TRẦN MINH sơn NGHIÊN cứu bào CHẾ VIÊN nén NIFEDIPIN GIẢI PHÓNG kéo dài THEO cơ CHẾ bơm THẨM THẤU KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN MINH SƠN

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
NIFEDIPIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2021


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN MINH SƠN
1601674

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
NIFEDIPIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn: 1. PGS.TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
2. ThS. Phạm Văn Hùng
Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược

HÀ NỘI – 2021

LỜI CẢM ƠN
Với lịng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn tới PGS.TS. Nguyễn
Thị Thanh Duyên và ThS. Phạm Văn Hùng đã tận tình hướng dẫn, cho tôi những lời
khuyên vô cùng quý giá, giúp đỡ tơi thực hiện và hồn thành khố luận tốt nghiệp này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu Nhà trường cùng các thầy cô giáo các Bộ
môn, đặc biệt là các thầy cô, anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Công Nghiệp Dược - Trường
Đại học Dược Hà Nội đã tận tình giảng dạy cho tơi những kiến thức quý báu trong
những năm học qua cũng như trong q trình làm khố luận tốt nghiệp.
Tơi xin dành sự biết ơn sâu sắc nhất tới bố mẹ tơi và những người thân trong gia
đình vì sự u thương, ủng hộ vô điều kiện trên mọi bước đường để tơi có được ngày
hơm nay.
Xin cảm ơn sự giúp đỡ của của bạn bè đã gắn bó, chia sẻ giúp tơi vượt qua những
khó khăn trong suốt thời gian học tập, nghiên cứu và thực hiện khóa luận.

Hà Nội, ngày 08 tháng 06 năm 2021
Sơn

Trần Minh Sơn


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ .....................................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN .............................................................................................. 2
1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ THUỐC GPKD ...................................................................... 2
1.1.1.

Khái niệm về thuốc GPKD .............................................................................. 2

1.1.2.

Ưu, nhược điểm của thuốc GPKD ................................................................... 2

1.1.3.

Một số hệ GPKD dùng qua đường uống .......................................................... 3

1.2. HỆ BƠM THẨM THẤU ...................................................................................... 3
1.2.1.

Khái niệm và phân loại .................................................................................... 3

1.2.2.

Hệ bơm thẩm thấu kéo - đẩy ............................................................................ 4

1.2.3.

Các nghiên cứu bào chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy .......................................... 9

1.3. TỔNG QUAN VỀ NIFEDIPIN ......................................................................... 12
1.3.1.

Cơng thức cấu tạo ........................................................................................... 12

1.3.2.

Tính chất hố lý, độ ổn định và đặc tính sinh dược học ................................ 13

1.3.3.

Tác dụng dược lý ............................................................................................ 13

1.3.4.

Một số chế phẩm nifedipin trên thị trường .................................................... 14

CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU .................................................................................................................. 15
2.1. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ .............................................................................. 15
2.1.1. Nguyên liệu ........................................................................................................ 15
2.1.2. Thiết bị ............................................................................................................... 16
2.1.3. Chế phẩm đối chiếu ........................................................................................... 16
2.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU ............................................................................... 16
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..................................................................... 17
2.3.1. Phương pháp bào chế ......................................................................................... 17
2.3.2. Phương pháp đánh giá ....................................................................................... 19
2.3.3. Phương pháp xử lý số liệu và trình bày kết quả ................................................ 24


CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ..................................... 25
3.1. Kết quả xây dựng và thẩm định một số chỉ tiêu của phương pháp định lượng
nifedipin ............................................................................................................................. 25
3.2. Nghiên cứu xây dựng công thức viên nén nifedipin GPKD theo cơ chế bơm
thẩm thấu kéo đẩy ............................................................................................................ 28
3.2.1. Kết quả xử lý dược chất ..................................................................................... 28
3.2.2. Độ hoà tan của viên đối chiếu............................................................................ 29

3.2.3. Lựa chọn polyme cho lớp dược chất và lớp đẩy................................................ 30
3.2.4. Nghiên cứu ảnh hưởng của tỷ lệ polyme trong 2 lớp của viên nhân đến tốc độ
giải phóng dược chất .................................................................................................... 32
3.2.5. Nghiên cứu ảnh hưởng của tỷ lệ kali clorid đến tốc độ giải phóng dược chất .. 34
3.2.6. Nghiên cứu ảnh hưởng của độ dày màng bao đến tốc độ giải phóng dược
chất.............. ................................................................................................................ 36
3.2.7. Nghiên cứu ảnh hưởng của kích thước miệng giải phóng đến tốc độ giải phóng
dược chất ...................................................................................................................... 38
3.2.8. Nghiên cứu ảnh hưởng của pH môi trường đến khả năng giải phóng dược
chất.......... ..................................................................................................................... 39
3.3. Đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng cho viên nén nifedipin GPKD 24 giờ ..... 41
3.3.1. Đánh giá mẫu viên CT5 ..................................................................................... 41
3.3.2. Đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng cho viên nén nifedipin GPKD 24 giờ ........ 43
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ.......................................................................................... 45
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
ASTT
CA
DC
ĐHT
GP
GPKD
HCl
HPC
HPMC
Kl
KTTP

MeOH
MgSt
MW
NaLS
PEG
PEO
PPOP
PVP K30
R2hc
RSD
SD
STT
T1/2
TB
TCCS
TD
Tlag
TLTK
USP
VĐC

Áp suất thẩm thấu
Cellulose acetat
Dược chất
Độ hồ tan
Giải phóng
Giải phóng kéo dài
Acid hydrocloric
Hydroxypropyl cellulose
Hydroxypropyl methylcellulose

