Luận văn thạc sĩ nghiên cứu nồng độ PRO GRP huyết tương trong chẩn đoán ung thư phổi tế bào nhỏ ở bệnh nhân đang điều trị tại bệnh viện đa khoa tỉnh quảng ninh​

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC
––––––––––––––––––––

ĐẶNG VĂN MẠNH

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ PRO-GRP HUYẾT TƯƠNG
TRONG CHẨN ĐOÁN UNG THƯ PHỔI TẾ BÀO NHỎ
Ở BỆNH NHÂN ĐANG ĐIỀU TRỊ
TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH QUẢNG NINH

LUẬN VĂN THẠC SĨ SINH HỌC ỨNG DỤNG

THÁI NGUYÊN - 2019

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN




ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC
––––––––––––––––––––

ĐẶNG VĂN MẠNH

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ PRO-GRP HUYẾT TƯƠNG
TRONG CHẨN ĐOÁN UNG THƯ PHỔI TẾ BÀO NHỎ
Ở BỆNH NHÂN ĐANG ĐIỀU TRỊ
TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH QUẢNG NINH
Chuyên ngành : Công nghệ sinh học

Mã số : 8.42.02.01

LUẬN VĂN THẠC SĨ SINH HỌC ỨNG DỤNG

Người hướng dẫn khoa học: TS. Trịnh Đình Khá

THÁI NGUYÊN - 2019
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN




i

LỜI CẢM ƠN
Để hồn thành luận văn, bản thân tơi đã nhận được sự quan tâm giúp đỡ
của quý thầy cơ, q đồng nghiệp và bạn bè đã tận tình giúp đỡ, tạo điều kiện
cho tơi hồn thành luận văn này.
Cho phép tơi bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc của mình đến:
-

Ban Giám hiệu trường Đại học Khoa Học Thái Nguyên

-

Ban Giám đốc Bệnh viện đa khoa tỉnh Quảng Ninh

Phòng đào tạo sau đại học trường Đại học Khoa Học Thái
Nguyên
-

Ban chủ nhiệm cùng quý thầy cô và cán bộ viên chức Bộ môn Công

Nghệ Sinh trường Đại học Khoa Học Thái Nguyên
-

Phòng Kế hoạch tổng hợp Bệnh viện đa khoa tỉnh Quảng Ninh

Trưởng khoa và cán bộ viên chức khoa Hóa Sinh – Bệnh viện
đa khoa
Trưởng khoa và cán bộ viên chức khoa Ung Bướu – Bệnh viện đa
khoa

tỉnh Quảng Ninh
Với lịng kính trọng và biết ơn sâu sắc xin gửi đến TS. Trịnh Đình Khá
và Bs.CKII Nguyễn Thị Ánh Hồng những người thầy mẫu mực đã tận tình
hướng dẫn, chỉ bảo và giúp đỡ tơi trong q trình thực hiện đề tài này.
Chân thành cảm ơn các anh chị đồng nghiệp, bạn bè và gia đình đã giúp
đỡ tơi trong q trình học tập, thu thập số liệu và viết luận văn.
Xin tỏ lòng biết ơn đến những bệnh nhân và người nhà đã hợp tác và
giúp đỡ tơi trong q trình nghiên cứu.
Xin gửi đến tất cả mọi người lịng chân thành biết ơn của tơi.
Thái Nguyên, ngày

tháng năm 2019

Học viên


Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Cơng nghệ thông tin – ĐHTN

ii

Đặng Văn Mạnh
LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Đặng Văn Mạnh, học viên K11, Trường Đại học Khoa học Thái
Nguyên, chuyên ngành Công nghệ sinh, xin cam đoan:
1.

Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn

của Thầy TS. Trịnh Đình Khá.
2.

Cơng trình này khơng trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã

được công bố tại Việt Nam.
3.

Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hồn tồn chính xác, trung

thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.

Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết
này.
Thái Nguyên, ngày

tháng năm 2019

Người viết cam đoan

Đặng Văn Mạnh

CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Cơng nghệ thông tin – ĐHTN




iii

CEA

: Carcinoembryonic antigen

NSE

: Neuron specific enolase

CYFRA 21-1

: Cytokeratin – 19 fragment

Pro-GRP

: Pro gastrin releasing peptide

BN

: Bệnh nhân

UTP – TBN

: Ung thư phổi tế bào nhỏ

UTP – TBKN

: Ung thư phổi tế bào không nhỏ

CS

: Cộng sự

UPM

: Unknown Primary Malignancy

PPV

: Giá trị tiên đoán dương

NPV

: Giá trị tiên đoán âm

NSCLC

: Non-small cell lung cancer

SCLC

: Small cell lung cancer

UTBMT

: Ung thư biểu mơ tuyến

MỤC LỤC
Trang
LỜI CẢM ƠN ................................................................................................... i
S hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN
ố




iv

LỜI CAM ĐOAN............................................................................................ii
CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN...............................................ii
DANH MỤC CÁC BẢNG............................................................................vii
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ, HÌNH, ĐỒ THỊ.........................................viii
ĐẶT VẤN ĐỀ.................................................................................................. 1
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU.............................................................4
1.1. Dịch tễ bệnh ung thư phổi..........................................................................4
1.1.1. Tình hình ung thư phổi trên thế giới.......................................................4
1.1.2. Tình hình ung thư phổi ở Việt Nam........................................................ 4

