Tần suất đột biến EGFR ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV tại Bệnh viện Bạch Mai năm 2017

PHỔI - LỒNG NGỰC

TẦN SUẤT ĐỘT BIẾN EGFR Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI
KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN IV TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI
NĂM 2017
BÙI THỊ HOÀI THU1, NGUYỄN TIẾN LUNG2, HUỲNH THỊ NHUNG1,
MAI TRỌNG KHOA3, LÊ THỊ LUYẾN4, PHẠM CẨM PHƯƠNG

5

TÓM TẮT
Mục tiêu: Nhận xét tần suất và đánh giá một số yếu tố liên quan đến đột biến gen EGFR trên bệnh nhân
ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV tại Bệnh viện Bạch Mai năm 2017.
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang trên 177 bệnh nhân ung thư phổi
không tế bào nhỏ giai đoạn IV được xác định đột biến gen EGFR bằng kit EGFR XL StripAssay® (ViennaLab),
đánh giá sự ảnh hưởng của các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng đến tình trạng đột biến.
Kết quả: Tỷ lệ đột biến gen EGFR là 40,1%, chủ yếu là dạng mất đoạn exon 19 chiếm 52,6%. Đột biến
T790M trên exon 20 liên quan đến tính kháng TKI thế hệ 1 chiếm 8,5%. Tỷ lệ đột biến gen cao hơn ở nữ,
khơng hút thuốc lá. Khơng có sự khác biệt tỷ lệ đột biến gen theo nhóm tuổi, mơ bệnh học, giá trị SUV max.
Kết luận: Tỷ lệ đột biến gen EGFR ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV là 40,1%.
Tỷ lệ đột biến gen cao hơn ở nữ, không hút thuốc lá.
Từ khóa: EGFR, ung thư phổi khơng phải tế bào nhỏ, TKI.
SUMMARY
The frequency of egfr mutation in stage IV non-small cell lung cancer patients
at Bach Mai Hospital in 2017
Objective: To determine the EGFR mutation in non-small cell lung cancer patients and relation of different
variables to the frequency of mutations at Bach Mai Hospital in 2017.
Methods: Descriptive study with 177 patients of non-small cell lung cancer in stage IV were tested for
EGFR XL StripAssay® (ViennaLab) and correlate across different variables of age, gender, smoking habit and
histology groups were evaluated.
Results: The EGFR mutation frequency is 40.1%. The highest percentage of mutation is on exon 19 with

52.6%. The T790M mutation on exon 20 associated with resistance to first-generation TKI accounts for 8.5%.
The rate of EGFR mutation in women is higher in men, in smokers than in non-smokers. There are no
difference in the rate of EGFR mutation by age, histopathology, SUV max.
Conclusions: The EGFR mutation frequency in the non-small cell lung cancer patients in stage IV is
40.1%, in women is higher in men, in smokers than in non-smokers.
Key words: EGFR, non-small cell lung cancer, TKI.

BS. Khoa Y Dược, ĐH Quốc Gia Hà Nội
ThS. Trung tâm Y học Hạt nhân và Ung bướu-Bệnh viện Bạch Mai
3 GS.TS. Trung tâm Y học Hạt nhân và Ung bướu-Bệnh viện Bạch Mai
4 PGS.TS. Khoa Y Dược, ĐH Quốc Gia Hà Nội
5 PGS.TS. Trung tâm Y học Hạt nhân và Ung bướu-Bệnh viện Bạch Mai

1
2

232

TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM


PHỔI - LỒNG NGỰC
ĐẶT VẤN ĐỀ

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (Epidermal
Growth Factor Receptor – EGFR) có vai trị quan
trọng trong chức năng phân chia và biệt hóa của tế
bào. Khi EGFR bị hoạt hóa quá mức do khuếch đại

hoặc đột biến gen, có thể dẫn đến sự tăng sinh bất
thường cũng như sự chuyển dạng ác tính của tế
bào[1]. Các đột biến chủ yếu nằm trên exon 18-21 là
vị trí mã hóa vùng tyrosine kinase của thụ thể,
hhững đột biến này ảnh hưởng đến vị trí liên kết của
thụ thể với ATP, giúp các thuốc ức chế tyrosine
kinase (tyrosine kinase inhibitor – TKI) cạnh tranh tốt
hơn ATP để gắn vào EGFR.

