Nghiên cứu đặc điểm hình ảnh tổn thương da trên siêu âm ở bệnh nhân xơ cứng bì toàn thể

CHỮ VIẾT TẮT

ALĐMP
BMI
BV
CS
CT
ECHO
FEV1
FVC
MĐX
OR
TALĐMP
TTPK
TLC
XCB
XCBTT
XCBHT

:
:
:
:
:
:
:

Áp lực động mạch phổi
Body mass index: Chỉ số khối cơ thể
Bệnh viện
Cộng sự

Computer tomography: Chụp cắt lớp vi tính theo tỷ trọng
Echogenic: độ hồi âm
Forced expiratory volume: Thể tích thở ra tối đa trong giây

:
:
:
:
:
:
:
:
:

đầu tiên
Forced Vital capacity: Dung tích sống thở mạnh
Mật độ xương
Odds Ratio: Nguy cơ tương đối
Tăng áp lực động mạch phổi
Tổn thương phổi kẽ
Total Lung capacity: dung tích khí tồn phổi
Xơ cứng bì
Xơ cứng bì tồn thể
Xơ cứng bì hệ thống


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ....................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU................................................................3
1.1. Bệnh xơ cứng bì.....................................................................................3

1.1.1. Lịch sử và khái niệm bệnh..............................................................3
1.1.2. Dịch tễ học......................................................................................4
1.1.3. Phân loại xơ cứng bì tồn thể..........................................................5
1.1.4. Cơ chế bệnh sinh.............................................................................7
1.1.5. Mô bệnh học của bệnh XCB...........................................................9
1.1.6. Nguyên nhân.................................................................................12
1.2. Đặc điểm Lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh xơ cứng bì..................12
1.2.1. Triệu chứng ở da............................................................................13
1.2.2. Triệu chứng trên mạch máu...........................................................16
1.2.3. Hệ tiêu hóa....................................................................................17
1.2.4. Hệ hơ hấp......................................................................................18
1.2.5. Tổn thương thận trong bệnh lý XCBTT........................................23
1.2.6. Tổn thương tim mạch trong bệnh XCBTT....................................23
1.2.7. Tổn thương cơ xương khớp trong bệnh lý XCBTT......................23
1.2.8. Chức năng sinh dục của bệnh nhân XCBTT.................................24
1.2.9. Các dấu hiệu chính về sinh học.....................................................24
1.3. Chẩn đốn xác định bệnh.....................................................................26
1.4. Điều trị bệnh.........................................................................................28
1.4.1. Nguyên tắc điều trị........................................................................28
1.4.2. Điều trị không dùng thuốc.............................................................28
1.4.3. Điều trị các triệu chứng và hội chứng bệnh..................................28
1.4.4. Tiến triển và tiên lượng.................................................................30
1.4.5. Theo dõi và quản lý bệnh nhân.....................................................30
1.5. Siêu âm trong bệnh lý cơ xương khớp.................................................31


1.5.1. Đại cương siêu âm trong chẩn đoán..............................................31
1.5.2. Siêu âm trong bệnh lý cơ xương khớp..........................................32
1.5.3. Tổn thương da trên siêu âm của bệnh nhân XCBTT.....................32
1.6. Vai trò siêu âm da trong bệnh xơ cứng bì tồn thể...............................36

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU....................41
2.1. Đối tượng nghiên cứu...........................................................................41
2.1.1. Tiêu chuẩn lưa chon bênh nhân nghiên cứu..................................41
2.1.2. Tiêu chuẩn loai trừ.........................................................................41
2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu........................................................41
2.2.1. Địa điểm nghiên cứu.....................................................................41
2.2.2. Thời gian nghiên cứu.....................................................................41
2.3. Phương pháp nghiên cứu......................................................................42
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu.......................................................................42
2.3.2. Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu...............................................42
2.3.3. Phương pháp, kỹ thuật thu thập sô liệu.........................................43
2.3.4. Phương pháp thu thập số liệu........................................................44
2.4. Biến số và chỉ số nghiên cứu................................................................45
2.4.1. Thông tin về đối tượng nghiên cứu...............................................45
2.4.2. Đặc điểm siêu âm da của bệnh nhân nghiên cứu..........................45
2.4.3. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân XCBTT.......45
2.5. Phương pháp phân tích và xử lý số liệu...............................................46
2.6. Đạo đức nghiên cứu.............................................................................47
Chương 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU...........................................49
3.1. Nghiên cứu đặc điểm hình ảnh tổn thương da trên siêu âm ở bệnh
nhân xơ cứng bì tồn thể tại Bệnh viện Da liễu Trung ương................49
3.1.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu...................................49
3.1.2. Đặc điểm hình ảnh tổn thương da trên siêu âm ở BN xơ cứng bì
tồn thể...........................................................................................53
3.2. Khảo sát mối liên quan giữa độ dày da, tổ chức dưới da trên siêu âm với
một số yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh................................55


Chương 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN..................................................................60
4.1. Nghiên cứu đặc điểm hình ảnh tổn thương da trên siêu âm ở bệnh

