Khảo sát nồng độ cortisol máu ở trẻ sốc sốt xuất huyết dengue tại bệnh viện nhi đồng 1

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
--------------------

VÕ DUY MINH

KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ CORTISOL MÁU Ở TRẺ
SỐC SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE
TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ

Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2020

.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
--------------------

VÕ DUY MINH

KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ CORTISOL MÁU Ở TRẺ
SỐC SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE
TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1

CHUYÊN NGÀNH: NHI KHOA
MÃ SỐ: NT 62 72 16 55

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC
PGS.TS.BS. PHÙNG NGUYỄN THẾ NGUYÊN

Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2020

.


.

LỜI CAM ĐOAN

Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu trong
luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất cứ nghiên cứu
nào.

BS Võ Duy Minh

.

.

MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH
ĐẶT VẤN ĐỀ........................................................................................................ 1
CÂU HỎI NGHIÊN CỨU ..................................................................................... 2
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU................................................................................... 2
Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU ..................................................................... 3
1.1 Sốt xuất huyết dengue................................................................................... 3
1.2 Các NC về cortisol trong sốt xuất huyết dengue ........................................14
1.3 Các NC về liệu pháp corticosteroids trong sốt xuất huyết dengue.............15
1.4 Suy thượng thận do bệnh lý nặng ...............................................................17
Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................28
2.1 Thiết kế nghiên cứu ....................................................................................28
2.2 Đối tượng nghiên cứu .................................................................................28
2.3 Tiêu chuẩn chọn mẫu ..................................................................................28
2.4 Phương pháp chọn mẫu ..............................................................................28
2.5 Phương pháp thu thập số liệu .....................................................................29
2.6 Liệt kê và định nghĩa biến số ......................................................................32
2.7 Vấn đề y đức ...............................................................................................39
Chương 3 KẾT QUẢ ...........................................................................................40
3.1 Đặc điểm dịch tễ, lân sàng, cận lâm sàng, các biện pháp điều trị ..............40
3.2 Giá trị nồng độ cortisol máu, tỉ lệ suy thượng thận ....................................48
3.3 Suy thượng thận và các yếu tố dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng, điều trị ...50

.


.

Chương 4 BÀN LUẬN ........................................................................................56
4.1 Bàn luận về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của trẻ sốc SXHD .............56
4.2 Suy thượng thận ..........................................................................................68
4.3 Mối liên quan suy thượng thận và các yếu tố khác ....................................75
KẾT LUẬN ..........................................................................................................78
KIẾN NGHỊ .........................................................................................................80
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1: Bảng thu thập số liệu
PHỤ LỤC 2: Phiếu thông tin cho người giá hộ
PHỤ LỤC 3: Phiếu đồng ý tham gia nghiên cứu105
PHỤ LỤC 4: Tiêu chuẩn chẩn đoán DIC theo ISTH
PHỤ LỤC 5: Thang điểm Glasgow cải tiến trẻ em

.


.

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT

Từ viết tắt

Nghĩa tiếng việt

BV ND1

Bệnh viện Nhi đồng 1

cs

Cộng sự

DHCB

Dấu hiệu cảnh báo

HA

Huyết áp

NC

Nghiên cứu

NMMM

Nội mạc mạch máu

STT

Suy thượng thận liên quan bệnh lý nặng

SXHD

Sốt xuất huyết dengue

TCYTTG

Tổ chức y tế thế giới

TDMB

Tràn dịch màng bụng

TDMP

Tràn dịch màng phổi

.


.

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH

Từ viết tắt Nghĩa tiếng anh
ALT
aPTT
ACTH
ARDS
AST
BMI
CBG
CRH
CVP

DENV1,2,3,4
DIC
Hct
HES
HPA
ICAM-1
IL-6
IL-8
INR
ISTH
G6PD
MBL2
NCPAP
NO
NS1
OR
PICU
PT
SGOT
SGPT
TGF-β
TNF-α

Alanine Aminotransferase
Activated partial thromboplastine time
Adrenocorticotropic hormone
Acute respiratory distress syndrome
Aspartate Aminotransferase
Body mass index
Cortisol-binding globulin

Corticotropin-releasing hormone
Central venous pressure
Dengue virus týp 1, 2, 3, 4
Disseminated intravascular coagulation
Hematocrit
Hydroxyethyl starch
Hypothalamic-pituitary-adrenal axis
Intercellular Adhesion Molecule 1
Interleukin 6
Interleukin 8
International normalised ratio
The International Society for
Thrombosis and Haemostasis
Glucose-6-phosphate dehydrogenase
Mannose binding Lectin 2
Nasal continous positive airway
pressure
Nitric oxide
Non-structural protein 1
Odds ratio
Pediatric Intensive Care Unit
Prothrombin time
Serum glutamic oxaloacetic
transaminase
Serum glutamic pyruvic transaminase
Transforming growth factor beta
Tumour necrosis factor alpha

.

Nghĩa tiếng việt
Thời gian đông máu nội sinh
Hóc-mơn hướng vỏ thượng thận
Hội chứng nguy kịch hô hấp cấp
Chỉ số khối cơ thể
Globulin gắn cortisol
Áp lực tĩnh mạch trung tâm
Siêu vi dengue týp 1, 2, 3, 4
Đơng máu nội mạch lan tỏa
Dung tích hồng cầu
Trục hạ đồi-tuyến yên-thượng thận
Phân tử kết dính nội bào 1

Hiệp hội quốc tế về đông cầm máu
Lectin gắn mannose 2
Thở áp lực dương liên tục qua
đường mũi
Khí oxit nitric
Protein khơng cấu trúc 1
Tỉ số chênh
Đơn vị Hồi sức tích cực Nhi khoa
Thời gian đông máu ngoại sinh

Yếu tố tăng trưởng beta
Yếu tố hoại tử u alpha


.

DANH MỤC BẢNG

STT

Tên bảng

Trang

Bảng 2.1 Biến số dịch tễ ......................................................................................32
Bảng 2.2 Biến số lâm sàng ...................................................................................33
Bảng 2.3 Biến số cận lâm sàng và tổn thương cơ quan .......................................34
Bảng 2.4 Biến số điều trị ......................................................................................35
Bảng 3.1 Bảng phân bố giới tính, tình trạng dinh dưỡng, địa chỉ nơi cư trú .......41
Bảng 3.2 Đặc điểm lâm sàng................................................................................43
Bảng 3.3 Dung tích hồng cầu lúc vào sốc ............................................................43
Bảng 3.4 Đặc điểm rối loạn đông máu.................................................................45
Bảng 3.5 Đặc điểm TDMP, TDMB .....................................................................46
Bảng 3.6 Đặc điểm về loại dịch truyền ................................................................46
Bảng 3.7 Đặc điểm về lượng dịch truyền và thời gian truyền .............................47
Bảng 3.8 Đặc điểm các biện pháp hỗ trợ .............................................................47
Bảng 3.9 Nồng độ cortisol máu 2 thời điểm ........................................................48
Bảng 3.10 Nồng độ cortisol máu lần 1, lần 2 của nhóm sốc và sốc nặng............48
Bảng 3.11 Sự thay đổi nồng độ cortisol nhóm STT và không STT lần 1............49
Bảng 3.12 Suy thượng thận và mức độ sốc..........................................................50
Bảng 3.13 Suy thượng thận và suy hô hấp...........................................................50
Bảng 3.14 Diễn tiến suy hơ hấp giữa 2 nhóm ......................................................51
Bảng 3.15 Mối liên quan giữa suy thượng thận và rối loạn đông máu ................52
Bảng 3.16 Suy thượng thận và thất thốt huyết tương.........................................52
Bảng 3.17 Nồng độ cortisol máu nhóm tái sốc và không tái sốc .........................53

.

.

Bảng 3.18 Nồng độ cortisol máu nhóm sốc kéo dài và không sốc kéo dài .........54
Bảng 3.19 Suy thượng thận và yếu tố khác..........................................................54
Bảng 4.1 Tỉ lệ giới tính nam nữ trong sốc SXHD qua các NC ............................57
Bảng 4.2 Tỉ lệ trẻ béo phì qua các NC .................................................................58
Bảng 4.3 Mức độ sốc SXHD qua các NC ............................................................60
Bảng 4.4 Tỉ lệ sốc kéo dài và tái sốc qua các NC ................................................61
Bảng 4.5 Đặc điểm rối loạn đông máu qua các NC .............................................64
Bảng 4.6 Lượng dịch truyền qua các NC .............................................................65
Bảng 4.7 Thời gian truyền dịch qua các NC ........................................................67
Bảng 4.8 Tỉ lệ suy thượng thận ở trẻ em qua các NC ..........................................74
Bảng 4.9 Liên quan giữa STT và kết cục xấu qua các NC ..................................77

.


.

DANH MỤC BIỂU ĐỒ - SƠ ĐỒ - HÌNH VẼ
STT

Tên

Trang

Biểu đồ 1.1 Phân bố dengue trên thế giới năm 2016 ............................................. 4
Biểu đồ 1.2 Tỉ lệ mắc mới và tử suất của SXHD tại Việt Nam từ 1997 – 2016.... 5
Biểu đồ 3.1 Phân bố theo nhóm tuổi ....................................................................40

Biểu đồ 3.2 Mức độ sốc .......................................................................................42
Biểu đồ 3.3. Phân bố ngày vào sốc ......................................................................42
Biểu đồ 3.4 Mức độ tổn thương gan ....................................................................44
Biểu đồ 3.5 Phân bố mức độ tăng AST, ALT ......................................................44
Biểu đồ 3.6 Tỉ lệ suy thượng thận lần 1 và lần 2 .................................................49
Biểu đồ 3.7 Phân bố mức độ tổn thương gan giữa 2 nhóm có và khơng STT .....51
Sơ đồ 2.1 Tiến trình nghiên cứu ...........................................................................29
Hình 1.1 Mơ hình tổng quan sinh bệnh học của SXHD / Sốc SXHD .................13
Hình 1.2 Cấu trúc của cortisol..............................................................................17
Hình 1.3 Nhịp chu kỳ của sự phóng thích cortisol...............................................18
Hình 1.4 Cơ chế hoạt động của glucocorticoids ..................................................19

.


.

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Sốt xuất huyết dengue (SXHD) là một trong những bệnh do virus lây truyền
qua muỗi quan trọng nhất. Tỉ lệ mới mắc toàn cầu tăng nhiều trong 5 thập kỷ trở
lại đây và những trường hợp nặng ngày càng nhiều [65],[156]. Việt Nam là vùng
dịch tễ của SXHD, với tỉ suất hiện mắc cao hơn ở khu vực phía nam. Bệnh có thể
gây ra bởi bất kỳ một trong bốn týp huyết thanh virus dengue (từ DENV-1 đến
DENV-4), truyền qua muỗi Aedes aegypti [138]. Biểu hiện lâm sàng khi nhiễm
virus dengue rất thay đổi, từ không triệu chứng đến bệnh nặng, suy cơ quan và tử
vong [156]. Tỉ lệ tử vong của sốc SXHD có thể đến hơn 10% tùy thuộc vào độ
nặng của bệnh, đáp ứng miễn dịch của vật chủ, khả năng theo dõi bệnh của cơ sở
y tế, kinh nghiệm của nhân viên y tế [66],[153].

Tử vong trong SXHD chủ yếu là do sốc và suy cơ quan, cần phải can thiệp tích
cực và kịp thời. Điều trị những trường hợp nặng chỉ là bù dịch và hỗ trợ, tuy vậy
vẫn còn nhiều trường hợp sốc kéo dài không đáp ứng dịch truyền, cần đến vận
mạch, thậm chí nặng hơn có thể kháng vận mạch. Nhiều NC chỉ ra rằng biểu hiện
lâm sàng nặng trong SXHD liên quan đến rối loạn miễn dịch hơn là do virus phá
hủy trực tiếp mô [107]. Rối loạn miễn dịch cũng có thể là cơ chế trong những bệnh
lý nhiễm trùng huyết, bệnh nhiễm virus khác. Corticosteroids là yếu tố điều hòa
miễn dịch rất mạnh và sử dụng để điều trị nhiều bệnh như bệnh tự miễn, dị ứng và
viêm [131]. Dựa vào những bằng chứng đã có, hydrocortisone được chỉ định trong
trường hợp sốc nhiễm trùng kháng vận mạch [149]. Mặc dù chưa có đủ bằng chứng
để khuyến cáo sử dụng, vẫn có một vài NC cho thấy corticosteroids có hiệu quả
trong SXHD, đặc biệt là sốc hay sốc nặng [35],[61],[112],[125],[143]. Những kết
quả rất khác nhau làm gợi lên câu hỏi liệu có hay khơng tình trạng suy thượng thận
trong sốc SXHD. Rất ít NC đo nồng độ cortisol máu, 1 chất chỉ điểm cho tình
trạng suy thượng thận, trong sốc SXHD, những NC đã có cũng có kết quả chưa rõ
ràng. Vì vậy, chúng tơi thực hiện khảo sát nồng độ cortisol máu ở trẻ sốc SXHD
nhằm trả lời được tỉ lệ suy thượng thận, suy thượng thận và diễn tiến bệnh như thế
nào.

.


.

2

CÂU HỎI NGHIÊN CỨU
Nồng độ cortisol máu ở trẻ sốc sốt xuất huyết dengue như thế nào? Tỉ lệ suy
thượng thận và liên quan đến diễn tiến sốc SXHD như thế nào?

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Trên bệnh nhân sốc sốt xuất huyết dengue điều trị tại Bệnh viện Nhi đồng 1 từ
1/7/2019 đến 30/6/2020, chúng tơi có các mục tiêu sau:
1. Mô tả các đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng, các biện pháp điều trị.
2. Xác định trung bình (trung vị) nồng độ cortisol máu ở các nhóm sốc SXHD,
sốc SXHD nặng, tỉ lệ suy thượng thận trong NC.
3. Xác định mỗi liên qua giữa suy thượng thận và các yếu tố dịch tễ, lâm sàng,
cận lâm sàng, điều trị.

.


.

3

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 Sốt xuất huyết dengue
1.1.1 Lịch sử
Sốt dengue đã tồn tại từ nhiều thế kỷ trước. Triệu chứng đầu tiên được mô
tả phù hợp với dengue được ghi nhận lại trong một từ điển bách khoa toàn thư
về y học tại Trung Quốc vào năm 992 sau cơng ngun, tuy nhiên có thể sớm
hơn do sách này đã được xuất bản từ nhiều thế kỷ trước đó (khoảng năm
265 – 420 sau cơng ngun) trước khi được chỉnh sửa chính thức [64]. Bệnh
được cho là do nhiễm độc nước và có liên quan đến cơn trùng bay [70]. Các vụ
dịch tương tự như dengue xảy ra đầu tiên tại Tây Ấn Độ và Trung Mỹ vào năm
1635 và 1699. Một trận dịch lớn bùng phát ở Philadelphia vào năm 1780 và từ
đó trở nên phổ biến ở Mỹ vào đầu thế kỷ 20, đợt dịch cuối cùng xảy ra vào năm
1945 tại New Orleans [63],[152]. Căn nguyên do virus, cũng như sự lây truyền
qua muỗi chỉ được xác định vào thế kỷ 20. Tại Đông Nam Á, vụ dịch đầu tiên

diễn ra ở Manila, Philipines vào năm 1953 – 1964. Chỉ trong vòng 20 năm,
dengue đã lan rộng khắp khu vực Đông Nam Á. Vào giữa những năm 1970,
SXHD đã trở thành nguyên nhân nhập viện và tử vong hàng đầu ở trẻ em trong
khu vực này. Trước năm 1970, chỉ có 9 quốc gia lưu hành bệnh nặng. Hiện nay,
căn bệnh này đã lan rộng trên hơn 125 quốc gia ở châu Phi, châu Mỹ, Đông Địa
Trung Hải, Đông Nam Á và Tây Thái Bình Dương [60].
1.1.2 Tình hình bệnh sốt xuất huyết dengue trên thế giới
Hơn 3,6 tỷ người sống ở vùng nhiệt đới và cận nhiệt đới được đánh giá là
có nguy cơ nhiễm dengue [60]. Thống kê trên toàn cầu hàng năm có khoảng 50
triệu đến 200 triệu trường hợp nhiễm dengue, 500.000 ca SXHD nặng, và hơn
20.000 trường hợp tử vong liên quan đến dengue.
Năm 2012, TCYTTG lại một lần nữa phân loại virus dengue là virus lây
truyền qua muỗi quan trọng nhất trên thế giới. Những trận dịch đã và đang đặt

.


.

4

gánh nặng lên dân số, hệ thống y tế và nền kinh tế ở hầu hết các quốc gia, đặc
biệt là các nước ở vùng nhiệt đới. Khu vực châu Mỹ, Đơng Nam Á và Tây Thái
Bình Dương là khu vực ảnh hưởng nghiêm trọng nhất, trong đó châu Á chiếm
gần 70% gánh nặng của bệnh SXHD [43].
Tại Malaysia, với dân số 26 triệu người, ghi nhận 52.941 trường hợp trong
đó có 81 trường hợp tử vong được báo cáo trong 22 tuần đầu năm 2019, số mắc
gia tăng khoảng hai lần so với cùng kỳ năm 2018. Tại Philipines, tổng cộng
77.040 trường hợp nghi mắc SXHD, trong đó có 328 trường hợp tử vong, được
báo cáo trong 20 tuần đầu năm 2019, gần gấp đôi so với cùng kỳ năm 2018.

Tính đến tuần thứ 21 năm 2019, Singapore đã ghi nhận số mắc SXHD đã gia
tăng trong 8 tuần qua, đã có tổng cộng 3886 trường hợp được báo cáo, so với
1049 trường hợp được báo cáo trong cùng kỳ năm 2018. Tại Campuchia, đã có
xu hướng tăng các trường hợp nghi ngờ mắc SXHD được ghi nhận từ đầu năm
2019, hơn 1300 trường hợp nghi ngờ đã được báo cáo trong tuần 21, một mức
độ cao hơn dự kiến trong thời gian này của năm [7].

Biểu đồ 1.1 Phân bố dengue trên thế giới năm 2016 [154]

.


.

5

1.1.3 Tình hình sốt xuất huyết dengue ở Việt Nam
Tại miền bắc, SXHD được mô tả lần đầu tiên vào năm 1958. Trận dịch đầu
tiên được xác định do virus dengue týp 2 xảy ra năm 1969 tại Hà Nội, sau đó
lan nhanh ra 19 tỉnh thành. Các năm có dịch ở miền bắc là 1975, 1977, 1978,
1980, 1983 và 1987 [10].
Tại miền nam, dịch SXHD được ghi nhận đầu tiên vào năm 1960. Năm
1963, trận dịch lớn xảy ra ở đồng bằng sông Cửu Long với 331 trẻ nhập viện
và 116 trẻ tử vong. Từ năm 1975, những trận dịch lớn ở miền nam có chu kỳ
khoảng 4 năm, xảy ra vào những năm 1975, 1979, 1983, 1987 [10]. Trận dịch
lớn nhất xảy ra vào năm 1998 với 234.866 bệnh nhân và 383 ca tử vong được
báo cáo [12].
Sự thay đổi về tỉ lệ mắc mới, tử suất của SXHD tại Việt Nam từ năm
1997 – 2016 được mô tả trong biểu đồ sau:

Tỉ lệ mới mắc/100.000
Tỉ lệ tử vong/100.000

Biểu đồ 1.2 Tỉ lệ mắc mới và tử suất của SXHD tại Việt Nam từ 1997 –
2016 [146]

.


.

6

1.1.4 Cơ chế bệnh sinh trong sốt xuất huyết dengue
1.1.4.1 Hướng tác động của virus dengue
Tế bào miễn dịch
Khi muỗi chích người, virus dengue được truyền vào máu, lan tỏa trong lớp
biểu bì và hạ bì, xâm nhập vào các tế bào Langerhans chưa trưởng thành (tế
bào đuôi gai biểu bì) và tế bào sừng [99]. Các tế bào bị nhiễm sau đó di chuyển
đến hạch bạch huyết, nơi tế bào đơn nhân và đại thực bào được tập trung, trở
thành mục tiêu của virus, từ đó virus lan tỏa qua hệ thống bạch huyết. Khi
nhiễm virus máu nguyên phát, một số tế bào của dòng đơn nhân, bao gồm bạch
cầu đơn nhân có nguồn gốc từ máu [73], tế bào đuôi gai tủy xương [85], và đại
thực bào lách và gan [81] bị nhiễm.
Các cơ quan
Khi khảo sát tử thiết từ 160 trường hợp, hầu hết là trẻ em (4 – 18 tuổi) từ
vong trong vòng 36 giờ khi sốc tiến triển, các nhà NC đã tìm thấy sự có mặt
của virus dengue trong tế bào da, gan, lách, hạch, thận, tủy xương, phổi, tuyến
ức, não.
Điều thú vị cần lưu ý là là khi sốc, virus khơng cịn phát hiện được trong

máu và do đó phản ứng của vật chủ sẽ đóng vai trị chính trong sinh bệnh học.
Hầu hết các dữ liệu dựa trên tử thiết không so sánh cụ thể sự hiện diện của
kháng nguyên virus hoặc axit nucleic trong mẫu máu và mẫu tử thiết, nhưng
một số ít bằng chứng cho thấy sự sao chép của virus dengue có thể xảy ra ở một
số cơ quan trong khi virus khơng cịn phát hiện được trong máu [129]. Để phù
hợp với những phát hiện này, NC đã cho thấy virus dengue có thể được phục
hồi từ một số mẫu tử thiết của khỉ rhesus nhưng không phải từ máu.
Gan thường liên quan đến nhiễm virus dengue ở người và chuột với một số
báo cáo cho thấy mối liên quan giữa men gan cao và khuynh hướng xuất huyết
tự nhiên [86]. Các trường hợp viêm gan liên quan đến SXHD đã được mô tả,

.


.

7

đặc trưng bởi hoại tử tế bào gan, gan nhiễm mỡ và các thể Councilman [86].
Mặc dù virus dengue đã được tìm thấy trong một tỉ lệ đáng kể các tế bào gan
và tế bào Kupffer ở người, nhưng có rất ít tình trạng viêm trong gan, điều đó
cho thấy phần lớn các tế bào gan chết theo chương trình và hoại tử quan sát
được là do virus gây ra. Mặc dù tổn thương gan nặng không thường thấy trong
nhiễm virus dengue, men gan tăng cao cho thấy gan bị ảnh hưởng, nhưng vai
trò của tổn thương gan trong rối loạn đông máu và mức độ nghiêm trọng của
bệnh cần được làm rõ.
Tế bào nội mạc mạch máu (NMMM) đóng vai trị quan trọng trong phản
ứng đơng máu khi bị viêm tồn thân nặng. Tính tồn vẹn của giường NMMM
được điều chỉnh bởi nhiều yếu tố. Virus dengue hướng vào tế bào NMMM
in vivo vẫn còn gây tranh cãi. Các NC ban đầu trên các mẫu sinh thiết da chỉ ra

rằng các vi mạch nằm trong nhú lớp bì là vị trí bị ảnh hưởng chính, mặc dù
kháng nguyên virus dengue không được phát hiện trong tế bào NMMM nhưng
được phát hiện trong các tế bào xung quanh vi mạch [79]. Ngược lại, có bằng
chứng cho thấy sự hiện diện của kháng nguyên virus dengue trong NMMM
phổi [77]. Tuy nhiên, điều quan trọng là sự hiện diện đơn thuần của RNA virus
hoặc kháng nguyên trong tế bào NMMM không phải là bằng chứng cho sự sao
chép của virus. Trái ngược với các tế bào đơn nhân, tế bào NMMM không
mang thụ thể Fc và do đó sẽ khơng bắt phức hợp virus gắn kháng thể. Do đó,
sự hiện diện của RNA virus trong các tế bào này nhiều khả năng sẽ được giải
thích bằng cơ chế ẩm bào [77].
Các NC in vitro đã chỉ ra rằng tất cả các týp huyết thanh virus dengue có thể
sao chép tích cực trong tế bào NMMM, và dẫn đến tổn thương về mặt chức
năng thay vì cấu trúc. Khơng rõ liệu tế bào NMMM của các hệ thống mạch

.


.

8

máu khác nhau có nhạy cảm khác nhau với nhiễm virus dengue hay không. Về
vấn đề này, các phản ứng đông máu bởi tế bào NMMM khi bị viêm hệ thống
nghiêm trọng ở các phần khác nhau của hệ thống mạch máu được cho là không
giống nhau [130]. Tương tự, mơ hình nhiễm virus dengue trong các tế bào vi
mạch in vitro cho thấy tế bào NMMM từ các mô khác nhau có kiểu hoạt hóa
khác nhau [121]. Mặc dù tăng tính thấm vi mạch ngoại vi đã được chứng minh
xảy ra ở cả bệnh nhân SXHD và sốc SXHD, nhưng có thể hiểu rằng tế bào
NMMM vùng phổi và vùng bụng phản ứng một cách đặc hiệu đối với nhiễm
trùng hoặc với nhiễm virus dengue [53], dẫn đến đặc trưng của SXHD / sốc

SXHD là hội chứng thoát mạch chọn lọc. Một số NC cho thấy tổn thương hoặc
rối loạn chức năng mạch máu là trung tâm trong sinh bệnh học của SXHD / sốc
SXHD. Sự chết theo chương trình chọn lọc của tế bào NMMM ở vi mạch trong
mô phổi và ruột được phát hiện trong các trường hợp tử vong của SXHD / sốc
SXHD [100], cung cấp một lời giải thích khả dĩ cho thất thốt huyết tương sâu
trong khoang màng phổi và màng bụng. Về vấn đề này, điều đáng nói là protein
khơng cấu trúc chính 1 (NS1) của virus dengue đã được chứng minh là ưa thích
gắn kết với tế bào NMMM của mơ phổi và gan [40]. Các nhà NC đã đưa ra giả
thuyết rằng sự nhận biết NS1 bởi kháng thể kháng NS1 sau đó có thể đóng góp
vào thốt mạch máu phổi chọn lọc.
1.1.4.2 Độc lực của virus và yếu tố chủ thể
Theo giả thuyết độc lực của virus, một số chủng virus dengue chịu trách
nhiệm cho bệnh nặng hơn. Các týp huyết thanh virus dengue có thể được phân
loại thành các kiểu gen khác nhau trên cơ sở các biến thể nucleotide. Sự khác
biệt di truyền virus có liên quan đến sự khác biệt về độc lực. Đáng chú ý, sự
bùng phát đầu tiên của SXHD ở châu Mỹ xảy ra vào năm 1981, trùng hợp với

.


.

9

sự xuất hiện của kiểu gen DENV-2 Đông Nam Á có độc lực cao hơn, trong khi
kiểu gen DENV-2 bản địa ít độc hại hơn đã được lưu hành trong khu vực
[127],[128]. Sự tiến hóa của virus dengue trong đợt dịch có thể là nguyên nhân
làm tăng mức độ nghiêm trọng của bệnh. Trong trận dịch DENV-2 năm 1981
ở Cuba, người ta đã lưu ý rằng mức độ nghiêm trọng của các biểu hiện bệnh và
tỷ lệ tử vong đã tăng lên vào cuối đợt dịch [82] cho thấy rằng DENV-2 có thể

trở nên nguy hiểm hơn thơng qua việc lưu hành trong kí chủ trong thời gian
dịch. Một tình huống tương tự đã được quan sát thấy trong dịch virus dengue
năm 1992 ở Townsville, Úc [141] và một lần nữa ở Cuba trong trận dịch năm
1997 [67].
Các quan sát dịch tễ học ở châu Mỹ và Singapore cho thấy trình tự nhiễm
các týp huyết thanh riêng biệt và khoảng thời gian giữa nhiễm trùng tiên phát
và nhiễm trùng thứ phát có thể đóng một vai trị quan trọng trong sự phát triển
của SXHD. Những trận dịch có tỉ lệ SXHD cao có liên quan đến nhiễm tiên
phát với DENV-1 sau đó là nhiễm DENV-2 hoặc DENV-3 [120]. Hơn nữa, các
NC này chỉ ra rằng khoảng thời gian giữa nhiễm tiên phát và thứ phát càng dài,
nguy cơ phát triển bệnh nặng càng cao. Ngoài ra, tuổi tác đã được chứng minh
ảnh hưởng đến kết cục của bệnh sau khi bị nhiễm trùng thứ phát với virus
dengue týp khác. Ở châu Á, nguy cơ mắc bệnh nghiêm trọng ở trẻ em cao hơn
ở người lớn, ngược lại với châu Mỹ, nơi dân số trưởng thành bị ảnh hưởng chủ
yếu và bệnh nhẹ hơn. Sự khác biệt về mức độ nghiêm trọng của bệnh gây ra
bởi kiểu gen châu Á và châu Mỹ tương quan với sự khác biệt về cấu trúc ở hai
chủng virus dengue [93]. Tuy nhiên, quan sát cho thấy SXHD / Sốc SXHD xuất
hiện với một tỉ lệ thấp khi nhiễm thứ phát và ở mức độ thấp hơn nhiều trong
các trường hợp nhiễm tiên phát ngay cả với các chủng được cho là có độc lực

.


.

10

cho thấy các yếu tố vật chủ phải là yếu tố quyết định quan trọng của sự phát
triển bệnh nặng. Độc lực được xem là một yếu tố về mặt vi sinh, được đánh giá
độc lập với chủ thể khi thực hiện in vitro hay thường hơn là trên động vật lai.

Ngày càng có nhiều bằng chứng xác định đáp ứng miễn dịch của vật chủ trong
cơ chế bệnh sinh của nhiều bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn [52]. Do đó, trong
NC độc lực virus, cần xem xét cả yếu tố vật chủ và virus.
1.1.4.3 Hệ thống bổ thể
Hệ thống bổ thể là một trong những thành phần chính của hệ miễn dịch bẩm
sinh và tương tác chặt chẽ với hệ thống cầm máu để cung cấp tuyến phòng thủ
đầu tiên chống lại mầm bệnh. Các cơ chế miễn dịch bẩm sinh này cung cấp cho
vật chủ thời gian cần thiết để tạo ra sự miễn dịch thích nghi, loại miễn dịch phát
triển chậm hơn. Các nhà NC nhận thấy rằng vào khoảng thời gian giảm sốt, là
lúc thất thoát huyết tương có thể trở nên rõ ràng, các sản phẩm hoạt hóa C3a và
C5a được đo trong huyết tương ở mức cao, sau đó là mức tiêu thụ nhanh và
giảm rõ rệt các thành phần bổ thể ở bệnh nhân sốc SXHD [135]. Do đó, người
ta đưa ra giả thuyết rằng kích hoạt bổ thể đóng vai trị quan trọng trong cơ chế
bệnh sinh của SXHD. Tuy nhiên, nhiều khía cạnh của kích hoạt bổ thể và vai
trị của nó trong sinh bệnh học của nhiễm virus dengue vẫn cịn phải NC thêm.
1.1.4.4 Tự miễn dịch thống qua
Các kháng thể (KT) được tạo ra trong khi nhiễm virus dengue được chứng
minh là phản ứng chéo với một số kháng nguyên (KN) bản thể, nhưng không
rõ liệu việc sản xuất các KT này có liên quan đến nhiễm virus dengue thứ phát
hay không. Sự hiện diện của KT huyết thanh đặc hiệu với NS1 cũng đã được
chứng minh là có liên quan đến mức độ nghiêm trọng của bệnh [98]. Phản ứng
chéo của KT kháng NS1 với các tế bào gan, tế bào NMMM và tiểu cầu có thể

.


.

11

là cơ sở của quan sát này. KT kháng NS1 phản ứng chéo với tế bào NMMM có
thể kích hoạt các tế bào này biểu hiện oxit nitric (NO) và trải qua quá trình chết
theo chương trình [102]. Mặc dù NO đã được chứng minh là ức chế sự sao chép
virus dengue [142], việc sản xuất quá mức của nó cũng có thể dẫn đến tổn
thương tế bào. Kháng thể kháng NS1 cũng đã được chứng minh là giúp tăng
cường biểu hiện của interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8) và phân tử bám
dính nội bào 1 (ICAM-1: Intercellular Adhesion Molecule 1) [101].
Ngồi ra, các KT kháng NS1 cũng được chứng minh là phản ứng chéo với
tiểu cầu của người và chuột và có thể gây giảm tiểu cầu thống qua và xuất
huyết ở chuột [103], cho thấy các KT kháng tiểu cầu phản ứng chéo này là gây
bệnh. Quan sát này có ý nghĩa đối với sự phát triển vắc-xin, đặc biệt là vắc-xin
sống giảm độc lực. Do đó, điều quan trọng là phải hiểu tại sao hiện tượng tự
miễn dịch quan sát thấy ở một số bệnh nhân nhiễm virus dengue khơng tồn tại
lâu. Mặc dù có khả năng các KT phản ứng chéo với KN bản thể là đồng phân
IgM dịng đời ngắn [132], chiến lược tiêm chủng cũng khơng nên dẫn đến đáp
ứng IgG nhớ đối với các KN đó. Rõ ràng, cần có nhiều nỗ lực hơn trong việc
xác định các KN bản thể được nhận ra bởi các KT kháng virus dengue và hiểu
được vai trò của chúng trong sinh bệnh học SXHD.
1.1.4.5 Yếu tố di truyền của vật chủ
Sự khác biệt về mức độ nghiêm trọng của bệnh có thể được nhìn thấy ở cả
cấp độ cá thể và dân số. Một số NC dịch tễ học chỉ ra rằng các yếu tố di truyền
quan trọng trong tính nhạy cảm của bệnh. Một số alen HLA lớp I và II ở người
có liên quan đến sự phát triển của SXHD. Sự đa hình trong yếu tố hoại tử u
alpha (TNF-α), thụ thể Fcγ, thụ thể vitamin D, CTLA-4 và các gen yếu tố tăng
trưởng β (TGF-β) có liên quan đến sự phát triển của SXHD / Sốc SXHD. Một

.


.

12

số yếu tố vật chủ đặc biệt, chẳng hạn như thiếu men G6PD, cũng có thể góp
phần làm tăng sự sao chép của virus dengue trong bạch cầu đơn nhân. Thiếu
G6PD gây ra oxy hóa tế bào bất thường, do đó ảnh hưởng đến việc sản xuất
oxit nitric, superoxide và hydroperoxide. Stress oxy hóa được biết là ảnh hưởng
đến sự tăng sinh và độc lực của virus bằng cách tăng thụ thể virus trên các tế
bào đích hoặc tăng sản xuất các hạt virus [157].
Sự đa hình trong gen Lectin gắn mannose 2 (MBL2) đã được chứng minh
là có liên quan đến giảm tiểu cầu và tăng nguy cơ phát triển SXHD. MBL là
một thành viên của gia đình collectin và được xem là người đóng vai trị quan
trọng trong việc nhận dạng mẫu và miễn dịch bẩm sinh. Đột biến ở vùng khởi
động của MBL dẫn đến nồng độ MBL trong huyết thanh thấp, đưa đến hội
chứng suy giảm miễn dịch phổ biến có ở 10% dân số Hoa Kỳ [145]. Sự đa hình
trong các chất vận chuyển liên quan đến trình diện KN và KN tiểu cầu ở người
cũng có liên quan đến nguy cơ phát triển SXHD [139].
1.1.4.6 Tăng cường miễn dịch phụ thuộc kháng thể
Giả thuyết về sinh bệnh học cho thấy rằng SXHD / Sốc SXHD là kết quả
của đáp ứng miễn dịch của vật chủ bất thường và tăng lên, đặc biệt là việc sản
xuất các KT phản ứng chéo với virus dengue, làm tăng sự lây nhiễm. Trong lần
nhiễm nguyên phát với virus dengue, các KT phản ứng chéo khơng trung hịa
được sản xuất ra. Trong lần nhiễm thứ phát các týp huyết thanh khác, virus
dengue và KT khơng trung hịa tạo thành phức hợp KT – virus. Phần Fc của
các KT này liên kết với các tế bào mang FcγRI và FcγRII, dẫn đến số lượng tế
bào bị nhiễm virus dengue tăng lên [104]. Hiện tượng này được gọi là tăng
cường phụ thuộc kháng thể (antibody-dependent enhancement) và được cho là
đóng một phần quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của sốc [104].

.

.

13

Hình 1.1 Mơ hình tổng quan sinh bệnh học của SXHD / Sốc SXHD [108]

.


.

14

1.2 Các NC về cortisol trong sốt xuất huyết dengue
Có rất ít NC về sự thay đổi nồng độ cortisol máu trong SXHD.
❖ NC đầu tiên được thực hiện năm 1995 bởi tác giác Myokhin và cs, được
thực hiện trên trẻ dưới 12 tuổi tại Đơn vị dengue của Bệnh viện Nhi
Yangon, Myanmar [113]. Mẫu được đưa vào NC chia làm 4 nhóm: 20
trường hợp sốc, 21 trường hợp khơng sốc, 21 trường hợp sốt dengue và
nhóm chứng gồm 26 trường hợp sốt không do dengue. Cortisol được xét
nghiệm lúc 8 – 10 giờ sáng, lấy tại 2 thời điểm: giai đoạn cấp tính và giai
đoạn hồi phục. Kết quả của NC cho thấy:
o Giai đoạn cấp tính, nhóm nhiễm virus khác có nồng độ cortisol huyết
thanh trung bình thấp nhất.
o Nồng độ cortisol nhóm sốc SXHD và khơng sốc SXHD cao hơn có
ý nghĩa thống kê khi so sánh với nhóm nhiễm virus khác với chỉ số
p lần lượt là < 0,018 và < 0,027.
o Khơng có sự khác biệt có ý nghĩa về cortisol máu trung bình ở nhóm

sốt dengue và SXHD.
o Mặc dù mức cortisol máu giai đoạn cấp cao hơn so với giai đoạn hồi
phục ở tất cả các nhóm, chỉ có nhóm sốc SXHD và SXHD khơng sốc
mới có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với chỉ số p lần lượt là <
0,0012 và < 0,0019.
❖ NC về những thay đổi nội tiết ở trẻ nhiễm virus dengue của Suttipong
Wacharasindhu và cs được đăng trên tạp chí Y sinh học châu Á năm
2009, thực hiện trên 23 trẻ [148]. Tác giả NC về sự thay đổi các chất nội
tiết trong nhiều tuyến trong đó có tuyến thượng thận (cortisol). Tác giả
đã kết luận trong giai đoạn cấp (tức là giai đoạn sốt đối với trẻ sốt dengue,
giai đoạn sốc đối với trẻ SXHD), chức năng dự trữ tuyến thượng thận là
không đủ, do nồng độ cortisol trung bình ở các giai đoạn đều dưới 18
µg/dl.

.


.

15

❖ NC của Beuy Joob và Viroj Wiwanitki đăng trên tạp chí Bệnh nhiệt đới
Châu Á Thái Bình Dương năm 2014 thực hiện trên 100 bệnh nhân (72
trường hợp sốt dengue và 28 trường hợp SXHD) [78]. NC mô tả cho thấy
nồng độ cortisol trung bình của nhóm SXHD là 30.61 ± 1.63 µg/dl cao
hơn so với nhóm sốt dengue (23.42 ± 2.37 µg/dl) với p < 0.05
1.3 Các NC về liệu pháp corticosteroids trong sốt xuất huyết dengue

Mặc dù chưa có NC chứng minh được STT gặp trong SXHD nhưng vẫn
có nhiều NC về việc sử dụng liệu pháp corticosteroids trong điều trị SXHD

được mở ra, với đa dạng về liệu trình cũng như giai đoạn bệnh. Dựa vào bải
tổng quan về vấn đề này, mặc dù các kết quả khơng có sự đồng nhất, một số
các NC đã chứng minh corticosteroid là có lợi. Bài tổng quan này phân nhóm
các NC theo từng giai đoạn:
NC ở giai đoạn sớm (lúc bắt đầu triệu chứng nhiễm dengue đến giai đoạn
thất thoát huyết tương sớm)
❖ Villar và cs thực hiện NC năm 2009 tại Tây Ban Nha trên bệnh nhân
trong nhóm tuổi 5 – 15 tuổi và > 15 tuổi bằng cách bổ sung
methylprednisone truyền tĩnh mạch với liều 15 mg/kg. NC cho thấy
methylprednisone làm giảm tỉ lệ xuất huyết và báng bụng [35].
❖ 2 NC thực hiện năm 2009 và 2015 tại Sri Lanka và Ấn Độ trên đối
tượng bệnh nhân > 18 tuổi và từ 12 – 65 tuổi chưa cho thấy việc sử
dụng dexamethasone liều cao (12 mg/ngày) và liều thấp (6 mg/ngày)
có hiệu quả trong việc nâng số lượng tiểu cầu [83],[137].
❖ NC của Nguyễn Thị Hạnh Tiên thực hiện năm 2013 tại Bệnh viện
Nhiệt đới TPHCM trên bệnh nhân từ 5 – 20 tuổi cho thấy việc sử dụng
prednisolone liều cao (2 mg/kg) và liều thấp (0,5 mg/kg) không làm
giảm được cytokine trong máu, độ nặng thất thoát huyết tương [115].

.