Đối tượng

Trong ung thư phổi không tế bào nhỏ
(UTPKTBN), đặc biệt là giai đoạn IV, các thuốc TKI
được chứng minh có thể giúp trì hỗn bệnh tiến triển
và cải thiện chất lượng sống tốt hơn so với hóa trị ở
bệnh nhân có đột biến trên exon 18, 19 và 21.
Ngược lại, đột biến T790M và một số đột biến khác
trên exon 20 thường liên quan đến kháng TKI thế hệ
đầu. Vì vậy, theo khuyến cáo từ Mạng lưới Ung thư
Quốc gia Hoa Kì (National Comprehensive Cancer
Network – NCCN) và Hiệp hội Ung thư học châu Âu
(European Society for Medcical Oncology – ESMO),
bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến triển hoặc di căn
nên được xét nghiệm đột biến EGFR một cách
thường quy để giúp lựa chọn phương pháp điều trị
tối ưu.
Nghiên cứu này của chúng tôi thực hiện với
mục tiêu: nhận xét tần suất đột biến gen và đánh giá
một số yếu tố liên quan đến đột biến gen EGFR trên
UTPKTBN giai đoạn IV tại Bệnh viện Bạch Mai năm

2017.

177 bệnh nhân độ tuổi trung bình 61,1 ± 10,2,
trong đó 126 bệnh nhân nam và 51 bệnh nhân nữ
được chẩn đoán xác định UTPKTBN giai đoạn IV
dựa trên kết quả mô bệnh học và các phương tiện
chẩn đốn hình ảnh.
Phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả cắt ngang.
+ Các thông tin chung của bệnh nhân, đặc điểm
lâm sàng, mô bệnh học, giai đoạn bệnh, một số xét
nghiệm cận lâm sàng… được thu thập theo mẫu
thống nhất bằng cách phỏng vấn trực tiếp bệnh nhân
và tham khảo hồ sơ bệnh án.
+ Bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IV được phân
loại theo tiêu chuẩn của Hiệp hội Ung thư Hoa Kì
AJCC 2010.
+ Phát hiện đột biến gen theo phương pháp lai
đầu dò đặc hiệu bằng kit EGFR XL StripAssay®
(ViennaLab, Áo).
Thời gian và địa điểm nghiên cứu
Từ tháng 1/2017 đến tháng 12/2017 tại Đơn vị
Gen-Tế bào gốc, Trung tâm Y học hạt nhân và Ung
bướu, Bệnh viện Bạch Mai.
Xử lý số liệu
Tất cả số liệu được xử lý theo phương pháp toán
thống kê y học; thu thập số liệu bằng phần mềm
Epidata 3.1 và xử lý bằng phần mềm Stata 12.0.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Kết quả xét nghiệm đột biến gen EGFR

Hình 1. Tỷ lệ phát hiện đột biến gen EGFR

TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM

233


PHỔI - LỒNG NGỰC
Kết quả có 71/177 bệnh nhân mang đột biến
gen (chiếm 40,1%), trong đó 7 bệnh nhân mang 2
đột biến. Trong 78 đột biến được phát hiện, đột biến
mất đoạn exon 19 chiếm đa số với 52,6% số đột
biến, đột biến điểm trên exon 21 chiếm 34,6%, đột
biến ở exon 18 và 20 ít gặp hơn với tỷ lệ lần lượt là
5,1% và 7,7%.
Một số yếu tố liên quan đến tình trạng đột biến
EGFR
Bảng 1. Một số yếu tố liên quan đến trình trạng
đột biến EGFR
Phát hiện
đột biến

