Đánh giá hiệu quả và độc tính của các phác đồ điều kiện hoá diệt tuỷ trước ghép ở bệnh nhân bạch cầu cấp dòng tuỷ tại bệnh viện truyền máu huyết học

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
-----------------

NGUYỄN HẠNH THƢ

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ
VÀ ĐỘC TÍNH CỦA CÁC PHÁC
ĐỒ ĐIỀU KIỆN HỐ DIỆT TUỶ
TRƢỚC GHÉP Ở BỆNH NHÂN
BẠCH CẦU CẤP DÒNG TUỶ
TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU
HUYẾT HỌC
CHUYÊN NGÀNH: TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC
MÃ SỐ: CK 62 72 25 01
LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II
NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: TS.BS HUỲNH VĂN MẪN
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - NĂM 2020

.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tơi cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của tôi.
Các số liệu, kết quả trong luận văn là trung thực và chƣa từng đƣợc ai công
bố trong bất kỳ cơng trình nào khác.

Tác giả luận văn

NGUYỄN HẠNH THƢ

.


.

i

MỤC LỤC
MỤC LỤC ................................................................................................................... i
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT ..................................................v
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH................................................. vi
DANH MỤC BẢNG ................................................................................................ vii
DANH MỤC BIỂU ĐỒ ..............................................................................................x
ĐẶT VẤN ĐỀ.............................................................................................................1
CHƢƠNG I -

TỔNG QUAN TÀI LIỆU ...............................................................3

1.1.

LỊCH SỬ .....................................................................................................3

1.2.

DỊCH TỂ HỌC ............................................................................................4

1.3.

NGUYÊN NHÂN .......................................................................................4

1.4.

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG ...........................................................................5

1.5.

ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG ..................................................................6

1.5.1.

Huyết đồ ..............................................................................................6

1.5.2.

Tuỷ đồ .................................................................................................7

1.5.3.

Dấu ấn miễn dịch tế bào ......................................................................7

1.5.4.

Di truyền tế bào ...................................................................................7

1.5.5.

Sinh học phân tử..................................................................................8

1.6.

CHẨN ĐOÁN .............................................................................................8

1.7.

CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT .......................................................................8

1.8.

PHÂN LOẠI ...............................................................................................9

1.8.1.

Phân loại theo FAB .............................................................................9

1.8.2.

Phân loại theo WHO .........................................................................10

1.9.

TIÊN LƢỢNG ..........................................................................................11

1.9.1.

Đặc điểm BN .....................................................................................11

1.9.2.

Di truyền tế bào và sinh học phân tử ................................................11

1.9.3.

Bệnh tồn lƣu tối thiểu (MRD) ...........................................................12

1.10.

ĐIỀU TRỊ ..................................................................................................13
Giai đoạn tấn công ............................................................................13

1.10.1.

.


.

ii

1.10.2.

Giai đoạn sau tấn công ......................................................................13

1.10.3.

Bạch cầu cấp tiền tuỷ bào .................................................................13

1.10.4.

Điều trị trúng đích và liệu pháp miễn dịch........................................14

1.11.

GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU ............................................................14

1.11.1.

Chỉ định ghép tế bào gốc ở BN BCCDT ..........................................14

1.11.2.

Nguồn tế bào gốc ..............................................................................16

1.11.3.

Phác đồ điều kiện hố .......................................................................17

1.11.4.

Dự phịng bệnh mảnh ghép chống ký chủ (GvHD) ..........................20

1.11.5.

Các biến chứng sớm thƣờng gặp sau ghép tế bào gốc ......................21

CHƢƠNG II -

ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..................31

2.1.

THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU .......................................................................31

2.2.

ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ..................................................................31

2.2.1.

Dân số lấy mẫu ..................................................................................31

2.2.2.

Dân số chọn mẫu ...............................................................................31

2.3.

PHƢƠNG PHÁP TIẾN HÀNH ................................................................32

2.3.1.

Sơ đồ các bƣớc nghiên cứu ...............................................................32

2.3.2.

Thực hiện điều trị ..............................................................................33

2.4.

PHƢƠNG PHÁP THU THẬP SỐ LIỆU VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU .............34

2.4.1.

Nguồn số liệu ....................................................................................34

2.4.2.

Phƣơng pháp thu thập số liệu ............................................................34

2.4.3.

Biến số nghiên cứu ............................................................................34

2.4.4.

Kiểm soát sai lệch thơng tin ..............................................................36

2.4.5.

Xử lý và phân tích số liệu bằng xác suất thống kê............................36

2.4.6.

Các tiêu chuẩn đánh giá ....................................................................37

2.5.

VẤN ĐỀ Y ĐỨC ......................................................................................40

CHƢƠNG III 3.1.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .......................................................42

ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA MẪU NGHIÊN CỨU ..................................43
Đặc điểm chung của bệnh nhân ........................................................43

3.1.1.

.


.

iii

Đặc điểm về chẩn đoán và các chỉ số tiên lƣợng của BN trƣớc ghép

3.1.2.

...........................................................................................................43
3.1.3.

Đặc điểm ngƣời cho tế bào gốc.........................................................45

3.1.4.

Lƣợng tế bào gốc truyền ...................................................................46

3.2.

ĐÁNH GIÁ MỌC MẢNH GHÉP ............................................................46

3.2.1.

Hồi phục bạch cầu hạt .......................................................................46

3.2.2.

Hồi phục tiểu cầu ..............................................................................47

3.2.3.

Chimerism .........................................................................................49

3.3.

BIẾN CHỨNG TRONG QUÁ TRÌNH GHÉP .........................................51

3.3.1.

Biến chứng xảy ra trƣớc 100 ngày sau ghép .....................................51

3.3.2.

Biến chứng xảy ra sau 100 ngày sau ghép ........................................53

3.3.3.