1.2. Đặc điểm lâm sàng của ung thư phổi.........................................................4
1.2.1. Triệu chứng hô hấp................................................................................. 4
1.2.2. Các triệu chứng khác...............................................................................5
1.2.3. Các dấu hiệu liên quan với sự lan toả tại chỗ và vùng của khối u..........6
1.3. Phân loại ung thư phổi................................................................................6
1.3.1. Ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC):...........................................................6
1.3.2. Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC):.............................................6
1.4. Các marker chẩn đoán ung thư phổi...........................................................7
1.5. Pro-GRP (Pro-gastrin-releasing peptide) và vai trị trong chẩn đốn ung
thư phổi tế bào nhỏ..........................................................................................21
1.5.1. Pro-gastrin releasing peptide (Pro-GRP).............................................. 21
1.5.2. Pro-GRP ở người mắc bệnh lành tính...................................................22
1.5.3. Pro-GRP trong các bệnh ác tính ngồi ung thư phổi.............................22
1.5.4. Pro-GRP trong ung thư phổi tế bào nhỏ................................................23
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............25
2.1. Đối tượng nghiên cứu:..............................................................................25
2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn:..............................................................................26
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ:................................................................................ 26
2.2 Vật liệu, hóa chất.......................................................................................26
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN




v

2.2.1 Vật liệu...................................................................................................26
2.2.2 Hóa chất................................................................................................. 27
2.3 Phương pháp nghiên cứu...........................................................................30
2.3.1 Phương pháp nghiên cứu dịch tễ học.....................................................30

2.3.2 Phương pháp lấy mẫu bệnh phẩm..........................................................30
2.3.3 Phương pháp xác định nồng độ các marker sinh hóa.............................31
2.3.4 Phương pháp xử lý số liệu......................................................................31
2.4Quan điểm về đạo đức trong nghiên cứu....................................................33
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.........................................................33
3.1. Một số đặc điểm dịch tễ của nhóm bệnh nhân UTP-TBN....................... 33
3.1.1. Đặc điểm về giới...................................................................................33
3.1.2. Đặc điểm về tuổi................................................................................... 34
3.1.3. Đặc điểm tiền sử hút thuốc................................................................... 34
3.1.4. Các triệu chứng lâm sàng lúc vào viện................................................. 35
3.2. Nồng độ Pro-GRP huyết tương ở các nhóm nghiên cứu..........................35
3.2.1. Nồng độ Pro-GRP ở nhóm bệnh phổi lành tính....................................35
3.2.2. Nồng độ Pro-GRP huyết tương ở bệnh nhân UTP-TBKN....................36
3.2.3. Nồng độ Pro-GRP huyết tương ở bệnh nhân UTP-TBN......................37
3.3. Nồng độ NSE, CEA và CYFRA 21-1 ở bệnh nhân UTP-TBN................41
3.3.1. Nồng độ NSE ở bệnh nhân UTP-TBN so với UTP-TBKN..................41
3.3.2. Nồng độ CEA ở bệnh nhân UTP-TBN so với UTP-TBKN..................42
3.3.3 Nồng độ CYFRA 21-1 ở bệnh nhân UTP-TBN so với UTP-TBKN.....42
Chương 4. BÀN LUẬN.................................................................................46
4.1 Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân UTP-TBN.....................................46
4.1.1 Đặc điểm về tuổi và giới........................................................................ 46
4.1.2 Triệu chứng lâm sàng.............................................................................47
4.2 Nồng độ Pro-GRP ở các đối tương nghiên cứu.........................................48
4.2.1 Nồng độ Pro-GRP ở nhóm bệnh phổi lành tính.....................................48
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN




vi

4.2.2 Nồng độ Pro-GRP ở nhóm UTP-TBKN................................................49
4.2.3 Nồng độ Pro-GRP ở bệnh nhân UTP-TBN............................................49
4.3 Giá trị của chỉ số Pro-GRP so với các marker ung thư phổi khác trong
chẩn đoán và tiên lượng bệnh..........................................................................50
4.3.1 Nồng độ CEA ở bệnh nhân UTP-TBN.................................................. 50
4.3.2 Nồng độ CYFRA 21-1 huyết tương ở bệnh nhân UTP-TBN................51
4.3.3 Nồng độ NSE ở bệnh nhân UTP-TBN...................................................51
4.3.4 Mối tương quan của Pro-GRP với NSE, CEA, CYFRA 21-1 trong chẩn
đoán UTP-TBN...............................................................................................52
4.3.5 So sánh giá trị của Pro-GRP với CEA, CYFRA 21-1 trong chẩn đoán
UTP-TBN........................................................................................................52
KẾT LUẬN.................................................................................................... 54
KIẾN NGHỊ...................................................................................................55
TÀI LIỆU THAM KHẢO............................................................................ 56
PHỤ LỤC.......................................................................................................62

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN




vii

DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 1.1. Giá trị trung bình và độ nhạy của NSE huyết thanh với trị số cắt
16,6 ng/mL ở bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ theo giai
đoạn...........................................................................................12
Bảng 1.2. Độ nhạy của NSE huyết thanh ở các giá trị cắt khác nhau ở bệnh

nhân ung thư phổi tế bào nhỏ ...................................................12
Bảng 3.1. Tỉ lệ về giới trong UTP-TBN.....................................................33
Bảng 3.2. Tỉ lệ bệnh nhân UTP-TBN theo nhóm tuổi................................34
Bảng 3.3. Tỷ lệ về thói quen hút thuốc.......................................................34
Bảng 3.4. Nồng độ Pro-GRP theo giới ở nhóm bệnh phổi lành tính..........35
Bảng 3.5. Nồng độ Pro-GRP ở nhóm bệnh phổi lành tính theo nhóm tuổi 36
Bảng 3.6. Nồng độ Pro-GRP theo giới ở nhóm bệnh UTP-TBKN.............36
Bảng 3.7. Nồng độ Pro-GRP ở nhóm bệnh UTP-TBKN theo tuổi.............37
Bảng 3.8. Nồng độ Pro-GRP ở bệnh nhân UTP-TBN theo nhóm tuổi.......37
Bảng 3.9. Nồng độ Pro-GRP với thói quen hút thuốc.................................38
Bảng 3.10. Nồng độ Pro-GRP giữa nhóm UTP-TBN – nhóm UTP-TBKN
– Nhóm bệnh phổi lành tính.....................................................38
Bảng 3.11. Số bệnh nhân có nồng độ Pro-GRP trên và dưới giá trị chẩn
đốn...........................................................................................40
Bảng 3.12. Số bệnh nhân có nồng độ NSE trên và dưới giá trị chẩn đoán . 41
Bảng 3.13. Số bệnh nhân có nồng độ CEA trên và dưới giá trị chẩn đoán 42
Bảng 3.14. Số bệnh nhân có nồng độ CYFRA 21-1 trên và dưới giá trị chẩn
đoán...........................................................................................42
Bảng 4.1: Tỉ lệ nam và nữ mắc UTP-TBN trong các nghiên cứu trong và
ngồi nước................................................................................47

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN




viii

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ, HÌNH, ĐỒ THỊ
Trang

Biểu đồ 3.1. Tỉ lệ (%) các triệu chứng lâm sàng lúc vào viện....................35
Biểu đồ 3.2. Sự khác biệt về nồng độ Pro-GRP giữa nhóm UTP-TBN, nhóm
UTP-TBKN và nhóm bệnh phổi lành tính..............................39
Đồ thị 3.1. Đường cong ROC biểu diễn độ nhạy và độ đặc hiệu của Pro-GRP,
NSE, CEA và CYFRA 21-1 ở nhóm UTP-TBN.....................39

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Cơng nghệ thông tin – ĐHTN




1

ĐẶT VẤN ĐỀ
1.

Lý do chọn đề tài
Ung thư là một dạng rối loạn sự phát triển mất kiểm soát của tế bào. Năm

1976 theo Dominique Stechelin (Pháp) và Michel Hazald (Mỹ) ung thư là hậu
quả của sự tương tác giữa gen và các yếu tố môi trường. Hậu quả dẫn đến kích
thước tế bào tăng sinh, phát triển mất kiểm sốt và tổng hợp nhiều sản phẩm
chuyển hóa đặc trưng như các kháng nguyên ung thư, hormone, protein,
enzyme… làm cơ sở cho phát triển các kỹ thuật xét nghiệm chỉ dấu ung thư
(Tumour Marker) trong chẩn đoán và theo dõi điều trị bệnh ung thư.
Ung thư phổi là căn bệnh trong đó xuất hiện một khối u ác tính được mô
tả qua sự tăng sinh tế bào không thể kiểm sốt trong các mơ phổi. Nếu người
bệnh khơng được điều trị, sự tăng trưởng tế bào này có thể lan ra ngồi phổi đến
các mơ hoặc bộ phận khác của cơ thể, quá trình này gọi là di căn. Hầu hết các
loại ung thư khởi nguồn từ trong phổi (ung thư phổi nguyên phát) là ung thư

biểu mô. Triệu chứng lâm sàng phổ biến nhất của căn bệnh này là ho (bao gồm
cả ho ra máu), sụt cân, khó thở, đau ngực và mệt mỏi. Đa phần các ca ung thư
phổi (85%) có nguyên nhân bắt nguồn từ việc hút thuốc lá trong một thời gian
dài. Khoảng 10 – 15% trường hợp còn lại bệnh xảy ra ở những người chưa từng
hút thuốc. Đối với những trường hợp này, nguyên nhân là do sự kết hợp của các
nhân tố di truyền, việc tiếp xúc trực tiếp với khí radon, amiăng, hút thuốc thụ
động, hay khơng khí ơ nhiễm [8], [23].
Ung thư phổi được chia thành 2 loại chính: ung thư phổi tế bào nhỏ (SLCC)
và ung thư phổi tế bào không nhỏ (NSLCC). Ung thư phổi tế bào nhỏ chỉ chiếm 15
- 20% nhưng tiên lượng rất xấu bởi bệnh tiến triển nhanh, di căn sớm và khơng có
chỉ định phẫu thuật kể cả ở giai đoạn sớm thì tỉ lệ sống thêm 5 năm sau khi được
chẩn đoán cũng chỉ khoảng 10% [7]. Do vậy, việc chẩn đoán sớm và tìm
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Cơng nghệ thông tin – ĐHTN




2

hiểu các yếu tố tiên lượng bệnh sẽ giúp kéo dài thời gian sống và cải thiện chất
lượng cuộc sống của bệnh nhân [1].
Có nhiều phương pháp chẩn đốn ung thư phổi: chẩn đốn hình ảnh, giải
phẫu bệnh, sử dụng các Tumor markers (CEA, CYFRA 21-1, NSE...). Trong đó,
tiêu chuẩn vàng là xét nghiệm mô bệnh học. Tuy nhiên, việc thực hiện chẩn
đốn mơ bệnh hay tế bào học, vì đây là kỹ thuật xâm nhập, có tỉ lệ tai biến nhất
định và mất nhiều thời gian. Do đó, việc sử dụng xét nghiệm các dấu ấn ung thư
(tumor markers) trong máu dễ thực hiện và cho kết quả khá chính xác. Nồng độ
các dấu ấn ung thư phổi trong huyết thanh (hay huyết tương) bệnh nhân ung thư
phổi có giá trị trong phản ánh giai đoạn và tiên lượng bệnh, do đó nó cịn giúp
cho việc đánh giá đáp ứng điều trị, theo dõi bệnh và phát hiện bệnh tái phát