Đặc điểm
Dưới 40 tuổi
Nhóm tuổi

Từ 40 – 59 tuổi

p

60,0%
39,4%

Trên 60 tuổi

39,6%

Nam

29,4%

Giới

0,676

Tiền sử hút
thuốc lá
Phân loại mơ
bệnh học

*

SUVmax

66,7%

Khơng

56,9%
0,001

Có

30,4%

Ung thư biểu mơ
tuyến

40,3%

Ung thư biểu mô vảy

33,3%

U phổi

10,2

0,916

Hạch

9,0

0,720

Di căn cơ quan

8,3

0,414

0,730

*SUVmax (Maximum Standardized Uptake Values):
giá trị hấp thu tiêu chuẩn tối đa đo độ tập trung
phóng xạ 18F – Fluorodeoxyglucose ghi nhận bằng
máy PET/CT
Tỷ lệ đột biến gen ở bệnh nhân nữ cao ở nam,
tiền sử hút thuốc lá thấp hơn không hút thuốc lá.
Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p<0,05.
Khơng có sự khác biệt tỷ lệ đột biến gen theo nhóm
tuổi, mơ bệnh học, giá trị SUV max (p>0,05).
BÀN LUẬN
Nghiên cứu trên 177 bệnh nhân UTPKTBN giai
đoạn IV tại Bệnh viện Bạch Mai năm 2017 cho thấy
có 71/177 (chiếm 40,1%) trường hợp phát hiện đột
biến gen EGFR. Kết quả này phù hợp với nghiên
cứu của Kosaka (2009), tỷ lệ đột biến gen EGFR ở
Nhật Bản là 49%[2], nghiên cứu của Wu (2011) tỷ lệ
đột biến gen EGFR ở bệnh nhân Đài Loan là
52,0%[3]; hay nghiên cứu Nguyễn Thị Lan Anh ở
Việt Nam tỷ lệ đột biến là 39,5%[5]. Kết quả tại hình 1
cho thấy, trong 78 đột biến phát hiện được ở 71
bệnh nhân (7 bệnh nhân mang 2 đột biến), đột biến
mất đoạn exon 19 chiếm đa số với 52,6% (chủ yếu
234

Bảng 2. Phân bố đột biến gen EGFR
theo một số nghiên cứu
Tác giả

Tỷ lệ
đột
biến

Exon
18

Exon
19

Exon
20

Exon
21

Kosaka (2009)[2]

49,4%

-

42,0%

-

47,0%

52,0%

12,9%

45,3%

2,9%

38,8%

-

-

-

9%

-

Nguyễn Minh Hà
(2014)[1]

58,6%

2,8%

48,1%

4,6%

44,4%

Nguyễn Thị Lan
Anh (2017)[5]

39,5%

3,2%

55,6%

4,8%

36,4%

Nghiên cứu này

40,1%

5,1%

52,6%

7,7%

34,6%

[3]

Wu (2011)

Arcila (2013)[10]
<0,0001

Nữ

là E746-A750del, L747-A750delinsP, …), tiếp đến là
các đột biến điểm (L858R, L861Q) trên exon 21
chiếm 34,6%; các đột biến ở exon 18 (G719X) và 20
(T790M) ít gặp hơn với tỷ lệ lần lượt là 5,1% và
7,7%. Xét về tính đáp ứng với thuốc TKI, 92,3% đột
biến trong nghiên cứu làm tăng tính nhạy cảm của
khối u với TKI, chỉ có 6 trường hợp mang đột biến
T790M trên exon 20 liên quan đến kháng thuốc TKI
thế hệ 1, chiếm 7,7%.

Trong nghiên cứu của chúng tôi, có 7/71 bệnh
nhân có mang đột biến kép (chiếm tỷ lệ 9,9%), trong
đó 6 trường hợp mang đồng thời một loại đột biến
gen nhạy cảm với TKI và một đột biến gen kháng
TKI. Kết quả này cao hơn trong nghiên cứu của
Nguyễn Minh Hà (2014) và Nguyễn Thị Lan Anh
(2017) có tỷ lệ đột biến kép lần lượt 2,0% và 1,85%[1,
5]. Cùng với tỷ lệ đột biến exon 20 so sánh giữa các
nghiên cứu trong Bảng 2 có thể nhận định xu hướng
gia tăng của tỷ lệ đột biến kháng thuốc TKI.
Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra mối liên quan chặt