nhân xơ cứng bì tồn thể tại Bệnh viện Da liễu Trung ương................60
4.2. Khảo sát mối liên quan giữa độ dày da, tổ chức dưới da trên siêu âm với
một số yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh................................60
DỰ KIẾN KẾT LUẬN....................................................................................61
DỰ KIẾN KHUYẾN NGHỊ............................................................................62
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1. So sánh sự khác biệt giữa nhóm chứng và nhóm bệnh...................49
Bảng 3.2. Tỷ lệ phân loại XCBTT của bệnh nhân..........................................49
Bảng 3.3. Phân bố thời gian mắc bệnh của bệnh nhân XCBTT......................50
Bảng 3.4. Phân bố nhóm tuổi của bệnh nhân XCBTT....................................50
Bảng 3.5. Phân bố thời gian mắc bệnh của bệnh nhân XCBTT......................51
Bảng 3.6. Tỷ lệ biểu hiện về hệ tiêu hóa của bệnh nhân XCBTT...................51
Bảng 3.7. Tỷ lệ mức độ khó nuốt của bệnh nhân XCBTT..............................51
Bảng 3.8. Tỷ lệ tổn thương trên hệ hô hấp của bệnh nhân XCBTT................52
Bảng 3.9. Đặc điểm áp lực động mạch phổi của bệnh nhân XCBTT.............52
Bảng 3.10. Tỷ lệ tổn thương trên hệ tiết niệu của bệnh nhân XCBTT............52
Bảng 3.11. So sánh độ dày lớp thượng bì nhóm bệnh và nhóm chứng...........53
Bảng 3.12. So sánh độ dày lớp trung bì nhóm bệnh và nhóm chứng..............53
Bảng 3.13. So sánh độ dày da nhóm bệnh và nhóm chứng.............................54
Bảng 3.14. So sánh độ dày da ở người bình thường theo nhóm tuổi..............54
Bảng 3.15. So sánh độ dày lớp hạ bì nhóm bệnh và nhóm chứng..................54
Bảng 3.16. Mối tương quan giữa độ dày hạ bì với BMI.................................55
Bảng 3.17. Mối tương quan giữa độ dày da, tổ chức dưới da với thời gian mắc
bệnh...............................................................................................55
Bảng 3.18. Mối tương quan giữa độ dày da, tổ chức dưới da với thời gian mắc
bệnh dưới 2 năm............................................................................55

Bảng 3.20. Mối liên quan giữa độ dày da, tổ chức dưới da với tổn thương phổi
kẽ...................................................................................................56
Bảng 3.21. Mối liên quan giữa độ dày da, tổ chức dưới da với tổn thương
xơ phổi...........................................................................................57
Bảng 3.22. Mối liên quan giữa độ dày da, tổ chức dưới da với tổn thương phổi......57
Bảng 3.23. Mối liên quan giữa độ dày da, tổ chức dưới da với mức độ khó thở......58
Bảng 3.24. Mối liên quan giữa độ dày da, tổ chức dưới da với tổn thương tim........58
Bảng 3.25. Mối liên quan giữa độ dày da, tổ chức dưới da với tổn thương tim........59
Bảng 3.26. Mối liên quan giữa độ dày da, tổ chức dưới da với tổn thương thận.......59
DANH MỤC HÌNH


Hình 1.1. Cấu trúc da bình thường..................................................................10
Hình 1.2. Cấu trúc da của bệnh nhân xơ cứng bì............................................11
Hình 1.3. Tổn thương da của bệnh nhân XCB................................................13
Hình 1.4. Bệnh xơ cứng bì tồn thể có thể gây lở lt và cần cắt bỏ các chi bị
ảnh hưởng......................................................................................14
Hình 1.5. Các vị trí khám trong điểm Rodnan................................................15
Hình 1.6. Các giai đoạn của hiện tượng Raynaud...........................................16
Hình 1.7. Một số tổn thương hệ tiêu hóa trong bệnh XCBTT........................18
Hình 1.8. Tổn thương phơi kẽ trên chụp cắt lớp vi tính..................................23
Hình 1.9. Tổng quan về các biến chứng chính của bệnh xơ cứng bì tồn thể.26
Hình 1.10. Hình ảnh siêu âm da bình thường..................................................33
Hình 1.11. Hình ảnh siêu âm và mô học da đại diện của một bệnh nhân bị xơ
cứng tồn thể.................................................................................39
Hình 2.1. Các vị trí siêu âm được thực hiện trong nghiên cứu.......................44


DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1. Cơ chế bệnh sinh của XCBTT.........................................................9

Sơ đồ 1.2. Chụp CLVT lồng ngực và thăm dò CN phổi để theo dõi TTPK....21
Sơ đồ 2.1. Sơ đồ thiết kế nghiên cứu...............................................................48


1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Xơ cứng bì tồn thể (XCBTT) là một bệnh hệ thống chưa rõ nguyên
nhân với đặc điểm giảm độ đàn hồi, xơ cứng ở da, tổn thương vi mạch và tổn
thương các cơ quan nội tạng (chủ yếu ở đường tiêu hóa, mạch máu, tim, phổi,
thận) [18]. Ngồi ra, một số nghiên cứu sử dụng thuật ngữ xơ cứng bì hệ
thống (XCBHT) thay cho xơ cứng bì tồn thể [78].
Tỷ lệ hiện mắc XCBTT được ước tính từ 3 đến 24 trên 100.000 dân số và tỷ
lệ này cao hơn ở Bắc Mỹ và Úc so với châu Âu và Nhật Bản [87]. Tính chung trên
thế giới, tỷ lệ mắc bệnh XCBTT từ những năm 1969 - 2006 khoảng 7-489
người/1000 dân, và mỗi năm có khoảng 0,6 đến 122 người/1000 bệnh nhân mới
mắc bệnh [25].
Tác giả Ranque B (2010) cho thấy tỷ lệ sống sót tích lũy trong 10 năm
của XCBTT đã được cải thiện đáng kể từ 50% vào những năm 70 lên hơn
70% vào thời điểm hiện tại [87]. Theo tác giả, xơ phổi và tăng áp lực động
mạch phổi hiện là hai nguyên nhân chính gây tử vong . Các dạng lan tỏa ở da,
cũng như liên quan đến tim, phổi và thận là các yếu tố nguy cơ độc lập đối
với tử vong liên quan đến XCBTT [87]. Andréasson K và cộng sự sử dụng
tiêu chí ARA năm 1980 cho thấy tỷ lệ hiện mắc ở người trưởng thành và tỷ lệ
mắc XCBTT hàng năm (20006 – 2010) ở vùng Skåne (vùng cực nam của
Thủy Điển) lần lượt là 235 và 14 trên 1 triệu dân. Áp dụng các tiêu chí ACREULAR được đề xuất, các con số tương ứng là 305 và 19 trên 1 triệu dân.
Phần lớn (82%) các trường hợp phổ biến có phân nhóm XCBTT ở thể giới
hạn [9]. Một nghiên cứu khác ở Úc cho thấy tỷ lệ mắc bệnh và tử vong vẫn ở
mức cao, với tỷ lệ tử vong tiêu chuẩn hóa tổng thể là 3,4 và tỷ lệ sống thêm
10 năm ở bệnh nhân được chẩn đoán sớm là 84%. Các biểu hiện về tim mạch
là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong liên quan đến XCBTT [72].