Tử vong do ghép (TRM) ...................................................................53

3.4.

TỶ LỆ TÁI PHÁT VÀ THỜI GIAN SỐNG ............................................54

3.4.1.

Tỷ lệ tái phát sau ghép ......................................................................54

3.4.2.

Thời gian sống không bệnh (DFS) ....................................................56

3.4.3.

Thời gian sống toàn bộ (OS) .............................................................60

CHƢƠNG IV 4.1.

BÀN LUẬN ..............................................................................65

ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA MẪU NGHIÊN CỨU ..................................65

4.1.1.

Tuổi ...................................................................................................65

4.1.2.

Giới....................................................................................................67

4.1.3.

Tình trạng bệnh trƣớc ghép ...............................................................67

4.1.4.

Điểm HCT-CI....................................................................................68

4.1.5.

Chỉ số DRI.........................................................................................69

4.2.

ĐÁNH GIÁ MỌC MẢNH GHÉP ............................................................70

4.2.1.

Hồi phục bạch cầu hạt .......................................................................70

4.2.2.

Hồi phục tiểu cầu ..............................................................................71

4.2.3.

Chimerism .........................................................................................71

4.2.4.

So sánh sự hồi phục bạch cầu và tiểu cầu giữa hai nhóm phác đồ điều

kiện hố Bu/Cy và Bu/Flu .................................................................................72

.


.

iv

4.3.

BIẾN CHỨNG TRONG QUÁ TRÌNH GHÉP .........................................73

4.3.1.

GvHD cấp..........................................................................................73

4.3.2.

GvHD mạn ........................................................................................74

4.3.3.

Tử vong do ghép (TRM) ...................................................................75

4.3.4.

So sánh các biến chứng trong q trình ghép giữa hai phác đồ điều

kiện hố Bu/Cy và Bu/Flu .................................................................................76
4.4.

TỶ LỆ TÁI PHÁT VÀ THỜI GIAN SỐNG ............................................78

4.4.1.

Tỷ lệ tái phát sau ghép (RR) .............................................................78

4.4.2.

Thời gian sống khơng bệnh (DFS) ....................................................79

4.4.3.

Thời gian sống tồn bộ (OS) .............................................................80

4.4.4.

Các yếu tố ảnh hƣởng đến thời gian sống .........................................80

4.4.5.

So sánh hiệu quả sau ghép tế bào gốc đồng loài giữa hai phác đồ

điều kiện hoá Bu/Cy và Bu/Flu .........................................................................83

4.5.

HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU................................................87

KẾT LUẬN ...............................................................................................................88
KIẾN NGHỊ ..............................................................................................................90
TÀI LIỆU THAM KHẢO .............................................................................................
PHỤ LỤC 1 ...................................................................................................................
PHỤ LỤC 2 ...................................................................................................................
PHỤ LỤC 3 ...................................................................................................................

.


.

v

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT
BCCDT

: Bạch cầu cấp dòng tuỷ

BCH

: Bạch cầu hạt

BN

: Bệnh nhân

TC

: Tiểu cầu

TTM

: Truyền tĩnh mạch

VGSVB

: Viêm gan siêu vi B

.


.

vi

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH
Bu/Cy

: Busulfan/Cyclophosphamide

Bu/Flu

: Busulfan/Fludarabin

CR

: Complete remission – Lui bệnh hoàn toàn

CNI

: Calcineurin inhibitor

DFS

: Disease free survival – Thời gian sống không bệnh

DRI

: The disease risk index – Chỉ số rủi ro bệnh tật

FAB

: The French – American – British

FISH

: Fluorescent in situ hybridization – Kỹ thuật lai tạo phát huỳnh quang

GvHD

: Graft versus host disease – Bệnh mảnh ghép chống ký chủ

GvL

: Graft versus leukemia – Mảnh ghép chống leukemia

HCT-CI

: The hematopoietic cell transplantation-comorbidity index – Chỉ số
bệnh kèm theo dành cho ghép tế bào gốc
: leukemia associated immunophenotype – dấu ấn miễn dịch liên quan

LAIP

đến bệnh bạch cầu
MRD

: Minimal residual disease – Bệnh tồn lƣu tối thiểu

OS

: Overall disease – Thời gian sống toàn bộ

RR

: Relapse rate – Tỷ lệ tái phát

TBI

: Total body iradiation – Tia xạ toàn thân

TRM

: Transplant-ralated mortality – Tử vong do ghép

VOD

: Hepatic veno-occlusive disease – Viêm tắc tĩnh mạch trong gan

WHO

: The World Health Organization - Tổ chức y tế thế giới

.


.

vii

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1 – Dấu ấn miễn dịch tế bào trong BCCDT...................................................7
Bảng 1.2 – Phân nhóm nguy cơ BCCDT không M3 dựa trên bất thƣờng về gen....11
Bảng 1.3 – So sánh hai phác đồ điều kiện hoá diệt tuỷ Bu/Cy và
Bu/Flu.................19
Bảng

–

1.4

Các

yếu

nguy

tố

cơ

của

VOD..................................................................24
Bảng

–

2.1

Thang

điểm

HCT-

CI................................................................................37
Bảng

–

2.2

Thang

điểm

DRI......................................................................................39
Bảng

–

2.3

Stage

của

GvHD

cấp................................................................................40
Bảng 2.4 – Grade của GvHD cấp..............................................................................40
Bảng

–

3.1

Đặc

điểm

nhân

bệnh

trƣớc

ghép..............................................................43
Bảng

–

3.2

Chẩn

đoán

và

điểm

HCT-CI

của

BN

trƣớc

ghép....................................43
Bảng 3.3 – Chỉ số DRI của BN trƣớc ghép...............................................................44
Bảng 3.4 – Đặc điểm của ngƣời cho tế bào gốc........................................................45
Bảng 3.5 – Lƣợng tế bào gốc truyền.........................................................................46

Bảng

3.6

–

BN

Số

đƣợc

khảo

sát

chimerism

vào

ngày

21

sau

ghép..........................50
Bảng 3.7 – Kết quả khảo sát chimerism vào ngày 21 sau ghép................................50
Bảng 3.8 – Biến chứng xảy ra sau 100 ngày sau ghép của mẫu nghiên
cứu.............53

Bảng

3.9

–

Nguyên

nhân

ghép..........................................................54

.

gây

tử

vong

do


.

viii

Bảng 3.10 – Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hƣởng đến thời gian sống không
bệnh

của tất cả BN trong mẫu nghiên cứu...................................................57

Bảng 3.11 – Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hƣởng đến thời gian sống không bệnh
của

tất

cả

BN

trong

mẫu

nghiên

cứu....................................................59
Bảng 3.12 – Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hƣởng đến thời gian sống toàn bộ
của

tất

cả

BN

trong

mẫu

nghiên

cứu..........................................................61
Bảng 3.13 – Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hƣởng đến thời gian sống toàn bộ của
tất

cả

BN

trong

mẫu

nghiên

cứu..........................................................63
Bảng

–

4.1

So

sánh

tuổi

của

BN

lúc

ghép

trong

các

nghiên

BCH

trong

các

nghiên

TC

trong

các

nghiên

cứu...............................65
Bảng

–

4.2

So

sánh

ngày

hồi

phục

cứu.................................70
Bảng

–

4.3

So

sánh

ngày

hồi

phục

cứu....................................70
Bảng 4.4 – So sánh ngày hồi phục BCH và TC giữa hai nhóm dùng phác đồ điều
kiện

hoá Bu/Cy và Bu/Flu..........................................................................

71
Bảng

–

4.5

So

sánh

tỷ

lệ

GvHD

cấp

trong

các

nghiên

tỷ

lệ

GvHD

mạn

trong

các

nghiên

tỷ

lệ

tử

vong

do

ghép

trong

các

nghiên

tỷ

lệ

tái

phát

sau

ghép

trong

các

nghiên

cứu........................................73
Bảng

–

4.6

So

sánh

cứu.......................................74
Bảng

4.7

–

So

sánh

cứu...............................74
Bảng

4.8

–

So

sánh

cứu..............................77

.


.

ix

Bảng

–

4.9

So

sánh

tỷ

lệ

sống

khơng

bệnh

trong

các

nghiên

bộ

trong

các

nghiên

cứu..............................78
Bảng

–

4.10

So

sánh

tỷ

lệ

sống

tồn

cứu...................................79
Bảng 4.11 – Các nghiên cứu so sánh hiệu quả của 2 phác đồ Bu/Cy và
Bu/Flu.......83

.


.

x

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu

đồ

3.1

–

Số

ngày

giảm

BCH

ở

các

phác

đồ

điều

kiện

hồi

phục

BCH

ở

các

phác

đồ

điều

kiện

hoá..................................47
Biểu

đồ

3.2

–

Ngày

hoá...............................47
đồ

Biểu

–

3.3

Số

BN

hồi

phục

TC.............................................................................48
Biểu

đồ

3.4

–

Số

ngày

giảm

TC

ở

các

phác

đồ

điều

kiện

hoá....................................49
Biểu đồ 3.5 – Ngày hồi phục TC ở các phác đồ điều kiện hoá.................................49
Biểu đồ 3.6 – Biến chứng xảy ra trƣớc 100 ngày sau ghép của tất cả BN trong mẫu
nghiên cứu...........................................................................................51
Biểu đồ 3.7 – Những biến chứng xảy ra trƣớc 100 ngày sau ghép ở các phác đồ điều

kiện hoá...............................................................................................52
Biểu

đồ

3.8

–

Tỷ

lệ

tử

vong

do

ghép

của

mẫu

nghiên

cứu........................................53
Biểu đồ 3.9 – Biểu đồ Kaplan-Meier ƣớc lƣợng tỷ lệ tái phát (RR) theo thời gian
của

tất

cả

BN

trong

mẫu

nghiên

cứu...........................................................54
Biểu đồ 3.10 – Biểu đồ Kaplan-Meier ƣớc lƣợng tỷ lệ tái phát theo thời gian ở các
phác

đồ

điều

kiện

hoá.........................................................................55
Biểu đồ 3.11 – Biểu đồ Kaplan-Meier ƣớc lƣợng tỷ lệ sống không bệnh (DFS) theo
thời

gian

của

tất

cả

BN

trong

mẫu

nghiên

cứu....................................56
Biểu đồ 3.12 – Biểu đồ Kaplan-Meier ƣớc lƣợng tỷ lệ sống không bệnh theo thời
ở các phác đồ điều kiện hoá................................................................57

gian

.


.

xi

Biểu đồ 3.13 – Biểu đồ Kaplan-Meier ƣớc lƣợng tỷ lệ sống toàn bộ (OS) theo thời
gian

của

tất

cả

BN

trong

mẫu

nghiên

cứu............................................60
Biểu đồ 3.14 – Biểu đồ Kaplan-Meier ƣớc lƣợng tỷ lệ sống toàn bộ theo thời gian ở
các phác đồ điều kiện hoá...................................................................61

.


.

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bạch cầu cấp dòng tuỷ (BCCDT) là một rối loạn đơn dòng phức tạp của tế
tào tiền thân tạo máu, chúng mất khả năng biệt hố bình thƣờng và mất khả năng
đáp ứng với sự điều hoà phát triển bình thƣờng. Ở những bệnh nhân (BN) trẻ tuổi,
tỷ lệ mắc bệnh là 2 – 3/100 000. Tuổi trung bình mắc bệnh là 69 tuổi nhƣng phần
lớn số liệu BN BCCDT đƣợc điều trị đề cập đến BN trẻ tuổi (< 60 tuổi). Trong vài

năm qua, sự hiểu biết về sinh lý bệnh của BCCDT ngƣời lớn đã đƣợc tích luỹ đáng
kể, nó đã đƣợc chứng tỏ là một bệnh rất phức tạp về bất thƣờng phenotype, di
truyền tế bào và sinh học phân tử. Thực sự gần đây có những phát triển trong việc
tiên lƣợng BCCDT, dẫn đến sự phát triển của các mục tiêu điều trị mới [79].
Hiện nay, thời gian lui bệnh trung bình sau hố trị liệu củng cố ở BN
BCCDT là 12 đến 18 tháng, với tỷ lệ sống không bệnh 5 năm dƣới 30%. Việc điều
trị sau lui bệnh là cần thiết để ngăn ngừa tái phát ở đa số BN BCCDT [111]. Vì thế,
vấn đề chính là làm sao để ngăn ngừa bệnh tái phát. Vai trò của ghép tế bào gốc là
ngăn ngừa bệnh tái phát. Nhiều nghiên cứu đã kết luận rằng ghép tế bào gốc là
phƣơng pháp hiệu quả nhất để ngăn ngừa bệnh tái phát, cho dù đó là do dùng biện
pháp điều trị diệt tuỷ hoặc do tác động của mảnh ghép chống leukemia, hoặc là cả
hai [25].
BCCDT là chỉ định thƣờng gặp nhất trong ghép tế bào gốc đồng loài. Tác
động mảnh ghép chống leukemia qua trung gian miễn dịch góp phần rất lớn trong
hiệu quả làm giảm tái phát bệnh của ghép tế bào gốc đồng loài. Tuy nhiên, hiệu quả
của ghép tế bào gốc đồng loài bị ảnh hƣởng bởi các biến chứng của nó. Vì thế, BN
lớn tuổi – chiếm tỷ lệ cao trong BCCDT – hiếm đạt hiệu quả cao khi ghép tế bào
gốc đồng lồi với phác đồ điều kiện hố diệt tuỷ chuẩn vì các biến chứng của điều
trị [79].
Tại bệnh viện Truyền máu huyết học thành phố Hồ Chí Minh, ghép tế bào
gốc đã đƣợc thực hiện từ năm 1995. Trong đó, BCCDT chiếm tỷ lệ cao nhất trong
số các BN đƣợc ghép tuỷ. Đối với BCCDT ngƣời lớn ghép tế bào gốc đồng huyết

.


.

2

thống, phác đồ điều kiện hoá diệt tuỷ đƣợc dùng là Busulfan kết hợp với
Cyclophosphomide (Bu/Cy). Từ năm 2016, tại bệnh viện áp dụng thêm phác đồ
điều kiện hoá diệt tuỷ Busulfan kết hợp với Fludarabin (Bu/Flu). Tuy nhiên, tại
bệnh viện chƣa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả và độc tính của các phác đồ
điều kiện hố diệt tuỷ này trên BN BCCDT đƣợc ghép tế bào gốc đồng huyết thống.
Do vậy, nhằm đánh giá hiệu quả và độc tính của các phác đồ điều kiện hố diệt tuỷ
trƣớc ghép ở BN BCCDT từ năm 2005 đến năm 2019, chúng tôi tiến hành thực hiện
đề tài nghiên cứu này với mục tiêu:
 Mục tiêu tổng quát:
Đánh giá hiệu quả và độc tính của các phác đồ điều kiện hoá diệt tuỷ ở BN
BCCDT đƣợc ghép tế bào gốc đồng loài từ năm 2005 đến năm 2019, tại bệnh viện
Truyền máu huyết học thành phố Hồ Chí Minh.
 Mục tiêu chuyên biệt:
Để thực hiện đề tài nghiên cứu này chúng tôi cần giải quyết các mục tiêu
chuyên biệt sau của BN BCCDT đƣợc sử dụng các phác đồ điều kiện hoá diệt tuỷ:
1. Xác định tỷ lệ mọc mảnh ghép.
2. Xác định tỷ lệ các biến chứng xảy ra trong và sau ghép.
3. Xác định thời gian sống không bệnh (DFS), thời gian sống toàn bộ (OS) và
tỷ lệ tái phát (RR).

.


.

3

CHƢƠNG I - TỔNG QUAN TÀI LIỆU
BCCDT là bệnh lý ác tính dịng tuỷ với nhiều đặc điểm phổ biến nhƣng có
những đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng khác nhau. Vì đa số BN khơng đáp ứng

với hố trị liệu thông thƣờng, nên ghép tế gốc tạo máu đóng vai trị quan trọng đối
với bệnh này. Tuy nhiên, có nhiều cách ghép (ghép tế bào gốc từ ngƣời cho đồng
huyết thống, ghép tế bào gốc từ ngƣời cho không đồng huyết thống, tự ghép, ghép
giảm cƣờng độ,...) tƣơng ứng với các dạng BCCDT, nên đánh giá và lên kế hoạch
cẩn thận để lựa chọn cách ghép tối ƣu cho từng BN [11].
1.1.

LỊCH SỬ
Từ weisses blut (máu trắng) và leukhemia (bệnh bạch cầu) lần đầu tiên đƣợc

Virchow sử dụng vào năm 1845 và 1847, “bạch cầu cấp” lần đầu tiên đƣợc mô tả
vào năm 1857; và bệnh bạch cầu đƣợc chia thành “dòng tuỷ” và “dòng lympho” bởi
Naegeli vào năm 1900 [85]. Bạch cầu cấp dịng mono đƣợc mơ tả vào năm 1913,
bạch cầu cấp dòng hồng cầu vào năm 1917, bạch cầu cấp dòng tiểu cầu vào năm
1931 và bạch cầu cấp tiền tuỷ bào vào năm 1947 [41].
Nhiều bất thƣờng tế bào học, cả cấu trúc và số lƣợng, đƣợc xác định ở
BCCDT, ban đầu là t(8;21) và t(15;17) vào năm 1973 và 1977 [41]. Inv(16) đƣợc
mô tả vào năm 1983, kết hợp bất thƣờng của eosinophil và có tiên lƣợng tốt. Số
lƣợng gen đột biến ngày càng tăng cũng đƣợc mô tả ở BCCDT. FLT3 lần đầu tiên
đƣợc mô tả vào năm 1996 và NPM1 vào năm 2005 [43].
Nhóm Pháp – Mỹ - Anh (FAB) đã bắt đầu phân loại BCCDT vào năm 1976
dựa trên hình thái học tế bào và sau đó mở rộng ra kết hợp với dấu ấn miễn dịch,
đáng chú ý là bao gồm bệnh phân biệt tối thiểu với biểu hiện kháng nguyên dòng
tuỷ. Phân loại theo tổ chức y tế thế giới (WHO), xuất bản lần đầu vào năm 1997 và
cập nhật mới nhất vào năm 2016 [14], kết hợp dữ liệu lâm sàng, di truyền tế bào và
sinh học phân tử; phân biệt bệnh ác tính của tuỷ xảy ra sau điều trị (t-MNs) và
BCCDT với những thay đổi liên quan đến loạn sinh tuỷ từ BCCDT mới; sử dụng
một số bất thƣờng về di truyền tế bào và sinh học phân tử để xác định dƣới nhóm

.

.

4

BCCDT. European LeukemiaNet phát triển và cập nhật phân loại tiên lƣợng
BCCDT kết hợp dữ liệu di truyền tế bào và sinh học phân tử [36].
Lui bệnh sau hoá trị liệu tấn công “7 + 3” cytosine arabinoside và
anthracycline đƣợc báo cáo lần đầu vào năm 1973, và điều trị củng cố với cytosine
arabinoside liều cao đƣợc công bố lần đầu vào năm 1989. Những phác đồ này vẫn
là phác đồ điều trị chính của BCCDT, trong khi những cải thiện trong hiệu quả điều
trị đã phản ánh phần lớn việc chăm sóc nâng đỡ đƣợc cải thiện, lựa chọn điều trị
dựa trên di truyền tế bào và sinh học phân tử, sự ra đời và cải tiến trong ghép tế bào
gốc tạo máu. Tuy nhiên, sau nhiều thập kỷ khơng có thuốc nào mới đƣợc chấp
thuận cho BCCDT, bốn thuốc mới đƣợc chấp thuận vào năm 2017, trong đó có hai
thuốc là liệu pháp trúng đích [16].
1.2.

DỊCH TỂ HỌC
Ở ngƣời lớn, BCCDT chiếm tỷ lệ cao nhất trong tất cả các loại bạch cầu cấp

và chiếm 80% – 90% các trƣờng hợp bạch cầu cấp [16]. Ƣớc tính 21 380 BN (11
960 nam và 9 420 nữ) đƣợc chẩn đốn BCCDT và 10 590 tử vong vì BCCDT tại
Mỹ năm 2017 [101]. BCCDT chiếm 1,3% các trƣờng hợp ung thƣ mới và 1,8% các
trƣờng hợp tử vong vì ung thƣ tại Mỹ. Nguy cơ trọn đời của BCCDT dựa trên tỷ lệ
từ năm 2012 đến năm 2014 là khoảng 0,5 ở cả nam và nữ [16].
Tỷ lệ BCCDT gia tăng theo tuổi, với tuổi trung bình của BN lúc chẩn đoán
là 67. Tỷ lệ BCCDT ở ngƣời lớn tuổi gia tăng theo thời gian có thể do cải tiến trong
việc chẩn đoán, chẩn đoán BCCDT sau loạn sinh tuỷ, thời gian sống kéo dài ở

những BN đƣợc hoá trị hay xạ trị cho ung thƣ tạng đặc hay bệnh máu ác tính khác,
và vịng đời dài hơn [40].
1.3.

NGUN NHÂN
Ngun nhân gây bệnh BCCDT chƣa đƣợc biết rõ. Cơ chế sinh lý bệnh phức

tạp, phối hợp và có lẽ khác nhau giữa các loại BCCDT. Di truyền và những đột biến
gây ra do môi trƣờng nhƣ tia xạ, thuốc và những độc tố khác đóng vai trị quan
trọng trong việc làm gia tăng BCCDT. Nguyên nhân di truyền đƣợc nghĩ đến do sự
gia tăng tỷ lệ mắc bệnh BCCDT ở những cặp sinh đôi và sự kết hợp BCCDT với

.


.

5

các rối loạn bẩm sinh khác. BCCDT phát sinh từ những rối loạn huyết học có từ
trƣớc, thƣờng gặp là loạn sinh tuỷ và tiên lƣợng xấu. Kháng trị và thời gian sống rút
ngắn lại là đặc trƣng của BCCDT sau hoá trị và xạ trị [102].
Các yếu tố nguy cơ đƣợc biết đến của BCCDT bao gồm:
 Môi trƣờng
 Benzen và các dẫn xuất của nó, ethylen oxit và thuốc diệt cỏ
 Bức xạ ion
 Hội chứng Down
 Hội chứng Bloom
 Hội chứng Fanconi
 Hội chứng Klinefelter

 Loạn sinh tuỷ
 Hội chứng tuỷ tăng sinh
 Tiểu hemoglobin kịch phát về đêm
 Đã đƣợc điều trị với: tác nhân alkyl hoá, ức chế topoisomerase II, xạ trị đơn
độc hay kèm theo hố trị [102].
1.4.

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG
BCCDT thƣờng có suy tuỷ xƣơng nên gây ra triệu chứng thiếu máu, chảy

máu do giảm tiểu cầu (TC) và nhiễm trùng do giảm bạch cầu hạt (BCH). Tế bào
non thâm nhiễm các mô nhƣ nƣớu răng, da, màng não thƣờng gặp ở nhóm M4 và
M5. Bầm da và xuất huyết đe doạ tính mạng nên nghĩ nhiều đến đông máu nội
mạch lan toả, thƣờng gặp ở nhóm M3. Tuy nhiên, đơng máu nội mạch lan toả có thể
xảy ra ở bất kỳ nhóm nào. Tình trạng ứ đọng bạch cầu và tăng độ nhớt máu có thể
xảy ra khi tế bào non trên 100 000. BN thƣờng biểu hiện lơ mơ, giảm thị lực và thở
nơng, tình trạng ứ đọng bạch cầu có thể dẫn đến xuất huyết ở võng mạc, não, phổi
và các cơ quan khác. Các biểu hiện hiếm gặp nhƣ hội chứng sweet, sang thƣơng da
thâm nhiễm bạch cầu ở hạ bì và cloroma, u của tế bào non [102].
Các triệu chứng lâm sàng bao gồm:
 Suy tuỷ xƣơng:

.


.

6

 Thiếu máu: mệt, thở nhanh, hội hộp, ngất.

 Nhiễm trùng: thƣờng gặp ở phổi, miệng, hậu môn, da. Biểu hiện: sốt, ớn
lạnh, vã mồ hôi.
 Xuất huyết: chấm xuất huyết, bầm da, chảy máu răng và đƣờng tiêu hoá
[86], [102].
 Tổn thƣơng xâm lấn mô:
 Đau xƣơng
 Lách to nhẹ
 Tăng sinh nƣớu
 Xâm lấn thần kinh trung ƣơng và tổn thƣơng dây thần kinh ngoại biên
 Thay đổi thị giác (do xuất huyết võng mạc, phù gai thị) [86], [102].
 Tắc nghẽn vi mạch máu do tăng bạch cầu:
 Tắc mạch não
 Tắc mạch phổi
 Tắc mạch dƣơng vật [86].
 Hiếm gặp:
 Hội chứng sweet
 Chloroma [102].
1.5.

ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG

1.5.1. Huyết đồ
Thiếu máu là triệu chứng hằng định. Đời sống hồng cầu rút ngắn lại, nhƣng
nguyên nhân chính của thiếu máu là giảm sản xuất hồng cầu. Hồng cầu lƣới khoảng
0,5 – 2%.
Giảm TC gần nhƣ luôn xảy ra lúc chẩn đoán. Hơn một nửa trƣờng hợp có số
lƣợng TC dƣới 50 x 109/L lúc chẩn đốn.
Bạch cầu tổng dƣới 5 x 109/L và BCH dƣới 1 x 109/L trong một nửa trƣờng
hợp lúc chẩn đoán.

.


.

7

Tế bào non hầu nhƣ luôn hiện diện ở máu ngoại vi nhƣng cũng có thể khơng
thấy do bạch cầu thấp [70].
1.5.2. Tuỷ đồ
Tuỷ luôn chứa các tế bào non. Có từ 3 – 90% tế bào tuỷ là tế bào non lúc
chẩn đoán hay tái phát. Để chẩn đoán BCCDT địi hỏi phải có 20% tế bào non [70].
1.5.3. Dấu ấn miễn dịch tế bào
Bảng 1.1 – Dấu ấn miễn dịch tế bào trong BCCDT [70]
Myeloblastic

CD11, CD13, CD15, CD33, CD117, HLA-DR

Myelomonocytic

CD11, CD13, CD14, CD15, CD32, CD33, HLA-DR

Erythroblastic

Glycophorin, spectrin, ABH antigens, carbonic anhydrase I,
HLA-DR

Promyelocytic

CD11, CD13, CD15, CD33

Monocytic

CD11, CD13, CD14, CD33, HLA-DR

Megakaryoblastic CD34, CD41, CD42, CD61, yếu tố von Willebrand
1.5.4. Di truyền tế bào
Tất cả BN nghi ngờ BCCDT nên đƣợc phân tích di truyền tế bào mẫu tuỷ.
Khoảng 50% BN mới chẩn đốn BCCDT sẽ có bất thƣờng về di truyền tế bào.
Kết hợp phân tích nhiễm sắc thể đồ cổ điển với RT-PCR hay FISH cho
những mẫu bất thƣờng có thể giúp chẩn đốn, điều trị, theo dõi sau điều trị ở những
BN BCCDT:
 Một số phân nhóm BCCDT đƣợc xác định bởi các bất thƣờng tế bào học.
 Nhiễm sắc thể đồ là một trong những yếu tố chính trong tiên lƣợng BCCDT
và thƣờng đƣợc dùng để lựa chọn liệu pháp điều trị thích hợp sau lui bệnh.
 Phân tích FISH cho các bất thƣờng nhiễm sắc thể đồ phổ biến, gồm
t(8;21)(q22;q22),
t(16;16)(p13.1;q22),

RUNX1-RUNX1T1;
CBFB-MYH1;

inv(16)(p13.1q22),

t(15;17)(q24.1;q21.1),

PML-RARA,

BCR-ABL1, và các bất thƣờng của nhiễm sắc thể 11q23, 3, 5, 7 và 8 có thể
bổ sung cho kết quả tế bào học.

.


.

8

 Xác định bất thƣờng tế bào học cũng có thể đƣợc dùng để theo dõi bệnh tồn
lƣu tối thiểu (MRD) sau điều trị nếu PT-PCR hay FISH có bất thƣờng [93].
1.5.5. Sinh học phân tử
Bất thƣờng ở một số gen nhất định, nhƣ đột biến FLT3, NPM1, KIT, CEBPA
hay RUNX1 cũng nhƣ biểu hiện gen mang ý nghĩa tiên lƣợng ở BN BCCDT ngƣời
lớn. BCCDT với các đột biến NPM1, RUNX1, biallelic CEBPA, PML-RARA và một
số đột biến khác đƣợc đƣa vào cụ thể trong phân loại của WHO [14]. BN BCCDT
mới chẩn đoán, đặc biệt BN trẻ tuổi, nên đƣợc phân tích sinh học phân tử vì chúng
quan trọng trong tiên lƣợng, có ý nghĩa trong việc lựa chọn liệu pháp điều sau lui
bệnh (ghép tuỷ hay hoá trị liệu), và có thể trở thành mục tiêu của các thuốc đang
phát triển và nghiên cứu [37].
1.6.

CHẨN ĐỐN
Chẩn đốn BCCDT cần phải thoả cả hai đặc điểm sau:
 Tuỷ đồ: số lƣợng tế bào non chiếm ít nhất 20% trong tổng số tế bào tuỷ
xƣơng (đếm từ trên 500 tế bào). Có xác định đƣợc tỷ lệ tế bào non trong
tuỷ hay không, tế bào non hiện diện trên 20% trong máu ngoại vi cũng
đƣợc chẩn đốn BCCDT. Ngồi trừ những bạch cầu cấp với những bất
thƣờng về một số gen, nhƣ bạch cầu cấp với t(8;21), inv(16) hay t(15;17)
và sarcoma tuỷ, đƣợc chẩn đốn BCCDT mà khơng liên quan đến tế bào
non.

 Tế bào bạch cầu phải có nguồn gốc của dòng tuỷ, đƣợc chứng minh bằng
sự hiện diện của thể Auer, hố mơ tế bào dƣơng tính với myeloperoxidase,
hay sự hiện diện đầy đủ các dấu ấn của tế bào dòng tuỷ hay dòng mono
trên dấu ấm miễn dịch [93].

1.7.

CHẨN ĐỐN PHÂN BIỆT
BCCDT cần đƣợc chẩn đốn phân biệt trong các trƣờng hợp:

 Số lƣợng tế bào non ở ngay ngƣỡng 20% (nhƣ trong loạn sinh tuỷ hay hội
chứng tuỷ tăng sinh); tế bào non có thể tăng trong hồi phục tuỷ sau hoá trị
liệu hay do yếu tố tăng trƣởng.

.


.

9

 Tế bào non khó xác định là từ dịng tuỷ. Nhƣ bạch cầu cấp lympho đồng biểu
hiện các dấu ấn của dòng tuỷ, bạch cầu cấp phenotype hỗn hợp, và trong các
bƣớu khơng thuộc hệ tạo máu (có lẽ phổ biến nhất là carcinom tế bào nhỏ ở
phổi xâm nhập vào tuỷ xƣơng)
 Các yếu tố tạo dòng hồng cầu là chủ yếu và giống bạch cầu cấp dòng hồng
cầu (nhƣ thiếu vitamin B12 và folate).
 Có trên 20% tế bào non là tế bào non dòng tuỷ nhƣng chúng là do biến đổi
của các rối loạn tuỷ mạn tính khác (nhƣ bạch cầu mạn dịng tuỷ giai đoạn
tiến triển, hay tăng sinh tuỷ, loạn sinh tuỷ, hay chồng lấp loạn sinh tuỷ/tăng

sinh tuỷ chuyển dạng thành BCCDT).
Khoảng 20% BCCDT sẽ đồng biểu hiện các dấu ấn dòng lympho (nhƣ CD7,
CD19, CD2), hiệu quả sau điều trị của các phác đồ BCCDT không bị ảnh hƣởng bởi
các kháng nguyên „lympho” đồng biểu hiệnn.
Rất quan trọng trong việc chẩn đoán phân biệt BCCDT với bạch cầu mạn
dòng tuỷ giai đoạn tiến triển do sự quan trọng của điều trị ức chế tyrosine kinase sau
này [93].
1.8.

PHÂN LOẠI

1.8.1. Phân loại theo FAB
Phân loại theo FAB chia BCCDT thành 8 type dựa trên hình thái học tế bào
và nhuộm hố mơ, với thơng tin của dấu ấn miễn dịch trong một số trƣờng hợp [18].
Bốn type (M0, M1, M2 và M3) chủ yếu là tăng tế bào hạt và phân biệt dựa vào mức
độ trƣởng thành. M4 là gồm tế bào hạt và tế bào mono (ít nhất là 80% tế bào mono).
M6 cho thấy sự khác biệt chủ yếu của dòng hồng cầu với các đặc điểm loạn sản,
gồm những thay đổi hồng cầu to, và M7 là bạch cầu cấp dòng mẫu tiểu cầu, đƣợc
xác định bởi sự hiện diện của kháng thể mẫu tiểu cầu nhờ kỹ thuật tế bào dịng chảy
hoặc hố mơ miễn dịch. Vấn đề của phân loại FAB là độ tin cậy khác biệt, thiếu tiêu
chuẩn chẩn đoán cho một số trƣờng hợp BCCDT và tƣơng quan kém với sống cịn.
Ngồi ra, tƣơng qua với dấu ấn miễn dịch, di truyền tế bào và bất thƣờng sinh học
phân tử chƣa đƣợc xác định đầy đủ [41].

.


.

10

1.8.2. Phân loại theo WHO
 BCCDT với các bất thƣờng về gen:
 BCCDT với t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1


BCCDT với inv(16)(p13.1q22) hay t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11

 BCCDT với PML-RARA
 BCCDT với t(9;21)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A


BCCDT với t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214

 BCCDT với inv(3)(q21.3;q26.2) hay t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2,
MECOM
 BCCDT (dòng mẫu tiểu cầu) với t(1;22)(p13.3;q13.3); RBM15-MKL1
 Tạm thời: BCCDT với BCR-ABL1
 BCCDT với đột biến NPM1
 BCCDT với đột biến hai allel CEPBA
 Tạm thời: BCCDT với đột biến RUNX1
 BCCDT với những biến đổi liên quan đến loạn sinh
 BCCDT liên quan đến điều trị
 BCCDT, không phân loại:
 BCCDT biệt hố kém
 BCCDT khơng biệt hố
 BCCDT biệt hố tốt
 Bạch cầu cấp dòng myelo và mono
 Bạch cầu cấp dòng mono
 Bạch cầu cấp dòng hồng cầu

 Bạch cầu cấp dòng mẫu tiểu cầu
 Bạch cầu cấp dòng bạch cầu ƣa kiềm
 Tăng sinh cấp tính tồn bộ tuỷ với xơ tuỷ đi kèm
 Sarcome dòng tuỷ
 Tăng sinh dòng tuỷ liên quan đến hội chứng Down

.


.

11

 Suy tuỷ bất thƣờng thoáng qua
 Bệnh bạch cầu dòng tuỷ đi kèm với hội chứng Down [14]
1.9.

TIÊN LƢỢNG

1.9.1. Đặc điểm BN
Tuổi là một yếu tiên lƣợng mạnh, BN lớn tuổi ( 65 tuổi) có dự hậu xấu hơn
BN trẻ tuổi [12]. Tình trạng lâm sàng của BN, thể hiện qua tổng trạng và các bệnh
kèm theo, cũng ảnh hƣởng đến dự hậu [61]. Giảm sút khả năng thực hiện các hoạt
động trong cuộc sống hàng ngày (chỉ số Berthel) đƣợc ghi nhận là yếu tố độc lập
đối với OS giảm ở BN BCCDT hay hội chứng loạn suy tuỷ nhóm nguy cơ cao đƣợc
điều trị với ức chế DNMT (DNA methyltransferase inhibitors) hay điều trị nâng đỡ
tốt [35]. Một báo cáo ghi nhận tỷ lệ đạt CR thấp và OS ngắn ở BN nam ở Nam Mỹ,
so với ngƣời da trắng và phụ nữ Nam Mỹ [98].
1.9.2. Di truyền tế bào và sinh học phân tử
Bảng 1.2 – Phân nhóm nguy cơ BCCDT khơng M3 dựa trên bất thường về gen [36]

Bất thƣờng về gen

Nhóm
nguy cơ

t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1

Tốt

inv(16)(p13.1q22) hoặc t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11
Đột biến NPM1 khơng có FLT3-ITD hay có FLT3-ITDlow
Đột biến hai allele CEBPA
Trung bình Đột biến NPM1 và FLT3-ITDhigh
Wild-type NPM1 khơng có FLT3-ITD hay có FLT3-ITDlow (khơng có
đột biến nhóm nguy cơ xấu)
t(9;11)(p21.3;q23.3); KMT2A
Bất thƣờng mà khơng thuộc nhóm tốt hoặc xấu

.


.

12

Bất thƣờng về gen

Nhóm
nguy cơ

t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214

Xấu

t(v;11q23.3); tái sắp xếp KMT2A
t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1
inv(3)(q21.33q26.2)

hoặc

t(3;3)(q21.3;q26.2);

GATA2,

MECOM(EVI1)
-5 hoặc del(5q); -7; -17/abn(17p)
Nhiễm sắc thể đồ phức tạp (≥3 bất thƣờng nhiễm sắc thể)
Nhiễm sắc thể đồ dạng đơn bội (ngoại trừ mất X hoặc Y)
Wild-type NPM1 và FLT3-ITDhigh
Đột biến RUNX1
Đột biến ASXL1
Đột biến TP53
1.9.3. Bệnh tồn lƣu tối thiểu (MRD)
Phát hiện MRD bằng kỹ thuật tế bào dịng chảy đa thơng số đối với dấu ấn
miễn dịch liên quan đến bệnh bạch cầu (LAIP) là một xét nghiệm nhạy và đang tiến
tới đƣợc sử dụng nhƣ là một công cụ mạnh mẽ trong thực hành lâm sàng.
MRD bằng PCR cũng đƣợc nghiên cứu rộng rãi. Đối với các bệnh bạch cầu
có yếu tố liên kết lõi (core binding factor leukemia), MRD giảm < 3-log sau tấn
công và một đợt củng cố so với lúc chẩn đoán là một yếu tố tiên lƣợng độc lập cho
nguy cơ tái phát trong một thử nghiệm tiến cứu ở Pháp [58]. PCR âm tính cho

NPM1 sau tấu cơng và khi hồn tất điều trị đƣợc chứng minh là một yếu tố tiên
lƣợng tốt, với OS dài [67]. Mức ngƣỡng > 1 NPM1 copy/100 ABL1 copies sau hoá
trị liệu và > 10 NPM1 copies/100 ABL1 copies sau ghép tế bào gốc đồng loài là yếu
tố độc lập đối với thời gian sống còn kém [99]. Đối với FLT3-ITD, thƣờng xuyên
tăng hoặc giảm ở các giai đoạn bệnh tiến triển khác nhau làm giảm lợi ích lâm sàng
của nó đối với MRD [109].

.