chẽ giữa tình trạng đột biến gen EGFR với giới tính,
chủng tộc và tình trạng hút thuốc lá. Kết quả tại
Bảng 1 cho thấy tỷ lệ đột biến ở bệnh nhân dưới 40
tuổi cao hơn so với hơn nhóm trên 40, sự khác biệt
này khơng có ý nghĩa thống kê với p=0,676 (>0,05).
Kết quả này cũng tương đồng với nghiên cứu của
Nguyễn Thị Lan Anh cho thấy bệnh nhân trẻ tuổi có
tỷ lệ đột biến gen EGFR cao hơn[5]. Nghiên cứu của
Sacher (2016) trên 2237 bệnh nhân UTPKTBN cũng
cho cho thấy đột biến gen EGFR hay gặp hơn ở
người trẻ và thường có tiên lượng xấu[7]. Cũng theo
tác giả này, nguyên nhân gây ung thư phổi ở bệnh
nhân trẻ tuổi liên quan nhiều tới các đột biến gen
như EGFR, ALK, ROS1… do vậy khi chẩn đoán
đột biến gen ở bệnh nhân trẻ tuổi thì cần xét nghiệm
nhiều gen cùng một thời điểm và phác đồ điều trị
cũng cần phải thay đổi so với các bệnh nhân
lớn tuổi[8].

TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM


PHỔI - LỒNG NGỰC
Kết quả nghiên cứu cho thấy tình trạng đột biến
gen EGFR liên quan đến giới tính, tỷ lệ đột biến ở
nữ cao hơn ở nam (66,7% ở nữ so với 27,4% ở
nam, p<0,0001). Cũng theo tác giả Wu (2011) khi
nghiên cứu trên 327 bênh nhân UTPKTBN cho thấy
tỷ lệ đột biến gen EGFR là 52,0%, gặp nhiều hơn ở
nữ giới (p<0,001)[3]. Mặt khác, kết quả bảng 1 cũng

nhận thấy có sự khác biệt có ý nghĩa thơng kê về tỷ
lệ đột biến EGFR với tiền sử hút thuốc lá: tỷ lệ đột
biến ở nhóm khơng hút thuốc lá cao hơn nhóm hút
thuốc lá (56,9% so với 30,4%, p=0,001). Cùng kết
quả trên, nghiên cứu của Shigematsu (2006);
Wu (2011); Nguyễn Thị Lan Anh (2017) tỷ lệ đột biến
EGFR ở người không hút thuốc nhiều hơn so với
người hút thuốc (p<0,001)[3,6,8].
Về phân loại mô bệnh học, kết quả cho thấy
không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa
nhóm phát hiện đột biến và nhóm khơng phát hiện
đột biến EGFR (p>0,05). Trong số bệnh nhân ung
thư biểu mô tuyến, 40,3% trường hợp phát hiện đột
biến EGFR. Kết quả này thấp hơn nghiên cứu
PIONEER (2014) báo cáo tỷ lệ đột biến gen EGFR
trên bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến Việt Nam là
64,2%[6]. Sự khác biệt ở cách chọn mẫu, chủng tộc
nghiên cứu cũng như phương pháp xét nghiệm đột
biến gen. Tuy nhiên kết quả khá tương đồng với
nghiên cứu của Nguyễn Thị Lan Anh (2017) tỷ lệ
phát hiện đột biến trong nhóm ung thư biểu mơ
tuyến khoảng 39%[5].
Trong số 177 bệnh nhân nghiên cứu, có 59
bệnh nhân được chụp PET/CT. Chỉ số SUV max
trung bình ở hạch hoặc tổ chức di căn thấp hơn SUV
max trung bình ở khối u ngun phát ở phổi.
Tuy nhiên khơng thấy có sự khác biệt có ý nghĩa
thơng kê giữa nhóm phát hiện đột biến và không
phát hiện đột biến EGFR. Nghiên cứu của Nguyễn
Thị Lan Anh (2017) cũng khẳng định SUV max tại