Bệnh nhẹ gây nên những căng thẳng, suy giảm chất lượng cuộc sống và
ảnh hưởng lớn tới các mối quan hệ của người bệnh, bệnh nặng có nguy cơ tử


2
vong thường do những tổn thương nội tạng không phục hồi ở phổi, thận và
tim mạch [89], [13].
Tại Việt Nam, nhiều tác giả đã nghiên cứu về tổn thương cơ quan nội
tạng của bệnh nhân XCBTT [86], [114], [34], [76]. Tuy nhiên khi các tổn
thương này được phát hiện thường bệnh đã ở giai đoạn muộn. Việc chẩn đoán
sớm XCBTT dựa vào tổn thương da rất có ý nghĩa trong việc điều trị và tiên
lượng bệnh nhân. Thang điểm Rodnan được sử dụng như một công cụ lâm
sàng để chẩn đoán sớm tổn thương da, nhưng độ nhạy và độ đặc hiệu cịn
chưa cao vì việc đánh giá hồn tồn dựa vào chủ quan trong cách ước lượng
của người khám [48].
Siêu âm là một thiết bị cận lâm sàng hiện đại, có thể phát hiện các tổn
thương da và tổ chức dưới da sớm với độ nhạy và độ đặc hiệu cao. Trên thế
giới, đã có nhiều nghiên cứu về độ dày da của bệnh nhân XCBTT với những
đầu dò tần số cao như 15 MHz, 20MHz, 30 MHz [48], [29], [3]. Ở Việt Nam,
năm 2015 tác giả Ngô Thị Trang nghiên cứu đặc điểm tổn thương da trên siêu
âm ở bệnh nhân XCBTT bằng đầu dị có dải tần số 7 – 16 Mhz [76]. Tuy
nhiên, tác giả cũng nhấn mạnh các nghiên cứu tương lai cần sử dụng với đầu
dò tần số cao hơn để đánh giá rõ hơn đặc điểm của từng lớp da. Vì vậy các
nghiên cứu về mối liên quan giữa độ dày da, tổ chức dưới da trên siêu âm với
các đặc điểm của bệnh nhân XCBTT cần được triển khai nhiều hơn nữa để
đóng góp làm sáng tỏ các vấn đề trên.
Chính vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm hình
ảnh tổn thương da trên siêu âm ở bệnh nhân xơ cứng bì tồn thể" với 02
mục tiêu:
1. Mơ tả đặc điểm tổn thương da trên siêu âm ở bệnh nhân xơ cứng bì

tồn thể tại Bệnh viện Da liễu Trung ương.
2. Khảo sát mối liên quan thông số siêu âm tổn thương da với một số
yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân xơ cứng bì tồn thể.


3
Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Bệnh xơ cứng bì
1.1.1. Lịch sử và khái niệm bệnh
Xơ cứng bì là bệnh đã được biết từ rất lâu và đã được mô tả gần 3000
năm trước đây. Trong các cơng trình thời cổ đại Hippocrate (460 - 370);
Galen (130 - 199) đã mô tả những bệnh giống như XCB [105], [84].
- Thuật ngữ "Scleroderma" xuất phát từ từ "Skleros" của Hy Lạp, nghĩa
là cứng da, được dùng lần đầu tiên vào năm 1847.
- Năm 1862, Maurice Raynaud đã quan sát và mô tả khá chi tiết hiện
tượng co mạch và nhận xét hiện tượng này gặp ở hầu hết các bệnh nhân XCB.
Sau này hiện tượng này đã mang tên ông và gọi là hiện tượng Raynaud
(Raynaud's Phenomenon).
- Trong một thời gian dài những rối loạn chủ yếu của bệnh XCB được
mô tả là những tổn thương da, sự tiến bộ chậm chạp đó đã kìm hãm những
hiểu biết đầy đủ về các hình thái tổn thương bệnh, đặc biệt là những biểu hiện
nội tạng [37]. Sau khi Ehmaun cho rằng biểu hiện nuốt khó là do sự rối loạn ở
thực quản cũng như tổn thương ở da (năm 1093), đã có một số tác giả nghiên
cứu về các tổn thương nội tạng của bệnh XCB.
- Klemperes và Tuzzanelld (1941), đã đưa ra khái niệm bệnh Collagen"
để chỉ nhóm bệnh có biểu hiện chung mà trong đó xơ cứng bì là một bệnh tiêu
biểu sau Lupus đỏ hệ thống.
- Năm 1945, Guitz đã mô tả tổn thương nội tạng trong những trường hợp
khám nghiệm tử thi và đã đưa ra một hội chứng gồm có: lắng đọng calci hố

dưới da, hiện tượng Raynaud, rối loạn chức năng thực quản, xơ cứng đầu chi,
giãn mao mạch. Sau này hội chứng trên được biết tên là hội chứng CREST
[80], [67]. Vào những năm 50 của thế kỷ này có rất nhiều tiến bộ trong nghiên
cứu về bệnh tạo keo (Collagenose) một dấu mốc quan trọng là sự phát hiện
KTKN, Hagraves MM lần đầu tiên phát hiện ra tế bào đa nhân trung tính ăn


