ năng
Theo Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ (2014) [24] trong giai đoạn
đầu, triệu chứng cơ năng thường nghèo nàn, ít có giá trị. Đa số bệnh
nhân ung thư tuyến giáp đến khám vì xuất hiện khối u giáp. U tuyến
giáp có thể đã có từ lâu khơng thay đổi kích thước nhưng phát triển to
hơn trong thời gian ngắn và cứng hơn. Giai đoạn muộn hoặc khối u
kích thước lớn, xâm lấn và thường có biểu hiện nuốt vướng, khó thở,
khàn tiếng. Ung thư thể khơng biệt hóa phát triển nhanh, u to dính với
mơ xung quanh, xâm lấn khí quản gây nghẹt thở.
1.1.2. Triệu chứng thực thể
- U tuyến giáp: có thể biểu hiện một hay nhiều u tại tuyến giáp với đặc

điểm cứng, bờ rõ, bề mặt nhẵn hay gồ ghề, di động theo nhịp nuốt. Ở
giai đoạn muộn u tuyến giáp thường lớn, mật độ cứng, cố định, trên bề
mặt da đỏ, sùi loét hoặc chảy máu.
- U tuyến giáp có thể ở một thuỳ, eo hoặc cả hai thuỳ.
- Hạch cổ: đa số hạch cùng bên (có thể hạch cổ đối bên hoặc hai bên),
hạch cảnh, thượng đòn, dưới hàm, dưới cằm, hạch gai với đặc điểm
hạch rắn, di động, không đau. Một số trường hợp có hạch trước khi tìm
thấy u nguyên phát. Theo Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ [24] ở người trẻ
hạch cổ xuất hiện gợi ý ung thư tuyến giáp ngay cả khi không sờ thấy u
tuyến giáp nhưng thực ra ung thư tuyến giáp đã có thể có từ nhiều năm,
một số bệnh nhân đến bệnh viện vì một di căn xa, qua thăm khám mới
phát hiện được u tại tuyến giáp.
Việc phát hiện u ở tuyến giáp trên lâm sàng nhiều khi rất khó
khăn, nhất là với các u nhỏ nằm sâu trong mô giáp và cho thấy được
hạn chế khi khám lâm sàng.


Hạch vùng cổ là một dấu hiệu quan trọng giúp cho phát hiện ung
thư tuyến giáp, hạch tập trung ở 2 bên khí quản, bờ ngồi, bờ trong và
sau cơ ức địn chũm, hố thượng địn, góc hàm. Có trường hợp ta chỉ sờ
thấy hạch di căn mà chưa sờ thấy u, nhưng thực sự đã có u cịn rất nhỏ.
1.2 Đặc điểm cận lâm sàng
- Siêu âm tuyến giáp
Siêu âm là một phương pháp chẩn đốn rất có giá trị đối với
chẩn đốn hình thái tuyến giáp nói chung và đặc biệt có giá trị khi
phân biệt u đặc với u nang, đánh giá chính xác kích thước, số lượng,
giới hạn u.
- Xạ hình tuyến giáp và xạ hình tồn thân I-131
Xạ hình I-131 tồn thân thường được sử dụng để phát hiện tái
phát và di căn nhưng xét nghiệm này chỉ có giá trị sau khi phẫu thuật

cắt tồn bộ tuyến giáp, bằng cách ghi hình với I-131 sau khi đã phẫu
thuật tuyến giáp từ 4 - 6 tuần, khi TSH tăng > 30 µIU/ml mới đủ điều
kiện để làm xét nghiệm.
- Chọc hút tế bào bằng kim nhỏ
Chọc hút bằng kim nhỏ đã giảm được những trường hợp phẫu
thuật cắt bỏ tuyến giáp không cần thiết
1.3 Đặc điểm mơ bệnh học:
1.3.1. Sinh thiết tức thì:
Biện pháp chẩn đốn nhanh về tổn thương mơ bệnh học trong
q trình phẫu thuật, giúp phẫu thuật viên quyết định phương pháp
phẫu thuật hợp lý, tránh phẫu thuật không cần thiết cho 20% bệnh nhân
chọc tế bào xác định là ung thư, tránh phẫu thuật lại vì phẫu thuật
nhiều lần dễ gây tổn thương tuyến cận giáp và thần kinh thanh quản
quặt ngược. Theo Jozaghi Y. (2013) [45], sinh thiết tức thì có độ chính
xác 80 - 85%.
1.3.2. Chẩn đốn mơ bệnh học:
- Ung thư biểu mô tuyến giáp hệ nhú


- Ung thư biểu mô tuyến giáp thể nang (ung thư biểu mô tế bào
oncocyte, tế bào Hurthle)
- Ung thư biểu mơ tuyến giáp thể kém biệt hố
- Ung thư biểu mô tuyến giáp không biệt
- Ung thư biểu mô tuyến giáp tế bào vảy
- Ung thư biểu mô tuyến giáp biểu bì nhầy
- Ung thư biểu mơ tuyến giáp biểu bì nhầy xơ cứng với tăng sinh bạch
cầu ưa eosin
- Ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhầy
- Ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy
- Ung thư tế bào hình thoi với biệt hóa dạng tuyến ức (SETTLE)

- Ung thư biểu mô tuyến giáp hỗn hợp thể tủy và tế bào nang
- Ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa dạng tuyến ức (CASTLE)
1.4. Đặc điểm hóa mơ miễn dịch
Trong hầu hết trường hợp, chẩn đốn có thể dễ dàng dựa trên
các bằng chứng mô học và lâm sàng. Tuy nhiên, trong q trình chẩn
đốn đơi khi cũng gặp phải một số khó khăn:
- Những khối u có giới hạn, có xâm nhập tối thiểu vỏ xơ.
- Những tổn thương nghi ngờ di căn từ nơi khác đến.
- Những biến thể nang và biến thể tế bào oncocytic của ung
thư biểu mô tuyến giáp thể nhú, ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy.
Một hoặc kết hợp nhiều kháng thể đã làm cải thiện đáng kể
độ chính xác của chẩn đốn ung thư biểu mơ tuyến giáp.
Một số dấu ấn miễn dịch sử dụng trong chẩn đoán ung thư biểu
mô tuyến giáp: RET, HBME – 1, COX – 2, P53, Ki67.
1.5 Đột biến gen BRAF V600E:
Theo nghiên cứu Kurtulmus N. (2016) [58] đột biến gen
BRAFT1799A là dấu ấn phân tử rất có giá trị trong chẩn đốn và theo
dõi tiên lượng ung thư biểu mô tuyến giáp. Đột biến T1799A chỉ xuất
hiện ở các tế bào ung thư biểu mơ tuyến giáp mà khơng tìm thấy ở các


tế bào tuyến giáp lành tính và xác định được đột biến gen BRAF
T1799A sẽ giúp hạn chế các trường hợp chẩn đốn ung thư biểu mơ
tuyến giáp bị bỏ sót, nâng cao chất lượng khám chữa bệnh, theo dõi và
quản lý bệnh nhân.
1.7 Điều trị ung thư biểu mô tuyến giáp
1.7.1 Điều trị phẫu thuật:
Nhìn chung, phẫu thuật cắt tồn bộ tuyến giáp có những ưu
điểm chính sau:
+ Tỷ lệ sống thêm cao hơn và giảm tỷ lệ tái phát ở các bệnh

nhânung thư tuyến giáp đặc biệt là ở những bệnh nhân có đường kính
khối u > 1,5 cm, giảm tỷ lệ tái phát ở thùy giáp đối diện.
+ Tạo điều kiện thuận lợi cho việc sử dụng I-131 điều trị hủy
mơ giáp sót, phát hiện tái phát và điều trị di căn hạch vùng, di căn xa.
+ Cải thiện độ nhậy của Tg như 1 chất chỉ điểm cho sự tồn tại
và tái phát, di căn của ung thư tuyến giáp thể biệt hóa.
1.7.2 Các điều trị bổ trợ sau phẫu thuật:
- Điều trị bằng đồng vị phóng xạ I-131
Xác định liều điều trị: Liều I - 131 điều trị hủy mô tuyến giáp sau phẫu
thuật, liều điều trị cần được điều chỉnh đối với trẻ em và người lớn
tuổi, thểtrạng kém.Khi liềuI - 131điều trị >30mCi người bệnh cần nằm
viện cách ly.
- Điều trị bằng hoá chất: Theo Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ
(2014) [24] hoá chất ít được áp dụng trong điều trị ung thư biểu mô
tuyến giáp, nhất là ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hoá


CHƯƠNG 2:
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
Bệnh nhân được chọn cỡ mẫu thuận tiện, lấy mẫu tồn bộ và
có chủ định.
Bệnh nhân được phẫu thuật và chẩn đốn xác định bằng xét
nghiệm mơ bệnh học sau phẫu thuật là ung thư biểu mô tuyến giáp tại
Bệnh viện Quân y 103 từ tháng 7/2013 đến tháng 12/2016, điều trị bổ
trợ bằng I-131 từ tháng 8/2013 đến tháng 6/2018 tại Bệnh viện Quân y
103
+ Tiêu chuẩn chọn đối tượng thuộc nhóm tham chiếu:
- Khơng phân biệt tuổi, giới tính.
- Có kết quả xét nghiệm mơ bệnh học sau phẫu thuật là ung thư

biểu mô tuyến giáp thể biệt hóa.
- Ung thư tuyến giáp thể biệt hóa, tiến triển tại chỗ, chưa có di
căn xa.
- Khơng có di căn xa. Khơng có bệnh mạn tính nặng phối hợp.
- Khơng mắc ung thư khác kết hợp.
- Có đủ hồ sơ bệnh án lưu trữ, ghi chi tiết các thông tin giúp
cho việc nghiên cứu theo mẫu.
+ Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân
- Ung thư tuyến giáp thứ phát do di căn từ nơi khác đến.
- Ung thư tuyến giáp biệt hóa xâm lấn rộng mà phẫu thuật
khơng triệt căn cắt tồn bộ tuyến giáp.
- Bệnh nhân khơng đồng ý tham gia nghiên cứu
+ Phương pháp nghiên cứu
Mô tả loạt ca, can thiệp lâm sàng, mô tả cắt ngang, theo dõi
dọc, khơng đối chứng. Lấy mẫu tồn bộ và có chủ định. Tất cả các


bệnh nhân đều được nghiên cứu kỹ về tiền sử, bệnh sử, thăm khám lâm
sàng, làm các xét nghiệm cận lâm sàng theo một mẫu bệnh án nghiên
cứu thống nhất đã được Hội đồng khoa học của Học viện Quân Y
thơng qua.
2.2. Quy trình thực hiện
2.2.1. Xét nghiệm định lượng hormone FT3, FT4, TSH, thyroglobulin
(Tg) và anti thyroglobulin (anti - Tg)
Tiến hành trước và sau phẫu thuật tại Khoa Sinh hóa - Bệnh
viện Quân y 103:
- Siêu âm
Được thực hiện tại Khoa Chẩn đoán chức năng - Bệnh viện
Quân y 103.
Sử dụng máy siêu âm thơng thường có đầu dị thích hợp để

thăm dị tuyến giáp.
- Chọc hút tế bào u tuyến giáp và hạch cổ bằng kim nhỏ dưới hướng
dẫn của siêu âm trước phẫu thuật
Tiến hành tại Khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện Quân Y 103
Theo quy trình kỹ thuật của Bộ Y tế (2013) [81]
2.4. Xử lý và phân tích số liệu
Theo phương pháp thống kê y học, sử dụng phần mềm SPSS
22.0. Đánh giá:
p > 0,05: sự khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê
p < 0,05: sự khác biệt có ý nghĩa thống kê
2.5. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu
- Các đối tượng nghiên cứu đều tự nguyện.


Bệnh nhân nghi
ngờ ung thư TG

Khám lâm sàng
Xét nghiệm hormone
Siêu âm TG
Có u TG
Thực hiện chọc hút tế bào
bằng kim nhỏ dưới hướng
dẫn của siêu âm
Có chỉ định phẫu thuật
Sinh thiết tức thì

Phẫu thuật

GPB

XN HMMD, XN
đột biến gen

Đánh giá kết quả
sau PT
- Điều trị I-131
- Theo dõi sau điều
trị

Giai đoạn TNM

Kết luận

Sơ đồ 2.1. Sơ đồ nghiên cứu


CHƯƠNG 3:
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu
- Đặc điểm về giới:
Chủ yếu là bệnh nhân nữ (82,4%); tỷ lệ nữ/nam = 4,67/1.
- Đặc điểm về tuổi: Tuổi trung bình 45,14 ± 13,42 tuổi
- Trong nghiên cứu của chúng tơi 100% bệnh nhân có biểu hiện u
tuyến giáp; số trường hợp có biểu hiện nuốt vướng cũng chiếm tỷ lệ
cao 37,3%. Các biểu hiện lâm sàng khác gặp với tỷ lệ ít hơn như khó
thở 12,7%, nói khàn 8,8%.
- Trong số bệnh nhân có hạch cổ, nhóm V chiếm 33,3%, chủ yếu 1
hạch chiếm 66,7% và kích thước ≥ 2 cm chiếm 50%. Kích thước hạch
trung bình 1,73 ± 0,85 cm.
- Trong nghiên cứu của chúng tôi 84,3% bệnh nhân ung thư biểu

mô tuyến giáp biệt hóa ở mức độ T2,có 2 trường hợp chiếm 2,0% ở
mức độ T3; 13,7% ở mức độ T1; 11,8% bệnh nhân ung thư biểu mơ
tuyến giáp có di căn hạch cổ. Khơng có trường hợp nào có di căn xa.
- Phần lớn bệnh nhân có xét nghiệm hormone tuyến giáp trong
giới hạn bình thường. Tuy nhiên cũng có tới 15,6% số bệnh nhân tăng
FT3. Đây là những bệnh nhân ung thư biểu mơ tuyến giáp trên nền
basedow hoặc có bệnh nhân đang sử dụng thuốc kháng giáp tổng hợp.
-

100% bệnh nhân có kết quả mơ bệnh học là ung thư biểu mô

tuyến giáp thể nhú. 61,76% số bệnh nhân được làm sinh thiết tức thì và
100% số bệnh nhân được chọc hút TG bằng kim nhỏ để làm chẩn
đoán. So sánh kết quả chọc hút tế bào bằng kim nhỏ tại u tuyến giáp
trước khi phẫu thuật với kết quả mô bệnh học sau phẫu thuật cho thấy
tỷ lệ dương tính là 64,7% và tỷ lệ âm tính giả là 35,3%.


3.2. Lý do nhập viện
Bảng 3.1. Lý do chính vào viện
Lý do chính vào viện
Số lượng
Tỷ lệ %
Khối bất thường vùng cổ trước
88
86,3
Nuốt vướng
4
3,9
Khó thở

5
4,9
Lý do khác
5
4,9
Cộng
102
100
Đa số bệnh nhân vào viện với lý do có khối bất thường vùng
cổ trước chiếm 86,3%.
Bảng 3.2. Liên quan giữa đột biến gen BRAF V600E với dấu ấn miễn
dịch
Đột biến Gen
Khơng
Có (n=62)
BRAF V600E
(n=40)
OR
p
Tỷ
Tỷ
Dấu ấn
SL
SL
lệ%
lệ%
miễn dịch
≤ 3+
29 72,5 33
53,2

2,32 0,052
4+
11 27,5 29
46,8
1+ và 2+
9
22,5 12
19,4
CK19
1,21 0,701
3+ và 4+
31 77,5 50
80,6
Âm tính
21 52,5 17
27,4
COX-2
2,93 0,011
Dương tính 19 47,5 45
72,6
Âm tính
22 55,0 26
41,9
p53
1,69 0,197
Dương tính 18 45,0 36
58,1
Âm tính
33 82,5 36
58,1

Ki67
3,41 0,010
Dương tính
7
17,5 26
41,9
Âm tính
6
15,0
5
8,1
RET
2,01 0,270
Dương tính 34 85,0 57
91,9
- 72,6% bệnh nhân đột biến gen BRAFV600E có dấu ấn COX2 dương tính, trong khi tỷ lệ COX-2 dương tính ở nhóm khơng đột
biến là 47,5%. Sự khác biệt là có ý nghĩa (p=0,01). Nguy cơ đột biến
HBME-1


gen BRAF V600E ở nhóm bệnh nhân COX-2 dương tính cao gấp 2,93
lần nhóm âm tính.
- 41,9% bệnh nhân đột biến gen BRAF V600Ecó dấu ấn Ki67
dương tính, trong khi tỷ lệ Ki67 dương tính ở nhóm khơng đột biến
17,5%. Sự khác biệt là có ý nghĩa (p = 0,01). Nguy cơ đột biến gen
BRAF V600E ở nhóm bệnh nhân Ki67 dương tính cao gấp 3,41 lần
nhóm âm tính.
3.3 Kết quả theo dõi phẫu thuật sau 1 tháng
Bảng 3.3. Liên quan giữa tỷ lệ tái phát với một số đặc điểm lâm sàng
trước điều trị

Tái phát

Khơng
Có
(n=90)
(n=12)
P
Lâm sàng
n
%
n
%
T1
13
14,4
1
8,3
T
T2
75
83,3
11
91,7
0,73
T3
2
2,3
0
0
N0

81
90
9
75
N
0,15*
N1
9
10
3
25
I
48
53,3
5
41,7
Giai đoạn
II
40
44,4
5
41,7
0,05
III
2
2,3
2
16,6
Nữ
77

85,6
7
58,3
Giới
0,02
Nam
13
14,4
5
41,7
< 45
46
51,1
5
41,7
Tuổi
0,54
≥ 45
44
48,9
7
58,3
Có
51
56,7
11
91,7
Đột biến gen
0,02*
BRAF V600E

Khơng
39
43,3
1
8,3
- Bệnh nhân có đột biến gen BRAF V600E có tỷ lệ tái phát
cao hơn (91,7% so với 8,3%) bệnh nhân không đột biến (p = 0,02).
- Bệnh nhân nữ có tỷ lệ tái phát cao hơn bệnh nhân nam, sự
khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,02)


Bảng 3.4. So sánh nồng độ hormone tuyến giáp trước và sau phẫu thuật
1 tháng
Xét nghiệm hormone
FT3
(nmol/l)
FT4
(ng/dl)
TSH
(µIU/ml)
Tg
(ng/ml)

Anti-Tg
(ng/ml)

N
± SD
p*
N

Trước
phẫu thuật
102
3,22 ± 0,78

Sau phẫu thuật
1 tháng
102
2,96 ± 0,66
0,016

102

102

± SD
p*

0,96 ± 0,19

0,66 ± 0,24

N
± SD

102
1,86 ± 3,06

p*

N

< 0,001
102
24,51 ± 30,93
< 0,001
102

102

± SD
p*
N

78,04 ± 125,29

36,29 ± 93,76

102

102

± SD

92,27 ± 425,56

58,93 ± 241,93

< 0,001

p*
0,11
Nồng độ FT3, FT4, Tg sau phẫu thuật giảm và nồng độ TSH
tăng có ý nghĩa so với trước điều trị (p < 0,05).
Tại thời điểm kết thúc ghi nhận thông tin (30/6/2018), chúng
tơi ghi nhận có 12/102 trường hợp tái phát chiếm tỷ lệ 11,67% và
khơng có trường hợp tử vong.


Bảng 3.5. Số bệnh nhân được ghi nhận tái phát theo thời gian theo dõi
Số bệnh nhân
Số bệnh nhân tái
Thời gian
Tỷ lệ %
tái phát
khám
6 tháng
0
102
0,0
12 tháng
6
102
5,88
18 tháng
3
102
2,94
24 tháng
2

62
1,96
36 tháng
1
28
1,0
48 tháng
0
16
0
60 tháng
0
6
0
Cộng dồn
12
102
11,78
Có 12/102 bệnh nhân được ghi nhận và theo dõi tái phát sau
phẫu thuật (khám lâm sàng, siêu âm xuất hiện mô giáp, xuất hiện hạch
cổ được xác định chẩn đoán với chọc hút tế bào bằng kim nhỏ, đo chức
năng tuyến giáp, đo nồng độ Thyroglobulimáu >10 ng/ml, xạ hình
tuyến giáp, xạ hình tồn thân với kết quả dương tính) trong đó thời
điểm 12 tháng được ghi nhận nhiều nhất. Nhóm bệnh nhân tái phát
được điều trị tái phát với dược chất phóng xạ I-131: di căn hạch vùng:
150 mCi, di căn phổi: 100-150 mCi, di căn xa (xương, não...): 200-250
mCi.+
Bảng 3.6. Liên quan giữa tỷ lệ tái phát với một số đặc điểm lâm sàng
trước điều trị
Tái phát

Khơng
Có
(n=90)
(n=12)
P
Lâm sàng
N
%
n
%
T1
13
14,4
1
8,3
T

N
Giai đoạn

T2

75

83,3

11

91,7

T3
N0
N1
I
II

2
81
9
48
40

2,3
90
10
53,3
44,4

0
9
3
5
5

0
75
25
41,7
41,7

0,73

0,15*
0,05


III
2
2,3
2
16,6
Nữ
77
85,6
7
58,3
Giới
0,02
Nam
13
14,4
5
41,7
< 45
46
51,1
5
41,7
Tuổi
0,54

≥ 45
44
48,9
7
58,3
Có
51
56,7
11
91,7
Đột biến gen
0,02*
BRAF V600E Khơng
39
43,3
1
8,3
* Kiểm định Fisher’s 2 phía
- Bệnh nhân có đột biến gen BRAF V600E có tỷ lệ tái phát
cao hơn (91,7% so với 8,3%) bệnh nhân không đột biến (p = 0,02).
- Bệnh nhân nữ có tỷ lệ tái phát cao hơn bệnh nhân nam, sự
khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,02).
Bảng 3.7. Liên quan giữa dấu ấn miễn dịch với tái phát
Tái phát

Khơng
Có
(n=90)
(n=12)
OR

p
Dấu ấn
Tỷ
Tỷ
SL
SL
miễn dịch
lệ%
lệ%
≤ 3+
56
62,2
6
50
HBME-1
1,65
0,42
4+
34
37,8
6
50
1+ và 2+
19
21,1
2
16,7
CK19
1,34
1,0*

3+ và 4+
71
78,9 10
83,3
Âm tính
33
36,7
5
41,7
COX-2
0,81
0,74
Dương tính
57
63,3
7
58,3
Âm tính
43
47,8
5
41,7
p53
1,28
0,69
Dương tính
47
52,2
7
58,3

Âm tính
61
67,8
8
66,7
Ki67
1,05
1,0*
Dương tính
29
32,2
4
33,3
Âm tính
10
11,1
1
8,3
RET
1,38
1,0*
Dương tính
80
88,9 11
91,7
- Bệnh nhân có đột biến gen BRAF V600E có tỷ lệ tái phát
cao hơn (91,7% so với 8,3%) bệnh nhân không đột biến (p = 0,02).


- Bệnh nhân nữ có tỷ lệ tái phát cao hơn bệnh nhân nam, sự

khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,02).
Bảng 3.7. Liên quan giữa dấu ấn miễn dịch với tái phát
* Kiểm định Fisher’s 2 phía
Chưa thấy sự liên quan của các dấu ấn miễn dịch với tái phát.
Bảng 3.8. Thời gian xuất hiện tái phát với một số đặc điểm liên quan
Thời gian trung bình (tháng)
p*
Đặc điểm
31,81 ± 1,14
Có
Đột biến gen
0,01
BRAFV600E
Khơng
57,82 ± 2,08
39,45 ± 7,24
Nam
0,02
Nữ
55,59 ± 1,6
* Kiểm định Independent-Samples T Test
- Thời gian tái phát ở bệnh nhân có đột biến gen BRAF V600E
sớm hơn so với ở bệnh nhân khơng có đột biến (p = 0,01).
- Thời gian tái phát ở bệnh nhân nam sớm hơn so với ở bệnh
nhân nữ (p = 0,02).
Giới

Biểu đồ 3.1. Nguy cơ tái phát ở các bệnh nhân có đột biến gen
BRAFV600E
Biểu đồ Kaplan-Meier cho thấy nhóm bệnh nhân có đột biến gen

BRAF V600E làm tăng nguy cơ tái phát so với nhóm khơng có đột biến gấp
9,14 lần, có ý nghĩa thống kê (p = 0,04) (kiểm định Log-rank).


CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư biểu mô tuyến giáp
4.1.1. Tuổi và giới tính
Trong nghiên cứu của chúng tơi chủ yếu bệnh nhân trong độ
tuổi 40 - 49 chiếm 25,4%; 30 - 39 và 50 - 59 cùng chiếm 21,6%. Tuổi
thấp nhất trong nghiên cứu 17; tuổi cao nhất là 80. Tuổi trung bình
45,14 ± 13,42. Chủ yếu là bệnh nhân nữ (82,4%); tỷ lệ nữ/nam =
4,67/1.
4.1.2. Triệu chứng lâm sàng
Trong nghiên cứu của chúng tơi 100% bệnh nhân có biểu hiện
u tuyến giáp; số trường hợp có biểu hiện nuốt vướng cũng chiếm tỷ lệ
cao 37,3%. Các biểu hiện lâm sàng khác gặp với tỷ lệ ít hơn như khó
thở 12,7%, nói khàn 8,8%.
Nghiên cứu của chúng tôi thấy trong số bệnh nhân có hạch cổ,
nhóm V chiếm 33,3%, chủ yếu 1 hạch chiếm 66,7% và kích thước ≥ 2 cm
chiếm 50%. Kích thước hạch trung bình 1,73 ± 0,85 cm.
4.1.3. Phân loại TNM và chẩn đốn giai đoạn bệnh
Khi tìm hiểu sâu hơn nữa chúng tơi nhận thấykhơng thấy có
liên quan giữa sự xâm lấn của khối u, tình trạng di căn hạch cổ và một
số đặc điểm lâm sàng với thời gian từ khi phát hiện bệnh đến khi phẫu
thuật (p > 0,05).
Không thấy sự khác biệt rõ rệt giữa tỷ lệ di căn hạch cổ với sự
xâm lấn của khối u và giới (p > 0,05). Kết quả này cũng tương tự như
nghiên cứu của Liu C (2016) [21]. Tuổi trung bình của nhóm bệnh
nhân khơng có di căn hạch cổ là 45,60 ± 13,51 và của nhóm bệnh nhân
có di căn hạch cổ là 41,67 ± 12,66.

4.1.4. Kết quả đột biến gen BRAF V600E
Trong nghiên cứu của chúng tơi 60,8% bệnh nhân ung thư biểu
mơ tuyến giáp có đột biến gen BRAF tại vị trí T1799A (V600E).


Nhưng khi so sánh tỷ lệ đột biến gen BRAF với những trường
hợp bộc lộ các dấu ấn hóa mơ miễn dịch chúng tôi nhận thấy:
- 72,6% bệnh nhân đột biến gen BRAF V600E có dấu ấn
COX-2 dương tính, trong khi tỷ lệ COX-2 dương tính ở nhóm khơng
đột biến là 47,5%.Sự khác biệt là có ý nghĩa (p = 0,01). Nguy cơ đột
biến gen BRAF V600E ở nhóm bệnh nhân COX-2 dương tính cao gấp
2,93 lần nhóm âm tính.
- 41,9% bệnh nhân đột biến gen BRAF V600E có dấu ấn
Ki67 dương tính, trong khi tỷ lệ Ki67 dương tính ở nhóm khơng đột
biến 17,5%. Sự khác biệt là có ý nghĩa (p = 0,01). Nguy cơ đột biến
gen BRAF V600Eở nhóm bệnh nhân Ki67 dương tính cao gấp 3,41
lần nhóm âm tính.
4.2. Kết quả sau phẫu thuật từ 1- 36 tháng
Với số lượng bệnh nhân tái khám ít, chưa đánh giá được nhiều,
đặc biệt là vấn đề tiên lượng và thời gian sống thêm. Kết quả bước đầu
chúng tôi nhận thấy:
Tỷ lệ xuất hiện hạch cổ của bệnh nhân sau 1 tháng là 16,7%.
Nồng độ FT3, FT4, Tg sau phẫu thuật giảm và nồng độ TSH
tăng có ý nghĩa so với trước điều trị (p < 0,05).
4.3. Xác định một số yếu tố liên quan
Tại thời điểm kết thúc ghi nhận thơng tin (30/6/2018), chúng
tơi ghi nhận có 12/102 trường hợp tái phát chiếm tỷ lệ 11,67% và
khơng có trường hợp tử vong. Trong số bệnh nhân có di căn hạch cổ,
nhóm V chiếm 33,3% (số lượng ≥ 2 hạch), chủ yếu 1 hạch chiếm
66,7%và kích thước ≥ 2 cm chiếm 50,0%.

Randolph G.W. (2012) [70] cho thấy có sự khác biệt về tỷ lệ
tái phát ở các vị trí di căn hạch. Tỷ lệ tái phát của bệnh nhân ở giai
đoạn N0 khi vào viện là 2 % (khoảng 0% - 9%) thấp hơn so với các
trường hợp ở giai đoạn N1 khi vào viện là 22% (khoảng 10% - 42%).
Bên cạnh đó, nguy cơ trung bình tái phát ở bệnh nhân giai đoạn N 1


thay đổi rõ rệt theo số lượng hạch, < 5 hạch (4%, khoảng 3% - 8%) so
với > 5 hạch (19%, khoảng 7% - 21%).
Khi phân tích đơn biến khả năng dự báo của đột biến gen
BRAF V600E và giới tính với nguy cơ tái phát sau điều trị phẫu thuật
và điều trị I-131 chúng tôi nhận thấy:
Trong số bệnh nhân nghiên cứu, bệnh nhân có đột biến gen
BRAF V600E có tỷ lệ tái phát cao hơn (91,7% so với 8,3%) bệnh
nhân không đột biến (p = 0,02).
Trong số bệnh nhân nghiên cứu, bệnh nhân nữ có tỷ lệ tái phát cao
hơn bệnh nhân nam, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,02).
Khi phân tích đơn biến khả năng dự báo của đột biến gen
BRAF V600E và giới tính với thời gian tái phát sau điều trị phẫu thuật
và điều trị I-131 chúng tôi nhận thấy:
- Trong số bệnh nhân nghiên cứu, thời gian trung bình xuất
hiện di căn ở nhóm bệnh nhân có đột biến gen BRAF V600E sớm hơn
so với nhóm bệnh nhân khơng có đột biến (p = 0,01) là 31,81 ± 1,14
tháng so với 57,82 ± 2,08 tháng. Sự khác biệt có ý nghĩa với kiểm định
Independent-Samples TTest.
- Trong số bệnh nhân nghiên cứu, thời gian trung bình xuất
hiện di căn ở nhóm bệnh nhân nam sớm hơn so với nhóm bệnh nhân
nữ (p = 0,02) là 39,45 ± 7,24 tháng so với 55,59 ± 1,6 tháng. Sự khác
biệt có ý nghĩa với kiểm định Independent-Samples TTest .
Phân tích mơ hình Cox cho thấy bệnh nhân đột biến gen BRAF

V600E sẽ làm tăng nguy cơ tái phát gấp 9,14 lần (p = 0,04, kiểm định
log-rank) so với nhóm khơng có đột biến gen.
Một số nhà nghiên cứu người Hàn quốc như Hwangbo Y.
(2017) [121] nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm 3282 bệnh nhân ung thư
biểu mơ tuyến giáp có kích thước ≤ 2cm điều trị bằng phẫu thuật tại
Hàn Quốc. Tác giả sử dụng Phân tích Kaplan-Meier và mơ hình hồi
quy Cox để phân tích các yếu tố tái phát và nguy cơ. Kết quả cho thấy