Luận văn Thạc sĩ Hoá học: Tổng hợp, cấu trúc một số hợp chất mới của quinolin

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM

LÊ MINH QUÝ

TỔNG HỢP, CẤU TRÚC
MỘT SỐ HỢP CHẤT MỚI CỦA QUINOLIN

LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC

THÁI NGUYÊN - 2020


ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM

LÊ MINH QUÝ

TỔNG HỢP, CẤU TRÚC
MỘT SỐ HỢP CHẤT MỚI CỦA QUINOLIN
Ngành: Hóa Hữu cơ
Mã số: 8 44 01 14

LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC

Cán bộ hướng dẫn khoa học: TS. Dương Ngọc Toàn

THÁI NGUYÊN - 2020


LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan các số liệu, kết quả trong luận văn là hoàn toàn trung
thực chưa từng được cơng bố trong một cơng trình khoa học nào khác.
Thái Nguyên, tháng 10 năm 2020
Tác giả luận văn

Lê Minh Quý

i


LỜI CẢM ƠN
Trong q trình hồn thành luận văn này, tôi đã nhận được rất nhiều sự
giúp đỡ của các tập thể và cá nhân.
Trước hết, tôi xin được tỏ lòng biết ơn và gửi lời cám ơn chân thành đến
TS.Dương Ngọc Toàn, người trực tiếp hướng dẫn, đã tận tình chỉ bảo và hướng
dẫn tơi hồn thành luận văn này.
Xin chân thành cảm ơn tập thể các quý thầy, cơ giáo trong Khoa Hóa học,
Tổ Hóa học Hữu cơ, Khoa Sau Đại học - trường Đại học Sư Phạm - Đại học Thái
Nguyên đã quan tâm, góp ý, hỗ trợ và tạo mọi điều kiện tốt nhất trong quá trình
tơi học tập, nghiên cứu và thực hiện luận văn.
Tơi xin cảm ơn gia đình, bạn bè, các học viên đã ln bên cạnh động viên,
khuyến khích giúp đỡ tơi trong q trình học tập và hồn thành luận văn.
Do giới hạn kiến thức của bản thân nên trong quá trình nghiên cứu, hồn
thành luận văn, tơi vẫn cịn nhiều thiếu sót và hạn chế, kính mong nhận được sự
chỉ dẫn và góp ý của các thầy, cơ giáo để luận văn của tơi được hồn thiện hơn.
Trân trọng cảm ơn!
Thái Nguyên, tháng 10 năm 2020
Học viên

Lê Minh Quý

ii


MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN ................................................................................................... i
LỜI CẢM ƠN ....................................................................................................... ii
MỤC LỤC............................................................................................................iii
DANH MỤC BẢNG, SƠ ĐỒ ................................................................................ vi
MỞ ĐẦU .............................................................................................................. 1
Chương 1: TỔNG QUAN .................................................................................... 3

1.1. Sơ lược về Quinolin ...................................................................................... 3
1.1.1. Các phương pháp tổng hợp quinolin ......................................................... 4
1.2 Sơ lược về xeton α,β-không no ................................................................... 14
1.2.1 Cấu tạo của xeton α,β-không no ............................................................... 14
1.2.2 Tổng hợp xeton α,β-không no theo Claisen-Schmidt .............................. 14
1.2.3 Tổng hợp xeton α,β-không no từ 1-(5-nitrothiophen-2-yl)ethanone ....... 16
1.2.4 Tổng hợp xeton α,β-không no đi từ 4-(cyclopentyloxy)benzaldehyde .... 16
1.2.5 Tổng hợp xeton α,β-không no đi từ 2-acetylcyclopentanone và các dẫn
xuất benzaldehyde ................................................................................... 18
1.3 Các dẫn xuất benzothiazepin ....................................................................... 18
1.3.1. Các phương pháp tổng hợp...................................................................... 18
1.3.2 Hoạt tính sinh học của dẫn xuất benzothiazepin ...................................... 22
Chương 2: THỰC NGHIỆM ............................................................................. 23

2.1 Sơ đồ phản ứng ............................................................................................ 23
2.2 Tổng hợp 4-hiđroxi-6-metylpiranoquinolin-2,5-đion (giai đoạn i) ............. 24
2.3 Tổng hợp 3-acetyl -4-hydroxy-n-methyl-2(1H)-quinolon (giai đoạn ii) .... 24
2.4 Tổng hợp các xeton α,β-không no (giai đoạn iii) ........................................ 25

2.4.1

Tổng

hợp

3-(3’’-chlorophenyl)-1-(4’-hidroxy-N-methyl-2(1H)-

quinolon-3’-yl)prop-2-enon (5a) ............................................................. 25
2.4.2

Tổng

hợp

3-(3’’-methylphenyl)-1-(4’-hidroxy-N-methyl-2(1H)-

quinolon-3’-yl)prop-2-enon (5b) ............................................................. 26

iii


2.4.3 Tổng hợp 3-(4’’-(dimethylamino)phenyl)-1-(4’-hidroxy-N-methyl2(1H)-quinolon-3’-yl)prop-2-enon (5c) .................................................. 26
2.4.4 Tổng hợp 3-(2”-Thienyl)-1-(4’-hidroxy-N-methyl-2(1H)-quinolon-3’yl)prop-2-enon (5d) ................................................................................. 26
2.5 Tổng hợp các hợp chất 2-aryl-4-(4’-hydroxy-n-metyl-2’-(1H)-quinolon3’-yl)-1,5-benzothiazepin (giai đoạn iv) ................................................. 27
2.5.1 Sơ đồ tổng hợpcác hợp chất 2-aryl-4-(4’-hydroxy-n-metyl-2’-(1H)quinolon-3’-yl)-1,5-benzothiazepin: ....................................................... 27
2.5.2.Tổng hợp 3-(2-(3-Chorophenyl)-1,5-benzothiazepin-4-yl)-4-hydroxy1-methyl-quinolin-2(1H)-one (6a) .......................................................... 27
2.5.3.

Tổng

hợp

3-(2-(3-Methylphenyl)-1,5-benzothiazepin-4-yl)-4-

hydroxy-1-methyl-quinolin-2(1H)-one (6b) ........................................... 28
2.5.4. Tổng hợp 3-(2-(4-(N,N-Dimethylamino)phenyl)-1,5-benzothiazepin4-yl)-4-hydroxy-1-methyl-quinolin-2(1H)-one (6c) ............................... 28
2.5.5. Tổng hợp 3-(2-(2-Thienyl)-1,5-benzothiazepin-4-yl)-4-hydroxy-1methyl-quinolin-2(1H)-one (6d).............................................................. 29
2.6 Xác định tính chất vật lý của các hợp chất tổng hợp được.......................... 29
2.6.1 Sắc kí bản mỏng ....................................................................................... 29
2.6.2 Nhiệt độ nóng chảy ................................................................................... 29
2.7 Thăm dị hoạt tính độc tế bào ...................................................................... 30
Chương 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN........................................................... 32

3.1 Tổng hợp các chất đầu 3-axetyl -4-hiđroxi-n-metylquinolin-2-on ............. 32
3.2 Tổng hợp các xeton α,β-không no từ 3-acetyl -4-hydroxy-n-methyl2(1H)-quinolon .......................................................................................... 32
3.3 Tổng hợp các hợp chất 2-aryl-4-(4’-hydroxy-n-metyl-2’-(1H)-quinolon3’-yl)-1,5-benzothiazepin .......................................................................... 37
3.3.1 Về phản ứng tổng hợp .............................................................................. 37
3.3.2 Các dữ kiện phổ ........................................................................................ 38

iv


3.4 Hoạt tính độc tế bào của các hợp chất benzothiazepine .............................. 42
KẾT LUẬN ........................................................................................................ 44
TÀI LIỆU THAM KHẢO .................................................................................. 45
PHỤ LỤC ...............................................................................................................

v

DANH MỤC BẢNG, SƠ ĐỒ
Sơ đồ 2.1: Sơ đồ tổng hợp các hợp chất xuất phát từ N-metylanilin ............. 23
Bảng 3.1:

Dữ kiện vật lý của các xeton α,β- không no tổng hợp được từ
3-acetyl-4-hydroxy-N-methyl-2(1H)-quinolon ............................. 34

Bảng 3.2:

Dữ liệu vật lí của các xeton ,- không no từ 3-axetyl-4hiđroxi-1-metylquinolin-2-(1H)-on............................................... 35

Bảng 3.3

Dữ kiện phổ 1H NMR của một số xeton ,- không no đi từ
3-axetyl-4-hiđroxi-1-metylquinolin-2-(1H)-on............................. 35

Bảng 3.4

Hoạt động gây độc tế bào dòng KB với % ức chế và giá trị IC50 ........ 42

Bảng 3.5

Hoạt động gây độc tế bào dòng HepG2 với % ức chế và giá
trị IC50 ............................................................................................ 43

vi


MỞ ĐẦU

Trên thế giới hiện nay, xã hội ngày càng xuất hiện nhiều những căn bệnh
những căn bệnh nan y, những căn bênh lạ, những chủng vi khuẩn, vi rút phức
tạp, v.v. Việc tìm ra những chủng thuốc mới để chữa trị các căn bệnh đó là một
trong những vấn đề được quan tâm hàng đầu của toàn xã hội. Tuy nhiên, để tìm
ra một chủng thuốc có tác dụng phòng chống, chữa bệnh để đưa vào sản xuất là
cả một quá trình rất gian nan và đầy thử thách.
Cùng với sự phát triển của Hóa học nói chung, “Tổng hợp hữu cơ” đóng
vai trị vơ cùng to lớn bởi số lượng chất được tổng hợp ngày càng nhiều và ứng
dụng thực tiễn của chúng ngày càng đa dạng, phong phú. Trong số đó, các hợp
chất dị vịng là một lĩnh vực được nhiều nhà khoa học trên thế giới quan tâm
nghiên cứu và ngày một phát triển mạnh mẽ. Các nhà nghiên cứu đã tạo ra nhiều
hợp chất có ứng dụng quan trọng trong thực tiễn. Dị vòng quinolin và dẫn xuất
của chúng là một trong những hợp chất đóng một vai trị quan trọng. Các hợp
chất chứa khung quinolin được sử dụng trong các ngành công nghiệp khác nhau
như mỹ phẩm, thực phẩm, chất xúc tác, phẩm nhuộm, vật liệu, tinh luyện và
đặc biệt là những giá trị quý báu trong y học và dược học. Điển hình như
quinine, cinchonine, chloroquine, pamaquine, được sử dụng làm thuốc trị sốt
rét. Một số dẫn chất khác của quinolin được ứng dụng làm thuốc chữa trị ung
thư như camptothecin, kháng khuẩn, kháng nấm, chống lao phổi như
bedaquiline. Đáng chú ý là các diarylquinolin hiện nay đang được xếp vào một
trong mười loại kháng sinh thế hệ mới thay thế cho các kháng sinh đã bị vi
trùng kháng lại. Một số dẫn chất khác của quinolin được ứng dụng làm thuốc
kháng sinh, kháng khuẩn, kháng nấm, chống kí sinh trùng gây bệnh, chống lao
phổi.
Các dẫn xuất quinolin đã được nhiều nhà khoa học trên thế giới cơng bố
với nhiều hoạt tính rất thú vị như hoạt tính chống lao, kháng nấm và ức chế
nhiều dòng tế bào ung thư.

1

Các xeton α,β- không no là các chất mà trong phân tử của chúng có chứa
nhóm vinyl xeton (-CO-CH=CH-), đây là nhóm hoạt động hóa học rất phong
phú, đa dạng về hoạt tính sinh học, đặc biệt các hợp chất có chứa nhân dị vịng,
trong đó có dị vịng quinolin. Các hoạt tính như kháng khuẩn, chống nấm, diệt
cỏ dại và trừ sâu, chống ung thư gan, phổi... đã được đề cập trong nhiều cơng
trình nghiên cứu trước đây [1], [53],[38],[27].
Trong các nghiên cứu [2],[3],[4],[5],[6],[7],[8],[9],[10],[11], ngoài việc
tổng hợp và nghiên cứu các xeton ,-khơng no, nhóm các nhà khoa học ở
Khoa Hóa học - Trường Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội
cịn chuyển hố chúng thành các hợp chất dị vòng khác như hợp chất chứa vòng
2-pirazolin, benzođiazepin, pyrimiđin. Từ các kết quả thu được chúng tôi thấy
rằng, việc tổng hợp các chất chứa dị vịng benzothiazepin, benzođiazepin,
pyrimiđin từ xeton ,-khơng no khơng q khó khăn. Các sản phẩm tổng hợp
được có khả năng chống oxi hố cao và đặc biệt có khả năng phát huỳnh quang
cho ánh sáng màu xanh, bên cạnh đó các hợp chất tổng hợp được có hoạt tính
sinh học đáng chú ý, nhất là hoạt tính kháng khuẩn, chống nấm và hoạt tính độc
tế bào ung thư.
Từ các phân tích trên, chúng tơi đề xuất đề tài: ‘‘Tổng hợp, cấu trúc một
số hợp chất mới của quinolin”.
Trong đề tài này chúng tôi tổng hợp dãy xeton ,- không no đi từ chất đầu
là N-metylanilin, sau đó xuất phát từ các xeton,- không no tổng hợp được
chúng tôi tiến hành tổng hợp ra các hợp chất hữu cơ chứa nhân dị vịng là
benzothiazepin, từ đó góp phần làm phong phú thêm trong việc tổng hợp các hợp
chất hữu cơ dị vịng benzothiazepin, bên cạnh đó chúng tơi hi vọng sẽ tìm ra
được những hợp chất có hoạt tính sinh học quý giá, có ứng dụng thực tiễn.

2

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Sơ lược về Quinolin
Quinolin là một loại hợp chất dị vịng có cơng thức cấu tạo như sau:
4

5
6

3

7

N

8

2

1

Tính chất vật lý:
- Là chất lỏng nhớt, khơng màu hoặc có màu vàng nhạt, thẫm màu dần khi
tiếp xúc với khơng khí và ánh sáng.
- Có mùi đặc trưng, tsôi=237oC, tan trong etanol, benzen, ete và các dung
môi hữu cơ khác.
Quinolin là hợp chất thơm điển hình có cấu tạo một mặt tương tự như
piriđin và benzen, mặt khác nó cũng có điểm tương tự như naphtalen. Tuy nhiên
do sự đúc ghép giữa 2 vòng piridin và benzen nên sự phân bố electron ở các vị
trí là khơng đều, mật độ electron trong quinolin chuyển dịch một phần sang vòng

benzen.
Quinolin giống naphtalen về mặt cấu tạo ở những điểm sau: 10e-π tuy là
không định chỗ nhưng các liên kết 1-2, 3-4, 5-6, và 7-8 mang tính chất liên kết
đơi nhiều hơn so với liên kết 2-3, 2-6. Chính điều này ảnh hưởng rất lớn đến
chiều hướng phản ứng trên vòng quinolin và cũng ảnh hưởng tới khả năng phản
ứng của các nhóm thế trên vịng.
Sự phân bố mật độ điện tích được thể hiện:
-0,011

0,050
- 0,004

N

0,077

+0,068

-0,003

-0,008

+0,016
-0,013

-0,805

N

-0,784

quinoline

pyridine

3

+0,104


Độ dài liên kết trên ion quinolin:
0.145

0,144
0,139

0,135

+ 0,139

0,144

N
0,138

0,134
0,142
0,138

H

Ngoài ra, trên dị tố Nitơ của quinolin còn một cặp electron được phân bố
trên mặt phẳng vng góc với đám mây e-π của phân tử và khơng tham gia vào
sự thơm hóa. Do có cặp electron này mà quinolin có tính bazơ, dễ dàng tạo muối
amoni bậc 4 và oxi hóa thành N-oxit tương ứng.
1.1.1. Các phương pháp tổng hợp quinolin
1.1.1.1 Tổng hợp quinolin theo phương pháp Scraup [12]
Đây là phương pháp phổ biến và chung nhất để điều chế quinolin và các
dẫn xuất của nó. Bản chất của phương pháp này là dựa vào phản ứng khơng bình
thường khi đun nóng amin (với ít nhất 1 vị trí ortho cịn tự do) với grixerol trong
sự có mặt của axit sunfuric và chất oxi hóa nhẹ nhàng.
Ví dụ:
+

H2C

CH

CH 2

OH OH

OH

H2SO4
C6H5NO2, 1300C

N

NH 2

(85%)

Ở đây dưới tác dụng của axitsunfuric đặc khi đun nóng, grixerol bị đề
hidrat hóa thành acrolein. Sau đó là sự cộng hợp của amin thơm bậc một vào
acrolein rồi tiếp theo là sự loại nước đóng vịng nội phân tử và cuối cùng là sự
oxihoá dẫn xuất 1,2-đihiđroquinolin trung gian thành hệ vòng thơm quinolin.
H2 C

CH

CH 2

OH OH
H
H

O

C
NH 2 HC CH 2

OH
O

-2H2O

OH

H

C

H OH

C

+
O

+

H

+

H2C CH CHO

H2SO4

NH

NH

+

-H

-H2O

NH

NH

[O]

N

4


Như vậy trong phản ứng này axit sunfuric đặc vừa là tác nhân lấy nước của
glixerin để tạo thành acrolein (hợp chất cacbonyl α,β-khơng no) vừa đóng vai trị
xúc tác axit trong q trình ngưng tụ và đóng vịng loại nước nội phân tử. Vì vậy,
đơi khi có thể thay thế nó bằng axit photphoric. Tác nhân oxi hóa ở đây có thể là
oxi, thiếc tetraclorua (SnCl4), anhiđrit asenic (As2O5), nitrobenzen,...
Nhưng tốt nhất thường dùng các hợp chất nitro tương ứng với amin thơm
được sử dụng trong phản ứng. Mặt khác, phản ứng thường diễn ra rất mạnh liệt,
cho nên để kìm hãm bớt sự mãnh liệt ấy và để kiểm tra phản ứng, người ta thường
bổ sung FeSO4 hay axit boric (H3BO3) vào hỗn hợp phản ứng, đặc biệt khi tiến
hành với amin thơm có chứa các nhóm thế nhạy cảm với axit. Tuy nhiên cơ chế
tác dụng của hai tác nhân này cho đến nay vẫn chưa được làm sáng rõ.
Tóm lại, tổng hợp quinolin theo Scraup về hình thức phải trải qua 4 giai
đoạn kế tiếp nhau:
- Đề hiđrat hóa grixerin thành acrolein (khơng sử dụng trực tiếp acolein
sẵn để tránh sự polime hóa chính bản thân acrolein).
- Cộng hợp theo loại phản ứng Michael của amin thơm bậc một vào hợp
phần cacbonyl α,β-không no.
- Sự thế electrophin nội phân tử với sự loại nước đóng vịng.
- Sự đề hiđro hóa (hay oxi hóa) dẫn xuất 1,2-đihiđro trung gian thành

quinolin dưới tác dụng của các tác nhân oxi hóa.
Cần chú ý rằng giai đoạn ngưng tụ loại nước đóng vịng mang bản chất
phản ứng thế electrophin nội phân tử, do đó phụ thuộc vào bản chất và vị trí của
các nhóm thế ở vị trí meta (đối với nhóm -NH2) thì phản ứng thường cho hỗn hợp
đồng phân quinolin với nhóm thế ở vị trí 5 và 7. Điều kiện và xúc tác có thể gây
ra ảnh hưởng quyết định đến tỉ lệ các sản phẩm. Thông thường trong đa số các
trường R) và sự tạo thành chủ yếu đồng phân với nhóm thế ở vị trí 7. Ngược lại
nhóm thế hút electron chủ yếu hướng tới sự tạo thành đồng phân quinolin chứa

5


nhóm thếở vị trí 5. Nhóm halogen gây ra ảnh hưởng không rõ rệt và kết quả thường
tạo ra hỗn hợp hai đồng phân với lượng tương đương nhau:
R

R
OHC
-H2O
H2SO4

+
R

NH

NH

NH

Cũng tồn tại một vài dạng cải tiến của tổng hợp Scraup, nhưng quan trọng
nhất là tổng hợp vòng quinolin theo Dobner-Miller. Bản chất phản ứng này là sự
đun nóng amin thơm bậc một với anđehit trong sự có mặt của axit clohiđric hay
axit sunfuric đặc, và kết quả dẫn tới sự tạo thành vịng quinolin chứa nhóm thế ở
vị trí 2.
Ví dụ:
H+

+ 2CH3CHO

CH3

N

NH2

Trong phản ứng mặc dù có thể dùng ngay oxi khơng khí làm tác nhân oxi
hóa, nhưng tốt hơn cả thường sử dụng axit m-nitrobenzen sunfonic. Trước đây
người ta cho rằng cơ chế của phản ứng này ở giai đoạn đầu là sự ngưng tụ của
hai phân tử anđehit để tạo ra hợp chất cacbonyl α,β-không no, rối sau đó là sự
cộng hợp của amin thơm bậc một vào hợp chất cacbonyl α,β-không no như sơ
đồ phản ứng với acrolein ở trên:
CH3CHO

H+
-H2O

H3C CH CH CHO

H+

NH2

+ H3C CH CH CHO
-H2O
N

CH3

Nhưng khi nghiên cứu kĩ phản ứng này, đặc biệt khi đơteri hóa anđehit rồi
mà vẫn khơng tìm thấy D ở vị trí 3 của vịng quinolin sản phẩm. Do đó cơ chế
phản ứng Dobner-Miller có lẽ khơng xảy ra theo kiểu phản ứng Scraup, mà có
thể như sau:

6


H+

+ H3C CHO
NH2

+

CH3
N CH

H+

H3C CHO

NH2

NH CH CH2

1.1.1.2 Tổng hợp quinolin theo Fridlender và Pfitzinger [12]
Tổng hợp Fridlender dựa trên sự ngưng tụ của các o-axylanilin với hợp chất
cacbonyl có chứa nhóm metylen α trong sự có mặt của xúc tác axit hay kiềm.
Ví dụ:
CHO
NH2

CHO

CH3 -H2O
+
CHO NaOH

CH3
N CH

-H2O

N

C6 H 5
CH3
(88%)

0

C6 H 5
C O
NH2

,t
OH
O
C O 4d
3
CH H 2S

CH3
H2C
+
K
H2C C CH3 EtO OH 6
H, 7%
0

N

H 5 C6

CH3

C6 H 5

OH

o

C

(71%)

NH2

O

C2 H 5

N

CH 2CH 3

Từ ví dụ trên rõ ràng sự định hướng ngưng tụ, và do đó, cả sự đóng vịng phụ
thuộc vào điều kiện phản ứng. Trong sự có mặt của axit, hợp chất cacbonyl phản
ứng ở dạng C3-enol trung tính( CH3-C(OH)=CH-CH3). Trong khi đó, nếu dùng xúc
tác kiềm thì anion C1-enolat (CH3CH2COCH2(*)) tham gia vào phản ứng.
Như vậy, trong trường hợp của xeton khơng đối xứng với hai nhóm
metylen α khác nhau thì tùy thuộc vào đặc tính của xúc tác mà sự ngưng tụ có
thể xảy ra ở nguyên tử Cα này hay khác.
Tổng hợp Fridlender gặp một khó khăn lớn là phải đi từ các nguyên liệu
đầu (các o-axylanilin) khó kiếm và tương đối kém bền vững, đặc biệt trong
trường hợp muốn điều chế các quinolin có chứa nhóm thế bên vòng benzen.
7


Khó khăn của phương pháp Fridlender được khắc phục bằng cách sử dụng

các dẫn xuất của isatin làm nguyên liệu đầu theo phương pháp tổng hợp vòng
quinolin của Pfitzinger. Như đã biết các dẫn xuất của isatin rất dễ đạt được và
bởi metylen α) có thể dùng làm phương pháp chung để tổng hợp vòng quinolin:
H 3C

KOH 33%
O H2O

N
H
H3C

COOK
C O

H3C

O

NH2

H3C

O

CH3COCH2OC6H5
1. Ðun sôi 6h
2. H+

O

CO(CH 2)nCOOH
R

N
R

CH3
(73%)

+
N
H

COOH
OC 6H5

H3C

COOH
(CH 2)n-1COOH

KOH 33%
1.Ðun sôi 50h
2.H+

2

N

1

R

2

N
R

1

Ở đây : n=2,3,4 ; R1=H, CH3, C6H5CH2 ; R2=H, CH3, C6H5.
Dựa theo phương pháp này nhiều dẫn xuất của axit quinolin-4-cacboxylic
đã được tổng hợp với mục đích chuyển hóa tiếp theo thành các hợp chất giống
với kinin về mặt cấu tạo và với mục đích nghiên cứu dược học và hóa dược.
Các axit này cũng có thể được đecacboxyl hóa khi đun nóng với oxit canxi
ở 250-300oC để thành quinolin tương ứng.
1.1.1.3 Tổng hợp quinolin theo Combes [12]
Bản chất của phương pháp này là sự ngưng tụ các hợp chất 1,3-đicacbonyl
với các amin thơm bậc một để tạo ra bước đầu các β-aminoenon, và tiếp theo,
dưới tác dụng của axit sunfuric đặc, phản ứng đóng vịng đehidrat hóa xảy ra,
dẫn tới sự tạo thành vịng thơm quinolin.
H3C

H3C

O

CH3COCH2COCH3

NH2

CH3
C

Ðun sơi 1h

H2SO4

H3C

CH3

100 oC, 30 ph'

N
H

8

CH3

N

CH3


1.1.1.4 Tổng hợp quinolin theo Conrad-Limpach và Knorr [12]
Tổng hợp Knorr dựa trên sự ngưng tụ của amin thơm bậc một với βxetoeste (như etyl axetoaxetat chẳng hạn) trong môi trường axit (như H2SO4 đặc)
ở 80-100oC và dẫn tới sự tạo thành quinolon-2.

CH3
COCH3
+
NH2

COCH3
-EtOH

CH2

-H2O

CH2

COOEt

N CO

N

H

H

O

Phản ứng này được thực hiện do kết quả tấn cơng nucleophin vào nhóm
este của etyl axetoaxetat.
Nhưng trong phân tử xeto este có hai loại nhóm cacbonyl. Nếu sự tấn cơng
nucleophinvào nhóm xeton hoạt động hơn thì lúc đó dẫn xuất quinolin-4 được

tạo thành qua enamin trung gian.
Trường hợp này phản ứng được thực hiện ở nhiệt độ cao hơn(240-2500C)
và mang tên tổng hợp Conrad-Limpach.
O
COOCH3
+
NH2

CH2

-H2O

HC COOEt -EtOH

COOEt

N C
H

N
CH3

CH3

H

1.1.1.5 Tổng hợp Quinolin theo các phương pháp khác
Bằng phản ứng của axit 2-oxopropionic với anilin và benzaldehyde với sự
có mặt của xúc tác kim loại đất hiếm Ytterbium perfluorooctanoate và đun hồi
lưu trong nước, tác giả [49] đã tổng hợp được Axit 2-phenylquinolin-4cacboxylic theo sơ đồ sau:

COOH

CHO

NH2
O
OH
O

Yb(PFO)3

+

+
R1

R2

H2O , reflux
R1

R2

9

N


Bằng phương pháp sử dụng Anilin và Axetonphenone với chất xúc tác
zeolit E4a, Toluen các tác giả [28] đã tổng hợp được 2,4-Diphenyl-2-metyl-1,2

dihydroquinoline theo sơ đồ dưới sau:
R

N

H2

O

+

R

E4a, Toluen
C

H3

110 oC , 6h
-2H2O

N
H

C

H3

R

Thực hiện phản ứng giữa các xeton thơm và các hợp chất carbonyl thay thế
2-amin có nhóm α-methylene với xúc tác etyl ammoni nitrat (EAN) ở 45 o C , các
tác giả [55] đã tổng hợp được 2,3,4-trisubstituting quinoline. Sơ đồ tổng hợp như
sau:
O

R

O
R

CH3

EAN

+

45 oC
N

NH2

CH3

Sử dụng xeton và xeton được thế 2 amino làm chất phản ứng, chất xúc tác
là axit dodecylphosphonic (DPA), các tác giả [27] đã tổng hợp được các polysubstituted quinolines .
Ph

O
O

Ph

+

O

O
OEt

DPA(0.01mmol)
OEt

H2O

NH2

N

CH3

Tác giả [32] tổng hợp phenyl quinolines bằng cách cho hỗn hợp etyl vinyl
ete hoặc etyl vinyl sunfua phản ứng với N-arylaldimin, xúc tác Bo trifluoride
etilen (BF3.OEt2) để tạo ra 2,4-tetrahydroquinolin, sau đó được chuyển thành 2phenyl quinolin bằng q trình chưng cất chân khơng với axit tosylic (p-TsOH).
Sơ đồ thực hiện như sau:

10


OEt

EtO

Et2O

N
H

BF3OEt2
N

1-2hour

Ph

Ph

p-TsOH
SEt

EtS

C6H6

N
H

Vacuum
distillation

N

Ph

Ph

3,4-Dihidroquinolin-2-on đã được các tác giả [56] tổng hợp bằng cách cho
2-iodoanilines phản ứng với ethyl acrylate với xúc tác Azobisisobutyronitrile
(AIBN), Tributyltin hydride (n-Bu3SnH), sử dụng dung môi Dimetylsunfoxit. Sơ
đồ tổng hợp như sau
CH3
I

H3C

OR 3

+
NH2

H3C

CH3

AIBN, Bu3SnH
DMSO, 120 oC
Overnight

O

N

H

O

2-Phenyl-4-alkoxy quinolin được các tác giả [51] tổng hợp bằng cách đun
hồi lưu 2-(2-trimethylsilyl)ethynyl)anilin với arylaldehyt. Phản ứng được thực
hiện với xúc tác axit sulfuric với sự có mặt của metanol làm dung môi
CHO

tms

OMe

Acid, MeOH

+

reflux

NH2

N

Một số halogen- quinolines đã được các tác giả [43] tổng hợp bằng cách đun
hồi lưu của hai phân tử o-haloacetophenon với urê hoặc các amin với xúc tác
Brompentacarbonylrhenium(I), dung môi toluen. Sơ đồ tổng hợp:

+

H3C

O

ReBr(CO)5
3 mol%
n-C 3H7NH 2

toluen
(Sealed tube)
150 oC, 48h

Cl

11

Cl

CH3

N


Các tác giả [33] sử dụng sóng siêu âm tổng hợp quinoline bằng cách sử
dụng chất lỏng ion cơ bản (BIL) trong môi trường nước làm xúc tác, đi từ isatin
(Tribulin) phản ứng với methyl ketone ở tần số siêu âm 20-50 kHz. Đây là một
phương pháp đơn giản và cho hiệu suất cao.
COOH
O

O
O

CH3

BIL

+

H2O

N
H

N

CH3

Các hợp chất quinoline được thế 2-alkoxy- và 2-aroxy-3 đã được các tác
giả [54] tổng hợp từ o-alkynylaryl isocyanides phản ứng với ancol và phenol, sử
dụng xúc tác 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octan (DABCO), 2010).
R2

R2
R1

R1

R3OH, DABCO

POCl3 , Pr2NEt
NHCHO

CH2Cl2 , R.T.

NC

R1

CH2Cl2

R2

N

O

R3

R1=H, Me
R2=R3=Aryl, Alkyl

Các tác giả [29] đã tổng hợp quinoline từ α,β-ketone không no và các dẫn
xuất axit o-aminophenylboronic . Đây là phương pháp biến thể của phương pháp
tổng hợp SkraupDoebner-von Miller truyền thống. Phương pháp này một ưu
điểm là nó có thể tiến hành trong các điều kiện cơ bản hơn thay vì trong các mơi
trường axit mạnh:
R'
N

R'
B(OH) 2

[RhCl(COD)2]

+
NH2

O
R

KOH
Toluene, R.T.,24hr

R= Me, Aryl
R' = H, Aryl, Ankyl

12

Pd/C
N

R

Air , reflux, 4hr

R'

R


Các tác giả [50] đã tổng hợp 2-metyl quinoline theo sơ đồ sau:

HO

R'
R''

Pd(OAc)2
1,10-Phenanthroline

R'
NH2

R''

air
MeOH, 25 oC or 40 oC, 26hr

R

N

CH3

R

Các dẫn xuất poly quinoline đã được các tác giả [39] tổng hợp bằng phản
ứng của các dẫn xuất rượu 2-aminobenzylic với ketone hoặc rượu với xúc tác
bazơ và benzophenone Sơ đồ tổng hợp như sau:
OH

R

R'
R

KOtBu
Ph2CO

+

NH2

O

R'

1,4-Dioxane
90 oC, 30min

R''

N

R''

R = H , Ph
R' = H, Alkyl

R'' = Alkyl, Aryl

Các hợp chất quinoline đã được các tác giả [21] tổng hợp bằng phản ứng

đóng vòng của 2-iodoanilines với alkynyl aryl ketone với xúc tác muối
nikenbromua, kẽm.

+
R

R"

O

NH2

R

NiBr2(dppe), Zn

R"

I
Ar

CH3CN, 80 oC, 12h

Ar

N

Tác giả [25] sử dụng phản ứng đóng vịng của benzimidoyl clorua với 1(1- (allyloxy) prop-2-ynyl) benzen (1,6-enynes) tạo thành các dẫn xuất quinolin
với xúc tác palađi.
R

R

O
O

+
N

Cl

Pd(PPh3)2Cl2
2.5 mol% Cu1
Et3N, 80 oC, 7hr

HC

N
Ar

Ar

13


1.2 Sơ lược về xeton α,β-không no
1.2.1 Cấu tạo của xeton α,β-khơng no [15],[12]
Xeton α,β-khơng no có cơng thức tổng quát:
R1

C

C

C

O

R3

R2

Với hệ liên hợp C=C và C=O làm cho các xeton α,β-không no bền vững
hơn các xeton không no không liên hợp. Nguyên nhân chính là do ở điều kiện
thường chúng tồn tại ở 3 dạng cộng hưởng sau:
C+-C--C=O

C=C-C=O

C+-C=C-O-

Mặc dù sự đóng góp các dạng cộng hưởng ở trạng thái cơ bản có vai trị
nhỏ nhưng cũng góp phần giải thích các tính chất hóa học cũng như momen
lưỡng cực… của các xeton α,β-không no. mặt khác, sự liên hợp và đặc biệt là sự
đóng góp của các dạng cộng hưởng làm ảnh hưởng đến tần số dao động của nhóm
cacbonyl trong phổ IR và NMR
1.2.2 Tổng hợp xeton α,β-khơng no theo Claisen-Schmidt [12]
Đây là phản ứng tổng hợp thông dụng nhất và thu được kết quả tốt nhất
đối với sự tổng hợp các xeton α,β-không no. Bản chất là phản ứng ngưng tụ
croton giữa một anđêhit và một metylxeton, xúc tác có thể là một axit hay bazơ,
sau khi loại một phân tử nước đi sẽ cho xeton α,β-không no:

CHO

COCH 3
+

CH=CH-C
O

xt, to

+ H2O

Cơ chế đáng tin tưởng theo chúng tơi như sau:
Với xúc tác axit:
Giai đoạn anđol hóa: axit có vai trị enol hóa hợp phần metylen và
cacbonyl.

14


Giai đoạn đề hiđrat hóa anđol: phản ứng có thể tạo thành enol hay cơ chế
tạo thành cacbonyl tùy theo bản chất nhóm thế trong anđol.
 Nếu ở nhóm OH là nhóm thế hút e thì proton sẽ ưu tiên tấn công vào
C=O ở xa để tạo ra enol rồi chuyển hóa thành xeton α,β-khơng no.
 Nếu ở gần nhóm OH là nhóm đẩy e thì proton sẽ ưu tiên tấn cơng vào
nhóm OH và tách loại H3O+.
Với xúc tác bazơ:
Giai đoạn anđol hóa: bazơ có vai trị hoạt hóa hợp phần metylen bằng cách
chuyể thành cacbocation liên hợp, cacbocation này sẽ cộng hợp vào nguyên tử
cacbon-cacbonyl của phân tử anđehit để tạo ra anion anđolat sau đó mới proton

hóa thành anđol.
Phản ứng anđol hóa axetanđêhit trong mơi trường bazơ thì tốc độ của giai
đoạn thuận (2) lớn hơn tốc độ của giai đoạn nghịch (1), điều đó được chứng minh
khi tiến hành trong mơi trường D2O thì khơng thấy đơtơri đi vào nhóm
metyl.Trong khi đó phản ứng anđol hóa axeton trong D2O thì lại thấy đơtơri đi
vào nhóm metyl. Nguyên nhân là do hiệu ứng điện từ và hiệu ứng khơng gian
gây ra bởi nhóm metyl làm cho cacbanion khó tương tác với nguyên tử cacboncacbonyl.
Giai đoạn đề hiđrat hóa anđol: giai đoạn này xảy ra ngay tiếp theo giai
đoạn cộng anđol nhờ tác dụng của xúc tác hay nhiệt độ khi đun nóng. Phản ứng
xảy ra theo cơ chế E1 qua một cacbanion trung gian.
Sản phẩm này thường kèm theo đồng phân cis- và transTốc độ, khả năng phản ứng phụ thuộc vào xúc tác và bản chất của nhóm
thế.ảnh hưởng của nhóm thế diễn ra khá phức tạp vì hiệu ứng cấu trúc của hai
giai đoạn nucleophin và tách là không giống nhau. Phản ứng ngưng tụ của
anđêhit và xeton dị vòng thường diễn ra êm dịu hơn và cho hiệu suất cao hơn.
Bằng cách này người ta cũng đã tổng hợp các xeton chứa nhân thơm khác
có cơng thức chung như:

15


CO-CH=CH-Ar

OH

OH

CO-CH=CH-Ar

OCH 3

OCH 3

Như vậy các xeton α,β-khơng no chứa vịng thơm hay dị vòng được tổng
hợp khá nhiều và thuận lợi bằng phương pháp ngưng tụ giữa anđêhit và dẫn xuất
axetyl với xúc tác axit hoặc bazơ, nhưng với xúc tác bazơ thì được dùng phổ biến
hơn (thường dùng là piperiđin).
1.2.3 Tổng hợp xeton α,β-không no từ 1-(5-nitrothiophen-2-yl)ethanone
Tác giả [19] đi từ 1-(5-nitrothiophen-2-yl)ethanone, brom hóa chất ban
đầu với muối amoni bậc 4 tetrabutylamoni tribromit (TBABr3) để brom hóa
chúng thu được 2-bromo-1-(5-nitrothiophen-2-yl)ethanone.
NO 2

TBABr3

NO 2

S

H3C

S

Br
O

O

+

Ar

Br

Ar = O 2N

O

H3C

O

Li

+-

h, N2
NO 2

H3C Ar

H3C

O

CH3
NO 2
CH3

- HNO2

Ar = O 2N

CH3
CH3

Ar = O 2N

S

Ar

S

Ar = O 2N

1.2.4 Tổng hợp xeton α,β-không no đi từ 4-(cyclopentyloxy)benzaldehyde
Các tác giả [48] đã tổng hợp được xeton α,β-không no đi từ 4hydroxybenzaldehyde với bromocyclopentan với chất xúc tác chuyển pha t-

16


butylamoni bromua (Bu4NBr) để tạo hợp chất trung gian 4-(cyclopentyloxy)
benzaldehyde. Sau đó đem ngưng tụ 4-(xyclopentyloxy) benzaldehyde với các
xeton béo, thơm, mạch vòng và dị vòng trong etanol, dung dịch natri hiđroxit thu
được các hợp chất tương ứng theo sơ đồ sau:
- Tạo hợp chất trung gian 4-(cyclopentyloxy)benzaldehyde
CHO
Br

+

CHO

Bu4NBr/K2CO3?THF
6h, reflux, (75 %)

HO

O

- Tổng hợp các xeton ,- không no từ 4-(cyclopentyloxy)benzaldehyde
R
O

RCOCH3
O
CHO

C2H5OH/NaOH
Reflux, 8h, (40-85%)

O

NC
CHO

O

CNCH2CN
CH3COCH2COOEt

O

NH2
O

C2H5OH/Sodium benzoate
24h, room temperature, (45%)

EtOOC

CH3

O

n = 0,1,2

O

(n)

O

CHO

C2H5OH/NaOH
Reflux, 8h

17

O

(n)