4
nhân của tế bào khác trong máu, bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống được gọi là
tế bào Hagraves phát hiện này đã có một tác động sâu sắc trong y học lâm
sàng thời đó [44].
- Rất nhiều nghiên cứu gần đây đã khẳng định bệnh XCB khơng chỉ có
tổn thương da mà còn những tồn thương cơ quan nội tạng khác: Khớp, tim,
phổi, thận, hệ thống tiêu hoá. Do vậy ngày nay bệnh được gọi là bệnh "Xơ
cứng hệ thống" (Systemic sclerosis) [1].
Xơ cứng bì tồn thể (Systemic Sclerosis) cịn gọi là xơ cứng bì hệ thống,
xơ cứng bì tiến triển, được đặc trưng bởi tình trạng xơ hóa da và tổ chức dưới
da, biểu hiện bằng hiện tượng dày da và bất thường về mạch máu, gây tổn
thương nội tạng, thường gặp nhất là thận và phổi [31].
1.1.2. Dịch tễ học
Xơ cứng bì
XCB là bệnh phân bố rộng rãi khắp thế giới, thường gặp ở độ tuổi từ 40
– 50 tuổi, có thể xuất hiện ở mọi chủng tộc. Ước tính tỷ lệ mắc hàng năm là
19 trường hợp/ 1 triệu người, tỷ lệ lưu hành khoảng 19 - 75 trường hợp/
100.000 người [21].
Tại Mỹ, tỷ lệ người lớn mắc bệnh hàng năm là 20 trường hợp/ 1 triệu
dân, với tỷ lệ lưu hành là 240 trường hợp/100.000 người [66]. Trên thực tế, tỷ
lệ mắc và tỷ lệ lưu hành có thể cao hơn do có thể bỏ sót những bệnh nhân ở
giai đoạn đầu và những bệnh nhân khơng có triệu chứng. Ngày nay, tỷ lệ bệnh
có xu hướng gia tăng, đứng hàng thứ 2 trong nhóm bệnh tạo keo,sau Lupus

ban đỏ hệ thống [109].
Ở Việt Nam, hàng năm có 27 trường hợp mới mắc trong 1 triệu dân. Tại
Bệnh viện Bạch Mai mỗi năm có 15 - 20 bệnh nhân mới mắc vào viện [31].
Khởi phát bệnh hiếm khi xảy ra ở thời thơ ấu và nam giới trẻ tuổi, tỷ lệ
mới mắc bệnh tăng theo tuổi, cao nhất ở độ tuổi 30 - 50. Phụ nữ bị bệnh gấp 3
lần nam giới đặc biệt cao ở độ tuổi sinh sản (tỷ lệ có thể lớn hơn 8: 1) [29].
Xơ cứng bì tồn thể
Xơ cứng bì tồn thể được mơ tả gần 3000 năm trước.


5
Trong một thời gian dài, triệu chứng lâm sàng chủ yếu của XCBTT được
mô tả là thương tổn da. Tuy nhiên, sau đó, các nghiên cứu đã khẳng định bệnh
XCBTT khơng chỉ có thương tổn da mà cịn có những thương tổn cơ quan nội
tạng khác: phổi, thận, hệ thống tiêu hóa, cơ xương khớp… [42], [40], [28],
[73], [118].
XCBTT phân bố rộng rãi khắp thế giới, có thể xuất hiện ở mọi chủng
tộc, tỷ lệ lưu hành khoảng 31-88 trường hợp/ 1 triệu người, hay gặp ở độ tuổi
40-50 [35]. Ở Việt Nam, bệnh XCBHT đứng thứ 2 sau lupus ban đỏ hệ thống
trong nhóm bệnh tổ chức liên kết tự miễn. Tại Bệnh viện Da liễu Trung ương
từ năm 2009 đến 2013 có 2296 lượt bệnh nhân XCB vào khám, chiếm 0,21%
tổng số khám, tương ứng với 21,1% tổng số bệnh nhân bệnh tổ chức liên kết
vào khám. Số lượt bệnh nhân nhập viện là 353 lượt, chiếm 3,3% tổng lượt
nhập viện và tương ứng với 34,8% số lượt bệnh nhân bệnh tổ chức liên kết
phải nhập viện. Như vậy, mặc dù tỷ lệ bệnh không quá cao nhưng bệnh
thường nặng, phải nhập viện điều trị, tỷ lệ tử vong cao [33].
1.1.3. Phân loại xơ cứng bì tồn thể
Theo phân loại hay sử dụng nhất, XCBTT được phân thành các thể lâm
sàng sau [47]:
- XCBTT thể lan toả (diffuse cutaneous systemic sclerosis - dcSSc):

được đặc trưng bởi thương tổn dày da lan đến trên khuỷu tay và đầu gối. Bệnh
nhân có nguy cơ cao xuất hiện thương tổn nội tạng, đặc biệt là thương tổn
phổi, tim và thận. XCBTT thể lan toả tiến triển nhanh có tỷ lệ sống thấp hơn
nhiều bệnh ung thư. Vì vậy, vấn đề quan trọng nhất trong thể này là chẩn đoán
và quản lý sớm.
- XCBTT thể giới hạn (limited cutaneous systemic sclerosis - lcSSc):
được đặc trưng bởi thương tổn dày da bị giới hạn ở đầu ngón lan đến gần
khuỷu tay và gần đầu gối. Bệnh thường có biểu hiện mạch máu bao gồm hiện
tượng Raynaud nặng, giãn mạch da và ít gặp hơn là tăng áp lực động mạch


6
phổi (PAH - Pulmonary arterial hypertension). Thể bệnh này thường phối hợp
với hội chứng CREST bao gồm lắng đọng calci ở da (calcinosis cutis), hiện
tượng Raynaud (Raynaud phenomenon), rối loạn nhu động thực quản
(Esophageal dysmotility), xơ cứng đầu ngón (Sclerodactyly) và giãn mạch
(Telangiectasia).
- XCBTT khơng có xơ cứng da (systemic sclerosis sine scleroderma):
Đây là một thể hiếm gặp trong XCBtT và đặc trưng bởi biểu hiện mạch máu
điển hình và xơ hố nội tạng mà khơng có thương tổn da. Tiên lượng của thể
này tương tự với thể giới hạn.
- XCTT phối hợp với các bệnh tự miễn khác (Overlap syndromes): Bệnh
nhân có một số biểu hiện của XCBTT (hoặc xơ cứng bì khu trú ít gặp hơn)
phối hợp với biểu hiện của các bệnh tự miễn khác (lupus ban đỏ hệ thống,
viêm bì cơ hoặc viêm khớp dạng thấp). Thể lâm sàng này đặt ra một vấn đề
khó khăn trong điều trị và có thể phối hợp với nhiều cơ chế bệnh sinh phức
tạp. Điều trị bệnh nhân overlap cần phải theo hướng dẫn điều trị phối hợp với
bệnh đi kèm (viêm khớp, viêm cơ…). Diễn biến tự nhiên hay gặp của XCBTT
được chia làm 3 dưới nhóm: giai đoạn sớm, giai đoạn trung gian và giai đoạn
muộn. Nhiều nghiên cứu lấy mốc giai đoạn sớm của bệnh là trong vòng 3

năm từ khi bệnh khởi phát [58], [102], [45], [14]. Trong giai đoạn này, bệnh
nhân XCBTT thể lan toả thường tiến triển dày da, cứng khớp, thương tổn
đường tiêu hoá, bệnh phổi kẽ (ILD - Interstitial lung disease), bệnh tim và cơn
kịch phát thận [102]. Dày da trong XCBTT thể lan toả thường bắt đầu thoái
lui ở giai đoạn trung gian (3-6 năm) và đặc biệt ở giai đoạn muộn (> 6 năm).
Ngược lại, dày da trong XCBTT thể giới hạn thường giới hạn ở các phần xa
của chi trong nhiều năm. Mặc dù thương tổn cứng khớp, ILD và cơn kịch phát
thận hiếm gặp, biểu hiện PAH và kém hấp thu có thể gặp trong giai đoạn
muộn (> 10 năm) mà không thường gặp trong giai đoạn sớm (< 5 năm) hay
giai đoạn trung gian (5-10 năm) của XCBTT thể giới hạn [58], [45], [58].


7
1.1.4. Cơ chế bệnh sinh
1.1.4.1. Tổn thương mạch máu
Là đặc điểm quan trọng trong sinh bệnh học của XCB. Tổn thương các tế
bào nội mô và lớp màng đáy của các mạch máu nhỏ và cơ quan nội tạng xảy
ra
sớm, cuối cùng là tắc nghẽn mãn tính mạch máu. Nguyên nhân gây tổn
thương nội mơ vẫn cịn chưa rõ. Người ta thấy trong huyết thanh của một số
bệnh nhân XCB có một số yếu tố gây độc với tế bào nội mơ: serin proteinase
do tế bào T hoạt hóa tiết ra, yếu tố hoại tử u. Các yếu tố này có khả năng kích
thích xơ hố, co thắt mạch máu gây tổn thương mơ. Sự tổn thương này giải
phóng các yếu tố gây viêm, gây co mạch. Ở bệnh nhân có tổn thương mạch
thận thì có tăng tiết renin-angiotensin là chất gây co mạch thận và tạo vòng
xoắn co mạch - renin – angiotens [104].
1.1.4.2. Sự lắng đọng collagen
Tình trạng xơ cứng da và các tạng trong XCB là do sự tăng sinh và tích
tụ quá mức chất collagen. Chất collagen được tổng hợp từ các nguyên bào sợi.
Ở bệnh nhân XCB q trình điều hịa của các ngun bào sợi bị rối loạn. Các

nguyên bào sợi ở trạng thái hoạt hóa vĩnh viễn (có thể do sự kích thích của
các cytokine) tạo ra số lượng collagenquá mức. Mô liên kết bị tích đọng các
đại phân tử, chủ yếu là collagen, làm thay đổi cấu trúc, từ đó thay đổi các đặc
tính lý, hóa, cuối cùng ảnh hưởng tới chức năng [104].


8
1.1.4.3. Rối loan miễn dịch
Trong XCB có cả những bất thường về miễn dịch tế bào lẫn miễn dịch
dịch thể:
Miễn dịch tế bào: có vai trị quan trọng trong phát triển q trình xơ hóa,
nhiều nghiên cứu cho thấy có sự giảm số lượng tế bào lympho T cùng với sự
thay đổi không rõ ràng về số lượng tế bào lympho B . Số lượng các tế bào
lympho ở da (sinh thiết) liên quan tới mức độ tổn thương da và tiến triển của
tổn thương. Tại vùng thâm nhiễm, tỷ lệ TH/ TS bình thường nhưng tỷ lệ này
thường tăng trong máu ngoại vi do tăng số lượng TH và giảm TS [21].
Miễn dịch dịch thể: theo một số tác giả, có sự gia tăng gamma globulin ở
50% các trường hợp [21]. Kháng thể kháng ANA xuất hiện trong huyết thanh
bệnh nhân XCB với tần suất 40 - 90%. Kháng thể kháng DsNA xuất hiện với
tần số rất thấp hoặc không xuất hiện.Kháng thể kháng RNP phát hiện ở 20%
bệnh nhân XCB. Kháng thể kháng Cardiodipin chiếm 37,5% bệnh nhân,
không tìm thấy kháng thể kháng Sm. Một số thành phần tự kháng thể khác:
kháng thể kháng Centromere: 36%, kháng thể kháng Topoisomerae I: 37%,
kháng thể kháng U1, U3 RNP. Ngoài ra cịn có thể thấy kháng thể kháng
globulin lạnh tăng trong huyết thanh bệnh nhân XCB.
Ngồi 3 yếu tố có vai trò chủ đạo trên còn nhiều yếu tố khác tham gia
hoặc trực tiếp hoặc tạo điều kiện thuận lợi cho cơ chế bệnh sinh:
Có thể kể:
Nội tiết: một số nghiên cứu chỉ ra tỷ lệ nữ mắc bệnh luôn luôn cao gấp
nhiều lần nam. Bệnh hay gặp ở phụ nữ và thường khởi phát, phát triển sau

sinh đẻ, thai nghén, xảy thai liên tiếp, tiền mãn kinh, rối loạn kinh nguyệt
[21], [69].
Di truyền: vai trò của các yếu tố di truyền đã được đề cập khi phát hiện
những gia đình có nhiều thành viên bị XCBTT và các bệnh lý tự miễn khác,
gần đây người ta phát hiện liên quan giữa bệnh với một số nhóm HLA/MHC
(kháng nguyên bạch cầu/phức hệ hịa hợp mơ) [21].


9
Ngoại cảnh, môi trường: theo Erasmus L. (1975), Rodnan G. (1967) tần
suất mắc bệnh XCB có hơn ở những cơng nhân mỏ than và đào vàng, nhất là
những người tiếp xúc nhiều với bụi silic dioxid (silica) [21].
Các cơ chế chính được tóm tắt dưới sơ đồ sau đây, trong đó hàng trên là
các yếu tố trực tiếp, cịn hàng dưới là các yếu tố có vai trị thuận lợi:

Sơ đồ 1.1: Cơ chế bệnh sinh của XCBTT [105]
1.1.5. Mô bệnh học của bệnh XCB
1.1.5.1. Mơ bệnh học da bình thường
Da bình thường gồm 3 lớp: thượng bì, trung bì và hạ bì
- Thượng bì: cịn gọi là biểu bì (epidermis) chia thành 5 lớp: lớp đáy, lớp
gai, lớp hạt, lớp sáng và lớp sừng. Ở giữa thượng bì và trung bì là các nhú
papilles.
- Trung bì: cịn gọi là chân bì (dermis): cấu trúc gồm 3 thành phần:
+ Những sợi chống đỡ, sợi tạo keo: là những sợi thẳng không phân
nhánh, cấu tạo bởi những sợi polypeptid .
+ Chất cơ bản là một màng nhầy gồm tryptophan, tyrosin.
+ Tế bào: gồm tế bào xơ hình thoi hoặc hình sao, nó có thể biến thành
đại thực bào đóng vai trị quan trọng trong việc bảo vệ cơ thể. Tương bào
tham gia vào q trình chuyển hóa heparin, histamin.
+ Ngồi các thành phần trên trung bì cịn có những động mạch, tĩnh

mạch, bạch mạch và hệ thống thần kinh của da.
- Hạ bì: cịn gọi là tổ chức dưới da (subcutaneous): Nằm giữa trung bì và
cân hoặc màng xương, hạ bì là tổ chức đệm biệt hoá thành tổ chức mỡ, có


10
nhiều ô ngăn cách bởi những vách nối liền với trung bì, trong mỗi ơ có mạch
máu, thần kinh, tế bào mỡ, tế bào trịn, tế bào sáng.

Hình 1.1. Cấu trúc da bình thường [39]
1.1.5.2. Mơ bệnh học của bệnh nhân xơ cứng bì
Ở da: lớp thượng bì teo, mất các nhú papilles, bao phủ một đám đặc các
sợi collagen ở trong, các sợi collagen cịn hoặc mất tính song song với lớp
thượng bì. Ngồi ra, hình ảnh giải phẫu bệnh còn thấy sự thưa vắng các tuyến
như: tuyến bã, tuyến nhờn, tuyến mồ hơi, hình ảnh thâm nhiễm các tế bào
lympho T. Sinh thiết mao mạch cho thấy hiện tượng Raynaud là kết quả của
những biến đổi cấu trúc ở mao mạch và tuiểu động mạch chi, đặc trưng bởi sự
dày lên của màng trong mạch. Trong các trường hợp biểu hiện lâm sàng
XCBTT ở mức độ nhẹ tổn thương da sớm chỉ là sự xuất hiện các dải sợi tạo
keo và thường khó nhận định [7].


11

Hình 1.2. Cấu trúc da của bệnh nhân xơ cứng bì [59]
Hệ tiêu hóa: Ở 2/3 dưới thực quản sự biến đổi về mô học rất rõ: lớp niêm
mạc bị mỏng đi, lớp collagen tăng sinh trong lớp đáy của thượng bì. Sự xơ
hóa của thực quản khơng nhiều bằng da, lớp cơ bị teo lại ở nhiều mức độ, sau
đó được thay thế bằng các mơ sẹo. Thành các động mạch và tiểu động mạch
của thực quản dày lên và lắng đọng các chất tạo keo xung quanh. Những tổn

thương tương tự như trên có thể thấy dọc theo tồn bộ đường tiêu hóa nhất là
đoạn 2 và đoạn 3 của tá tràng. Teo cơ ở đại tràng có thể là nguồn gốc của các
túi thừa [86].
Phổi: bệnh lý ở phổi là những biểu hiện thường gặp của bệnh XCBTT.
Weaver H.L. (1965) đã tiến hành sinh thiết phổi của những bệnh nhân
XCBTT và quan sát dưới kính hiển vi điện tử, ông nhận thấy tổn thương chủ
yếu là xơ hóa dày phế nang, mơ kẽ, cùng với sự xơ hóa khác nhau của các
động mạch nhỏ. Hiện tượng xơ phổi ở bệnh nhân XCBTT khá phổ biến, còn
viêm màng phổi và xẹp phổi ít gặp. Ung thư phế quản đã được ghi nhận ở một
số bệnh nhân bị xơ phổi lan tỏa hay dạng nang tổ ong [79], [102].
Tim mạch: Thực chất và mức độ tổn thương tim ở bệnh nhân XCBTT
phụ thuộc vào tình trạng xơ hóa cơ tim và tăng áp lực động mạch phổi. Nhiều


12
bệnh nhân XCBTT có những biểu hiện rối loạn nhịp tim và những thay đổi rõ
rệt trên điện tâm đồ [83].
Tổn thương thận: hình ảnh giải phẫu bệnh là viêm cầu thận tiến triển,
bệnh ở màng thận, tăng sinh màng trong mạch, xơ hóa lớp ngồi mạch máu
thận, tổn thương ống thận. Các thương tổn này gây ra thiếu máu cục bộ vùng
vỏ thận và làm xơ hóa cầu thận [102].
Tổn thương gan tiên phát ít gặp, một số trường hợp ta thấy xơ gan lan
tỏa, xơ gan ứ mật, hay gặp trong những bệnh nhân có hội chứng CREST [12].
Khớp: Trong bệnh XCBTT có tổn thương bao hoạt dịch và các khớp có
tính chất giống viêm khớp dạng thấp, có phù nề, thâm nhiễm bạch cầu, chất
fibrin tạo thành một lớp đáy bao phủ toàn bộ bề mặt của bao khớp [54], [31].
Ngồi ra có thể gặp tổn thương khác như xơ hóa tuyến giáp, các tổn
thương mắt: giảm biểu mô sắc tố võng mạc, teo biểu mô sắc tố và ảnh hưởng
đến đám rối màng mạch.
1.1.6. Nguyên nhân

Nguyên nhân của bệnh xơ cứng bì chưa được biết rõ nhưng đây là bệnh
tự miễn dịch với sự hiện diện của các tự kháng thể như kháng thể kháng nhân
(DNA), kháng thể anticentromer antibody (ACA), kháng thể Scl-70 và sự tác
động của các yếu tố như nội tiết, môi trường, di truyền [18].
1.2. Đặc điểm Lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh xơ cứng bì
Biểu hiện lâm sàng rất phong phú và đa dạng. Các triệu chứng và biểu
hiện của bệnh thường không đơn độc mà liên quan mật thiết với nhau [78].


13
1.2.1. Triệu chứng ở da
 Đăc điểm tổn thương da trong bệnh XCB
- Tỷ lệ 100% bệnh nhân xơ cứng bì tồn thể có tổn thương da.
- Giai đoạn đầu của bệnh da thường căng lên làm bệnh nhân có cảm giác
da trên cơ thể mình như “bì ra”. Triệu chứng này thường xuất hiện đầu tiên ở
những phần xa của các ngón tay, ngón chân, sau đó mới lan tới các ngón gần
ở bàn tay và bàn chân.
- Giai đoạn muộn hơn da có các biểu hiện:
+ Da khơ cứng, teo da, mất sắc tố, rụng tóc.
+ Da ở mặt: thường xơ và cứng, mất các nếp nhăn tự nhiên, khó nhắm
mắt, miệng khơ, khó há, khó nhai thức ăn, có những mảng sắc tố “bạch biến
hoặc giãn mạch”, mất các biểu hiệu tình cảm nên người ta thường mơ tả bệnh
nhân có “bộ mặt vơ cảm hoặc bộ mặt xác ướp”.
+ Da toàn thân: da bụng, ngực, lưng, cổ, chân tay dày, mất nếp nhăn,
nhẵn bóng, bám chặt vào tổ chức dưới da, rải rác có những mảng mất sắc tố
(bạch biến) và giãn mạch ở cổ ngực.
+ Xơ cứng ngón tay, móng nứt, giịn dẫn đến bàn tay co quắp.
+ Loét da đầu ngón tay và mu tay do thiếu dinh dưỡng.
+ Vơi hóa tổ chức da, gân và đầu ngón. Xơ hóa lan lên cẳng tay, cánh
tay, mặt và toàn thân.

+ Phù cứng ở mặt, cổ, gốc chi khơng đều. 
Hình 1.3. Tổn thương da của
bệnh nhân XCB
1. Bộ mặt vô cảm [90]
2. Bàn tay co quắp, lt đầu
chi [11]
3. Móng tay giịn, khía [19]


14

Hình 1.4. Bệnh xơ cứng bì tồn thể có thể gây lở loét và cần cắt bỏ
các chi bị ảnh hưởng [110]
 Điểm Rodnan sửa đổi (Modified Rodnan skin score - MRSS)
Năm 1979, Rodnan và cộng sự đã xây dựng thang điểm Rodnan
(Rodnantotal skin score: TSS), đánh giá trên 26 vị trí của cơ thể, tại mỗi vị trí
điểm Rodnan được tính từ 0 - 4, tổng điểm cao nhất 104.
Thang điểm Rodnan - TSS quá phức tạp, khó để đưa vào thực hành lâm
sàng, vì vậy năm 1993 Clementset và cộng sự đã sửa đổi điểm Rodnan gọi tắt
là MRSS (Modifed Rodnan skin score) [27]:
Cách tính điểm MRSS như sau:
+ Vị trí khám: 17 vị trí trên cơ thể (hình 3).
+ Mỗi vùng, số điểm da được đánh giá bằng cách sờ nắn bằng tay.
+ Tại mỗi vị trí độ dày da được tính theo thang điểm 0 - 3 bằng cách dồn
da giữa ngón cái và ngón trỏ hoặc ngón cái hai tay: Điểm 0: khơng có thương
tổn; 1: dày nhẹ; 2: dày vừa phải (dày da, không véo lên được nhưng vẫn di
chuyển được); 3: dày nặng (da bọc xương, dày da, không véo lên được và
không di chuyển được). 
+ Tư thế bệnh nhân và ranh giới giữa các vị trí giải phẫu khi đánh giá:
• Mặt: đánh giá vùng giữa cung gò má Zygoma và xương hàm dưới,

khơng đánh giá ở trán.
• Ngực: Bệnh nhân ngồi, đánh giá vùng từ cán ức đến mũi xương ức bao
gồm cả lồng ngực.
• Bụng: bệnh nhân nằm ngửa, đánh giá vùng từ mũi xương ức đến cánh chậu.
• Cánh tay, cẳng tay: đánh giá tại mặt duỗi.
• Bàn tay: đánh giá mặt mu từ cổ tay đến khớp bàn ngón tay.


15
• Ngón tay: đánh giá mặt mu đốt ngón tay 2, nếu như đốt ngón tay 2 khó
đánh giá thì đánh giá tại đốt ngón tay 1.
• Đùi, cẳng chân, bàn chân: Bệnh nhân nằm ngửa, đùi, cẳng chân, bàn
chân ở tư thế gấp thoải mái, đánh giá tại mặt trước đùi, cẳng chân, mặt mu
bàn chân.
+ Tổng số điểm da là tổng điểm của từng vị trí. Tổng điểm từ 0 - 51,
điểm càng cao thì độ dày da càng lớn và ngược lại [51]. Mức độ dày da nên
được ghi chép cẩn thận trong tất cả các lần thăm khám.

Hình 1.5. Các vị trí khám trong điểm Rodnan [85]
1.2.2. Triệu chứng trên mạch máu
Bệnh nhân XCBTT thường bị tổn thương mạch máu mạn tính, biểu hiện
đặc trưng trên lâm sàng là hội chứng Raynaud (gặp ở 85 - 100% bệnh nhân
XCBTT) [78].
Raynaud là hiện tượng thay đổi màu sắc da có tính chu kỳ khi gặp
lạnh hoặc khi căng thẳng về tâm lý. Bản chất của hiện tượng là do rối loạn
vận mạch khi tiếp xúc với tác nhân kích thích, vị trí hay gặp là ngón tay và


16
bàn tay, đơi khi xuất hiện ở ngón chân, mũi và tai. Hiện tượng này gồm ba

giai đoạn:
+ Giai đoạn trắng nhợt: các đầu ngón tay trắng nhợt và tê bì do co mạch.
+ Giai đoạn xanh tím: các ngón tay tím và buốt do ứ trệ máu tại các tiểu
tĩnh mạch.
+ Giai đoạn đỏ: các đầu ngón tay nóng đỏ do giãn mạch và ứ huyết.

Hình 1.6. Các giai đoạn của hiện tượng Raynaud [85]
Giai đoạn 1: Trắng nhợt Giai đoạn 2: Xanh tím Giai đoạn 3: Đỏ
Trường hợp nặng, bệnh nhân có thể có biểu hiện của tắc mạch, hoại tử,
loét đầu chi.
1.2.3. Hệ tiêu hóa
Tổn thương của hệ tiêu hóa rất thường gặp trong XCBTT, đứng thứ 3 sau
các biểu hiện ở da và hiện tượng Raynaud [31], [33].
Gần 90% bệnh nhân XCBTT có tổn thương trên đường tiêu hóa, với một
nửa là có triệu chứng [98], [100].
Biểu hiện lâm sàng: ợ nóng, cảm giác bỏng rát sau xương ức, khó nuốt,
nặng hơn bệnh nhân nơn ra thức ăn và chất lỏng do giảm chức năng cơ thắt
vòng thực quản gây ra hiện tượng trào ngược. Mức độ khó nuốt của bệnh
nhân được đánh giá bằng câu hỏi: khó nuốt với thức ăn đặc (cơm, thịt), hay


17
thức ăn lỏng (cháo, nước). Sự rối loạn nhu động ở 2/3 dưới thực quản thường
biểu hiện bằng tình trạng giảm nhu động [43].
Soi và chụp phim thực quản thường cho thấy sự giảm dẫn đến mất hẳn
nhu động thực quản, giai đoạn muộn hơn thường có biểu hiện hẹp thực quản,
loét thực quản, Barret thực quản, hiếm hơn là ung thư thực quản [96].
Nội soi dạ dày: hình ảnh viêm dạ dày, Barret thực quản và trào ngược dạ
dày - thực quản (GERD: Gastroesophageal Reflux Disease) thường gặp. Tổn
thương dạ dày: sa dạ dày, hẹp mơn vị, có thể phối hợp với loét dạ dày khi

dùng corticoid kéo dài.
Tổn thương tại ruột non: biểu hiện bằng hội chứng kém hấp thu (10-30%
bệnh nhân). Nguyên nhân là do tình trạng giảm nhu động ruột và ứ trệ thức ăn
dẫn đến vi khuẩn phát triển tại chỗ. Biểu hiện lâm sàng: đầy hơi, chướng
bụng, táo bón, tiêu chảy, giảm cân [65].
Tổn thương tại đại tràng: giãn đại tràng gây nên hiện tượng giả tắc
nghẽn, bệnh nhân thường bị tiêu chảy, táo bón hoặc cả 2, trong đó tiêu chảy
kéo dài thường gặp, do kém hấp thu chất béo [37].
- Biểu hiện bệnh gan mật và tụy: bệnh gan mật có thể gặp là xơ gan ứ
mật tiên phát nhưng rất hiếm (2%) [53]. Bệnh tụy ít gặp.

GERD mức độ C [91]
Thực quản mất nhu động [97]
Hình 1.7. Một số tổn thương hệ tiêu hóa trong bệnh XCBTT
1.2.4. Hệ hơ hấp


18
Tổn thương phổi được tìm thấy ở 80% bệnh nhân xơ cứng bì tồn thể.
Bệnh lý phổi chỉ đứng thứ 2 sau bệnh lý về thực quản và là biến chứng nội
tạng dẫn tới tử vong cho bệnh nhân caohơn cả biến chứng thận [36].
- Bệnh phổi kẽ và tăng áp lực động mạch phổi là tổn thương phổi chính
trong bệnh XCBTT.
 Tổn thương phổi kẽ
Tỷ lệ tổn thương phổi kẽ ở bệnh nhân XCBTT là 25-90%, tùy theo từng
dân tộc và phương pháp nghiên cứu [75]. Sinh bệnh học của TTPK trong
XCBTT liên quan đến một loạt các bất thường bao gồm miễn dịch, kích hoạt
viêm và tổn thương mạch máu. Sự tương tác giữa các quá trình này dẫn đến
rối loạn hoạt hóa ngun bào sợi và khơng kiểm sốt được q trình tu sửa
của chất cơ bản ngoại bào, dẫn tới tăng lắng đọng xơ ở lưới protein ngoại bào

do tương tác giữa tế bào nội mô, tế bào đơn nhân (lymphocyte và monocyte),
nguyên bào sợi trong tình trạng mạch máu bị hoạt hóa q mức và mơ thiếu
oxy [22], [88].
Mặc dù trình tự chính xác của các triệu chứng là khơng rõ ràng, viêm
mạn tính có thể là phản ứng từ một chấn thương không rõ, được cho là đóng
vai trị quan trọng trong q trình xơ hóa [74]. Nghiên cứu dịch rửa phế quản
cho thấy có dấu ấn gen phù hợp với sự gia tăng của chemokine và thụ thể của
chemokine liên quan đến việc tập hợp các tế bào lympho T và kích hoạt đại
thực bào mạn tính, tương tác với tế bào TCD8+ chủ yếu ủng hộ q trình tiền
xơ thơng qua cytokine của Th2 là IL-4 và IL-5. Phân tích protein đã khẳng
định cytokine Th2 chiếm ưu thế trong dịch rửa phế quản của bệnh nhân
XCBT. Tổn thương vi mạch máu và tế bào nội mô được xem là các yếu tố
khởi đầu dẫn đến tăng sản xuất thrombin, endothelin-1, yếu tố tăng trưởng nội
mơ mạch máu và phân tử kết dính, do đó gây viêm [95]. Một nghiên cứu về
mơ phổi qua khám nghiệm tử thi, cho thấy sự hình thành quá mức các mao