ÔN TẬP SẢN XUẤT THUỐC

SẢN XUẤT THUỐC THAY THẾ TỐT NGHIỆP
1. Câu 1: trình bày 4 thế hệ dược phẩm
 Thế hệ I
các chế phẩm là loại phóng thích tức thời,
tác động trị liệu ngắn.
Dạng bào chế đa dạng và phong phú

 Thế hệ II

use
viên nén,
đường
viên nang
uống
có tác dụng kéo dài.

dạng thuốc phóng thích slow đơn giản đầu tiên dưới h. thức
Or các thuốc tiêm phóng thích thuốc chậm

 Thế hệ III

có 3 loại hệ thống trị liệu

Hệ thống trị liệu được lập
trình trước

Hệ thống trị liệu chủ động
được kiểm sốt và lập
trình trước do tác nhân
ngồi cơ thể

 Có yếu tố kiểm
sốt thích hợp được
thiết lập trước khi
bào chế,

viên nén,
viên nang,
thuốc mỡ, kem, thuốc lỏng…

 Có tính độc
lập tuyệt đối với
các q trình
sinh học,

tác nhân kiểm sốt có khả năng
tiếp nhận

và phản ứng
với

tín hiệu
và tác nhân
điện từ
ngồi cơ thể
để kiểm sốt và điều chỉnh chính
xác sự phóng thích dược chất.
 Thế hệ IV

nhằm
điều chỉnh sự

phóng thích thuốc
đáp ứng với thơng
tin nhận được.

những hệ thống cung cấp thuốc

 khơng những kiểm sốt tốc độ phóng thích
dược chất một cách chính xác, định trước

[Type text]

Hệ thống trị liệu chủ động
tự lập trình
(hệ thống thơng minh)
chứa yếu tố nhạy cảm có
thể đáp ứng với mơi
trường sinh học

T2

 mà còn chuyển giao một cách chọn lọc các tác
nhân trị liệu đến đích tác động ở nơi chuyên biệt.

[Type text]


SẢN XUẤT THUỐC THAY THẾ TỐT NGHIỆP

2. Câu 2: cho biết khái niệm: dạng thuốc thay đổi sự phịng thích, thuốc phịng thích trễ, thuốc
phóng thích kéo dài (PTKD), cho ví dụ dạng thơng thường và dạng PTKD, các ký hiệu và

thuật ngữ chỉ thuốc PTKD
 Dạng thuốc thay đổi sự phóng thích: khi có sự thay đổi
vị trí

Or tốc độ

phóng thích dược chất
nhằm
Or sử dụng thuận lợi mà dạng cổ điển không
thực hiện được

đạt mục tiêu điều trị

gồm 3 loại cơ bản:
Phóng thích trễ
(delayed release),

Phóng thích kéo dài
(extended release),

phóng thích tại mục tiêu tác động
(targeted release)

 Thuốc PTKD (hệ trị liệu PTKD): các chế phẩm có khả năng phóng thích hoạt chất
hoặc gián đoạn theo thời gian

một cách liên tục

để duy trì nồng độ hoạt chất trong phạm vi điều trị trong khoảng thời gian dài,
↓ bớt số lần dùng thuốc,

nhằm

↓ bớt tác dụng không mong muốn.

nâng cao hiệu quả điều trị,
oThuốc được xem PTKD
khi làm giảm tối thiểu 2 lần tần số dùng thuốc.
oThuốc PTKD
thuộc nhóm MR
 Ví dụ dạng thơng thường và dạng phóng thích kéo dài:
oChlopheniramin maleat:
• Dạng thơng thường viên clopheniramin:
4mg → 4–6h;
• Dạng tác dụng kéo dài viên chlor-trimeton: 8mg → 12h
oDiclofenac:
• Dạng thơng thường viên voltaren:
50mg → 6-8h,
• Dạng tác dụng kéo dài viên voltaren:
LP 75mg, SR 100mg → 24h
( APO-diclor SR 75,100mg)
oNifedipine
• ADALAT (tt) 5,10mg 6 giờ
• Dạng thơng thường NIFEDIPINE 10mg
→ 6 giờ
• Dạng tác dụng kéo dài ADALAT Retard 20mg
→12 giờ
[Type text]

T2

[Type text]


SẢN XUẤT THUỐC THAY THẾ TỐT NGHIỆP
NIFEHEXAL
Retard 20mg
Adalat
LA 30mg
oNitro glycerin(Glyceryl trinitrat)
• Dạng thơng thường LENITRAL
2,5mg
• NITRO Mack Retard 2,5mg 2-3 lần/ngày
• NITRODERM-TTS 5mg/10cm² 24 giờ

→12 giờ
→24 giờ
→ 2-3 lần/ngày

 Các ký hiệu và thuật ngữ chỉ thuốc PTKD:
oLP: libération prolongeé
phóng thích kéo dài
oSR: sustained release
phóng thích chậm và kéo dài
oCR: controlled release
phóng thích có kiểm sốt
oLA: libération allong, long acting
oExtended, Modified, Timed, Slow (release), XL
oRepetabs, Depocaps, Retard…
3. Câu 3: đồ thị nồng độ thuốc trong máu tiêu biểu của 3 dạng phóng thích kéo dài, chú thích

tên từng đường cong cụ thể?
 Đồ thị nồng độ thuốc trong máu tiêu biểu của 3 dạng phóng thích kéo dài

Minimum toxic concentration:
(nồng độ tối thiểu gây độc tính)

Minimum effective concentration:
(nồng độ tối thiểu có tác dụng)

 Chú thích tên từng đường cong cụ thể:
[Type text]

T2

[Type text]


SẢN XUẤT THUỐC THAY THẾ TỐT NGHIỆP
o(a): dạng thuốc được thiết kế với nhiều phân liều bằng nhau phóng thích dược chất ở
thời điểm khác nhau
o(b): trường hợp dược chất được phóng thích có kiểm sốt theo một tốc độ hằng định
o(c): trường hợp dược chất phóng thích với tốc độ chậm và kéo dài
4. Câu 4: tóm tắt các hệ thống trị liệu phóng thích kéo dài đường uống
 1. Hệ thống phóng thích theo cơ chế khuếch tán:
có 2 kiểu cấu trúc:
Kiểu bể chứa

Kiểu khung xốp:

 2. Hệ thống phóng thích theo cơ chế hịa tan: sự phóng thích DC do q trình hịa tan

( Có 2 kiểu cấu trúc)

 3. Hệ thống phóng thích theo cơ chế tạo áp suất thẩm thấu ( bơm thẩm thấu) (osmotic systems)

Nhân chứa dược chất + chất tạo áp suất thẩm thấu khi hòa tan;
[Type text]

T2

[Type text]


SẢN XUẤT THUỐC THAY THẾ TỐT NGHIỆP
Nhân được bao bằng màng bán thấm;
Trên màng bán thấm đục lỗ phân phối dược chất;
Áp suất thẩm thấu thu hút nước đi vào và đẩy dung dịch dược chất đi ra với tốc độ hằng định
(tương ứng với tốc độ đi vào của nước nhân với nồng độ của thuốc. )
NOTE:

oTốc độ phóng thích sẽ hằng định đến khi nồng độ của DC bên trong giảm xuống dưới mức
bão hồ.
 Sự phóng thích độc lập với môi trường
o Ưu điểm of hệ thống bơm thẩm thấu:
 Tốc độ PT có thể tiên đốn chính xác
 Có thể nạp lại thuốc cho hệ thống
 Kô cần thay đổi C.Thức cho DC khác nhau.

 4. Hệ thống phóng thích kéo dài do tạo phức với nhựa trao đổi ion
o Cơ chế của quá trình như sau:
• Sự tạo phức dược chất- nhựa trao đổi ion

 Resin + Drug + → Resin – Drug
 Resin + Drug - → Resin – Drug
• Sự tái trao đổi ion phóng thích thuốc
 Resin – Drug + X → Resin- X + Drug –
 Resin – Drug + Y → Resin – Y + Drug +
•

X–,Y+ là những ion có trong ống tràng vị.

 5. Hệ thống tiền dược ( prodrug) PTKD: nhằm nhiều mục đích khác nhau:
[Type text]

 Thay đổi mùi vị khó chịu2của dược chất (Chloramphenicol palmitat )
T
[Type text]


SẢN XUẤT THUỐC THAY THẾ TỐT NGHIỆP

 Ổn định dược chất trong hệ tràng vị; (Erythromycine stearate )
 Gia tăng sự hấp thu, giảm chuyển hóa qua gan (Talampicillin )
 Kéo dài q trình phóng thích DC tạo tác dụng kéo dài.
Ví dụ: 7,7’ succinyl ditheophylline là tiền dược của theophyllin.
 Hình thức đưa thuốc đến nơi tác động nếu dược chất được phóng
thích tại nơi tác động theophyllin.
5. Câu 5: tóm tắt các hệ thống trị liệu phóng thích kéo dài dùng ngồi đường tiêu hóa
 1. Dạng thuốc tiêm (tiêm bắp hoặc dưới da) có tác dụng kéo dà:
theo cơ chế:
Tạo phức hợp
Tạo hỗn dịch trong nước

Tạo dd dầu & hỗn dịch dầu
Tạo nhũ tương
oa. Tạo phức hợp:

Cấu trúc:

phức hợp đóng vai trị kho dự trữ
và phóng thích từ từ dược chất dạng tự do có hiệu lục sinh học kéo dài
Tốc độ phóng thích tùy thuộc hằng số phân giải K của phức chất
DC + CHẤT TẠO PHỨC PHỨC

Sự tạo phức có thể phân giải với một phân tử lớn tương
tự sự kết hợp giữa dược chất với protein huyết tương.
Các tác nhân tạo phức có thể là:

Các chất sinh học:
kháng thể, các protein.
Các polimer tổng hợp:
PVP, polyetylen glycol.
Phức hợp cũng được hình thành giữa thuốc và các phân tử
nhỏ; phức chất này có thể hấp thu. VD:

o Sự tạo phức giữa ACTH và zinc tannate (adreno corticotropic hormon)
o Phức chất được phân tán trong dd gelatin.
o Sự tạo phức trong các chế phẩm của Insulin, Vitamin B12.
ob. Tạo hỗn dịch trong nước

 Các yếu tố ảnh hưởng
đến tốc độ hoà tan:

[Type text]

sự hấp thu tùy thuộc tốc độ hịa tan của dược chất
( theo Phương trình tốc độ hoà tan)
S bề mặt (A) do KTTP ( kích thước tiểu phân) quyết định.
Hệ số khuếch tán (D).
Độ tan (nồng độ bão hoà Cs)
Nồng độ tức thời ( Ct )

→ Sự thay đổi kích thước tiểu
phân, độ nhớt... để kéo dài thời
gian phóng thích bị giới hạn
T2

Bịt lỗ kim tiêm.
Đau đớn khi tiêm.
Không đạt nồng độ tối thiểu có hiệu lực.
[Type text]


SẢN XUẤT THUỐC THAY THẾ TỐT NGHIỆP

→ Các yếu tố khác trong bào chế...

Hỗn dịch không ổn định do tốc độ lắng nhanh.
Khơng đạt nồng độ trị liệu dù có sự PTKD.
Sự làm giảm hệ số khuyếch tán bằng cách làm
tăng độ nhớt của chất dẫn: làm thuốc ổn định
hơn nhưng có thể gây đau đớn khi tiêm.

oc. Tạo dung dịch dầu - hỗn dịch dầu và nhũ tương
 2. Dạng cấy dưới da

( implants):

Chất đối kháng narcotic: naltrexone, cyclazocine, naloxone.
Cácchất
steroid
ngừa
thai.
Các dược
có thể
dùng
cấy dưới da:
Chất kháng viêm.
Chất kháng ung thư: cyclophosphamide, doxorubicin, cisplatin...
Tốc độ phóng thích dược chất tuỳ thuộc khả năng khuyếch tán của dược chất qua khối polimer hoặc tốc độ ph
[Type
text]Norplant 1 dạng cấy ngừa thai phóng
T2 thích levonorgestrol trong hơn 5[Type
Ví dụ:
năm.text]


SẢN XUẤT THUỐC THAY THẾ TỐT NGHIỆP

Ocusert
20 phóng thích 1 liều 20g/h
 3.Hệ thống đặt âm đạo và
tử cung:

Ocusert
40 phóng
thích
1 liều 40g/h
Cung
cấp các
hormon
steroid
ngừa
Hệ thống khó giữ trong
mắtthai có tác dụng tạo chỗ
Chỉ có thể dùng cho bệnh nhân cần chỉ định liên tục và dung nạp được sự hiện diện của hệ thống tro
Giá thành điều trị cũng cao hơn.
Hệ thống có thể k.sốt được áp lực trog mắt >1 tuần, tiện lợi trong đ.trị glaucome.
Lượng thuốc sử dụng ít hơn (khoảng ¼ so với dd nhỏ mắt pilocapine)
Khắc phục được độc tính và hiệu ứng phụ.
Thời gian kéo dài tác động khoảng 1 tuần (nếu dùng dung dịch phải nhỏ ngày 4 lần)
Vừa tăng hiệu qua điều trị vừa thuyết phục được sự chấp nhận of bệnh nhân. ‘

Dùng
tác nhân
tăng qua
độ nhớt
dụng điều
khá thành
cơngphóng
để làm tăng
sự hấp
thu thuốc
giác mạc.

Được
4. Hệsửthống
trị thuốc
Dùng dạng hỗn dịch hoặc thuốc mỡ
Dùng khối polimer làm chất mang thuốc
thích kéo dài dùng cho mắt:
Hệ thống Ocusert
Hệ thống Prodrug
Hệ thống liposome
Cấu tạo:

Hệ thống gồm 1 nhân trung tâm là bể chứa pilocarpine nằm giữa 2 màng làm bằng
ethylen vinyl acetat copolymer có chức năng kiểm sốt tốc độ phóng thích dược
chất .

Liposome là cấu trúc mang thuốc được dùng để chuyển giao thuốc cho mắt với các dược chất như kháng sinh, polipe

Giới hạn của TTS:
Ưu Điểm:
→ TTS chỉ có thể áp dụng cho dược chất có
→ Tránh những bất lợi của đường uống.
hoạt lực
liều có hiệu lực không lớn
tạo của hệ thống ocusert
chứamạnh,
pilocarpin
→ Thuốc được đưa trực tiếp vào tuần hồnCấu
chung
hơn 2mg/ngày.
khơng qua gan.

→được
Dượchấp
chất
kíchmắt.
ứng, khơng gây
Pilocarpine
phóng
ở tốc
độ có
bậc 0 và
thuphải
vàokhơng
giác mạc
→ Sự hấp thu
qua da từđược
TTS với
tốcthích:
độ hằng
định,
nhạy cảm cho da.
Cócó
2 sản
kiểm sốt,
đượcphẩm:
ưu điểm of hệ thống tác dụng
→ Dược chất phải có đặc tính phù hợp với sự
kéo dài,
hấp thu qua da, bền vững, có hiệu lực,
* Phù hợp với dược chất có thời gian bán thải ngắn
Nhược điểm

khơng có tác động tại chỗ.
* Tạo được thuận lợi cho bệnh nhân
* Hiệu suất sử dụng thuốc khơng cao
* Có thể áp dụng đối với DC có chỉ số trị2liệu thấp.
[Type
text] động trong sử dụng hoặc ngừng T
[Type
text] đến sự hấp thu
* Có nhiều yếu tố
ả.hưởng
* Linh
sử dụng.
thuốc qua da


SẢN XUẤT THUỐC THAY THẾ TỐT NGHIỆP

Ưu điểm:

 5. Hệ thống Prodrug ( tiền dược):
• Bề mặt giác mạc là hàng rào lipid, ngăn cản các hợp chất thân nước thấm qua.
• Các prodrug ít thân nước hơn thuốc gốc sẽ dễ dàng đi qua màng .
• Ví du:
 dipivalyl epinerphrine (Dividephrin) là prodrug của Epinephrine có khả năng đi
qua màng cao gấp 10 lần và tạo được nồng độ trong dịch thể cao hơn.
• Các dược chất khác cũng được sử dụng dưới dạng prodrug như timolol, nadolol,
pilocarpine, prostaglandin F, terbutalin, acyclovir, idoxuridine…
 6. Hệ thống liposome.

 7. Hệ thống trị liệu hấp thu qua da (transdermal therapeutic systems- TTS):

• Cấu trúc và cơ chế kiểm sốt sự phóng thích dược chất:
 Hệ thống TTS kiểm sốt sự phóng thích bằng màng khuếch tán.
 Hệ thống TTS kiểm sốt sự khuếch tán bằng khối xốp.
 Hệ thống TTS có dược chất phân tán trong lớp dính.
 Hệ thống TTS kiểm sốt bằng sự hịa tan các vi nang.
• Một số ví dụ về hệ thống TTS kiểm sốt bằng màng khếch tán như sau:
[Type text]

T2

[Type text]


SẢN XUẤT THUỐC THAY THẾ TỐT NGHIỆP




Transderm - Nitro Nitroglycerin-Ciba, Alza
Transderm –Scop Scopolamin-Alza và Ciba Geygi
Catapress – TTS Clonidine- Alza/ Boehringer Ingelheim

6. Câu 6: các hệ thống trị liệu đưa thuốc đến mục tiêu (Target - oriented drug delivery system –
TDD system )khái niệm về hệ thống, mục đích hệ thống, phương thức đưa thuốc đến mục
tiêu, một số đặc điểm của hệ thống
 Khái niệm:
TDD là hệ thống

 Mục đích hệ thống:

 Phương thức đưa thuốc đến mục tiêu

 Một số
.
đặc
. điểm
của
. hệ thống:
Phương pháp polime hoá nhũ tương
Phương pháp polime hoá ở liên bề mặt
Phương pháp làm bốc hơi dung môi
Phương pháp ngưng giọt đông tụ(coacervation).

7. Các pp kéo dài hiệu lực trị liệu của thuốc, các đặc tính sinh học của dược chất liên quan đến
bào chọn
chế các
hệ thống
thốngphải
phóng
thích
Để duy trì tính
lọc hệ
được
thiếtkéo
kế dài:
để cung cấp thuốc liên tục, chậm, tốc độ tương quan với tốc độ t
 Các phương pháp điều chế:

[Type text]

Vi hạt (microparticle) và siêu vi hạt (nanoparticle)
Liposome
Niosome
2
TLipoprotein
[Type text]
Các chất chuyên chở là tế bào: Hồng cầu, Bạch cầu


SẢN XUẤT THUỐC THAY THẾ TỐT NGHIỆP

 Các đặc tính sinh học của dược chất liên quan đến BC các hệ thống phóng thích kéo dài:
oCác hình thức bào chế của hệ thống chuyên chở dạng tiểu phân

oSản phẩm siêu vi hạt [Siêu vi hạt là các tiểu phân từ 10 đến 1000 nm (1m)]
• là các bột dễ chảy, đông khô, vô khuẩn chứa 0,1% chất diện hoạt không ion hố để
giúp tái phân tán trong dung dịch nước.
• Dược chất trong vi hạt và siêu vi hạt thường là các tác nhân độc với tế bào như:
dactinomycin (actinomycin B), fluorouracil, doxorubicin, methotrexat; các peptid
hoặc protein có hoạt tính sinh học.
 Các hình thức:
 dược chất được nang hố (bao)
 dược chất hoà tan trong polimer.
 dược chất được hấp phụ hoặc liên kết hoá trị với polimer.
 Dùng tiêm IV
• Sự phóng thích dược chất từ vi hạt và siêu vi hạt:
 khuếch tán, bào mòn bề mặt, phân rã, hydrat hoá hoặc phá vỡ tiểu phân (ph ứng
hố học hoặc enzym).
 Sự phóng thích của dược chất tuỳ thuộc vào đặc tính của dược chất, tính chất,

cấu trúc của tiểu phân,...
oLiposome (thể lipid)
• là các thể lipid có cấu trúc một hoặc nhiều lớp kép hình thành từ các loại phospholipid
• Nguyên tắc bào chế và cấu trúc của liposome
 Hoà tan phospholipid (phosphatidyl serin) và các lipid khác (cholesterol,
cholesterol oleat) trong cloroform thành dung dịch.
 Làm bốc hơi dung mơi
 Hỗn hợp được hồ tan lại trong ethanol, thêm dung dịch dược chất, dung dịch
muối đẳng trương chứa EDTA ở pH 7,4; nhiệt độ 37oC . Khuấy trộn.
 Liposome hình thành có hình cầu, cấu tạo bởi 1 hoặc nhiều lớp kép lipid xen kẻ
với các lớp nước.
• Ưu điểm của hệ thống liposome
[Type text]

T2

[Type text]


SẢN XUẤT THUỐC THAY THẾ TỐT NGHIỆP
 Trơ về sinh học, hồn tồn phân huỷ sinh học. Khơng có độc tính, tính kháng
nguyên, tính sinh nhiệt
 Được điều chế với kích thước, thành phần, điện tích bề mặt… khác nhau,theo
yêu cầu ứng dụng.
 Mang hoặc bao nhiều loại DC thân nước thân dầu:enzyme, vitamin, kháng sinh,
các tác nhân kháng tăng sinh tế bào.
 Thuốc được mang đến mục tiêu vì dược chất chỉ phóng thích ở nơi phá huỷ
liposome
• Nhược điểm của hệ thống liposome
 Vấn đề ổn định và sự đồng nhất trong sản xuất.

 Cần khảo sát các yếu tố:
 tính tinh khiết và ổn định của lipid.
 sự ổn định của DC và nguy cơ chảy thoát khỏi liposome.
 sự tương tác giữa lipid và thuốc.
 sự kiểm sốt kích thước
 hiệu suất mang thuốc trong sản xuất các lơ lớn.
o Niosome Niosome
• là các thể siêu vi, hình cầu cấu tạo bởi chất diện hoạt khơng ion hố
• Niosome được đchế theo KT tương tự liposome:
 Chất diện hoạt khơng ion hố có thể hình thành micelle hoặc niosome 2 lớp.
 Thường dùng: polyglycerol alkylethin,, polyoxyethylen, alkyl ether…
 Niosome đã được nghiên cứu làm chất mang cho các tác nhân kháng ung thư như
methotrexate, doxorubicin…
• dạng niosome chứa methotrexate sau khi tiêm IV đuôi chuột thể hiện sự duy trì lâu
hơn trong huyết tương và làm nồng độ methotrexate ở gan và não tăng lên so
• sự nang hoá trong niosome làm giảm sự chuyển hoá và bài tiết methotrexate qua nước
tiểu và phân.
• Polisorbat 80, một chất diện hoạt khơng ion hố khơng tạo được niosome (chỉ tạo
micelle) khi dùng chung với methotrexate làm giảm hiệu quả so với methotrexate bị
giữ trong niosome.
o Hệ thống mang thuốc với lipoprotein
• •Lipoprotein là các đại phân tử nội sinh, có chức năng vận chuyển lipid và trung gian

chuyển hố lipid.
•

Có 4 loại lipoprotein:
 Chylomydron
 Lipoprotein tỉ trọng rất nhẹ (VLDL)
 Lipoprotein tỉ trọng nhẹ (LDL)

[Type text]

T2

[Type text]


SẢN XUẤT THUỐC THAY THẾ TỐT NGHIỆP
 Lipoprotein tỉ trọng cao (HDL)

• Ưu điểm
 Là các đại phân tử nội sinh do đó khơng có nguy cơ gây phản ứng kháng nguyên
 Khác với dạng tiểu phân khác lipoprotein không bị thanh thải nhanh khỏi hệ tuần
hoàn máu do hệ RES.
 Sự bắt giữ bởi tế bào đối với các lipoprotein do receptor có ái lực cao.
 Cấu trúc của lipoprotein có nhân lipid (chứa triglycerid và cholesterol) dễ dàng
chuyên chở thuốc thân lipid và lớp vỏ ngoài gồm phospholipid.
 Thuốc phối hợp trong nhân được bảo vệ khỏi tác động của mơi trường trong suốt
q trình vận chuyển và môi trường cũng tránh được tác động của thuốc.
8. .

[Type text]

T2

[Type text]