phổi ở nhóm có đột biến gen EGFR tương tự với
nhóm khơng có đột biến gen EGFR[5]. Theo tác giả
Huang (2010) cho rằng tỷ lệ đột biến EGFR cao ở
nhóm SUV max lớn hơn 9,5[10]. Nghiên cứu của
chúng tôi cho thấy, SUV max trung bình ở khối u
nguyên phát tại phổi phát hiện có đột biến EGFR khá
cao, khoảng 10,2. Hiện nay, xét nghiệm đột biến gen
EGFR không phải lúc nào cũng thực hiện được, đặc
biệt trong những trường hợp khối u ở những vị trí
khó sinh thiết, hoặc bệnh nhân từ chối sinh thiết lại
khi kết quả xét nghiệm lần đầu chưa xác định được.
Vì vậy, trên lâm sàng chỉ số SUV max, cùng với một
số chỉ số khác như tuổi, giới, tình trạng hút thuốc có
thể góp phần dự đoán khả năng đột biến gen EGFR
ở bệnh nhân UTPKTBN.
Như vậy, nghiên cứu đã xác định được đặc
điểm và mối liên quan của đột biến gen EGFR với
một số yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh
TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM

nhân UTPKTBN giai đoạn IV. Kết quả nghiên cứu
này sẽ góp phần cung cấp thêm thơng tin cho các
bác sỹ lâm sàng, cận lâm sàng trong việc chẩn
đốn, lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp, theo
dõi và tiên lượng bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IV.
KẾT LUẬN
Kết quả phân tích đột biến gen EGFR trên 177
bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tại Bệnh
viện Bạch Mai cho thấy tỷ lệ đột biến gen EGFR là
40,1%, trong đó các dạng thường gặp nhất là mất

đoạn exon 19 (52,6% tổng số đột biến) và L858R,
L861Q trên exon 21 (34,6%). Đột biến T790M trên
exon 20 liên quan đến kháng TKI chỉ chiếm khoảng
7,7%. Tỷ lệ đột biến gen ở bệnh nhân nữ cao ở
nam, tiền sử hút thuốc lá thấp hơn không hút thuốc
lá. Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p<0,05.
Khơng có sự khác biệt tỷ lệ đột biến gen theo nhóm
tuổi, mơ bệnh học, giá trị SUV max.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Nguyễn Minh Hà. (2014), Xác định đột biến Gen
EGFR và Gen KRAS Quyết định tính đáp ứng
thuốc trong điều trị bệnh ung thư, Luận án Tiến
sĩ, ĐH Y Hà Nội.
2. Kosaka T., Yatabe Y., Onozato R., et al. (2009),
"Prognostic implication of EGFR, KRAS, and
TP53 gene mutations in a large cohort of
Japanese patients with surgically treated lung
adenocarcinoma", J Thorac Oncol, 4(1), 22-29.
3. Wu J. Y., Wu S. G., Yang C. H., et al. (2011),
"Comparison of gefitinib and erlotinib in
advanced NSCLC and the effect of EGFR
mutations", Lung Cancer, 72, 205-12.
4. Nguyễn Thị Lan Anh. (2017), Nghiên cứu đặc
điểm đột biến gen EGFR và mối liên quan với
lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ung thư
phổi biểu mô tuyến, Luận án Tiến sĩ y học, Học
viện Quân Y
5. Shi Y., Au J. S., Thongprasert S., et al. (2014),
"A prospective, molecular epidemiology study of
EGFR mutations in Asian patients with advanced

non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma
histology (PIONEER)", J Thorac Oncol, 9(2),
154-162.
6. Sacher A. G., Dahlberg S. E., Heng J., et al.
(2016), "Association Between Younger Age and
Targetable Genomic Alterations and Prognosis
in Non-Small-Cell Lung Cancer", JAMA Oncol,
313-320.
7. Shigematsu H. and Gazdar A. F. (2006),
"Somatic mutations of epidermal growth factor

235


PHỔI - LỒNG NGỰC
receptor signaling pathway in lung cancers", Int J
Cancer, 118, 257-262.
8. Huang C. T., Yen R. F., Cheng M. F., et al.
(2010), "Correlation of F-18 fluorodeoxyglucosepositron
emission
tomography
maximal
standardized uptake value and EGFR mutations
in advanced lung adenocarcinoma", Med Oncol,
27, 9-15.

236

9.

Arcila M.E., Nafa K., Chaft J.E., et al. (2013),
"EGFR exon 20 insertion mutations in lung
adenocarcinomas:
prevalence,
molecular
heterogeneity,
and
clinicopathologic
characteristics", Mol Cancer Ther, 12(2), 220229.

TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM