Nghiên cứu rối loạn chức năng thất trái bằng siêu âm tim Doppler ở người cao tuổi có Shock nhiễm khuẩn tại bệnh viện đa khoa tỉnh Bình Định (FULL TEXT)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
ĐẠI HỌC HUẾ

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

BÙI VĂN TÂM

NGHIÊN CỨU RỐI LOẠN CHỨC NĂNG THẤT TRÁI
BẰNG
SIÊU ÂM TIM DOPPLER Ở NGƯỜI CAO TUỔI CĨ
SHOCK NHIỄM KHUẨN TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH
BÌNH ĐỊNH

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II


HUẾ - 2020

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN...........................................................................3
1.1. Các khái niệm.......................................................................................3
1.2. Rối loạn chức năng cơ quan trong SNK.............................................5
1.3. Đánh giá độ nặng của suy đa tạng trong SNK......................................18
1.4. Biểu hiện lâm sang của RLCN tim do SNK.....................................20
1.5. Đánh giá chức năng thất trái bằng siêu âm Doppler tim...........................23
1.6. Các nghiên cứu về chức năng tim ở BN SNK......................................30
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..........32
2.1. Đối tượng nghiên cứu.........................................................................32

2.2. Phương pháp nghiên cứu...................................................................33
2.3. Đạo đức trong nghiên cứu.................................................................44
2.4. Các thông số siêu âm tim trong nghiên cứu.....................................45
2.5. Sơ đồ nghiên cứu................................................................................46
2.6. Xử lý và phân tích sơ liệu...................................................................46
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU....................................................47
3.1. Thông tin chung..................................................................................47
3.2. Kết quả chức năng thất trái trên SAT..............................................49
3.3. Ảnh hưởng các chỉ số lên RLCN thất trái ở BN SNK.....................54
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN.............................................................................69
4.1. Thông tin chung..................................................................................69
4.2. RLCN thất trái ở BN SNK cao tuổi..................................................73
4.3. Ảnh hưởng của một số YTNC lên RLCN thất trái..........................79
KẾT LUẬN....................................................................................................87
KIẾN NGHỊ...................................................................................................89
TÀI LIỆU THAM KHẢO90


PHỤ LỤC100

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Các cơ chế làm tổn thương tế bào cơ tim trong SNK.......................8
Bảng 1.2. Thang điểm tiên lượng SOFA.........................................................20
Bảng 3.1. Phân bố BN theo tuổi......................................................................47
Bảng 3.2. Phân bố BN theo tiêu điểm nhiễm khuẩn.......................................48
Bảng 3.3. Kết quả chung nghiên cứu..............................................................48
Bảng 3.4. Tương quan SOFA và các chỉ số sinh hóa với kết quả điều trị.......49
Bảng 3.5. Kết quả chung trên SAT..................................................................49
Bảng 3.6. Phân bố BN bị RLCNTTh..............................................................50
Bảng 3.7. Tỉ lệ các thông số tâm trương.........................................................50

Bảng 3.8. So sánh các chỉ số chức năng tim ở hai nhóm hồi phục và tử vong. . .51
Bảng 3.9. So sánh kích thước ở hai nhóm hồi phục và tử vong......................52
Bảng 3.10. So sánh tỉ lệ tử vong qua thông số RLCNTr.................................53
Bảng 3.11. So sánh các chỉ số ở hai nhóm có và khơng có RLCNTh.............54
Bảng 3.12. Ảnh hưởng tăng HA với RLCNTTh.............................................54
Bảng 3.13. Ảnh hưởng mức đường với RLCNTTh........................................55
Bảng 3.14. So sánh RLCNTTh.......................................................................56
Bảng 3.15. Ảnh hưởng của thang điểm tiên lượng SOFA với RLCNTTh......56
Bảng 3.16. Ảnh hưởng của mức tăng Lactat với RLCNTTh..........................57
Bảng 3.17. Ảnh hưởng của IVC với RLCNTTh thất trái................................58
Bảng 3.18. Ảnh hưởng của tiêu điểm nhiễm khuẩn........................................59
Bảng 3.19. Ảnh hưởng của HA đến các thông số CNTTr...............................60
Bảng 3.20. Ảnh hưởng của đái đường đến các thông số CNTTr....................61
Bảng 3.21. Ảnh hưởng của Glucose máu thời điểm đến các thông số CNTTr...62
Bảng 3.22. Ảnh hưởng của thang điểm SOFA đến các thông số CNTTr........63
Bảng 3.23. Ảnh hưởng của Lactat đến các thông số CNTTr..........................64


Bảng 3.24. Ảnh hưởng của pH máu đến các thông số CNTTr:......................65
Bảng 3.25. Ảnh hưởng của IVC-C đến các thông số CNTTr.........................66
Bảng 3.26. Ảnh hưởng của K+ máu đến các thông số CNTTr:......................67
Bảng 3.27. Tỷ suất chênh các biến độc lập với tình trạng RLCNTTh thất trái
trong mơ hình hồi quy đa biến........................................................................68


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Cơ chế bệnh sinh của shock kháng trị.............................................18
Hình 1.2. Các hệ cơ quan chủ yếu được theo dõi lâm sàng trong SNK..........19
Hình 1.3. Phổ Doppler dịng chảy tâm trương qua van 2 lá và dòng chảy qua
tĩnh mạch phổi.................................................................................................28

Hình 1.4. Các giai đoạn rối loạn chức năng tâm trương thất trái....................28
Hình 2.1. Siêu âm TM đo dường kính thất trái tâm thu, tâm trương..............41
Hình 2.2. Đo đường kính IVC ở thì thở ra mũi tên xanh và xẹp khi hít vào...42
Hình 2.3. Các thơng số đo đạt nhĩ trái trên siêu âm 2D..................................42
Hình 2.4. Dịng chảy tâm trương qua van hai lá.............................................43


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố theo giới........................................................................47
Biểu đồ 3.2. Tỉ lệ RLCN thất trái trên SAT.....................................................51
Biểu đồ 3.3. So sánh tỉ lệ tử vong ở hai nhóm có và khơng có RLCNTh.......52
Biểu đồ 3.4. Ảnh hưởng ĐTĐ với RLCNTTh................................................55
Biểu đồ 3.5. Ảnh hưởng của mức pH..............................................................57
Biểu đồ 3.6. Ảnh hưởng của K+.....................................................................58


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Shock nhiễm khuẩn là bệnh lý cấp cứu thường gặp tại khoa HSCC, là
nguyên nhân hàng đầu dẫn đến suy đa tạng nếu điều trị không kịp thời và hiệu
quả, khi đó sẽ tăng nguy cơ tử vong [69]. Mặc dù đã có nhiều cơng trình
nghiên cứu trên thế giới của các tác giả về cơ chế bệnh sinh, chẩn đoán và
điều trị SNK, những hội thảo quốc tế về SNK nhằm đưa ra những hướng dẫn
về chẩn đốn và xử trí SNK, nhưng tỷ lệ tử vong của SNK vẫn còn cao từ
30% đến 50% [6], [25], [26], [34], [43], [73], [81]. SNK thực chất là tình
trạng bệnh lý mà trong đó hệ tim mạch mất khả năng duy trì được khả năng
cung cấp ơxy thỏa đáng cho tổ chức, từ đó gây nên rối loạn chức năng cơ
quan và nhanh chóng dẫn đến tử vong. Các nghiên cứu đã chứng minh một

cách rõ ràng rằng RLCN tim mạch ở BN SNK làm tăng tỉ lệ tử vong lên cao
gấp nhiều lần so với nhóm BN SNK khơng có suy biến chức năng tim mạch
[83], [84],[86]. Hướng dẫn về SNK luôn cập nhật mới từ 2004 là hướng dẫn
đầu tiên và gần đây nhất vào năm 2016, các hướng dẫn này đều tập trung vào
những cơ chế bệnh sinh, làm thế nào để phát hiện và điều trị sớm những rối
loạn huyết động và suy giảm chức năng cơ tim [24], [25], [34].
Những rối loạn huyết động và suy giảm chức năng cơ tim trong SNK biểu
hiện các triệu chứng như: mạch nhanh, HA giảm, tím, giảm oxy, tiểu ít, vơ
niệu, lactat máu tăng… Tình trạng shock sẽ tiến triển nặng lên nếu khơng được
chẩn đốn và xử trí kịp thời [25],[34],[72]. Trên lâm sàng, để phát hiện sớm và
chính xác thì những kỹ thuật thăm dị huyết động xâm nhập đã ứng dụng như
đặt catheter tĩnh mạch trung tâm theo dõi áp lực tĩnh mạch trung tâm, catheter
động mạch theo dõi huyết áp trung bình, catheter Swan-Ganz đo áp lực mao
mạch phổi bít và độ bão hòa oxy máu tĩnh mạch trộn. Tuy nhiên, những thăm
dò xâm lấn ln có những khó khăn nhất định ở BN SNK như chi phí cao, khó


2
khăn về kỹ thuật khi thực hiện trên BN shock nặng và các biến chứng của nó,
ví dụ như ở BN rối loạn đơng máu nặng, cũng như tình trạng huyết động của
BN SNK luôn luôn thay đổi nên catheter Swan-Ganz hiện nay khơng cịn được
chỉ định thường quy để thăm dò huyết động ở BN shock, hoặc phân tuyến kỹ
thuật điều trị ở các bệnh viện khác nhau [18],[20], [72],[79]. Trong khi đó các
kỹ thuật khơng xâm nhập như siêu âm Doppler tim ngày càng có nhiều tiến bộ
cho phép đánh giá chính xác và theo dõi chức năng cơ tim như phân suất tống
máu, cung lượng tim...[18],[50]. Ở Việt Nam, cả hai kỹ thuật xâm nhập và
không xâm nhập như siêu âm Doppler tim đã được ứng dụng trong chẩn đốn,
theo dõi SNK, và đã có vài nghiên cứu về một vấn đề hay một kỹ thuật trong
chẩn đoán hay điều trị SNK [1], [2], tuy nhiên những cơng trình này nghiên
cứu ở mọi lứa tuổi và chưa nghiên cứu rõ các yếu tố ảnh hưởng đến sự RLCN

tim đó, trong khi nhóm BN cao tuổi sẽ đi kèm nhiều YTNC tim mạch hơn, và
sự phát hiện sớm RLCN thất trái giúp bác sĩ lâm sàng có hướng điều trị dịch
truyền và sử dụng vận mạch tăng co bóp cơ tim như Dobutamin góp phần nâng
cao hiệu quả điều trị [11],[23],[61], [75], [86].
Với lý do trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu rối
loạn chức năng thất trái bằng siêu âm tim Doppler ở người cao tuổi có
Shock nhiễm khuẩn tại bệnh viện đa khoa tỉnh Bình Định” với các mục
tiêu sau:
1. Đánh giá chức năng tâm thu thất trái và một số thông số đánh giá chức
năng tâm trương ở bệnh nhân shock nhiễm khuẩn qua siêu âm Doppler tim.
2. Tìm hiểu ảnh hưởng một số yếu tố đến rối loạn chức năng thất trái ở
bệnh nhân Shock nhiễm khuẩn.


3

Chương 1
TỔNG QUAN

1.1. CÁC KHÁI NIỆM
ACCP (American College of Chest Physians) và SCCM (Society of
Critical Care Medicine) đưa ra định nghĩa [16]:
- Nhiễm khuẩn: Nhiễm khuẩn đặc trưng bởi đáp ứng viêm tại chổ với vi
sinh vật (vi trùng, siêu vi trùng, nấm, và ký sinh trùng) hoặc sự xâm nhập vào
mô vô khuẩn bởi những vi sinh vật này.
- Vãng khuẩn huyết: sự hiện diện của vi khuẩn sống trong máu.
- Nhiễm khuẩn huyết: sự hiện diện của vi sinh vật hoặc độc tố của nó
trong máu.
- Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân (SIRS- Systemic inflammatory
response syndrome): là hậu quả của mất điều hoà đáp ứng viêm của cơ thể khi

khơng có nhiễm khuẩn. Trên lâm sàng, ≥ 02 biểu hiện:
(1) Sốt > 38° C hay < 36°C.
(2) Nhịp tim > 90 lần/p.
(3) Nhịp thở nhanh > 20/phút; hoặc PaCO2 < 32 mmHg.
(4) BC >12.000/mm3 hay < 4000 /mm3, hoặc dạng non > 10%.
Những bất thường này chỉ có ý nghĩa khi mới xuất hiện. Thí dụ: BN
rung nhĩ có đáp ứng thất 100 lần/phút phải có thêm 2 tiêu chuẩn mới chẩn
đốn là SIRS.
SIRS có thể do nhiễm khuẩn hoặc không do nhiễm khuẩn (Bỏng, chấn
thương, viêm tuỵ cấp…).
- Nhiễm khuẩn huyết : SIRS + nhiễm khuẩn.
Năm 2001, Hội nghị quốc tế về định nghĩa sepsis đã sửa đổi thêm về
định nghĩa chính xác về huyết động của SNK:


4
- Nhiễm khuẩn huyết nặng: Nhiễm khuẩn + RLCN cơ quan hoặc giảm
tưới máu mơ:
Có ít nhất 01 biểu hiện sau:
(1) Rối loạn vận mạch (da nổi vân tím).
(2) Thời gian phục hồi mao mạch chậm hay đổ đầy mao mạch ≥ 3”.
(3) Lượng nước tiểu < 0,5mL/Kg/giờ, hoặc có điều trị thay thế thận.
(4) Lactate máu > 2 mmol/L..
(5) Thay đổi tâm thần đột ngột hay bất thường trên điện não đồ.
(6) Tăng Bilirubin trong máu (bilirubin máu toàn phần > 68 µmol/L).
(7) Tiểu cầu < 100.000/mm3
(8) Rối loạn đông máu (INR > 1,5 hoặc APTT > 60 giây) hay đông máu
nội mạch lan toả (DIC).
(9) Tổn thương phổi cấp hoặc ARDS (PaO2/ FiO2 < 300).
(10) RLCN tim qua siêu âm hoặc đo trực tiếp chỉ số tim.

- Shock nhiễm khuẩn: Nhiễm khuẩn nặng + 01 trong những biểu hiện sau
[1], [25]:
+ Tụt HA: HA tâm thu < 90 mmHg, hoặc HA tụt > 40mmHg so với
trước, hoặc HA trung bình < 60 mmHg (<80mmHg nếu BN có tăng HA trước
đó) mặc dù hồi sức dịch đầy đủ (áp lực động mạch phổi bít ≥ 12mmHg hoặc
áp lực TM trung tâm ≥ 8mmHg).
+ Hoặc cần thuốc vận mạch để duy trì HA tâm thu ≥ 90mmHg.
- Shock khơng hồi phục: shock kéo dài > 1 giờ mà không đáp ứng với
dịch và vận mạch.
- RLCN đa cơ quan (MODS): Rối loạn chức năng > 1 cơ quan cần can
thiệp để duy trì hằng định nội mơ.
Năm 2016, định nghĩa mới của Sepsis-3 được lập ra bởi các chuyên gia
ESICM-SCCM về định nghĩa lại sepsis. Khuyến cáo được gửi cho 31 Hiệp
hội để lấy ý kiến phản biện và công nhận [51].


5
NKH được định nghĩa là tình trạng đáp ứng của cơ thể (ký chủ) đối với
nhiễm khuẩn bị mất kiểm soát, gây nên RLCN của các tạng đe dọa đến tính mạng.
SNK là NKH có tụt HA, bất thường của tế bào và chuyển hóa đe dọa
nguy cơ bị tử vong, mặc dù hồi sức dịch đầy đủ, vẫn đòi hỏi thuốc co mạch để
duy trì một huyết áp trung bình (MAP) ≥ 65 mmHg và lactate > 2 mmol/L.
Như vậy sepsis 3 định nghĩa mới về sepsis và septic shock đã làm mất đi
severe sepsis của định nghĩa cũ.
Trên lâm sàng, Các BN HSCC nghi ngờ nhiễm khuẩn có thể nhận biết
nhanh chóng tại giường với quick SOFA hay (qSOFA “HAT”), với ≥ 2 các
triệu chứng:
• Hypotension – Hạ huyết áp tâm thu ≤ 100 mmHg
• Altered mental status - Trạng thái tinh thần thay đổi (Glasgow dưới 15)
• Tachypnoea – Thở nhanh, nhịp thở ≥ 22

1.2. RỐI LOẠN CHỨC NĂNG CƠ QUAN TRONG SNK
1.2.1. Rối loạn đông máu [46], [47], [70]
Một đặc điểm quan trọng của nhiễm khuẩn là làm mất cân bằng giữa
tiền đông và kháng đông, với tăng các yếu tố tiền đông và giảm các yếu tố
kháng đơng.
Nhiễm khuẩn nặng do Lipopolysaccharids hoạt hóa q trình đơng máu
thơng qua hình thành thrombin. Qúa trình này phụ thuộc vào yếu tố VII và
yếu tố mô. Yếu tố mơ là protein có trọng lượng phân tử 4,5 kD, gắn vào màng
tế bào, và không tiếp xúc với máu. Yếu tố mơ có khả năng hoạt hóa yếu tố VII
và hoạt hóa theo từng bậc của con đường đơng máu ngoại sinh.
Yếu tố VI hoạt hóa của con đường ngoại sinh có tác dụng hoạt hóa yếu
tố XI của đường nội sinh (cross- talk), thrombin hoạt hóa yếu tố VIII và XI
(feedback). Vì vậy, đường ngoại sinh có vai trị khởi đầu q trình đơng máu,
đường nội sinh có vai trị khuyếch đại q trình này.


6
Ở điều kiện bình thường, bề mặt của lịng mạch có đặc tính kháng đơng.
Trong điều kiện bệnh lý, cytokines và các protein giai đoạn cấp như CRP
( protein C reactive) giúp cho yếu tố mô tiếp xúc với bạch cầu đơn nhân, bạch
cầu đa nhân, và cả tế bào nội mơ. Điều này dẫn đến hình thành thrombin theo
con đường ngoại sinh. Ngoài ra thrombin tiếp tục được duy trì bằng đường
đơng máu nội sinh do hiện tượng bắc ngang (cross-talk) và hiện tượng ức chế
ngược (feedback). Quá trình này lan rộng gây nên đông máu rải rác trong lịng
mạch, nó làm tăng tiêu thụ các yếu tố đơng máu, dẫn đến xuất huyết tự nhiên,
tuy vậy xuất huyết nặng thường hiếm gặp (< 3%), tắc mạch do huyết khối gây
mất chức năng tuần hoàn và suy đa tạng.
Về mặt sinh lý, q trình đơng máu được cân bằng bởi một số yếu tố
chống đông tự nhiên như Antithrombin III, Protein C, Protein S, các yếu tố ức
chế con đường ngoại sinh.

Ở các BN nhiễm khuẩn nặng, các yếu tố chống đơng bị giảm tổng hợp,
do đó nồng độ các yếu tố này trong máu bị giảm. Ngược lại LPS (
Lipopolysaccharide ) và TNF-α ( yếu tố hoại tử khối u alpha- Tumor Necrosis
Factors alpha) làm tăng hiện tượng đông máu bằng cách làm giảm tổng hợp
thrombomodulin và receptor protein C của tế bào nội mô, đồng thời làm tăng
tổng hợp chất ức chế hoạt hóa plasminogen -1. Kết quả cuối cùng của 2 hiện
tượng này là làm giảm q trình tiêu sợi huyết. Do đó, có sự mất cân bằng
giữa tiền đơng và kháng đơng, và có xu hướng nghiêng về tình trạng tiền
đơng. Đơng máu là hậu quả của SNK. Ngồi tác dụng kháng đơng, protein C
cịn là cầu nối giữa q trình đơng máu và kháng viêm. Có 3 cơ chế kháng
viêm của protein C:
- Giảm sản xuất cytokines (TNF-α, IL-1).
- Ngăn cản tương tác giữa LPS với CD14.
- Ức chế đáp ứng của đại thực bào đối với LPS.
Cơ chế kháng viêm chung là ức chế di trú NF-kB vào nhân tế bào, do đó
làm giảm sản xuất cytokines.


7
1.2.2. Rối loạn chức năng tim mạch [42], [56], [63], [65], [69], [76]
1.2.2.1. Giảm chức năng tim
Chức năng tim được đánh giá chính xác nhờ catheter động mạch phổi và
SAT. Nghĩ đến mất chức năng tim khi đã bù đủ dịch và khơng có bệnh lý tim
trầm trọng trước đó, đặc trưng bởi giảm co bóp cơ tim (EF thấp). Hậu quả là
làm giãn tâm thất cuối thì tâm trương và tăng thể tích cuối thì tâm trương của
tâm thất. Điều này đòi hỏi áp lực máu đổ đầy thất lớn hơn nhằm duy trì thể
tích tống máu.
Giảm chức năng có thể gặp ở thất trái, thất phải, hoặc cả 2 thất, giảm
chức năng cả thì tâm thu lẫn tâm trương. Chức năng tim trở về bình thường
sau 7-10 ngày nếu BN đáp ứng tốt với điều trị [32], [55], [86]. Giảm khả năng

co bóp tâm thu làm hạn chế khả năng bơm máu của thất trái do vậy thể tích
nhát bóp sẽ giảm. Cơ thể sẽ bù trừ cho sự giảm thể tích nhát bóp này bằng
cách tăng thể tích thất trái cuối kỳ tâm trương nếu được hồi sức bù dịch đầy
đủ và giảm hậu tải do giãn mạch, một biểu hiện gần như ln ln có trong
SNK. Các cơ chế bù trừ này có thể làm tăng thể tích nhát bóp ngay cả khi khả
năng co bóp thất giảm. Tuy nhiên, trong SNK, giảm CNTTr thất trái cũng có
thể xuất hiện đưa đến giảm khả năng đổ đầy thất trái. Khi SNK đã tiến triển
đến mức độ đủ nặng thì sự kết hợp của giảm sức tống máu tâm thu và giảm
khả năng đổ đầy tâm trương sẽ đưa đến giảm thể tích nhát bóp, giảm động, hạ
HA sâu và SNK đe dọa tính mạng. Bệnh cơ tim do SNK xuất hiện ở khoảng
1/4 cho đến 1/2 tất cả BN người lớn có SNK [39] và cũng có thể có tần suất
cao tương tự như vậy ở trẻ em.


8
Bảng 1.1. Các cơ chế làm tổn thương tế bào cơ tim trong SNK [85]

Hai cơ chế mất chức năng tim:
* Do cơ chế ngồi tim:
- Vai trị của lưu lượng máu mạch vành:
Thiếu máu mạch vành đã được chứng minh khơng phải là yếu tố chính
gây RLCN tim do SNK. Lưu lượng máu mạch vành vẫn được đảm bảo ở BN
SNK. Tuy nhiên, nếu như HA tâm trương quá thấp do giảm trương lực mạch,
hiện tượng thiếu máu cơ tim có thể xảy ra vì HA tâm trương quyết định tưới
máu mạch vành [41].
- Vai trò của yếu tố ức chế cơ tim:
Thí nghiệm sử dụng huyết thanh được lấy từ BN SNK có khả năng làm
giảm sức căng và khả năng co của tế bào cơ tim, trái lại huyết thanh lấy từ BN
khơng bị SNK có thể hồi phục lại lực co cơ tim. Quan trọng là hiện tượng đó
khơng kéo dài đến giai đoạn hồi phục. Các cytokine như IL-1 và TNFα được

cho là những yếu tố ức chế cơ tim. Tuy nhiên các cytokine này chỉ có thể gây
ức chế cơ tim trong giai đoạn đầu của SNK, vì nồng độ IL-1 và TNFα trong
huyết thanh trở về giá trị bình thường 48 giờ sau khi khởi phát SNK. Nghiên
cứu trong ống nghiệm lấy tế bào cơ tim từ động vật gây SNK bằng nội độc tố,


9
thấy yếu tố ức chế co cơ cũng giống như đo trong cơ thể mặc dù không tiếp
xúc trực tiếp với huyết tương. Điều đó chứng minh rằng cơ chế tại cơ tim có
vai trị gây RLCN tim do SNK dù có hay khơng sự hiện diện của chất ức chế
cơ tim trong hệ thống tuần hoàn [53],[58], [83],[84].
- Nội độc tố.
Nội độc tố hình thành do sự ly giải vi khuẩn Gram âm. Sau tiêm nội độc
tố cho những người tình nguyện ba giờ, xuất hiện tình trạng rối loạn huyết
động điển hình của SNK: tăng nhịp tim, tăng CI và giảm SVR. Điều trị bằng bù
dịch, có biểu hiện giảm EF và chức năng thất trái. Ở những BN SNK có sự
hiện diện của Toll-like receptor-4 trên các đại thực bào và bạch cầu đa nhân
trung tính gây ra RLCN cơ tim thơng qua con đường giải phóng TNF-α [34],
[41].
- Nitric oxide (NO).
NO có thể được coi là "con dao hai lưỡi" vì nó có cả tác dụng có lợi và
bất lợi với chức năng tim. NO được sản xuất từ tất cả các loại tế bào cơ tim và
có nhiều tác dụng sinh lý trong điều hịa hệ tim mạch. Chức năng tim được
điều chỉnh thông qua cả hai hiệu ứng mạch máu phụ thuộc và độc lập. NO
cịn có tác dụng trực tiếp trên co bóp tim, dưới sự điều hòa của của trương lực
mạch vành và thrombogenicity. Enzyme nitric oxide synthases (NOS) tham
gia vào quá trình tổng hợp NO. Họ enzyme này chuyển arginine thành
citrulline và NO trong phản ứng có sự tham gia của NADPH và oxy. NOS tồn
tại dưới 3 dạng khác nhau: NOS1 neuron (NOS1), NOS2 cảm ứng (NOS2) và
NOS3 nội mô (NOS3). Ở BN SNK, NOS2 nhanh chóng được tạo ra tại tế bào

cơ tim khi tiếp xúc với các cytokine tiền viêm, dẫn đến tăng NO cấp. Ở nồng
độ thấp NO có thể làm tăng chức năng thất trái, nhưng tăng quá mức NOS2
và tổng hợp quá mức NO sẽ làm giảm chức năng co bóp cơ tim [83].
Những tác dụng phụ của NO trên chức năng cơ tim có thể thứ phát do
peroxynitrite là chất được tạo ra từ phản ứng khuếch tán- kiểm soát giữa NO


10
và các gốc tự do, anion superoxide. Khi peroxynitrite tương tác với chất béo,
DNA, protein sẽ gây độc với tế bào. Nồng độ cao của NO cũng gây ra hiện
tượng các tế bào cơ tim chết theo chương trình [34], [41], [67], [74].
- Mất chức năng tế bào nội mô: [19], [54].
Tế bào nội mơ có nhiều chức năng sinh lý:
- Điều hòa trương lực mạch máu.
- Tham gia vào q trình đơng máu.
- Có vai trị điều hịa đáp ứng miễn dịch: Tế bào nội mô sản xuất ra một
số yếu tố trung gian vận mạch như NO, prostacyclins, endothelin. NO được
tổng hợp từ a.amin L- arginin nhờ men tổng hợp NO(men nitric oxide
synthase – NOS). NO là một chất khí có trọng lượng phân tử thấp, có khả
năng khuyếch tán cao qua màng sinh học. Khi được tạo ra, NO sẽ khuyếch tán
vào tế bào cơ trơn mạch máu, sản xuất ra GMPv gây dãn mạch trực tiếp. NOS
của tế bào nội mơ có 2 dạng đó là men tổng hợp NO thiết lập (constutive NOS
- cNOS) và men tổng hợp NO cảm ứng (inductible NOS - iNOS).
Về mặt sinh lý, cNOS cũng chính là NOS của tế bào nội mô (epithelial
NOS - eNOS) chỉ sản xuất một lượng nhỏ NO có tác dụng giữ hệ mạch máu
trong tình trạng dãn mạch vì vậy điều hịa huyết áp và tưới máu mơ, ngăn cản
kết dính tiểu cầu và bạch cầu đa nhân trung tính, số lượng iNOS chỉ hình
thành rất ít.
Trong nhiễm khuẩn, iNOS được kích thích bởi nội độc tố, vi khuẩn gram
(+), cytokines tiền viêm như: TNF-α, IL-1β, IL-6, INF-γ, adenosin. Tác động

của chúng không phụ thuộc vào nồng độ Ca 2+, cho phép tổng hợp liên tục một
lượng lớn NO và làm dãn mạch. Ngoài ra NO còn bất hoạt men
metalloproteins (tham gia trong chu trình krebs, phân giải đường, men AND
reductase, AND oleminase) hậu quả là:
- Làm thiếu năng lượng tế bào.


11
- Tổn thương cấu trúc của axit nucleic dẫn đến chết tế bào.
Bề mặt tế bào nội mơ bình thường được chống đơng do có Heparin sulfat
trên bề mặt, tăng giải phóng yếu tố hoạt hóa plasminogen, tăng sản xuất
protein C. Tuy vậy, nhiễm khuẩn có xu hướng làm mất cân bằng đơng máu,
tăng tình trạng tiền đơng. Các tế bào nội mơ mạch máu đóng vai trị cực kỳ
quan trọng trong sản xuất các chất hoạt mạch điều hòa kháng lực ngoại biên.
Tuy nhiên chức năng này cũng bị suy giảm và rối loạn nặng trong SNK. Có
thể nói RLCN tế bào nội mơ là q trình sinh lý bệnh cốt lõi trong bệnh sinh
của RLCN cơ tim do NKH/ SNK. [53]
* Do cơ chế tại tim:
- Vai trò của sự giảm đáp ứng receptor β1 adrenergic.
Theo con đường sinh lý β1-receptor làm tổng hợp AMP vòng từ adenylate
cyclase. AMP vịng kích thích những tín hiệu dẫn truyền trong tế bào, làm giải
phóng Ca ++ từ những lưới cơ vào trong cytosol và cuối cùng làm co tế bào cơ
tim. Trong quá trình SNK, sự giảm số lượng β1-receptor và hoạt tính của
adenylate cyclase. Ở những BN SNK, Silveman thấy dobutamin không làm
tăng CO và isoprotenerol không làm tăng AMP vịng, nhưng trái lại những tác
dụng đó khơng quan sát thấy ở những BN NKH khơng có shock.
Những sự thay đổi đó dường như xảy ra trong cả quá trình shock. Sự
tăng hiệu quả tác dụng inotrop lên β1 xuất hiện trong vịng 12 giờ đầu tiên, có
lẽ là kết quả của β1-receptor ngoại lai tại bề mặt tế bào cơ tim. Sau 36 giờ
đầu, tác dụng inotrop đã thay đổi, có thể là do β1-receptor nội sinh [34],[41].

- Vai trò của sự giảm nhạy cảm của sợi cơ tim với calcium.
Sự co cơ tim cần ion calcium kết hợp với phức hợp troponin, đặc biệt là
troponin C. Sự tương tác giữa ion calcium với troponin C, dẫn đến sự thay đổi
cấu tạo của troponin I, sẽ giải phóng ra actin, cho phép tạo thành cầu nối actin và
myosin và cuối cùng là co bóp cơ tim. Tavernier thấy sự nhạy cảm với calcium
của sợi cơ tim giảm trong q trình SNK. Sự phosphoryl hóa protein của


12
troponin I, tại vị trí mà bình thường ion calcium gắn với với phức hợp troponin,
gây giảm khả năng hoạt hóa co sợi cơ tim của calcium [34], [41], [84].
- Vai trị của sự chết theo chương trình (Appoptosis).
Sự chết theo chương trình khơng chỉ do NO và peroxynitric gây độc tế
bào trực tiếp mà cịn do cytokine hoạt hóa caspaces. Ức chế caspases có thể
phịng ngừa hồn tồn RLCN cơ tim do nội độc tố ở vật thí nghiệm. Suy
chức năng cơ tim do caspases có thể giải thích bằng sự phá hủy cả sợi cơ tim
và mất điều hịa cân bằng nội mơi calcium. Tuy nhiên, RLCN tim trong SNK
có thể hồi phục được, nên q trình chết theo chương trình chỉ đóng một vai
trị nhỏ [34],[35]. Các chiến lược trị liệu nhằm mục đích ức chế apoptosis
trong các mơ hình động vật nhiễm trùng huyết đã dẫn đến cải thiện chức
năng tim mạch [86].
Tóm lại thay đổi huyết động trong SNK được đặc trưng bởi giảm thể tích,
shock tim hoặc shock rối loạn phân bố. Trong giai đoạn sớm của sepsis, gia
tăng sự rò rỉ của mao mạch, giảm trương lực mạch gây nên giảm lượng máu trở
về tim, làm giảm cung lượng tim. Kết quả, tăng đáp ứng của hệ giao cảm: tăng
nhịp tim, phục hồi HATB bằng cách co mạch để tăng lượng máu về tim.
Tuy nhiên sự co mạch không thể diễn ra đặc hiệu trong sepsis bởi vì
mạch máu mất khả năng đáp ứng. Vì vậy HA bình thường chỉ có thể duy trì
bằng tăng CO, quan trọng hơn nữa HA bình thường khơng có nghĩa là huyết
động sẽ ổn định. Thêm vào đó, sự co giãn của hệ thống mạch tự điều hịa

dịng máu để đối phó với tình trạng tụt HA. Sự đáp ứng của cơ thể chủ với
tình trạng rối loạn huyết động bằng cách tăng CO cũng bị hạn chế do hiện
tượng tăng giải phóng cytokine thứ phát trong đáp ứng viêm gây nên ức chế
cơ tim. Hậu quả cuối cùng của những thay đổi đó là giảm thể tích nhát bóp và
phân suất tống máu [25],[34], [41].
1.2.2.2. Mất chức năng mạch máu


13
Trong shock tim hoặc shock giảm thể tích, co mạch là cơ chế bù trừ để
tránh tụt HA. Ngược lại, hiện tượng giãn mạch xảy ra trong SNK.
Tế bào nội mơ giữ vai trị quan trọng trong điều hịa trương lực mạch máu
đó là sự co và giãn mạch, chúng giải phóng một số chất vận mạch như NO và
endothelin. Nhiễm khuẩn nặng làm tăng sản xuất NO, làm giãn mạch mạnh.
- Cơ chế tác dụng gây giãn mạch của NO:
+ Hoạt hóa men phosphatase chuỗi nhẹ của sợi myosin: NO hoạt hóa
men kinase, qua tương tác với men myosin phosphatase sẽ khử phosphoryl
hóa myosin, vì vậy gây giãn mạch.
+ Hoạt hóa kênh K+ATP làm mở kênh này, K+ từ nội bào đi ra ngoại bào,
dẫn đến quá trình khử cực màng tế bào. Quá trình này ngăn cản Ca ++ đi vào
nội bào qua kênh Ca++ do đó nồng độ Ca2+ nội bào giảm xuống, nên khơng
phosphoryl hóa chuỗi nhẹ của sợi myosin. Hậu quả là làm giãn cơ. Ngồi ra
kênh này cũng bị hoạt hóa bởi một số yếu tố: giảm oxy, giảm nồng độ ATP
nội bào, tăng H+, tăng lactate, và bởi một số chất như: peptide lợi niệu nhĩ,
calcitonin, adenosin. Nồng độ các chất này tăng trong SNK.
+ Hoạt hóa kênh K+, đặc biệt là kênh K+ nhạy cảm với Ca2+ (kênh Kca2+).
Kênh này làm giảm hiệu quả thuốc co mạch norepinephrine. Norepinephrine
làm tăng Ca2+ trong nội bào đồng thời cũng làm mở kênh Kca2+, do đó K+ sẽ đi
ra ngoại bào, gây quá khử cực màng tế bào, nên tránh được tình trạng co mạch.
Tế bào nội mơ cịn điều hịa trương lực mạch máu, đảm bảo dịng máu

đến các cơ quan. Tuần hồn vành có nhiệm vụ điều chỉnh nhanh cung cấp oxy
cơ tim do tăng nhu cầu tiêu thụ oxy cơ tim.
1.2.2.3. Rối loạn chức năng vi tuần hồn
Trong SNK có tình trạng giảm oxy mơ, tăng lactate và toan chuyển hóa.
Ngun nhân giảm oxy mô là do suy giảm lưu thông máu trong vi tuần hoàn,
mặc dù đã bù đủ dịch nhằm đảm bảo thể tích tuần hồn.


14
Giảm oxy máu làm xuất hiện nhiều đơn vị tuần hoàn yếu, do tăng nhạy
cảm với sự giảm oxy máu kéo dài. Điều này dẫn đến tăng shunt vi tuần hồn.
Các mạch máu trong shunt vi tuần hồn có dịng chảy cao, tuy nhiên khả năng
lấy oxy rất thấp. Các mạch máu cịn lại có dịng chảy bình thường nhưng có
khả năng lấy oxy rất cao. Tuy nhiên cơ chế bù trừ này khơng đủ để duy trì
cung cấp oxy cho tất cả các vùng.
Lactate là một thông số chuyển hóa quan trọng, trước đây được xem là có
liên quan đến giảm tưới máu và thiếu oxy trong RLCN tuần hoàn cấp [13]. Trên
thực tế, tăng lactate máu dai dẳng là yếu tố tiên lượng bất lợi mạnh mẽ trong các
trạng thái shock, và ngược lại, việc giảm nồng độ lactate trong q trình hồi sức
có liên quan đến việc tăng cường sự thay đổi theo hướng hồi phục và được coi là
một dấu hiệu của tái tưới máu. Các bằng chứng cho thấy lactate là một dấu hiệu
rất mạnh mẽ về tính nghiêm trọng của bệnh tật trong tất cả các tình huống căng
thẳng sinh lý. Trong SNK, nó là một yếu tố tiên đoán đầy sức mạnh về tỷ lệ tử
vong. Trong thử nghiệm ARISE gần đây, dữ liệu được thu thập theo thời gian về
mức lactate theo ngẫu nhiên [31]. Khoảng một phần ba BN được phân ngẫu
nhiên do tăng lactate máu độc lập và so sánh với những BN được phân ngẫu
nhiên do tụt huyết áp độc lập. Mặc dù tuổi và nguồn nhiễm trùng tương tự nhau,
BN tăng lactate máu độc lập có nguy cơ tử vong ở ngày 90 cao gấp 1.7 lần và ít
có khả năng rời khỏi ICU và bệnh viện dưới dạng sống sót. Vì những lý do này,
việc đánh giá lactate được khuyến cáo là một phần cơ bản trong việc theo dõi

BN nguy kịch. Hơn nữa, tăng lactate máu đã được đưa vào định nghĩa mới nhất
về SNK [51]. Tăng lactate kèm nhiễm toan chuyển hóa gọi là toan lactic, ngược
lại tăng lactate mà khơng có nhiễm toan gọi là tăng lactat máu. Toan lactic khi có
nhiễm toan chuyển hóa kèm lactate máu > 5 mmol/L, gặp ở BN nhiễm khuẩn
huyết nặng và SNK. Lactate tạo ra do giảm vận chuyển oxy và tăng nhu cầu oxy
mô, giảm oxy tế bào, và do vậy, sự hiện diện của tăng lactate máu và toan lactic
nhằm đánh giá tổn thương tưới máu và oxy hóa mơ.


15
1.2.3. RLCN hô hấp
Tổn thương tế bào nội mô mạch máu phổi trong SNK gây rối loạn dòng
máu vi mạch và tăng tính thấm vi mạch, dẫn đến phù khoảng kẽ và phế nang
[1]. Giảm Oxy máu – giảm áp suất riêng phần oxy động mạch (PaO2) là dấu
hiệu đặc trưng của RLCN phổi ở BN SNK và có bằng chứng lâm sàng là tăng
thơng khí có thể làm giảm PaCO2. Hậu quả của nhiễm kiềm hơ hấp có thể
trầm trọng thêm nếu đi cùng nhiễm toan chuyển hóa. Điều trị cho RLCN hô
hấp là liệu pháp oxy và thông khí nhân tạo khi cần thiết [46].
1.2.4. Rối loạn tiêu hóa
Các bất thường tuần hồn của nhiễm khuẩn huyết làm suy giảm khả
năng bảo vệ bình thường của ruột, cho phép thẩm lậu vi khuẩn và nội độc tố
vào tuần hồn (có thể thơng qua hệ bạch huyết hơn là qua đường tĩnh mạch
cửa) và tăng đáp ứng của nhiễm khuẩn [46]. Ở BN nặng, thành phần và tính
đa dạng của hệ vi sinh vật đường ruột bị thay đổi nhiều thông qua một loạt
các yếu tố, bao gồm tổn thương do thiếu oxy và sử dụng kháng sinh, thuốc ức
chế bơm proton, thuốc vận mạch hoặc cho ăn đường tĩnh mạch…
1.2.5. RLCN gan
Gan đóng vai trị quan trọng chống đỡ của vật chủ, RLCN gan góp phần
khởi động quá trình tiến triển của nhiễm khuẩn. Những bất thường về chức
năng gan chủ yếu được phản ánh bởi tăng nồng độ bilirubin hoặc

transaminase, mặc dù các chất này cũng có thể được giải phóng bởi cơ quan
khác, chẳng hạn như cơ bắp [46]. Tổ chức lưới nội mơ đóng vai trò làm sạch
vi khuẩn và các sản phẩm của vi khuẩn đi từ hệ tiêu hóa vào tĩnh mạch cửa.
RLCN gan làm giảm việc loại bỏ những nội độc tố của vi khuẩn, ngăn ngừa
phản ứng cytokin thích hợp tại chỗ và cho phép những sản phẩm viêm vào
trực tiếp hệ tuần hoàn [21].


16
1.2.6. RLCN thận
SNK thường kèm với suy thận cấp do hoại tử ống thận cấp do hạ HA và
hoặc thiếu oxy tế bào nội mạc, có thể thứ phát sau SNK nhưng đơi khi cũng
do giảm thể tích tuần hồn. Hạ HA, co mạch thận do tăng sản xuất endothelin
và giảm sản xuất NO, giải phóng cytokin, hoạt hóa bạch cầu trung tính do nội
độc tố của vi khuẩn đóng vai trò trong tổn thương thận. Tỷ lệ tử vong thường
tăng ở những BN SNK có suy thận kèm theo [21],[46].
1.2.7. RLCN hệ thần kinh
RLCN não trong SNK được đặc trưng bởi thay đổi tình trạng tri giác,
bao gồm mất phương hướng và lú lẫn, mặc dù các dấu hiệu thần kinh khu trú
thường khơng có, nhưng các bất thường trên điện não đồ thường xuất hiện
[46]. Biến chứng hệ thần kinh trung ương thường gặp ở BN SNK, xuất hiện
trước khi suy những tạng khác. Biểu hiện bệnh não do nhiễm khuẩn và bệnh
lý thần kinh ngoại vi. RLCN thần kinh có thể do rối loạn chuyển hóa và thay
đổi tín hiệu tế bào do chất trung gian viêm. RLCN hàng rào máu não cho
phép thâm nhiễm bạch cầu đa nhân, nhiễm độc, vận chuyển chủ động cytokin
qua hàng rào máu não.
1.2.8. RLCN khác
1.2.8.1. Suy thượng thận cấp cấp trong SNK [15],[17], [48], [49]
Nhiễm khuẩn nặng và SNK sẽ đi cùng hoạt hóa trục vùng dưới đồituyến yên- tuyến thượng thận. Sự hoạt hóa này là cần thiết để sữa chữa tình
trạng stress của cơ thể, đó là sự tăng nồng độ Cortisol trong máu. Cortisol là

hormone cần thiết cho chức năng bình của mọi tế bào, là mắc xích quan trọng
trong chuyển hóa protid – lipid - đường, tổng hợp và hoạt hóa receptor
adrenergic, duy trì trương lực mạch máu, tính thấm thành mạch, gia tăng hiệu
quả tác dụng của thuốc vận mạch trên lâm sàng…


17
Tuy nhiên, có một vài cơ chế làm suy giảm đáp ứng sinh lý của trục này
trên BN nặng, đặc biệt SNK, dẫn đến tăng nồng độ Cortisol máu không đầy
đủ, và những tình huống này được xem như STT cấp. Cơ chế của nó được đề
cập do giảm tổng hợp và phóng thích corticotropin, cortisol do các cytokin và
các hóa chất trung gian, yếu tố hoại tử mơ α trong suốt quá trình SNK…
1.2.8.2. Tăng đường huyết phản ứng [9], [57], [78]
Những BN nặng cũng như BN SNK thường có biểu hiện tăng đường
huyết và kháng Insulin, tình trạng này khơng phụ thuộc vào việc BN có tiền
sử ĐTĐ hay không. Trước đây người ta quan niệm rằng, phản ứng này phù
hợp với tình trạng tăng chuyển hóa trong SNK và có lợi cho q trình diễn
tiến bệnh. Tuy nhiên, những nghiên cứu gần đây thì cho kết quả hồn tồn
ngược lại. Những BN nặng có sự tương quan thuận giữa sự tăng lên yếu tố
tăng trưởng giống insulin (Insulin- like- growth- factor – IGF), protein gắn
với IGF và tỉ lệ tử vong.
Tình trạng stress nói chung, SNK nói riêng làm tăng nồng độ các
hormon có liên quan đường huyêt như glucagon, adrenalin, cortisol, GH và
các cytokin. Các hormon trên gây tăng đường huyết thông qua việc tăng sản
xuất Gluocose ở gan và giảm hấp thu glucose ở ngoại biên. Các cytokin, là
các chất trung gian trong quá trình đáp ứng viêm hệ thống, có thể gây tăng
đường huyết thơng qua việc kích thích giải phóng các hormon trong stress.
Tác dụng sớm của tình trạng tăng đường huyết lên cơ thể đó là tình trạng
mất cân bằng nước và điện giải (thông qua glucose niệu và mất nước), RLCN
miễn dịch và thúc đẩy tình trạng viêm. Các thực nghiệm cho thấy tình trạng

tăng đường huyết sẽ gây RLCN bạch cầu (khả năng thực bào và diệt vi
khuẩn), thêm vào đó, tình trạng tăng đường huyết cịn ảnh hưởng chức năng
của bổ thể do glucose trong quá trình gắn với bổ thể đã tranh chấp với khả
năng gắn với vi khuẩn của bổ thể.


18

Hình 1.1. Cơ chế bệnh sinh của shock kháng trị [76]
BN bị shock thường bị suy tuyến thượng thận tương đối, tăng đường
huyết và hạ canxi máu, tất cả đều có tác dụng làm giảm hiệu quả của thuốc
vận mạch catecholamine. Ở những BN nguy kịch, điều này có thể phức tạp
hơn do bệnh cơ tim do stress, hoặc thuốc vận mạch catecholamine được sử
dụng để chống lại trạng thái shock. RLCN tâm thu và tâm trương thất trái và
phải có thể ảnh hưởng đến tiền tải, đáp ứng với bù dịch và đáp ứng với thuốc
vận mạch [76].
1.3. ĐÁNH GIÁ ĐỘ NẶNG CỦA SUY ĐA TẠNG TRONG SNK
Mặc dù bất kỳ cơ quan nào cũng có thể bị ảnh hưởng trong SNK [33],
[46],[69], nhưng thực tế sáu hệ cơ quan thường được đánh giá trong thực
hành lâm sàng và dã được nghiên cứu rộng rãi nhất là tim mạch, hô hấp, thận,
thần kinh, huyết học và gan, phần lớn là do dễ dàng khảo sát chức năng các
cơ quan này (hình 1.3).


19
Sự thay đổi trong mỗi hệ cơ quan có thể từ RLCN nhẹ đến suy cơ quan
hoàn toàn, điều quan trọng là, bất kỳ cơ quan nào cũng có thể suy nhưng việc
sử dụng từ suy khơng có nghĩa là chức năng bị thay đổi khơng thể phục hồi.
Ví dụ, nhiều BS lâm sàng thích sử dụng thuật ngữ “RLCN thận” trong trường
hợp nhẹ và “suy thận” khi nặng hơn.

RLCN của một cơ quan là rất hiếm, một phần là do sự tồn tại của tương
tác cơ quan- cơ quan làm cho suy cơ quan này gây RLCN của một cơ quan
khác. Hậu quả là chức năng của một số hệ cơ quan thường bị phá vỡ đồng
thời [81]. Mức độ suy cơ quan có thể ảnh hưởng đến kết cục, và số lượng các
cơ quan bị ảnh hưởng càng nhiều thì tỉ lệ tử vong càng cao. Nếu bắt buộc
đánh giá khách quan RLCN cơ quan, có thể sử dụng thang điểm tiên lượng
SOFA [82]. Mặt dù điểm SOFA được phát triển như một thước đo mức độ
nặng của RLCN cơ quan, nhưng cũng có giá trị tiên lượng và đã được sử
dụng cho mục đích này trong nhiều nghiên cứu.

Hình 1.2. Các hệ cơ quan chủ yếu được theo dõi lâm sàng trong SNK [46]