[26].
Một số tumor marker được sử dụng trong ung thư phổi. CEA (Carcinoembryonic antigen), CYFRA 21-1 (Cytokeratin flagement 21-1) được thấy là
marker đặc hiệu cho UTP-TBKN. Gần đây, NSE (Neuron-specific enolase) đã
được xem là marker dùng trong chẩn đoán và theo dõi ung thư phổi tế bào nhỏ
nhưng độ nhạy và đặc hiệu khơng cao vì nồng độ NSE cũng tăng trong một số
bệnh ung thư khác [30].
Trong những năm gần đây, Pro-GRP đã được sử dụng trong chẩn đoán
ung thư phổi tế bào nhỏ với độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn nhiều so với NSE.
Hiện nay, ở nước ta đã có một số đề tài nghiên cứu về giá trị của marker này
trong ung thư phổi tế bào nhỏ. Đặc biệt, ở Bệnh viện đa khoa tỉnh Quảng Ninh
chưa có nghiên cứu nào về marker này. Vì vậy, chúng tơi tiến hành đề tài:
“Nghiên cứu nồng độ Pro-GRP huyết tương trong chẩn đoán bệnh ung thư
phổi tế bào nhỏ ở bệnh nhân đang điều trị tại Bệnh viện đa khoa tỉnh
Quảng Ninh”
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN




3

2.


Mục tiêu nghiên cứu
Xác định nồng độ Pro-GRP huyết tương ở bệnh nhân ung thư phổi tế

bào nhỏ (UTP – TBN) và bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTP –
TBKN).


Phân tích mối tương quan của chỉ số Pro-GRP huyết tương với các

marker ung thư phổi khác ở nhóm bệnh nhân UTP-TBN.
3.

Nội dung nghiên cứu

Nội dung 1: Nghiên cứu một số đặc điểm của nhóm bệnh nhân
UTP-

TBN tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Quảng Ninh


Nội dung 2: Xác định nồng độ Pro-GRP huyết tương ở các đối tượng

nghiên cứu


Nội dung 3: Xác định mối tương quan giữa chỉ số Pro-GRP huyết

tương với các marker ung thư phổi khác ở bệnh nhân UTP-TBN

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN




4

Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Dịch tễ bệnh ung thư phổi
1.1.1. Tình hình ung thư phổi trên thế giới
Trên Thế giới tỷ lệ mắc bệnh ung thư phổi được xếp hàng thứ nhất trong
tổng số 10 loại bệnh ung thư thường gặp khoảng 2,09 triệu người mắc và 1,76
triệu người chiếm 18,4 % tử vong do bệnh ung thư [47]. Số người tử vong do
ung thư phổi bằng với số tử vong do ung thư đại tràng, ung thư vú và ung thư
tuyến tiền liệt cộng lại [8].
1.1.2. Tình hình ung thư phổi ở Việt Nam
Tổ chức Ung thư tồn cầu GLOBOCAN thống kê năm 2018 Việt Nam có
164.671 ca mới mắc ung thư, 114.871 người tử vong do ung thư [47]. Tỷ lệ người
mắc bệnh ung thư chiếm tỷ lệ cao nhất trong tất cả các bệnh ung thư có 22.000
người mắc ung thư phổi mỗi năm. Những thống kê gần đây của 4 bệnh viện khu
vực Hà Nội (Bệnh viện Lao và bệnh Phổi, Bệnh viện quân y 108, Bệnh viện 103,
Bệnh viện Việt - Đức) đã phẫu thuật 769 ca ung thư phổi. Ung thư phổi hay gặp

ở nam hơn nữ, lứa tuổi hay gặp nhất là từ 50 - 60 tuổi. Đặc điểm của bệnh nhân
ung thư phổi thường phát hiện ở giai đoạn muộn, tỷ lệ tử vong trong 6 tháng tới
1 năm là 90% [2], [4].
1.2. Đặc điểm lâm sàng của ung thư phổi
Phổi là cơ quan ở sâu, các triệu chứng thường muộn và khơng đặc hiệu.
Vì vậy, nhiều bệnh nhân khơng có triệu chứng gì đặc biệt nhưng bệnh đã ở giai
đoạn muộn và có di căn hoặc được phát hiện thường do tình cờ khi khám sức
khỏe
1.2.1. Triệu chứng hơ hấp
Các triệu chứng về hô hấp (triệu chứng tại chỗ) gây ra do tự phát triển, xâm
lấn của các u nguyên phát trong lồng ngực. Trong các triệu chứng hô hấp, ho và
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN

5

khạc đờm là triệu chứng thường gặp, rất quan trọng trong ung thư phổi nhưng khó
phân biệt được ho do ung thư, do hút thuốc hay do bệnh lý cấp hoặc mãn của phổi
như bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính. Ho khạc đờm có khái huyết là dấu hiệu rõ rệt
nhất của ung thư phổi nhất là nam giới trên 50 tuổi có tiền sử hút thuốc.

Ho: là triệu chứng thường gặp nhất, có thể ho khan hay ho khạc nhiều
đờm, ho kéo dài; do khối u phát triển gây tổn thương loét và hoại tử trong lòng
phế quản, mỗi khi ho làm vỡ mạch máu nhỏ gây chảy máu.
Đau ngực: thường ở vị trí tương ứng với khối u, cảm giác căng tức nặng,
có khi đau giống như đau thần kinh liên sườn, đau ngực do khối u xâm lấn vào
thành ngực, màng phổi, xương sườn… có khoảng 25 – 50% số bệnh nhân ung
thư phổi có đau ngực ở nửa lồng ngực có khối u cư trú
Khó thở: là triệu chứng thường gặp ở bệnh nhân ung thư phổi. Ngun
nhân do u trong lịng khí quản chèn ép, xâm lấn gây tắc nghẽn khí phế quản
hoặc do khối u quá to ở ngoài đè ép vào hoặc do tràn dịch màng phổi nhiều.
Hội chứng nhiễm trùng phế quản – phổi cấp: Viêm phổi, áp xe phổi có
thế xuất hiện sau chỗ hẹp phế quản do u chén ép, lâm sàng thấy hội chứng đơng
đặc, X- quang phổi có hình ảnh viêm phổi, xét nghiệm thấy máu lắng, bạch cầu
tăng.
1.2.2. Các triệu chứng khác
Triệu chứng toàn thân: mệt mỏi, sốt, chán ăn, gầy sút cân không rõ
nguyên nhân. Ở giai đoạn muộn, triệu chứng toàn thân như sốt, sút cân trở nên
rõ rệt hơn, khiến cho bệnh nhân đi khám bệnh. Mức độ sút cân lớn có liên quan
đến kết quả điều trị kém hơn và tiên lượng xấu hơn [7].
Triệu chứng di căn: Ung thư phổi có thế di căn tới các cơ qua khác
thường gặp nhất là di căn não, xương, gan, hạch…

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN




6

1.2.3. Các dấu hiệu liên quan với sự lan toả tại chỗ và vùng của khối u
Triệu chứng ung thư lan rộng tại chỗ, bao gồm: Tràn dịch màng phổi,
màng tim, hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên, chèn ép thần kinh (chèn ép
thần kinh quặt ngược, hội chứng Pancoast – Tobias, hội chứng Claude – Bemard
– Homer), chèn ép thực quản…
Hội chứng cận u: thường gặp là hội chứng Cushing, hội chứng tăng tiết
ADH không thỏa đáng, hội chứng tăng calci máu, hội chứng Pierre – Marie, hội
chứng thần kinh cận u và vú to ở nam giới.
1.3. Phân loại ung thư phổi
Ung thư phổi được phân loại thành hai loại: ung thư phổi tế bào nhỏ
(SCLC) và ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC). Phân loại này dựa trên sự
xuất hiện vi mô của các tế bào khối u. Hai loại ung thư này phát triển, lây lan và
được điều trị theo nhiều cách khác nhau, vì vậy việc phân biệt giữa hai loại này
là rất quan trọng.
1.3.1. Ung thư phổi tế bào nhỏ
Chiếm khoảng 15 – 20% ung thư phổi. Đây là loại ung thư phổi thuộc
loại phát triển mạnh mẽ và nhanh chóng nhất trong tất cả các loại. SCLC
thường do hút thuốc lá. SCLC di căn nhanh chóng đến nhiều cơ quan trong cơ
thể và thường được phát hiện sau khi chúng lây lan rộng rãi.
1.3.2. Ung thư phổi không tế bào nhỏ
Là ung thư phổi phổ biến nhất, chiếm khoảng 85% trong tất cả các trường
hợp. NSCLC có ba loại chính được phát hiện bởi các loại tế bào được tìm thấy

trong khối u:
1.3.2.1 Ung thư biểu mơ tuyến

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN




7

Là loại NSCLC phổ biến nhất ở Hoa Kỳ và chiếm tới 40% trường hợp
ung thư phổi. Ung thư biểu mơ tuyến có liên quan đến hút thuốc lá giống như
ung thư phổi. Tuy nhiên bệnh gặp nhiều ở những người không hút thuốc - đặc
biệt là phụ nữ. Triệu chứng cũng giống như viêm phổi trên X-quang ngực.
Những người mắc loại ung thư phổi này được tiên lượng tốt hơn so với những
người mắc các loại ung thư phổi khác.
1.3.2.2 Ung thư biểu mô tế bào vảy
Trước đây phổ biến hơn ung thư biểu mô tuyến. Hiện tại chúng chiếm
khoảng 25% đến 30% tổng số ca ung thư phổi. Cịn được gọi là ung thư biểu bì,
ung thư tế bào vảy phát triển chủ yếu trong phế quản lớn. Đây là loại ung thư
phổi điển hình nhất, lây lan đến các hạch bạch huyết, và phát triển khá nhanh.
1.3.3.3 Ung thư biểu mơ tế bào lớn
Cịn được gọi là ung thư biểu mô không phân biệt, là loại NSCLC ít phổ
biến nhất, chiếm 10% -15% tổng số ung thư phổi. Loại ung thư này có xu
hướng lan rộng đến các hạch bạch huyết và các vị trí ở xa.
1.4. Các marker chẩn đoán ung thư phổi
Bệnh nhân ung thư phổi thường khơng có biểu hiện triệu chứng cụ thể, đặc
biệt là ở giai đoạn sớm. Do đó, phần lớn bệnh nhân ung thư phổi được chẩn đoán
ở giai đoạn muộn đã di căn, làm suy giảm hiệu quả điều trị người bệnh. Hiện nay,
các xét nghiệm chẩn đốn thơng thường như chụp X-quang phổi, chụp cắt lớp vi

tính (CT), và soi phế quản sợi quang (FB) không đủ nhạy để phát hiện sớm bệnh.
Theo số liệu của các nhà chẩn đốn lâm sàng, các kỹ thuật chẩn đốn hình ảnh
(CT, Siêu âm) chỉ phát hiện được khối U có kích thước trọng lượng tương đương
khoảng 1 gram = 1 tỷ tế bào. Khi đó đã có hàng nghìn tế bào ung thư có khả năng
di căn khắp cơ thể. Đặc biệt sau khi cắt bỏ khối U việc xác định sự tồn tại của

khối U rất khó thực hiện. Trong khi đó các kỹ thuật xét nghiệm Tumor Marker
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Cơng nghệ thơng tin – ĐHTN




8

có khả năng phát hiện các kháng nguyên ung thư xuất hiện trong máu (huyết
thanh, huyết tương) khi khối U có trọng lượng 1mg (khoảng 1 triệu tế bào) và
dễ phát hiện sự tái phát của khối U sau khi cắt bỏ thông qua định lượng nồng độ
kháng nguyên ung thư. Kỹ thuật xâm lấn tế bào học lấy mẫu sinh thiết đơi khi
khó thực hiện đặc biệt khối U có kích thước nhỏ [5], [6].
1.4.1. CEA (Carcino-Embryonic-Antigen)
Đặc điểm sinh học: CEA hình thành trong quá trình phát triển của tê bào lá phôi
và bào thai chủ yếu ở ống tiêu hóa và bị áp chế sau khi sinh. Tổng hợp CEA bao
gồm khoảng 17 gen hoạt động thuộc hai phân nhóm. Phân nhóm đầu tiên bao
gồm CEA và kháng ngun phản ứng chéo khơng đặc hiệu (NCA); phân nhóm
thứ hai bao gồm những glycoprotein đặc hiệu khi mang thai (PSG). Cấu trúc
chuỗi đơn Glucoprotein: tính kháng nguyên khác nhau nằm ở thành phần
Cacbonhydrat (45 – 60%).
Khoảng tham chiếu:
-

Ở người bình thường: 0 – 4,6 ng/mL

-

97% người khỏe mạnh khơng hút thuốc có CEA < 2,5 ng/mL

-

95% người khỏe mạnh hút thuốc có CEA > 2,5 ng/mL

-

Ở người hút thuốc lá, người già, người bệnh lành tính CEA thường <

10 ng/mL với vùng ranh giới CEA 4,6 – 10 ng/mL.
Hỗ trợ chẩn đoán và theo dõi điều trị:
CEA được sớm nghiên cứu và ứng dụng nhiều nhất. Tăng ở hầu hết các bệnh
ung thư giai đoạn di căn như (đầu cổ, tuyến giáp, phổi, ống tiêu hóa, gan, tụy,
sinh dục, xương, lympho). Khoảng 40 – 80% bệnh ung thư tăng CEA trước
phẫu thuật. Do vậy, CEA được coi là xét nghiệm đầu tiên cần chỉ định trong
bệnh ung thư. Đặc biệt trong bệnh ung thư đại trực tràng CEA có giá trị: Hỗ trợ
chẩn đoán, phân chia giai đoạn, tiên lượng, theo dõi sự đáp ứng điều trị và phát
hiện sớm sự tái phát. Khoảng 30% bệnh ung thư đại tràng khơng bài xuất CEA.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN




9

CEA tăng trong 75% Entoderma (nội bì) trong đó 75% có CEA > 5 ng/mL, ung
thư phổi gặp ở 25% ung thư tế bào nhỏ, 75% ung thư phổi tế bào khơng nhỏ. Có
50% tăng CEA khơng Entoderma như vú, buồng trứng, đầu, cổ CEA > 2,5
ng/mL trong đó 50% có CEA > 5 ng/mL. Tăng CEA ở 50% ung thư vú di căn,
25% ung thư vú không di căn. Đặc biệt ung thư gan thứ phát do di căn 80 –
95% từ các bệnh ung thư đại tràng, tụy, phổi, dạ dày, vú, buồng trứng.
Tỷ lệ % các bệnh ung thư tăng CEA ở giai đoạn di căn:
-

Đa tạng 87%

-

Gan 71%

-

Xương 57%

-

Phổi 56%

-

Màng bụng 33%

-

Lympho 11%

1.4.2. NSE (Neuron-specific enolase)
Đặc điểm sinh học: Enzyme đường phân enolase (2-phospho-D-glycerate
hydrolase, EC 4.2.1.11) tồn tại ở nhiều dạng đồng phân nhị phân gồm ba tiểu đơn
vị khác nhau về phương diện miễn dịch được gọi là α, β, và γ. Tiểu đơn vị α của
enolase tồn tại trong rất nhiều loại mô ở động vật có vú trong khi đó tiểu đơn vị
β được tìm thấy chủ yếu ở tim và hệ thống cơ vân. Các đồng phân enolase αγ và γγ
được gọi là những enolase đặc hiệu thần kinh (NSE) hay còn gọi là γ-enolase,

được phát hiện với nồng độ cao chủ yếu trong tế bào thần kinh và các tế bào
thần kinh nội tiết cũng như trong các khối u có nguồn gốc từ các tế bào này.
Khoảng tham chiếu: 12,5 – 25 ng/mL
Hỗ trợ chẩn đoán và theo dõi điều trị:
Ung thư phế quản: NSE được xem như dấu ấn được lựa chọn đầu tiên
trong theo dõi ung thư phế quản tế bào nhỏ, trong khi đó CYFRA 21-1 vượt trội
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Cơng nghệ thông tin – ĐHTN




10

hơn NSE trong ung thư phế quản không phải tế bào nhỏ. Nồng độ NSE cao được
tìm thấy ở 60 – 81 % các trường hợp ung thư phế quản tế bào nhỏ. Đối với NSE
khơng có mối tương quan với vị trí di căn hoặc trường hợp di căn lên não, nhưng
có sự liên hệ nhiều đến các giai đoạn lâm sàng, nghĩa là mức độ của bệnh.
Trong đáp ứng với hóa trị liệu, nồng độ NSE gia tăng tạm thời trong 24 – 72
giờ sau chu trình điều trị đầu tiên do quá trình ly giải tế bào khối u. Trong vịng
một tuần sau đó hay vào cuối chu trình điều trị đầu tiên, các giá trị huyết thanh
(vốn đã tăng trước khi điều trị) giảm nhanh. Ngược lại, những người khơng đáp

ứng với điều trị có nồng độ không ngừng tăng lên hoặc không rơi vào khoảng tham
chiếu. Trong quá trình thuyên giảm bệnh, 80 – 96 % bệnh nhân có giá trị bình
thường. Sự gia tăng giá trị NSE cũng được nhận thấy ở các trường hợp tái phát
bệnh. Sự gia tăng theo cấp số nhân cũng xuất hiện trong một vài trường hợp với
giai đoạn tiềm ẩn từ 1 – 4 tháng (với thời gian gấp đơi từ 10 – 94 ngày) và có liên
quan đến giai đoạn sống còn. NSE là yếu tố tiên lượng đơn lẻ hữu ích và là dấu ấn
tích cực trong theo dõi điều trị và tiến triển bệnh ung thư phế quản tế bào nhỏ: độ
nhạy chẩn đoán 93 %, giá trị tiên đoán dương 92 %.

U nguyên bào thần kinh: Giá trị NSE huyết thanh tăng trên 30 ng/mL
được ghi nhận ở 62 % bệnh nhi. Giá trị trung vị tăng cao tương ứng với các giai
đoạn bệnh. Có sự tương quan đáng kể giữa độ lớn và tần suất các giá trị NSE
bệnh lý và các giai đoạn bệnh; có mối tương quan nghịch với số người hết bệnh.
Ung thư tinh hồn: 68-73 % bệnh nhân có nồng độ NSE tăng cao đáng kể
trên lâm sàng. Có mối tương quan với diễn tiến lâm sàng của bệnh.
Các khối u khác: Các dạng bệnh ác tính khơng ở phổi biểu hiện nồng độ trên
25 ng/mL trong 22 % các trường hợp (ung thư ở tất cả giai đoạn) Các khối u

ở não như u thần kinh đệm, u màng não, u xơ thần kinh, và u thần kinh ít đi kèm
với giá trị NSE cao trong huyết thanh. Trong u não nguyên phát hay di căn não
và trong u hắc tố ác tính và u tế bào ưa crơm, giá trị NSE cao có thể thấy trong
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN




11

CSF (dịch não tủy). Nồng độ NSE tăng được ghi nhận ở 14 % trường hợp ung
thư thận giới hạn ở cơ quan và 46 % trường hợp ung thư thận di căn, có liên

quan đến mức độ như một yếu tố tiên lượng độc lập.
Bệnh lành tính: Nồng độ NSE trong huyết thanh cao (> 12 ng/mL) được
phát hiện ở những bệnh nhân mắc bệnh phổi lành tính và các bệnh não. Giá trị
cao, chủ yếu trong dịch cơ thể, được phát hiện trong viêm màng não, viêm não
rải rác, thối hóa dây sống tiểu não, thiếu máu não, nhồi máu não, tụ máu trong
não, xuất huyết khoang dưới nhện, chấn thương đầu, các bệnh viêm não, động
kinh, tâm thần phân liệt và bệnh Jakob-Creutzfeld.
1.4.2.1. NSE trong ung thư phổi tế bào nhỏ:
Ngay từ những năm 1980, người ta đã phát hiện ra rằng mức độ NSE
huyết thanh tăng trong ung thư phổi tế bào nhỏ. Mức độ NSE huyết thanh tăng
>25 ng/mL được phát hiện ở 72% các trường hợp ung thư phổi tế bào nhỏ trong
khi chỉ tăng ở khoảng 8% trong các thể ung thư phổi khác. Vì vậy, NSE được
xem như là dấu ấn được lựa chọn đầu tiên trong theo dõi ung thư phổi tế bào
nhỏ và nó có giá trị trong chẩn đốn, tiên lượng, theo dõi hiệu quả điều trị và
phát hiện tái phát sau điều trị của những bệnh nhân này.
Độ nhạy chẩn đoán của NSE huyết thanh ở bệnh nhân ung thư phổi tế
bào nhỏ tăng theo mức độ bệnh. Trong một nghiên cứu, Poposka BI, 2004 [52]
đã chỉ ra rằng, với trị số cắt (cut-off value) >16,6 ng/mL, ở giai đoạn bệnh khu
trú (limited disease: LD), độ nhạy của NSE là 55,5%, trong khi ở giai đoạn bệnh
di căn (extensive disease: ED) độ nhạy của NSE có thể lên đến 100% (Bảng
1.2).

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN




12

Bảng 1.1. Giá trị trung bình và độ nhạy của NSE huyết thanh với trị số cắt

16,6 ng/mL ở bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ theo giai đoạn (Poposka
BI, 2004 [36]
Nhóm
Người bình thường
SCLC khu trú
SCLC di căn
Độ nhạy của NSE huyết thanh của bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ với
các trị số cắt khác nhau ở mức độ còn khu trú và đã di căn đã được Monila M,
2005 [27] chỉ ra ở (Bảng 1.2).
Bảng 1.2. Độ nhạy của NSE huyết thanh ở các giá trị cắt khác nhau ở bệnh
nhân ung thư phổi tế bào nhỏ (Monila M, 2005 [27]).

Các gi

NSE

N

N

N

N
Khi so sánh độ nhạy của một số dấu ấn ung thư phổi, trong một nghiên cứu
của Wojcik 2008 [45], ở bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ, mức độ tăng của ProGRP, NSE và CYFRA 21-1 trước điều trị được thấy tương ứng là 79,7%, 57,8% và
23,4%. Trong một nghiên cứu khác, Monila M, 2005 [27] thấy rằng, mức độ các
dấu ấn ung thư Pro-GRP, NSE, CEA, CYFRA 21-1 và SCC huyết tương tăng trong
ung thư phổi tế bào nhỏ tương ứng là 73%, 64%, 53%, 46% và 4,5%, trong khi ở
ung thư tế bào khơng nhỏ (non-small cell lung cancer: NSCLC),
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN

13

mức độ của các dấu ấn này chỉ tăng tương ứng là 30%, 22,5%, 55,6%, 65,2% và
26,7%.
Về sự kết hợp giữa các dấu ấn ung thư, sự kết hợp dấu ấn ung thư tốt nhất
trong ung thư phổi tế bào nhỏ là NSE và Pro-GRP với độ nhạy là 88%, cịn
trong ung thư phổi tế bào khơng nhỏ, sự kết hợp dấu ấn ung thư tốt nhất lại là
CYFRA 21-1 và CEA với độ nhạy là 82%. Một số tác giả cũng cho rằng, trong
ung thư phổi tế bào nhỏ, sự kết hợp NSE với Pro-GRP có thể làm tăng độ nhạy
chẩn đốn thêm từ 14% đến 23%, cịn nếu bổ sung thêm hai xét nghiệm nữa là
CYFRA 21-1 và CEA thì cũng khơng làm độ nhạy chẩn đốn tăng thêm. Mao
CY, 2015 [25] cũng chỉ ra rằng độ nhạy và độ đặc hiệu của sự kết hợp NSE và
Pro-GRP trong chẩn đoán ung thư phổi tế bào nhỏ tương ứng là 88% và 81%
với diện tích dưới đường cong ROC là 93,79 ± 1,08%.
Về mức độ tăng của NSE theo mức độ bệnh, sự tăng NSE có liên quan
đến giai đoạn lâm sàng. Trong nghiên cứu của Monila M, 2005 [27], khi ung
thư phổi tế bào nhỏ còn chưa xâm lấn, mức độ tăng của NSE gặp ở 80,7% số
bệnh nhân, trong khi ở giai đoạn khối u lan tỏa, mức độ tăng của NSE tăng đến
90,2% số bệnh nhân. Tuy nhiên, sự tăng NSE huyết tương không liên quan với
vị trí di căn của ung thư phổi tế bào nhỏ.
NSE cũng có giá trị trong theo dõi đáp ứng điều trị ung thư phổi tế bào nhỏ.
Nếu hóa trị liệu thành công, mức độ NSE trong huyết tương có thể tăng tạm thời
trong 24 – 72 giờ do sự phân hủy tế bào khối u, sau đó sẽ nhanh chóng giảm xuống
với chu kỳ bán hủy khoảng 24 giờ. Khi ung thư tái phát, mức độ NSE huyết thanh
lại tăng lên. Sự thay đổi mức độ NSE huyết thanh (ng/mL) trong quá trình điều trị
ở các bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC) là rõ rệt, trong khi sự thay đổi

NSE ở ung thư phổi tế bào không nhỏ (NSCLC) là không rõ rệt.
Về giá trị tiên lượng bệnh, NSE trước điều trị là một yếu tố tiên lượng ở
bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn khối u còn khu trú tốt hơn Pro-GRP,
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Cơng nghệ thông tin – ĐHTN




14

tuy nhiên, sau điều trị, cả hai dấu ấn này có giá trị tiên lượng tương tự như nhau
(Wojcik E, 2007 [46]). Tổng kết 11 nghiên cứu được công bố với tổng số 3.397
bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ và 3.344 người đối chứng khỏe mạnh, Zhao
WX và Luo JF, 2013 [48] thấy rằng có khoảng 68,6% số bệnh nhân có mức độ
NSE huyết thanh tăng so với các giá trị cắt được các tác giả đưa ra. Tỷ lệ nguy
cơ (hazard ratio: HR) của mức độ NSE huyết thanh cao đối với sự sống còn
(overall survival: OS) ở bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ là 1,74 lần so với
mức độ NSE huyết thanh thấp. Trong ung thư phổi tế bào nhỏ, với mức độ NSE
huyết thanh <25 ng/mL, thời gian sống sót trung bình của bệnh nhân là 15 tháng
và tỷ lệ sống 2 năm là 27%, trong khi với mức độ NSE huyết thanh >25 ng/mL,
thời gian sống sót trung bình chỉ là 7,5 tháng và tỷ lệ sống 2 năm chỉ còn 1%.
1.4.2.2. NSE trong u nguyên bào thần kinh ở trẻ em.
Trong một nghiên cứu, Bolkar ST và cộng sự, 2008 [12] đã chỉ ra rằng ở
các bệnh nhi bị u nguyên bào thần kinh, mức độ NSE huyết thanh tăng lên một
cách có ý nghĩa so với nhóm đối chứng bình thường: NSE = 60,84 ± 47,28
ng/mL so với 6,2 ± 3,5 ng/mL ( p<0,001). Trong u nguyên bào thần kinh, cùng
với sự tăng NSE, một số dấu ấn sinh học khác như Ferritin, LDH (lactate
dehydrogenase) trong huyết thanh và VMA (Vanillyn Mandellic Acid) trong
nước tiểu cũng tăng một cách có ý nghĩa. Về vai trò của NSE trong u nguyên
bào thần kinh, Singal AK và Agarwala S, 2005 [41] cho rằng:

NSE có đủ độ nhạy để chẩn đốn u ngun bào thần kinh nhưng do mức
độ NSE cũng có thể tăng trong một số các khối u thần kinh khác như u tế bào
ưa chrom (pheochromocytoma), ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy, ung thư tế
bào đảo tụy và các u tế bào thần kinh nội tiết (carcinoids)… nên NSE có độ đặc
hiệu thấp.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN