So sánh sự phát triển tâm thần vận động của trẻ đơn thai, đủ tháng sinh ra từ chương trình hỗ trợ sinh sản với trẻ sinh ra do mang thai tự nhiên

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LÊ THỊ MINH CHÂU

SO SÁNH SỰ PHÁT TRIỂN TÂM THẦN VẬN ĐỘNG
CỦA TRẺ ĐƠN THAI, ĐỦ THÁNG SINH RA TỪ
CHƯƠNG TRÌNH HỖ TRỢ SINH SẢN VỚI TRẺ SINH
RA DO MANG THAI TỰ NHIÊN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP. HỒ CHÍ MINH – NĂM 2020


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LÊ THỊ MINH CHÂU

SO SÁNH SỰ PHÁT TRIỂN TÂM THẦN VẬN ĐỘNG
CỦA TRẺ ĐƠN THAI, ĐỦ THÁNG SINH RA TỪ
CHƯƠNG TRÌNH HỖ TRỢ SINH SẢN VỚI TRẺ SINH
RA DO MANG THAI TỰ NHIÊN

NGÀNH: Sản Phụ Khoa
MÃ SỐ: 62.72.01.31
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1 PGS.TS. NGÔ MINH XUÂN
2 PGS.TS. VÕ MINH TUẤN

TP. HỒ CHÍ MINH – NĂM 2020


i

Lời cam đoan
Tôi xin cam đoan đây thực sự là cơng trình nghiên cứu do chính tơi thực hiện.
Các kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan. Số
liệu nghiên cứu lưu sẵn sàng cho bảo chứng.

Tác giả luận án

Lê Thị Minh Châu


ii

MỤC LỤC
Lời cam đoan .....................................................................................................................i
Danh mục các chữ viết tắt ...............................................................................................iv
Danh mục đối chiếu thuật ngữ tiếng Việt và tiếng Anh ................................................... v
Danh mục các bảng ........................................................................................................vii

Danh mục các hình, sơ đồ, biểu đồ .............................................................................. viii
MỞ ĐẦU .......................................................................................................................... 1
Chương 1: TỔNG QUAN ................................................................................................ 4
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................................. 40
2.1 Thiết kế nghiên cứu ................................................................................................. 40
2.2 Đối tượng nghiên cứu .............................................................................................. 40
2.3 Cỡ mẫu ..................................................................................................................... 40
2.4 Tiêu chuẩn nhận mẫu ............................................................................................... 41
2.5 Tiêu chuẩn loại trừ ................................................................................................... 41
2.6 Biến số nghiên cứu .................................................................................................. 42
2.7 Phương pháp tiến hành ............................................................................................ 45
2.8 Thu thập số liệu ....................................................................................................... 52
2.9 Xử lý và phân tích thống kê..................................................................................... 53
2.10Y đức ....................................................................................................................... 53
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .......................................................................... 55
3.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu ...................................................................... 57
3.2. Đặc điểm phát triển tâm thần vận động ở trẻ giữa nhóm sinh ra bằng phương
pháp TTON với nhóm mang thai tự nhiên ..................................................................... 63
3.3. Đặc điểm phát triển về thể chất ở trẻ giữa nhóm sinh ra bằng phương pháp
TTON với nhóm mang thai tự nhiên .............................................................................. 68
3.4. Đặc điểm phát triển tâm thần-vận động, thể chất giữa trẻ sinh ra bằng phương
pháp TTON theo phương pháp chuyển phôi tươi và phôi trữ........................................ 69
Chương 4: BÀN LUẬN ................................................................................................. 74
4.1 Thiết kế nghiên cứu ................................................................................................. 74
4.2 Mẫu nghiên cứu và tính đại diện của mẫu ............................................................... 74


iii

4.3 Sử dụng phương pháp Propensity score matching (PSM) trong phân tích thống

kê ................................................................................................................................. 75
4.4 Chọn lựa bộ cơng cụ tin cậy để thăm khám bé........................................................ 75
4.5 Tính giá trị của phương pháp lượng giá (công cụ/con người) ................................. 77
4.6 Đặc điểm mẫu nghiên cứu ....................................................................................... 78
4.7 Sự phát triển tâm thần vận động của trẻ TTON ...................................................... 79
4.8 Sự phát triển thể chất trẻ TTON .............................................................................. 92
4.9 Điểm mạnh và điểm hạn chế của đề tài nghiên cứu ................................................ 98
4.10Giá trị ứng dụng của nghiên cứu ........................................................................... 102
KẾT LUẬN .................................................................................................................. 105
KIẾN NGHỊ ................................................................................................................. 106
DANH MỤC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Phụ lục 1. Phiếu thu thập dữ liệu
Phụ lục 2. Thư mời khám
Phụ lục 3. Phiếu thông tin và chấp thuận tham gia nghiên cứu
Phụ lục 4. Phiếu mục độ và phiếu khám Brunet-Lézine
Phụ lục 5. Ví dụ bảng kết quả đánh giá sự phát triển tâm lý vận động trẻ
Phụ lục 6. Bộ dụng cụ khám
Phụ lục 7. Hình nguyên bản
Phụ lục 8. Các văn bản pháp lý
Phụ lục 9. Hình ảnh minh họa hoạt động nghiên cứu
Phụ lục 10. Số liệu và danh sách 935 bé khám trong mẫu nghiên cứu
Phụ lục 11. Công cụ khám tâm thần vận động trẻ: ASQ, Denver, Vineland-II,
Bayley-III
Phụ lục 12. Kết quả so sánh phân tầng theo nhóm tuổi


iv

Danh mục các chữ viết tắt
BV

Bệnh viện

CĐ

Cao đẳng

CP

Chính phủ

KTBT

Kích thích buồng trứng

KTC

Khoảng tin cậy

HTSS

Hỗ trợ sinh sản

RL

Rối loạn

TP.HCM

Thành phố Hồ Chí Minh

TTON

Thụ tinh ống nghiệm

TTTN

Thụ thai tự nhiên

TTVĐ

Tâm thần vận động

VĐ

Vận động

VNĐ

Việt Nam đồng


v

Danh mục đối chiếu thuật ngữ tiếng Việt và tiếng Anh
Bơm tinh trùng vào buồng tử cung

Intrauterine insemination (IUI)

Chẩn đoán di truyền tiền làm tổ

Preimplantation genetic diagnosis (PGD)

Chỉ số IQ

Intelligence quotient (IQ)

Chỉ số khối cơ thể

Body Mass Index (BMI)

Chỉ số phát triển QD

Quotient de development (developmental
quotient) (QD/DQ)

Chỉ số phát triển tâm thần

Mental developmental index (MDI)

Chọc hút tinh trùng từ mào tinh

Percutaneous
epididymal
aspiration (PESA)

sperm

Cơ quan quản lý phôi và thụ tinh người Human Fertilisation and Embryology
ở Anh
Authority (HFEA)
Độ lệch chuẩn

Standard deviation (SD)

Khoảng tin cậy

Interval confidence (CI)

Khoảng tứ phân vị

Interquartile range (IQR)

Kỹ thuật lấy tinh trùng từ phẫu thuật Microsurgical
epididymal
mào tinh
aspiration (MESA)
Kỹ thuật lấy tinh trùng từ tinh hoàn

sperm

Testicular sperm extraction (TESE)

Kỹ thuật lựa chọn tinh trùng theo hình Intracytoplasmic
morphologically
dạng tiêm vào bào tương nỗn
selected sperm injection (IMSI)
Một dịng yếu tố tăng trưởng

Growth differentiation factor 9 (GDF-9)

Hoc-mon hướng sinh dục của nhau thai

Human chronic gonadotrophin (hCG)

Gonadotrophin kích thích nang nỗn có Human
nguồn gốc từ nước tiểu phụ nữ mãn (hMG)
kinh

menopausal

gonadotrophin

Hoc-mon tạo hoàng thể

Luteinizing hormone (LH)

Hoc-mon kháng ống Muller

Antimullerian hormone (AMH)

Hoc-mon kích thích nang noãn

Follicle stimulating hocmone (FSH)


vi

Một nhóm các yếu tố tăng trưởng

Bone morphogenetic protein 4 (BMP4/6/7/15)

Phân tử acid nucleic mang thông tin di Acid deoxyribo nucleic (DNA/ADN)
truyền
Phương pháp bắt cặp thống kê

Propensity score matching (PSM)

Sàng lọc di truyền tiền làm tổ

Preimplantation genetic screening (PGS)

Thụ tinh ống nghiệm

In vitro fertilization (IVF)

Tỉ số chênh

Odd ratio (OR)

Tiêm tinh trùng vào bào tương noãn

Intracytoplasmic sperm injection (ICSI)

Tổ chức y tế thế giới

Word Health Organization (WHO)

Trưởng thành noãn non ống nghiệm

In vitro maturation (IVM)

Tuổi phát triển

Developmental Age (AD/DA)

Tuổi thật

Chronological age (AC/CA)

Yếu tố tăng trưởng giống insulin -I

Insuline-like growth factor I (IGF-I)

Yếu tố tăng trưởng giống insulin -II

Insuline-like growth factor II (IGF-II)


vii

Danh mục các bảng
Bảng 1.1.Phân loại sự phát triển tâm thần vận động đo bằng chỉ số IQ. ..................35
Bảng 2.1.Thông tin các biến số .................................................................................42
Bảng 2.2.Độ tin cậy của bộ trắc nghiệm Brunet-Lézine ...........................................48
Bảng 2.3. Bảng kiểm sàng lọc ...................................................................................50
Bảng 3.1. Ðặc điểm chung ba mẹ của các bé trong mẫu nghiên cứu (N=935) .........57
Bảng 3.2. Ðặc điểm chung các bé trong mẫu nghiên cứu (N=935) ..........................60

Bảng 3.3. Tỉ lệ chuyển phôi tươi và phôi trữ được thực hiện trong nhóm TTON
(N=426) .....................................................................................................................62
Bảng 3.4. Đặc điểm các nhóm sau khi đã bắt cặp theo PSM (n=842) ......................62
Bảng 3.5. So sánh trung bình các chỉ số phát triển về tâm thần vận động................63
Bảng 3.6. So sánh bắt cặp về mức độ khác biêt về tâm thần vận động giữa trẻ TTON
và trẻ TTTN (ở ngưỡng cắt 85) .................................................................................64
Bảng 3.7. So sánh bắt cặp về mức độ khác biệt về tâm thần vận động giữa trẻ TTON
và trẻ TTTN (ở ngưỡng cắt 70) .................................................................................67
Bảng 3.8. So sánh phát triển thể chất giữa trẻ TTON và trẻ TTTN ..........................68
Bảng 3.9. Ðặc diểm các nhóm phơi tươi (N=90) và phơi trữ (N=270) sau khi dã bắt
cặp theo PSM ............................................................................................................69
Bảng 3.10. So sánh trung bình các chỉ số phát triển về tâm thần vận dộng của trẻ
được chuyển phôi tươi (N=90) và phôi trữ (N=270) ................................................70
Bảng 3.11. So sánh mức độ khác biệt về tâm thần vận động (chia 2 nhóm nguỡng
85) của trẻ đuợc chuyển phôi tươi (N=90) và phôi trữ (N=270) ..............................71
Bảng 3.12. So sánh mức độ khác biệt về tâm thần vận dộng (chia 2 nhóm nguỡng
70) của trẻ duợc chuyển phơi tươi (N=90) và phôi trữ (N=270) ..............................72
Bảng 3.13. So sánh phát triển thể chất của trẻ được chuyển phôi tươi (N=90) và
phôi trữ (N=270) .......................................................................................................73
Bảng 4.1. So sánh kết quả của nhóm nghiên cứu với kết quả các nhóm tác giả khác
về sự phát triển tâm thần vận động toàn thể..............................................................85


viii

Danh mục các hình, sơ đồ, biểu đồ
Hình 1.1. Cơng trình TTON nhận giải Nobel .............................................................6
Hình 1.2. Các cơng cụ sàng lọc và lượng giá cho trẻ dưới 5 tuổi .............................12
Hình 1.3. Cấu trúc của trắc nghiệm Vineland-II .......................................................29

Sơ đồ 2.1. Tóm lược các bước tiến hành ..................................................................54
Sơ đồ 3.1. Tóm lược nhận đối tượng vào mẫu nghiên cứu .......................................56
Biểu đồ 3.1. So sánh sự khác biệt về tỉ lệ điểm có mức độ phát triển thấp (<85) ở
lĩnh vực phối hợp theo nhóm tuổi giữa hai nhóm TTON và thai tự nhiên ...............66
Biểu đồ 3.2. So sánh sự khác biệt về tỉ lệ có mức độ phát triển thấp (<85) ở lĩnh vực
phát triển ngơn ngữ theo nhóm tuổi giữa hai nhóm TTON và thai tự nhiên ............66


1

MỞ ĐẦU
Theo ước tính, có khoảng 8-12 % các cặp vợ chồng trong độ tuổi sinh sản chịu
ảnh hưởng bởi tình trạng hiếm muộn [72, 73]. Tình trạng này được xếp thứ 5 trong
các bệnh lý khiếm khuyết của dân số toàn cầu ở độ tuổi dưới 60 [48]. Giải quyết
vấn đề này không những là giải quyết sự khao khát thiêng liêng của một gia đình
mà cịn là giải quyết một vấn đề lớn về sức khỏe sinh sản cho dân số nói chung.
Sự kiện Louis Brown, em bé đầu tiên được ra đời bằng phương pháp thụ tinh
trong ống nghiệm (TTON) vào năm 1978, đã mở ra một giai đoạn mới, giai đoạn
phát triển của chuyên ngành hỗ trợ sinh sản (HTSS). HTSS là giải pháp hữu hiệu
cho các cặp vợ chồng hiếm muộn và cho đến nay đã có hơn 4 triệu em bé ra đời
bằng phương pháp này [72]. Chương trình TTON đã và đang phát triển một cách
mạnh mẽ và nhanh chóng trên tồn thế giới. Ở thời điểm năm 2010, đã có hơn phân
nửa quốc gia của thế giới đã phát triển dịch vụ TTON [57].
Tuy nhiên, TTON là giải pháp can thiệp vào sự sống. TTON càng phát triển,
càng có thêm nhiều kĩ thuật cải thiện tỉ lệ thành công nhưng can thiệp càng nhiều.
Nếu như trong tự nhiên để thụ tinh, tinh trùng phải tự bơi đến kết hợp với nỗn thì
trong điều trị TTON tinh trùng có thể được bắt bằng kim đâm xuyên vào noãn (kỹ
thuật tiêm tinh trùng vào bào tương nỗn). Chính vì vậy sau TTON có nhiều vấn đề
cần quan tâm như: bất thường di truyền, sanh non, các vấn đề tiền sản, chậm phát
triển,…[84]. Một đứa bé muốn hịa nhập xã hội và phát triển thì phải có sự phát

triển bình thường về tâm thần, xã hội, vận động. Đây là một trong những tiêu chí
quan trọng để đánh giá sức khỏe và cũng được dùng để đánh giá độ an tồn của
chương trình TTON.
Năm 1998, kết quả một nghiên cứu được cơng bố, trong đó chỉ số phát triển
tâm thần ở nhóm trẻ tiêm tinh trùng vào bào tương nỗn (ICSI) thấp hơn có ý nghĩa
thống kê so với nhóm mang thai thụ thai tự nhiên [ICSI 95,9 (SD 10,7)], tự nhiên
102.5 (SD 7,5), p<0,0001), 17% bé điều trị bằng ICSI chậm phát triển tâm thần
nặng hoặc nhẹ so với tỉ lệ này là 2% bé điều trị bằng TTON cổ điển (IVF) và 1% bé
thụ thai tự nhiên và sự khác biệt này là có ý nghĩa thống kê (p<0,0001) [33].


2

Knoester và cộng sự cũng báo cáo kết quả xấu tương tự [62]. Tuy nhiên, một số
nghiên cứu lại cho kết quả khơng khác biệt, ví dụ Place và cộng sự báo cáo kết quả
tâm vận động và phát triển trí tuệ của bé thụ thai bằng phương pháp ICSI tương tự
với bé IVF và bé mang thai tự nhiên [74].
Tại Việt Nam, chương trình TTON bắt đầu từ năm 1997, đến nay có đến 34
trung tâm TTON ra đời. Hơn 20 năm trôi qua, hiện nay chúng ta đã có thể làm được
hầu hết các kỹ thuật tiên tiến trên thế giới trong lãnh vực HTSS với tỉ lệ thành công
ngày càng gia tăng. Tuy nhiên, một câu hỏi vẫn thường được bệnh nhân đặt ra trên
thực tế là “Có sự khác biệt nào giữa thai tự nhiên và thai TTON khơng?”. Hay em
bé TTON có phát triển bình thường không?” Liên quan đến vấn đề này, năm 2005,
Bệnh viện Từ Dũ đã thực hiện một khảo sát với 221 bé từ 12 tháng tuổi đến 6 tuổi.
Đây là khảo sát khơng tính cỡ mẫu, khơng nhóm chứng. Kết quả cho thấy tỷ lệ
chậm phát triển tâm lý và vận động ở trẻ sinh 1 và sinh 2 ở mức bình thường, có vẻ
cao hơn ở trẻ sinh 3, sinh 4. Ngày nay, trong một nền TTON hiện đại, việc thực
hiện một nghiên cứu với cỡ mẫu lớn, thiết kế chặt chẽ để có thể trả lời câu hỏi này
tại Việt Nam là rất cần thiết. Thứ nhất đây là nhu cầu thực tiễn cần biết của bệnh
nhân, chuyên gia điều trị, và cộng đồng chăm sóc sức khỏe. Thứ hai, TTON hiện

đại đã khác với TTON ban đầu nhờ ứng dụng nhiều kỹ thuật can thiệp một cách
rộng rãi. Thứ ba, có nhiều thời điểm để nghiên cứu trẻ nhưng ba năm đầu đời là
khoảng thời gian rất quan trọng vì não phát triển rất nhanh, mang đến khả năng học
tập sớm của trẻ, nếu trẻ được chăm sóc hỗ trợ tốt sẽ có phát triển nhận thức tốt khi
trở thành người lớn. Bên cạnh đó, với sự phát triển y học hiện đại, phát hiện nguy
cơ trẻ chậm phát triển và can thiệp sớm có thể sữa chữa hoặc cải thiện khả năng
phát triển của trẻ [17, 44].
Với câu hỏi nghiên cứu: “Có sự khác biệt về sự phát triển tâm thần vận động
và thể chất của trẻ TTON so với trẻ mang thai tự nhiên giai đoạn 5- 30 tháng tuổi
không?”, chúng tôi tiến hành nghiên cứu so sánh sự phát triển tâm thần, vận động và
thể chất của trẻ sinh ra bằng phương pháp TTON so với trẻ mang thai tự nhiên tại
Bệnh viện Từ Dũ từ năm 2016 đến năm 2018.


3

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Mục tiêu chính
1. So sánh sự phát triển tâm thần-vận động ở trẻ đơn thai, đủ tháng giữa nhóm sinh
ra từ chương trình hỗ trợ sinh sản với nhóm mang thai tự nhiên từ 5-30 tháng
tuổi tại Bệnh viện Từ Dũ.
Mục tiêu phụ
2. So sánh các chỉ số về thể chất ở trẻ đơn thai, đủ tháng giữa nhóm sinh ra từ
chương trình hỗ trợ sinh sản với nhóm mang thai tự nhiên từ 5-30 tháng tuổi tại
Bệnh viện Từ Dũ.
3. So sánh sự phát triển tâm thần-vận động, thể chất giữa trẻ sinh ra bằng phương
pháp TTON theo phương pháp chuyển phôi tươi và phôi trữ từ 5-30 tháng tuổi
tại Bệnh viện Từ Dũ.

4

Chương 1: TỔNG QUAN
1.1 TTON và sự phát triển chuyên ngành này tại Việt Nam
1.1.1 Giới thiệu về TTON
Mong ước có con là một nhu cầu cơ bản của tất cả mọi người, là một khao
khát thiêng liêng của người trưởng thành và cũng là một phần kế hoạch không thể
thiếu trong cuộc sống. Tuy nhiên theo ước tính, hiếm muộn đang tác động vào
khoảng 186 triệu người trên thế giới [57], chiếm tỉ lệ 8-12% các cặp vợ chồng trong
độ tuổi sinh sản [73], 9% trong dân số trung bình tồn cầu [29]. Bên cạnh đó trong
một khảo sát của WHO, hiếm muộn được nhận định là sự suy yếu rõ rệt về mặt
chức năng và được xếp thứ 5 trong danh sách các bệnh lý khiếm khuyết của dân số
toàn cầu ở đối tượng dưới 60 tuổi [48]. Điều này cũng tương đồng với các khảo sát
thống kê toàn cầu cho thấy hiếm muộn đang là vấn đề của sức khỏe sinh sản [57].
Sự phát triển của chuyên ngành hỗ trợ sinh sản (HTSS) mà cụ thể là TTON,
được đánh dấu bằng sự ra đời thành công của em bé TTON đầu tiên, Louise Brown,
đã và đang tích cực làm giảm gánh nặng cho các bệnh nhân và gia đình hiếm muộn.
HTSS được định nghĩa là bao gồm tất cả các phương cách điều trị hiếm muộn liên
quan đến xử lý cả noãn và tinh trùng, cụ thể như lấy noãn ra khỏi cơ thể, kết hợp
tinh trùng trong lab tạo phôi, đưa phôi vào cơ thể người nữ… Không bao gồm các
kỹ thuật chỉ xử lý tinh trùng hoặc dùng thuốc kích thích mà khơng chọc hút noãn
[37]. Riêng TTON là kĩ thuật thực hiện thụ tinh bên ngồi cơ thể, có thể ứng dụng
cho nỗn và tinh trùng tự thân của vợ và chồng hoặc noãn cho, hoặc tinh trùng cho
hoặc cả hai [56]. Việc ứng dụng điều trị bằng phương pháp TTON có thể giúp
chúng ta giải quyết được nhiều nguyên nhân hiếm muộn thay vì chỉ giải quyết tình
trạng hiếm muộn do tắc nghẽn hai vòi trứng như sự mong muốn ban đầu khi TTON
ra đời [90]. Theo HFEA, một tổ chức uy tín của chính phủ Anh được thành lập
nhằm theo dõi quản lý tất cả các trung tâm TTON trong nước, đã liệt kê các nguyên
nhân hiếm muộn và các chỉ định điều trị TTON như sau:

5

Nguyên nhân hiếm muộn [54]

Chỉ định TTON [55]

Do nữ

 Hiếm muộn khơng rõ ngun nhân

 Tắc nghẽn vịi trứng
 Các vấn đề về phóng nỗn
 Lạc nội mạc tử cung
 Các bệnh lý ảnh hưởng tử cung
 Nhiều yếu tố kết hợp
 Không rõ nguyên nhân
 Lớn tuổi, giảm dự trữ buồng trứng
 Hội chứng buồng trứng đa
 Các vấn đề phụ khoa: tiền căn thai
ngoài tử cung, …
 Lối sống: thừa cân, thiếu cân, stress,
hút thuốc,…
Do nam

 Tắc nghẽn vịi trứng
 Kích thích buồng trứng có hoặc khơng
bơm tinh trùng vào buồng tử cung
(IUI) nhiều lần thất bại
 Hội chứng buồng trứng đa nang, nguy

cơ quá kích buồng trứng quá cao khi
sử dụng thuốc kích thích buồng trứng
 Các vấn đề hiếm muộn nam giới, tinh
trùng ít, yếu, dị dạng, phải thực hiện
thủ thuật, phẫu thuật để lấy tinh trùng
 Sử dụng tinh trùng cho hoặc tinh
trùng trữ, không phù hợp cho IUI
 Sử dụng noãn cho hoặc noãn trữ
 Sàng lọc các bệnh lý di truyền phôi,

 Số lượng, chất lượng tinh trùng thấp

chọn lựa phôi chuyển tránh các bệnh

 Các vấn đề về sự sinh tinh, ống dẫn

lý di truyền của cha mẹ để cho ra đời

tinh, sự cương dương, sự xuất tinh
 Các vấn đề về di truyền

em bé khỏe mạnh
 Mang thai hộ.

 Sau điều trị thuốc, xạ trị, phẫu thuật
 Lối sống: thừa cân, nghề nghiệp tiếp
xúc tia xạ,…

Như vậy, TTON có thể ứng dụng điều trị cho đa số các bệnh lý hiếm muộn.
Thật vậy, vào năm 2010, thế giới đã có khoảng bốn triệu em bé ra đời bằng phương

pháp TTON. Louise Brown và các bé TTON khác đã sinh con. Robert Edwards, cha
đẻ của kỹ thuật TTON, đã được trao giải Nobel cho sự phát triển kỹ thuật TTON


6

(hình 1.1). Đây là các bằng chứng mạnh mẽ về sự thành cơng và hiệu quả của
chương trình TTON [72].

Sinh sản tự nhiên
4. Phân bào

3. Thụ tinh

2. Phóng nỗn
1.Q trình trưởng
thành trứng

Thụ tinh ống nghiệm
1. Chọc hút
noãn

3. Làm tổ

2. Thụ tinh

Hình 1.1. Cơng trình TTON nhận giải Nobel.
“Nguồn: Nobel prize, 2010” [72].
1.1 Sự phát triển TTON tại Việt Nam
Tại Việt Nam, chương trình TTON bắt đầu được thực hiện từ 1997. Bệnh viện

Từ Dũ là đơn vị đầu tiên trong cả nước thực hiện kỹ thuật HTSS và cũng là một
trong những trung tâm TTON lớn nhất Việt Nam với hơn 60 ngàn lượt khám và
2000-2500 chu kỳ điều trị TTON (số liệu Bệnh viện Từ Dũ) mỗi năm. Và tại Việt
Nam, từ một trung tâm TTON ban đầu (1997), hiện nay đã có 34 trung tâm TTON
trên tồn quốc với 17 trung tâm ở miền Bắc, 6 trung tâm ở miền Trung và 11 trung


7

tâm ở miền Nam. Lịch sử và các kỹ thuật HTSS thực hiện tại Bệnh viện Từ Dũ cho
thấy ở Việt Nam, HTSS phát triển khá nhanh và chúng ta đã thực hiện được hầu hết
các kỹ thuật tiên tiến trên thế giới trong lãnh vực HTSS.
Các kỹ thuật TTON được thực hiện tại Bệnh viện Từ Dũ
 1995: Thực hiện thành công bơm tinh trùng đầu tiên với tinh trùng lọc rửa
 1997: Thực hiện ca TTON đầu tiên
 1998: Ba em bé đầu tiên từ kỹ thuật TTON ra đời tại Việt Nam
 1999: Em bé đầu tiên từ kỹ thuật tiêm tinh trùng vào bào tương noãn (ICSI)
tại Việt Nam
 2000: Em bé đầu tiên từ thụ tinh trong ống nghiệm xin noãn
 2002
Em bé đầu tiên ra đời từ kỹ thuật MESA-ICSI (MESA là kỹ thuật lấy tinh
trùng từ phẫu thuật mào tinh)
Sinh đôi đầu tiên sau kỹ thuật giảm thai
 2003
Em bé đầu tiên từ phôi trữ
Em bé đầu tiên từ kỹ thuật PESA-ICSI (PESA là một kỹ thuật chọc hút tinh
trùng từ mào tinh)
 2004
Em bé đầu tiên từ kỹ thuật TESE-ICSI (TESE là một kỹ thuật phẫu thuật
trích tinh trùng từ tinh hồn)

Các kỹ thuật PESA, MESA, TESE giúp các bệnh nhân vô tinh (khơng xuất
tinh được theo ngả thơng thường) có cơ hội có con từ tinh trùng của chính
mình
Em bé đầu tiên từ noãn trữ lạnh và tinh trùng trữ lạnh
 2007: Em bé đầu tiên từ kỹ thuật trữ phôi nhanh
Trữ nhanh là phương pháp hóa rắn tế bào và hóa dạng thủy tinh hóa ngoại
bào mà khơng gây hình thành đá. Đặc điểm của phương pháp này là dùng


8

nồng độ chất bảo quản lạnh lớn, thể tích nhỏ, tốc độ làm lạnh hay rã đông
cực nhanh [78]. So với phác đồ trữ phơi cổ điển (hay cịn gọi là trữ phơi
chậm), trữ phơi nhanh thực hiện nhanh chóng và giảm áp lực cơng việc
phịng lab rất nhiều. Trong một nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm
chứng cho thấy tỉ lệ phôi sống sau rã đông, tỉ lệ làm tổ, tỉ lệ sinh sống ở
phương pháp trữ phôi nhanh cao hơn so với phương pháp trữ phôi chậm có ý
nghĩa thống kê [41]. Tương tự như vậy, gần đây, một phân tích gộp 2017
tổng hợp các nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng báo cáo rằng
trữ nhanh cho tỉ lệ thai lâm sàng, tỉ lệ sinh sống và tỉ lệ phôi sống sau rã đông
cao hơn trữ chậm có ý nghĩa thống kê [78].
 2008
Em bé đầu tiên ra đời từ kỹ thuật IVM (trưởng thành nỗn non trong ống
nghiệm)
Ni nỗn non trong ống nghiệm là kỹ thuật trong đó nỗn non chưa trưởng
thành được hút ra từ các nang nỗn sau đó nỗn non này được ni cấy
trưởng thành trong phịng lab rồi mới thụ tinh với tinh trùng để tạo phôi.
Thực hiện kỹ thuật phơi thốt màng bằng laser (AH)
Kỹ thuật thốt màng phơi giúp tăng cơ hội làm tổ cho phôi trong các trường
hợp khó như màng phơi dày, phụ nữ lớn tuổi.

 2009
Thực hiện nuôi phôi ngày 5 (làm tăng cơ hội có được một phơi tốt, giúp gia
tăng sự làm tổ của phôi, tăng tỉ lệ thành công, giảm khả năng đa thai).
 2010
Thiết lập quy trình PGD (chẩn đốn di truyền tiền làm tổ). Kỹ thuật PGD
hiện đang là xu thế chung của thế giới, giúp sàng lọc các bệnh di truyền để
có thể lựa chọn các phơi khơng mang bệnh. Điều này thật sự hữu ích cho các
cặp vợ chồng có bệnh lý di truyền
 2011


9

Thực hiện kỹ thuật IMSI (kỹ thuật tiêm tinh trùng vào bào tương noãn cải
tiến, giúp chọn lựa tinh trùng một cách chi tiết hơn)
 2013
Thực hiện nuôi cấy phôi ở các buồng ủ riêng biệt, đây là trang thiết bị nuôi
cấy phôi hiện đại giúp ổn định sự phát triển, tăng chất lượng phơi, góp phần
tăng tỉ lệ có thai
 2014
Thử nghiệm mơ hình đánh giá phơi tự động: giúp đánh giá phơi, chọn phơi
tốt khách quan và chính xác
 2015
Tổ chức qui trình xét duyệt và thực hiện mang thai hộ vì mục đích nhân đạo
theo nghị định CP
 2016: thiết lập quy trình nghiên cứu trữ rã mô buồng trứng
 2017: đạt chứng nhận quản lý chất lượng quốc tế về hỗ trợ sinh sản
 2018:
PGD triển khai thực tế và ca chuyển phôi đầu tiên sau kỹ thuật PGD có thai.
Hơn 11600 bé TTON ra đời tại Bệnh viện Từ Dũ.

Từ năm 2013 đến nay các kỹ thuật triển khai đã đi vào ổn định, tại Bệnh viện
Từ Dũ, chúng tôi thực hiện thường quy các kỹ thuật triển khai khi có chỉ định, cụ
thể như thực hiện ICSI hầu hết các trường hợp, trữ rã phôi nhanh thực hiện cho tất
cả các trường hợp, không thực thiện trữ rã phơi chậm nữa, ni nỗn non trong ống
nghiệm với các trường hợp nguy cơ quá kích buồng trứng, nuôi phôi ngày 5 khi đủ
điều kiện chất lượng phơi quy định, thốt màng bằng laser cho các trường hợp lớn
tuổi, màng phôi dày, chuyển phôi trữ, phẫu thuật trích tinh trùng ở các trường hợp
vơ tinh tắc nghẽn. Điều này cũng đồng nghĩa, chúng tôi đã và đang liên tục áp dụng
nhiều kỹ thuật mới trong một nền TTON hiện đại cho sự gia tăng tỉ lệ thành cơng.
Như vậy, nhìn chung trên thế giới và Việt Nam, hiện nay TTON là một
chương trình điều trị hiếm muộn phổ biến và hiệu quả. Tuy nhiên, TTON là một


10

biện pháp can thiệp. Tất cả các yếu tố như thao tác trên nỗn, tinh trùng người, sử
dụng thuốc kích thích buồng trứng, tác động của ni cấy phơi, chuyển phơi đều có
khả năng ảnh hưởng trên sự phát triển của trẻ về sau. Các rối loạn có thể là [84]:
 bất thường về di truyền
 dị dạng bẩm sinh
 sinh non, các vấn đề tiền sản
 chậm phát triển, tàn tật
 hành vi ứng xử và sức khỏe tinh thần
Một cách tổng quát các bất thường có thể phân thành hai nhóm: nhóm các vấn
đề về sức khỏe tổng quát và nhóm các vấn đề về tâm thần và sự phát triển [52, 53].
Trong đó, sự phát triển bình thường về tâm thần-vận động, xã hội là một trong
những điều kiện thiết yếu để trẻ có thể hịa nhập xã hội và phát triển. Đây cịn là
biểu hiện khơng thể thiếu để đánh giá sức khỏe theo định nghĩa của WHO “sức
khỏe là một trạng thái hoàn toàn thoải mái về thể chất, tâm thần và xã hội chứ
không chỉ là khơng có bệnh” [95], là yếu tố rất quan trọng để đánh giá độ an tồn

của chương trình TTON.
1.2 Tổng quan về sự phát triển tâm thần-vận động và sự tăng trưởng của trẻ
1.2.1 Các vấn đề về sự phát triển tâm thần
Chứng cứ hiện tại về sự phát triển tâm thần có thể chia thành hai nhóm. Nhóm
trẻ lớn giúp khẳng định độ an tồn của chương trình. Nhóm trẻ nhỏ giúp đánh giá sự
thành cơng ban đầu, đặc biệt khi có kỹ thuật mới ứng dụng, giúp định hướng, dự
phòng, sửa chữa sớm các bất thường về sự phát triển của bé. Nguy cơ tiềm ẩn liên
quan đến phát triển thần kinh (tâm vận động, nhận thức, ngôn ngữ, hành vi ứng xử)
sau điều trị HTSS luôn là mối quan tâm lớn của bệnh nhân và các chuyên gia điều
trị. Sự phát triển sớm của hệ thần kinh người là một tiến trình phức tạp và chặt chẽ,
dễ bị ảnh hưởng bởi các yếu tố tác động bên ngồi [39]. Bên cạnh đó, chứng cứ cho
thấy kết quả tiền sản ngay cả ở thai kỳ đơn thai sau điều trị HTSS xấu hơn thai tự
nhiên. Ngoài ra, theo một số điều kiện thực tế khách, quan nguy cơ liên quan đến sự


11

phát triển thần kinh có thể ngày càng gia tăng. Dữ liệu cho thấy, số chu kỳ điều trị
HTSS ngày càng tiếp tục mở rộng sau mỗi năm làm gia tăng số trẻ sinh ra sau điều
trị, cụ thể tại châu Âu và một số nước như Thổ Nhĩ Kì, Nga năm 2007 đã thực hiện
493184 chu kỳ tăng 7.6% so với 2006 [43], chỉ tính riêng năm 2012 số chu kỳ điều
trị lên đến hơn 640000 chu kỳ [35]. Hơn nữa, ngày càng nhiều kỹ thuật mới xâm lấn
được ra đời với tốc độ nhanh và không phải lúc nào cũng có chương trình theo dõi
chặt chẽ [69]. Vì vậy sự phát triển tâm thần vận động của trẻ TTON là vấn đề quan
trọng cần được quan tâm theo dõi.
1.2.1.1 Đánh giá tâm lý trẻ và các công cụ chẩn đoán
Benjamin và cộng sự năm 2009 đã đưa ra các bước đánh giá tâm lý một trẻ.
Nhìn chung phương cách đánh giá sẽ trải qua ba giai đoạn: có thông tin mô tả, xác
định chức năng hiện tại và quá khứ của trẻ và kết quả của các test chẩn đoán [28].
Như vậy, test chẩn đoán là phương tiện quan trọng để xác định trạng thái tâm lý trẻ.

Các test tâm lý có giá trị trong việc xác định mức độ phát triển, chức năng trí tuệ,
các khó khăn trong học thuật của trẻ. Sự đo đạc về chức năng thích ứng (bao gồm
năng lực trong giao tiếp, kĩ năng sống hằng ngày, kĩ năng xã hội, vận động) là điều
kiện tiên quyết để chẩn đoán chậm phát triển tâm thần [28].
Ngoài ra theo khuyến cáo của hiệp hội nhi khoa tại Mỹ về sàng lọc và theo dõi
sự phát triển của bé, các test sàng lọc nên thực hiện trước, khi có phát hiện bất
thường sẽ thực hiện các test chẩn đốn, đó là các cơng cụ chuẩn để xác định và hiệu
chỉnh tối ưu các nguy cơ hay nghi ngờ trước đó được ghi nhận [89].
Có rất nhiều công cụ về sàng lọc và đánh giá sự phát triển của bé, theo Sharon
Ringwalt, các test này có thể tập hợp thành hai nhóm: nhóm sàng lọc và nhóm chẩn
đốn. Ngồi ra, test cũng được phân loại theo đối tượng sử dụng: cho cha mẹ, người
nuôi dưỡng hay các chuyên gia [79]. (hình 1.2)


12

Hình 1.2. Các công cụ sàng lọc và lượng giá cho trẻ dưới 5 tuổi.
“Nguồn: Ringwalt, 2008” [79].
Đối với khảo sát trí thơng minh trẻ đi học và vị thành niên, test sử dụng phổ
biến nhất là Wechsler Intelligence Scale for Children (WISC-III-R), được dùng để
khảo sát trẻ từ 6-17 tuổi, đo đạc sự thông minh về ngôn ngữ, về sự biểu hiện và về
sự tổng hợp [28].
Đối với sự đo đạc sự phát triển trẻ nhỏ và trẻ lớn (trước khi đi học), có nhiều
test khảo sát như: test Gesell, test Cattell, test Bayley, test Denver, test BrunetLézine, …Các test này có thể khảo sát trẻ từ 2 tháng tuổi. Đối với trẻ còn quá nhỏ,
test sẽ tập trung vào cảm giác vận động và đáp ứng xã hội với sự đa dạng của các
vật thể và các sự tương tác. Đối với trẻ lớn hơn hay trẻ trước khi đi học, các test này
lại nhấn mạnh vào khả năng ngôn ngữ. Điểm của kết quả khảo sát không phải là
phương tiện để tiên lượng trí thơng minh (intelligent quotient- IQ) của trẻ về sau
nhưng có giá trị phát hiện các lệch hướng phát triển, chậm phát triển tâm thần và có

13

thể để nghi ngờ một rối loạn phát triển [28]. Trong một tổng quan khảo sát tất cả
các phương pháp chuẩn đo đạc sự phát triển của trẻ từ 2 đến 2 tuổi rưỡi ở Anh, tổng
cộng có 35 test phù hợp tiêu chuẩn nhận, cho thấy test được lựa chọn là test có thể
đo đạc tất cả các lĩnh vực phát triển trong một lần thực hiện, dễ thực hiện, không
cần nhiều kỹ năng, khả năng được chấp nhận nhiều, phù hợp mục đích đo đạc, có
giá trị và đáng tin cậy; bên cạnh đó để giảm gánh nặng cho cha mẹ, trẻ em và cả
chuyên gia đánh giá, test sử dụng phải thực hiện trong thời gian ngắn [26]. Đây là
các gợi ý quan trọng, thực tế khi lựa chọn test cần sử dụng để đo sự phát triển của
bé với sự đa dạng của các loại test hiện nay.
Vậy có rất nhiều test sàng lọc và lượng giá sự phát triển tâm thần vận động
của bé, chúng ta phải lựa chọn test sử dụng sao cho phù hợp, hiệu quả và khả thi.
1.2.1.2 Sự phát triển tâm thần vận động của trẻ
Sự phát triển tâm thần vận động của trẻ từ khi sinh ra cho đến khi 3 tuổi có tốc
độ nhanh và phụ thuộc vào mức độ trưởng thành của não. Đánh giá phát triển tâm
thần vận động là đánh giá sự phát triển, trưởng thành của chức năng não bộ, có thể
phân thành 4 nhóm: vận động-cảm giác-thần kinh-giác quan, được đánh giá gián
tiếp qua 4 khía cạnh [1]:
 Tình hình vận động của trẻ
 Sự khéo léo kết hợp các động tác
 Sự phát triển lời nói
 Quan hệ của trẻ đối với những người xung quanh
Sự phát triển tâm thần vận động trong giai đoạn này ở góc độ tâm lý học là sự
phát triển tâm vận động: liên quan giữa các tương tác tâm lý và vận động. Trên thực
tế, sự phát triển các kỹ năng vận động và sự phát triển trí tuệ liên quan chặt chẽ đến
nhau. Nói chung, nếu sự phát triển diễn ra bình thường, điều này cho phép ta kết
luận rằng trí tuệ của trẻ cũng phát triển một cách bình thường. Tuy nhiên, ta khơng
được qn rằng đôi khi vận động chậm phát triển không nhất thiết có nghĩa là trí tuệ

cũng phát triển kém. Ngồi ra, mối liên hệ giữa vận động và xúc cảm-tình cảm là


14

khơng thể chối cãi. Đời sống tình cảm ln có tác động đáng kể đến toàn bộ sự phát
triển vận động. Vì thế, chúng ta hồn tồn có thể hiểu tầm quan trọng của những
kích thích cảm xúc từ mơi trường bên ngoài đối với sự phát triển các kỹ năng vận
động của trẻ [2]. Thật vậy, mỗi trẻ sơ sinh đều mang sẵn trong mình những tính
năng như nhau khi ra đời là tập hợp những năng lực giác quan-vận động sẵn sàng
triển khai hoạt động nếu thiết lập quan hệ kích thích-đáp ứng: đó là sự tổng hợp hài
hòa giữa bẩm sinh (các khả năng) và tiếp thụ (các kích thích), là mối tương quan
giữa đứa trẻ với mơi trường quanh nó. Sự phát triển mối tương quan đó, trước hết
và chủ yếu là quan hệ mẹ-con, là một hiện tương phức tạp [6]. Vì vậy, một đứa trẻ
thiếu chăm sóc, thiếu kích thích sẽ chậm đạt được các vận động cơ bản của lứa tuổi.
Theo tâm lý học phát triển, với đối tượng nghiên cứu là sự phát triển tâm lý
của tồn bộ q trình phát sinh, phát triển của cá nhân từ bào thai đến tuổi già, đã
phân chia đối tượng thành các giai đoạn phát triển như sau: sự phát triển bào thai, sự
phát triển tâm lý trẻ em trong 3 năm đầu đời, sự phát triển tâm lý lứa tuổi mẫu giáo,
nhi đồng, lứa tuổi thiếu niên, thanh niên, tuổi trưởng thành, tuổi trung niên và tuổi
già [5], [7], [11]. Hiểu được quy luật phát triển tâm-vận động cũng như sự phát triển
sinh lý tâm vận động của trẻ ở giai đoạn từ 0-3 tuổi là điều rất cần thiết để có thể
đánh giá được sự phát triển tâm vận động của trẻ.
Phát triển tâm vận động của trẻ 0-3 tuổi
Trong giai đoạn 0-3 tuổi, trẻ có nhiều sự tiến bộ và phát triển, thay đổi rõ rệt ở
cả 4 lĩnh vực: vận động thô, vận động phối hợp, sự phát triển ngôn ngữ, quan hệ xã
hội. Tuy nhiên sự phát triển này có thể diễn đạt ở 5 cột mốc do sự thay đổi rõ rệt
của trẻ giữa các cột mốc này [1].
Tháng/phát
triển

Vận dộng

5-8

8-12

12-18

18-24

>24

Cường cơ
hồn thiện:
ngóc đầu

Ngồi khơng
tựa, tập đi

Đi, chạy
vững

Lên,
xuống cầu
thang, đá
bóng

Nhảy nhót 2
chân, giữ
thăng bằng

trên 1chân

Vận động

Phối hợp

Nhặt vật

Lật ly lấy bi, Xếp đồ

Tay chân bớt


15

phối hợp

vận độngthị giác:
chụp vật,
sang tay

bằng 2 ngón, chỉ mắt mũi
đập vật vào
tai, xúc
nhau, chồng muỗng
vật lên nhau

chơi, vẽ
đường
tròn,

đường
thẳng

vụng về,
động tác
khéo léo

Ngơn ngữ

Ê, a

Đơn âm, hai
âm

Nói câu
ngắn

Nói câu
dài, hát
bài ngắn

Bắt đầu đặt
nhiều câu hỏi

Quan hệ xã
hội

Biết lạ,
nhận ra mẹ

Biết bắt
chước, biết
phân biệt
khen và cấm
đốn

Thích chơi
tập thể, nhận
diện vật trên
hình, gọi
tiểu tiện

Đòi ăn,
uống, tự
mặc quần
áo, đánh
răng

Sống tập thể,
tự ý thức,
nhận diện
qua gương,
gọi ngôi thứ
3

Tất cả các giai đoạn cho thấy trẻ có sự phát triển rõ rệt: nếu như ở giai đoạn 58 tháng tuổi dường như mọi hoạt động ở giai đoạn bắt đầu phát triển, làm quen với
môi trường thì giai đoạn > 24 tháng trẻ đã có thể vững vàng trong các lĩnh vực hoạt
động. Riêng về ngôn ngữ, giai đoạn 8-18 tháng tuổi có thể xem như là giai đoạn
chuyển tiếp giữa bắt đầu phát âm cho đến khi thực sự nói tốt.
1.2.1.3 Chứng cứ liên quan đến sức khỏe tâm thần của trẻ điều trị HTSS

Một trong những kỹ thuật đáng lo ngại nhất có thể ảnh hưởng sự phát triển của
bé là ICSI. Vì vậy khá nhiều nghiên cứu theo dõi sức khỏe các bé theo sau kĩ thuật
này. Nghiên cứu đầu tiên được báo cáo vào năm 1998 ở Úc, là một nghiên cứu tiền
cứu, trong đó so sánh sự phát triển của các bé được 1 tuổi sau điều trị ICSI (89 bé)
với các bé TTON cổ điển (84 bé) và các bé thụ thai tự nhiên (80 bé). Đánh giá sự
phát triển được thực hiện bằng test Bayley. Kết quả cho thấy chỉ số phát triển tâm
thần ở nhóm trẻ ICSI thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm trẻ IVF hoặc nhóm
thụ thai tự nhiên (ICSI 95.9 [SD 10.7], IVF 101.8 [SD 8.5], tự nhiên 102.5 [SD 7.5],
p<0.0001). Khi phân tích cho nhóm bé trai và bé gái, mặc dù chỉ số phát triển tâm
thần tương tự ở ba phương pháp thụ tinh ở nhóm bé gái, thì chỉ số này lại thấp có ý
nghĩa thống kê ở nhóm bé trai. Ngồi ra, có đến 17% bé điều trị bằng ICSI chậm