Khối lượng
Kích thước tiểu phân
Methanol
Magnesi stearat
Molecular weight (khối lượng phân tử)
Natri lauryl sulfat
Polyethyl glycol
Polyethylene oxid
Push-pull osmotic pump (bơm thẩm thấu kéo đẩy)
Polyvinyl pyrrolidon K30
R2 hiệu chỉnh
Relative standard deviation (độ lệch chuẩn tương đối)
Standard deviation (độ lệch chuẩn)
Số thứ tự
Thời gian bán thải
Trung bình
Tiêu chuẩn cơ sở
Tá dược
Thời gian tiềm tàng
Tài liệu tham khảo
Dược điển Mỹ
Viên đối chiếu


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1. Một số chế phẩm chứa nifedipin trên thị trường...................................................14
Bảng 2.1. Nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu .............................................................. 15
Bảng 2.2. Thiết bị sử dụng trong nghiên cứu ..................................................................... 16
Bảng 2.3. Thành phần của viên nhân ................................................................................. 17
Bảng 3.1. Tóm tắt kết quả thẩm định tính đặc hiệu............................................................25

Bảng 3.2. Sự phụ thuộc của mật độ quang theo nồng độ nifedipin đo ở bước sóng 237 nm
............................................................................................................................................ 26
Bảng 3.3. Tóm tắt kết quả thẩm định độ đúng ................................................................... 27
Bảng 3.4. Tóm tắt kết quả thẩm định độ lặp lại ................................................................. 27
Bảng 3.5. Phân bố kích thước tiểu phân nifedipin ............................................................. 28
Bảng 3.6. Tỷ lệ nifedipin giải phóng từ viên đối chiếu Adalat LA .................................... 29
Bảng 3.7. Kết quả phân tích dữ liệu đánh giá khả năng giải phóng dược chất của VĐC trong
khoảng từ 1-12 giờ.............................................................................................................. 30
Bảng 3.8.Thành phần công thức các mẫu viên CT1, CT2, CT3, CT4 ............................... 30
Bảng 3.9. Tỷ lệ dược chất giải phóng từ mẫu viên CT1, CT2, CT3, CT4 ......................... 31
Bảng 3.10. Thành phần các mẫu viên CT3, CT5, CT6, CT7 có tỷ lệ polyme khác nhau .. 32
Bảng 3.11. Tỷ lệ dược chất giải phóng từ mẫu viên CT3, CT5, CT6, CT7 ....................... 33
Bảng 3.12. Thành phần công thức các mẫu viên CT5, 8, 9, 10 có tỷ lệ KCl khác nhau .... 34
Bảng 3.13. Tỷ lệ dược chất giải phóng từ mẫu viên CT5, CT8, CT9, CT10 ..................... 35
Bảng 3.14. Tỷ lệ dược chất giải phóng từ mẫu viên CT5, CT11, CT12 ............................ 37
Bảng 3.15. Tỷ lệ dược chất giải phóng từ mẫu viên CT5, CT13, C14 .............................. 38
Bảng 3.16. Tỷ lệ dược chất giải phóng từ mẫu viên CT5 trong 3 môi trường ................... 40
Bảng 3.17. Lực gây vỡ viên của viên nhân ........................................................................ 41
Bảng 3.18. Độ đồng đều khối lượng viên........................................................................... 41
Bảng 3.19. Độ đồng đều khối lượng viên sau bao màng ................................................... 42
Bảng 3.20. Kích thước miệng giải phóng dược chất của viên sau bao màng .................... 42
Bảng 3.21. Khả năng giải phóng dược chất của VĐC và CT5 .......................................... 43
Bảng 3.22. Kết quả phân tích dữ liệu đánh giá khả năng giải phóng dược chất của mẫu viên
lựa chọn (CT5) trong 1-12 giờ............................................................................................ 43
Bảng 3.23. Một số chỉ tiêu chất lượng đề xuất cho viên nén nifedipin GPKD .................. 44


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Q trình giải phóng dược chất của bơm thẩm thấu kéo - đẩy............................5
Hình 1.2. Cơng thức cấu tạo của nifedipin.........................................................................12

Hình 3.1. Phổ hấp thụ UV của nifedipin ............................................................................ 26
Hình 3.2. Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc của mật độ quang theo nồng độ ......................... 26
Hình 3.3. Đồ thị biểu diễn sự ảnh hưởng của KTTP đến tốc độ hoà tan của nifedipin ..... 28
Hình 3.4. Đồ thị giải phóng dược chất của viên đối chiếu Adalat LA trong dung dịch đệm
HCl pH 1,2 chứa 0,5% NaLS ............................................................................................. 29
Hình 3.5. Đồ thị giải phóng dược chất của các mẫu viên CT1, CT2, CT3, CT4 ............... 31
Hình 3.6. Đồ thị giải phóng dược chất của các mẫu viên CT3, CT5, CT6, CT7 ............... 33
Hình 3.7. Đồ thị giải phóng dược chất của các mẫu viên CT5, CT8, CT9, CT10 ............. 34
Hình 3.8. Đồ thị giải phóng dược chất của các mẫu viên CT5, CT11, CT12 .................... 37
Hình 3.9. Đồ thị giải phóng dược chất của các mẫu viên CT5, CT13, CT14 .................... 39
Hình 3.10. Đồ thị giải phóng dược chất của mẫu viên CT5 trong các môi trường ............ 40


ĐẶT VẤN ĐỀ
Ngày nay, gánh nặng bệnh lý tim mạch đang ngày càng gia tăng. Các bệnh lý tim
mạch đã cướp đi sinh mạng của khoảng 17,5 triệu người trên toàn thế giới, để lại những
hậu quả nặng nề cho mỗi cá nhân, gia đình và xã hội [1].
Trong bệnh tim mạch, tăng huyết áp là loại bệnh phổ biến nhất và tỷ lệ dân số mắc
bệnh này cũng gia tăng rõ rệt. Theo thống kê của Viện tim mạch Quốc gia, số ca mắc bệnh
tăng huyết áp ở Việt Nam tăng rất nhanh. Năm 2016, theo điều tra có 48% người Việt Nam
mắc bệnh tăng huyết áp. Tỷ lệ các biến chứng của tăng huyết áp như tai biến mạch máu
não, suy tim, suy thận, nhồi máu cơ tim... cũng ngày càng gia tăng. Tại các bệnh viện trong
nước, tăng huyết áp chiếm tỉ lệ tử vong cao nhất trong các bệnh tim mạch và chiếm 90%
các nguyên nhân vào điều trị. Do đó, cho thấy nhu cầu về thuốc điều trị tăng huyết áp là rất
lớn [6] .
Nifedipin là thuốc hạ huyết áp thuộc nhóm chẹn kênh calci, một trong những thuốc
hiện được sử dụng phổ biến trong và ngồi nước. Ngồi ra, thuốc cũng có tác dụng chống
cơn đau thắt ngực và điều trị bệnh Raynaud. Thuốc được hấp thu nhanh và gần như hoàn
toàn qua đường tiêu hóa nhưng lại chuyển hóa bước đầu ở gan mạnh và có thời gian bán
thải ngắn. Với mục đích nâng cao hiệu quả điều trị, giảm số lần dùng thuốc trong ngày và

giảm tác dụng không mong muốn của thuốc, hướng nghiên cứu bào chế dạng giải phóng
kéo dài của nifedipin là cần thiết [2] .
Hiện nay trên thị trường Việt Nam, các chế phẩm giải phóng kéo dài chứa nifedipin
chủ yếu được nhập khẩu, đặc biệt là chế phẩm giải phóng kéo dài 24 giờ. Vì vậy, chúng tôi
tiến hành đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén nifedipin giải phóng kéo dài theo cơ chế
bơm thẩm thấu” với mục tiêu:
Xây dựng được công thức bào chế viên nén nifedipin 20mg giải phóng kéo dài 24 giờ theo
cơ chế bơm thẩm thấu kéo đẩy ở quy mơ phịng thí nghiệm.

1


CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1.

ĐẠI CƯƠNG VỀ THUỐC GPKD

1.1.1. Khái niệm thuốc GPKD
Thuốc GPKD là những chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất liên tục theo thời
gian để duy trì nồng độ thuốc trong máu trong vùng điều trị và trong khoảng thời gian dài
nhằm nâng cao hiệu quả điều trị và giảm số lần dùng thuốc cho bệnh nhân.
Về phân loại, thuốc GPKD được chia như sau:
-

Thuốc GPKD sau khi giải phóng một lượng dược chất đủ gây tác dụng điều trị, có khả
năng giải phóng từ từ liên tục dược chất trong khoảng thời gian mong muốn để duy trì
nồng độ dược chất trong phạm vi điều trị.

-

Thuốc giải phóng có kiểm sốt (Controlled release): cũng là những thuốc có tác dụng
kéo dài nhưng ở mức độ cao hơn, duy trì nồng độ dược chất hằng định trong máu trong
phạm vi điều trị và định hướng (khu trú) tác dụng của thuốc ở những phạm vi nhất định
trong cơ thể.

-

Thuốc giải phóng theo chương trình (Programmed release): như thuốc giải phóng có
kiểm sốt nhưng tốc độ giải phóng dược chất được kiểm sốt chặt chẽ hơn theo một
chương trình định sẵn.

-

Thuốc giải phóng tại đích (Targeted release): các chế phẩm GPKD giải phóng phần lớn
dược chất tại nơi điều trị, do đó tập trung được nồng độ dược chất cao tại đích, tiết kiệm
dược chất và phát huy tối đa hiệu quả điều trị.

1.1.2. Ưu, nhược điểm thuốc GPKD
Ưu điểm:
-

Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong phạm vi điều trị, giảm được dao động
nồng độ thuốc trong máu (tránh được hiện tượng đỉnh-đáy) do đó giảm được tác dụng
khơng mong muốn của thuốc.

-

Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm được phiền phức, tránh quên thuốc,
bỏ thuốc, đảm bảo được sự tuân thủ của người bệnh theo chế độ liều đã chỉ định, do đó
nâng cao được hiệu quả điều trị, đặc biệt là ở những người mắc bệnh mạn tính điều trị

dài ngày.
2


-

Nâng cao được sinh khả dụng của thuốc do đó thuốc được hấp thu đều đặn hơn, triệt để
hơn.
Nhược điểm:

-

Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng phụ hay khơng chịu được thuốc thì khơng thải trừ
thuốc ngay ra khỏi cơ thể được.

-

Thuốc GPKD là những đòi hỏi kĩ thuật cao. Khi uống, q trình giải phóng trong đường
tiêu hố lại phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố. Do đó, nếu có sai sốt trong kỹ thuật bào chế
hay những thay đổi sinh học ở cá thể người bệnh đều có thể dẫn đến những thất bại
trong đáp ứng lâm sàng so với ý đồ thiết kế ban đầu.

-

Chỉ có một số ít dược chất bào chế dưới dạng thuốc GPKD.

1.1.3. Một số hệ GPKD dùng qua đường uống
Về mặt bào chế, thuốc GPKD dùng để uống thường được bào chế dưới dạng viên nén
hay nang cứng. Tuy nhiên, về mặt cấu tạo và cơ chế giải phóng dược chất thì có nhiều cách
phân loại khác nhau.

Sau đây là một số cách phân loại trong tài liệu chuyên môn [4]:
-

Hệ GPKD giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán bao gồm: hệ màng bao khuếch
tán và hệ cốt trơ khuếch tán.

-

Hệ GPKD giải phóng dược chất theo cơ chế hoà tan bao gồm: hệ màng bao hoà tan,
cốt thân nước và cốt trơ thân nước ăn mòn.

-

Hệ GPKD giải phóng dược chất theo cơ chế trao đổi ion.

-

Hệ GPKD giải phóng dươc chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu.

1.2.

HỆ BƠM THẨM THẤU

1.2.1. Khái niệm và phân loại
Nếu cho dung dịch và nước tiếp xúc với nhau qua một màng đặc biệt, màng này chỉ cho
phép các phân tử nước (dung mơi) đi qua thì sự khuếch tán xảy ra một chiều : dung dịch bị
pha loãng và thể tích tăng lên, cịn thể tích dung mơi giảm đi. Màng đặc biệt tạo ra sự
khuếch tán một chiều được gọi là màng bán thấm. Áp suất đủ để ngăn cản sự di chuyển của
dung môi qua màng bán thấm được gọi là áp suất thẩm thấu. Hệ thẩm thấu phân phối thuốc
sử dụng các nguyên tắc của áp suất thẩm thấu để kiểm sốt giải phóng dược chất [13], [28].

3


Hệ thẩm thấu dùng đường uống có thể phân loại dựa theo cấu tạo, gồm:
-

Bơm thẩm thấu một khoang: EOP (Elementary osmotic pump).

-

Bơm thẩm thấu đa khoang: Bơm thẩm thấu kéo - đẩy (Push - pull osmotic pump PPOP), bơm thẩm thấu có khoang thứ hai khơng giãn nở (Osmotic pump with non
expanding second chamber).

-

Hệ đặc biệt: Bơm thẩm thấu kiểm soát bằng độ xốp của màng (Controlled porosity
osmotic pump - CPOP), bơm thẩm thấu bùng màng (Osmotically bursting osmotic
pump), bơm thẩm thấu dạng sandwich (Sandwiched osmotic tablet systems), bơm thẩm
thấu OROS-CT (Oral osmotic - colon targeted), bơm thẩm thấu L-OROS (Liquyd - oral
osmotic system), viên thẩm thấu đồng nhất (Monolithic osmotic tablet), bơm thẩm thấu
cho các DC không tan (Osmotic pump for insoluble drugs) [13].

1.2.2. Hệ bơm thẩm thấu kéo - đẩy
1.2.2.1. Cấu tạo
PPOP là một loại bơm thẩm thấu quy ước cải tiến gồm một viên nhân, hai hoặc ba lớp,
trong đó có một lớp đẩy và một hoặc nhiều lớp chứa DC. Thông thường, PPOP được bào
chế dưới dạng viên hai lớp gồm:
-

Lớp thứ nhất là lớp chứa DC, polyme có MW thấp, tá dược (TD) thẩm thấu và các TD

khác (thường chiếm 60-80 % trọng lượng viên).

-

Lớp thứ hai là lớp đẩy gồm polyme trương nở có MW cao hơn, TD thẩm thấu, TD tạo
màu và các TD thích hợp khác (thường chiếm 20-40 % trọng lượng viên).

-

Hai lớp được bào chế riêng và liên kết với nhau nhờ lực nén để tạo thành viên nhân hai
lớp. Viên nhân được bao bằng màng bán thấm, có khoan miệng GP trên mặt lớp DC
[16], [36].

1.2.2.2. Cơ chế giải phóng dược chất
Khi tiếp xúc với dịch tiêu hóa, nước được hút vào viên nhờ TD thẩm thấu trong cả hai
lớp, hydrat hóa polyme của cả lớp DC và lớp đẩy. Bản chất polyme của lớp DC cho phép
hòa tan hoặc phân tán DC tạo thành dung dịch hay hỗn dịch DC. Đồng thời, lớp đẩy trương
nở tạo áp lực đẩy dung dịch hoặc hỗn dịch DC ra ngoài qua miệng GP đến khi GP hồn
tồn DC (Hình 1.1) [13], [28].
4


Hình 1.1.Q trình giải phóng dược chất của bơm thẩm thấu kéo - đẩy
* Nguồn: theo Babasaheb B. (2014) [9]
1.2.2.3. Ưu nhược điểm
- Ưu điểm:
+ Có thể phân phối các DC dễ tan và ít tan trong nước theo động học bậc 0 đến khi GP
hết DC.
+ GP thuốc từ hệ độc lập với tính chất của DC và điều kiện sinh lí bên ngồi (pH của mơi
trường và nhu động đường tiêu hóa), ít chịu ảnh hưởng nhất của thức ăn (tương tác với

thức ăn thường thấy trong trường hợp DC ít tan).
+ Có thể đạt được tốc độ GP cao hơn so với hệ khuếch tán có kiểm soát.
+ Giảm số lần dùng thuốc, cải thiện khả năng dung nạp cũng như sự tuân thủ của bệnh
nhân.
+ Giảm tác dụng không mong muốn của thuốc.
+ Tương quan in vitro - in vivo đạt được ở mức cao.
- Nhược điểm:
+ Cần thiết bị dập viên hai lớp và thiết bị đặc biệt để tạo miệng GP.
+ Cần sử dụng thêm TD màu để phân biệt hai lớp hoặc thiết bị tạo miệng GP DC có khả
năng xác định đúng mặt cần khoan.
+ Thời gian tiềm tàng (Lag time - Tlag) dài.
5


+ Cần kiểm sốt q trình bao vì lớp bao khơng đều sẽ dẫn đến mơ hình GP thuốc khác
nhau giữa các lô và nguy cơ bùng liều do hỏng màng bao.
+ Có khả năng gây tắc đường tiêu hóa.
+ Nguy cơ kích ứng, lt đường tiêu hóa do GP dung dịch bão hịa DC.
+ Chi phí sản xuất cao [21], [38], [30].
1.2.2.4. Thành phần cấu tạo
Thành phần viên nhân gồm lớp dược chất và lớp đẩy. Sự khác nhau cơ bản giữa
2 lớp là lớp DC chứa dược chất và TD phân tán, cịn lớp đẩy chứa TD có khả năng trương
nở.
-

Dược chất: DC ít tan hoặc có độ tan trung bình trong nước với t1/2 ngắn, dùng điều trị
các bệnh mạn tính là lựa chọn hồn hảo cho PPOP. Các DC như nifedipin, glipizid,
diltiazem, verapamil,… đã được bào chế thành công dưới dạng PPOP [30].

-

TD thẩm thấu: TD thẩm thấu là thành phần thiết yếu của bơm thẩm thấu giúp duy trì
gradient nồng độ hiệu quả qua màng, có tác dụng hút nước và duy trì sự GP DC ổn định
trong hệ đã hydrat hóa. Các chất có thể sử dụng làm TD thẩm thấu là: muối tan trong
nước của acid vô cơ (kali clorid, natri clorid, kali sulfat, natri sulfat,…), muối tan trong
nước của acid hữu cơ (kali acetat, natri acetat, natri citrat,…), carbohydrat (glucose,
lactose,…), amino acid tan trong nước (glycin, leucin,…) và các polyme hữu cơ
(HPMC, PVP, PEO,…). TD thẩm thấu thường sử dụng trong PPOP là natri clorid và
kali clorid. [30], [17].

-

TD phân tán và TD trương nở: Để phân phối DC ít tan dưới dạng hỗn dịch, cần thêm
TD phân tán và polyme trương nở [16]. Các polyme có thể sử dụng gồm natri carboxy
methyl cellulose, PEO và HPMC [24]. PEO có MW thấp thường dùng làm TD phân tán
trong lớp DC, trong khi PEO có MW cao hơn được sử dụng làm TD trương nở trong
lớp đẩy. Tỷ lệ PEO thích hợp sẽ giúp tăng tốc độ GP và duy trì GP DC theo động học
bậc 0 [30], [31].

-

TD thấm hút (Wicking agent): Có vai trị kéo nước từ mơi trường ngồi vào mạng lưới
lỗ xốp trong hệ, kết quả là hình thành kênh chứa nước làm tăng diện tích bề mặt tiếp
xúc. TD thấm hút thường sử dụng trong PPOP gồm silicon dioxid và PVP [12], [22].
6


Thành phần màng bao
-

Màng bán thấm: Màng bán thấm là màng chỉ cho nước đi qua, không thấm chất tan (DC
và TD). Do màng bao trong hệ thẩm thấu bản chất là màng bán thấm nên bất kỳ polyme
nào thấm nước nhưng khơng thấm chất tan cũng có thể lựa chọn làm nguyên liệu bao
màng như các ester của cellulose (cellulose acetat (CA), CA butyrat, cellulose diacetat,
cellulose triacetat,…) và ether của cellulose như EC.

-

Chất hóa dẻo: Có khả năng làm thay đổi tính đàn hồi của polyme, khiến polyme trở nên
mềm dẻo hơn và tăng khả năng chịu áp lực cơ học của màng. Những thay đổi này có
thể ảnh hưởng đáng kể đến tính thấm của màng. Do đó, chất hóa dẻo có vai trị quan
trọng trong hình thành màng bao và duy trì cấu trúc. Chất hố dẻo thường được sử dụng
để tạo màng có độ thấm thấp là ethylen glycol monoacetat và diacetat; để tạo màng có
độ thấm cao là triethyl citrat, diethyl tartrat hoặc diacetin [30], [35].

-

TD tạo lỗ: Dùng để hình thành màng vi xốp bằng cách hịa tan hoặc ăn mịn trong q
trình hoạt động của hệ. Chất tạo lỗ thường được sử dụng là natri clorid, kali clorid,
polyhydric alcol và PVP [30].

-

TD chỉnh dịng: Dùng để điều chỉnh tính thấm dịch lỏng của màng. TD chỉnh dòng thân
nước như PEG (300 - 600 Da), polyalkylen glycol, polyhydric alcol có thể được sử dụng
để tăng tốc độ dòng. Trong khi TD kỵ nước như diethyl phthalat hoặc dimethoxy
phthalat có thể dùng để giảm tốc độ dịng [30].

-

Dung mơi bao: Dung mơi bao dùng để hòa tan hoặc phân tán polyme và các TD khác.
Các dung mơi trơ, rẻ tiền, độc tính thấp và dễ bay hơi thường được dùng làm dung môi
bao như methylen clorid, aceton, methanol, isopropyl, nước,... hay hỗn hợp dung môi
với tỷ lệ thích hợp [30].
Miệng giải phóng
Tùy thuộc vào quy mơ u cầu mà có thể sử dụng các phương pháp khác nhau để tạo
miệng GP trên bề mặt lớp DC của viên như:

-

Khoan cơ: Không phù hợp với quy mô sản xuất công nghiệp [21].

-

Khoan laser: Là phương pháp tạo miệng GP phổ biến nhất, cho phép tạo lỗ kích thước
nhỏ hơn mm với các đặc tính tin cậy cao và chi phí thấp [21], [31].
7


1.3.2.5. Các yếu tố ảnh hưởng đến động học giải phóng dược chất
Nguyên tắc phân phối thuốc của tất cả các hệ thẩm thấu là kiểm soát khuếch tán nước
qua màng bán thấm và GP DC qua miệng GP [32]. Một số mơ hình tốn học được đề xuất
cho các hệ đơn nhân cũng như PPOP hai lớp dựa trên phương trình Starling mơ tả tốc độ
dịng qua màng bán thấm [22]. Tốc độ GP DC qua miệng GP bằng tốc độ vận chuyển nước
qua màng được cho bởi phương trình:
𝑑𝑀 𝐴. Lp
(σ. Δπ − ΔP). C (1)
=
𝑑𝑡
ℎ

Trong đó, A và h là diện tích và độ dày màng; Lp là độ thấm nước; σ là hệ số phản ánh
tính bán thấm của màng; Δπ và ΔP là chênh lệch ASTT và áp suất thủy tĩnh trong và ngoài
hệ; C là nồng độ dung dịch DC [21].
Phương trình (1) cho thấy, để tốc độ GP DC từ hệ thẩm thấu tuân theo động học bậc 0
cần thoả mãn điều kiện: Δπ − ΔP = Hằng số. Màng bán thấm lý tưởng chỉ thấm nước và
không cho chất tan đi qua nên σ=1. Do ASTT của đường tiêu hóa khơng đáng kể so với
trong nhân nên để Δπ hằng định thì ASTT trong hệ π phải không thay đổi. Nếu chọn miệng
GP đủ lớn và chọn màng có khả năng chịu được biến dạng lớn làm giảm thiểu áp suất thủy
tĩnh trong hệ thì ΔP~ 0, Thực tế, Δπ » ΔP khi dùng các muối MW thấp làm TD thẩm thấu.
Do đó, cách tốt nhất có thể để đạt được GP hằng định từ hệ thẩm thấu là:
-

Lựa chọn màng bán thấm thích hợp và tối ưu hóa nó (để duy trì các số hạng A, h, Lp, σ
trong phương trình (1) hằng định).

-

Duy trì dung dịch bão hịa chất tan trong nhân (đảm bảo lượng thừa DC và TD thẩm
thấu để duy trì ASTT trong hệ và C khơng đổi) [22], [21], [33].
Như vậy, các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ GP DC gồm:

-

ASTT: kết quả nghiên cứu của nhiều tác giả cho thấy quá trình GP DC từ PPOP phụ
thuộc vào ASTT của mơi trường hịa tan. Nồng độ chất tạo ASTT trong mơi trường hịa
tan càng cao thì tốc độ GP càng giảm [30]. Nếu DC khơng tạo được ASTT đủ mạnh thì
thêm TD thẩm thấu vào cơng thức viên nhân. Lượng và sự có mặt của TD thẩm thấu ở
các lớp khác nhau của viên có thể ảnh hưởng đến khả năng GP DC của hệ [23], [33].

8

-

Độ dày màng bao: Độ dày màng bao là thông số quan trọng kiểm soát tốc độ thấm nước
vào hệ [30]. Tốc độ GP DC từ hệ thẩm thấu tỷ lệ nghịch với độ dày màng bao. Một số
nghiên cứu bào chế PPOP trên thế giới cho thấy tăng khối lượng màng bao dẫn đến kéo
dài Tlag và GP DC kéo dài hơn do tốc độ nước qua màng chậm hơn [23], [38].

-

Kích thước miệng giải phóng: Kích thước miệng GP phải được tối ưu hóa để kiểm sốt
GP DC theo động học bậc không. Nếu miệng GP quá nhỏ sẽ làm tăng áp suất thủy tĩnh
trong nhân có thể dẫn đến biến dạng hệ và quá trình GP DC khơng thể đốn trước, đồng
thời khó GP đủ lượng DC để có tác dụng điều trị. Mặt khác, miệng GP cũng khơng được
q lớn do dung dịch hịa tan có thể bị khuếch tán ra ngoài qua miệng GP. Để đạt được
GP tối ưu theo động học bậc khơng, kích thước miệng GP phải đủ nhỏ để hạn chế khuếch
tán DC, đồng thời phải đủ lớn để giảm thiểu áp lực thủy tĩnh hình thành trong hệ. Đường
kính miệng GP điển hình trong bơm thẩm thấu khoảng từ 0,6 - 1 mm [28], [30].

-

Loại và lượng chất hóa dẻo: Chất hố dẻo khác nhau có thể ảnh hưởng đến tính thấm
nước của màng polyme cũng như quá trình GP DC. Chất hóa dẻo thân nước như PEG,
HPMC… làm tăng tính thấm của màng polyme do nhanh chóng tạo ra cấu trúc xốp nên
tăng GP DC, trong khi chất hóa dẻo sơ nước làm giảm GP DC [17], [30].

-

Độ tan của DC: Độ tan đóng vai trị quan trọng đối với tốc độ GP DC. DC ít tan và tan

vừa là những ứng cử viên lý tưởng cho hệ PPOP [30] .

-

Viên nhân: GP DC từ PPOP thường được điều chỉnh bằng cách thay đổi các đặc tính
của màng bán thấm. Tuy nhiên, cơng thức viên nhân cũng có vai trị quan trọng trong
GP DC, bao gồm: Hàm lượng DC, vị trí và tỷ lệ TD thẩm thấu, loại và lượng của các
polyme (PEO) trong cả hai lớp [30], [32], [27].
Như vậy, công thức lớp DC và màng bán thấm là những yếu tố quan trọng ảnh hưởng

đến động học GP của PPOP.
1.2.3. Các nghiên cứu bào chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy
1.2.3.1. Các nghiên cứu về Nifedipin
Trần Quang Trung và cộng sự (2020) đã thành công bào chế viên nifedipin 30 mg thẩm
thấu có khả năng giải phóng dược chất theo động học bậc 0 đến 20 giờ và đồ thị giải phóng
của viên bào chế được tương tự so với viên Adalat LA. Viên bào chế được chứa: PEO N10
9


và PEO 303 lần lượt trong lớp chứa dược chất và lớp đẩy; tỷ lệ tá dược thẩm thấu trong lớp
chứa dược chất và lớp đẩy lần lượt là 10% và 30% so với khối lượng của từng lớp; khối
lượng màng bao bán thấm tăng lên so với viên nhân là 12%; kích thước lỗ giải phóng dược
chất là 0,8 mm [11].
Longxiao Liu ∗, Xiangning Xu (2008) nghiên cứu bào chế viên nén bơm thẩm thấu hai
lớp không sử dụng khoan laser để tạo thành miệng phân phối thuốc. Viên bao gồm hai lớp:
lớp đẩy và lớp DC. Trên lớp DC, lỗ GP DC được tạo ra ngay trong quá trình dập viên. Viên
nhân sau đó được bao màng tuy nhiên vẫn để lại một lỗ mà từ đó thuốc có thể giải phóng.
Thành phần viên bao gồm: DC nifedipin, natri clorid được sử dụng làm TD thẩm thấu,
polyvinylpyrolidon là TD gây phân tán và natri croscarmellose là TD trương nở. Thành
phần màng bao: ethyl cellulose, polyethylene glycol 400 để kiểm sốt tính thấm của màng.

Đồ thị GPDC được đánh giá bằng hệ số f2. Kết quả, công thức tối ưu nhất có khả năng giải
phóng dược chất theo mơ hình động học bậc 0 trong khoảng 24 giờ [20].
1.2.3.2. Các nghiên cứu khác
Báo cáo đầu tiên về PPOP hai lớp vào những năm 1980 và PPOP đã được sử dụng
thành cơng để kiểm sốt GP DC trong hai thập kỷ qua [30].
PPOP mang lại phương pháp tin cậy để bào chế DC không tan dưới dạng hệ thẩm thấu,
nhưng đến nay vẫn tồn tại một bất lợi của PPOP thông thường là kỹ thuật sản xuất phức
tạp. PPOP thông thường được bào chế dạng viên hai lớp gồm một lớp chứa DC và một lớp
đẩy, miệng GP nằm bên trên lớp DC. Vì đa số DC và TD đều màu trắng hoặc không màu
nên để hai lớp của viên nhân có màu sắc khác nhau phải sử dụng chất màu vô cơ (như sắt
oxyd), đồng thời cần thiết bị xác định màu để đảm bảo miệng GP được khoan trên bề mặt
lớp DC. Nhược điểm cần xác định mặt (xác định màu) để phân biệt hai lớp của viên khiến
kỹ thuật sản xuất PPOP phức tạp và tăng nguy cơ gây hỏng sản phẩm. Một số nghiên cứu
đã tiến hành so sánh PPOP thơng thường chỉ có miệng GP trên bề mặt lớp chứa DC với
PPOP khoan miệng GP cùng đường kính trên cả hai mặt viên, sử dụng các DC không tan
trong nước như indapamid, gliclazid, dipyridamol làm mơ hình nghiên cứu. Kết quả nghiên
cứu cho thấy đặc tính GP DC từ hai loại PPOP khơng có sự khác biệt đáng kể. Do không
cần xác định mặt cần khoan nên loại PPOP mới giúp đơn giản hóa quy trình sản xuất và
10


giảm giá thành, phù hợp với quy mô sản xuất công nghiệp hơn so với loại thông thường
[27] .
Nhiều tác giả đã xây dựng thành cơng PPOP hai lớp có thể kiểm sốt GP DC theo động
học bậc khơng trong thời gian dài, không phụ thuộc vào pH của môi trường và tốc độ khuấy
cho các DC ít tan như lithi carbonat (với hàm lượng cao đến 400 mg) [24], nicardipin HCl
[26], felodipin [37], glipizid [8]. Viên PPOP được bào chế bằng phương pháp dập thẳng
hay xát hạt ướt, sử dụng PEO có MW thấp làm TD phân tán ở lớp DC và PEO có MW cao
làm TD trương nở trong lớp đẩy, sau đó bao màng bán thấm CA với chất hóa dẻo thích hợp
(đa số là PEG).

Hầu hết các nghiên cứu dùng PEO có MW cao làm polyme trương nở trong lớp đẩy
[21]. Trong khi đó, Ketjinda W. và cộng sự (2010) lại sử dụng phức hợp liên polyme
(interpolyme) gồm chitosan và poly(acrylic acid) (PAA) với tỷ lệ khối lượng khác nhau để
bào chế PPOP chứa felodipin. Viên cấu tạo gồm hai lớp: Lớp DC chứa felodipin và PEO,
lớp polyme trương nở chứa phức hợp chitosan - PAA. Phức hợp liên polyme có khả năng
trương nở khơng bị ảnh hưởng bởi pH, tạo một cốt giống gel cứng khơng bị ăn mịn giúp
duy trì một thể thống nhất trong khoang đẩy. Q trình GP DC được kiểm sốt bởi hai cơ
chế liên tiếp: Cơ chế thẩm thấu đẩy lớp DC ra khỏi viên dưới dạng nút do có độ nhớt cao,
tiếp theo là ăn mòn các nút DC bị đẩy ra và hịa tan DC trong mơi trường [17].
Zhang Z. và cộng sự (2009) đã thiết kế một hệ chuyên biệt để xây dựng công thức và
phát triển PPOP cho các DC ít tan trong nước với hàm lượng từ 1,5 - 200 mg, trong đó các
thành phần viên nhân chiếm tỷ lệ như sau: TD phân tán sử dụng PEO MW 100,000 1.000,000 hoặc HPMC với hàm lượng gấp 0,8 - 200 lần DC (kl/kl); TD trương nở là PEO
MW 200,000 - 6.000,000 chiếm 10 - 100 % (kl/kl) trong lớp đẩy; TD thẩm thấu (natri
clorid, kali clorid, glucose, xylitol…) trong lớp DC chiếm 0 - 10 % (kl/kl), trong lớp đẩy
chiếm tỷ lệ 0 - 50 % (kl/kl) so với TD trương nở; TD dính (PVP) trong cả hai lớp chiếm 0
- 10 % (kl/kl) lớp đó; TD màu dùng oxyd sắt với tỷ lệ 1 - 4 % (kl/kl) lớp đẩy. Viên nhân có
độ cứng từ 4 - 16 kg/cm2 được bao màng CA với khối lượng màng bao chiếm 0 - 20 %
(kl/kl) viên nhân và chất tạo lỗ (PEG, natri clorid, kali clorid, glucose, PVP) có tỷ lệ 0 - 40

11


% (kl/kl) màng. Miệng GP được khoan trên mặt lớp DC hoặc ở cả 2 mặt với đường kính từ
0,4 - 1,2 mm [38].
Bên cạnh đó, một số tác giả còn nghiên cứu bào chế các dạng biến đổi của PPOP như:
Hệ thẩm thấu kéo - đẩy hai lớp biến đổi dựa trên thiết kế cơ bản của các loại bơm thẩm
thấu đường uống như CPOP, EOP và PPOP giúp GP kiểm soát đồng thời cả theophylin và
salbutamol sulfat trong khoảng thời gian kéo dài (16 - 20 giờ), trong đó DC tan trong nước
được đưa vào lớp đẩy với hydrogel trương nở là PEO rồi bao màng kiểm soát độ xốp thay
vì màng bán thấm thơng thường [29]; Viên thẩm thấu kéo - đẩy ba lớp có thể kiểm soát

GP paliperidon với tốc độ tăng dần trong 24 giờ được thiết kế gồm một viên nhân ba lớp
với hai lớp DC có hàm lượng khác nhau và một lớp đẩy, bao màng bán thấm EC hoặc CA,
miệng GP được tạo bằng khoan laser trên lớp DC của viên [19].
Như vậy, phát triển viên thẩm thấu nifedipin GPKD theo cơ chế PPOP là một hướng
đi có tính khả thi cao để tạo ra một dạng bào chế có khả năng kiểm sốt q trình GP DC
theo động học bậc khơng trong một thời gian dài.
1.3.

TỔNG QUAN VỀ NIFEDIPIN

1.3.1. Công thức cấu tạo

Hình 1. 2.Cơng thức cấu tạo của nifedipin
-

Tên khoa học: dimethyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5dicarboxylat

-

Công thức cấu tạo: C17H18N2O6

-

Khối lượng phân tử: 346,33 [3]

12


1.3.2. Tính chất hố lý, độ ổn định và đặc tính sinh dược học
-

Bột kết tinh màu vàng. Nhiệt độ nóng chảy 171-1750C

-

Nifedipin được xếp vào nhóm II trong hệ thông phân loại sinh dược học

-

Độ tan: thực tế không tan trong nước (độ tan 4-5 µg/ml), tan trong aceton, hơi tan trong
ethanol (3mg/ml).

-

Log P = 2,2.

-

Độ ổn định: dưới ánh sáng ban ngày hoặc ánh sáng nhân tạo ở bước sóng nhất định,
Nifedipin dễ chuyển thành dẫn chất nitrophenylpyridin. Vì vậy, tiến hành các phép thử
trong điều kiện tránh ánh sáng và dưới ánh sáng có bước sóng dài (trên 420nm). Pha
dung dịch ngay trước khi sử dụng, tránh ánh sáng [39].

1.3.3. Tác dụng dược lý
Nifedipin là thuốc chẹn kênh calci thuộc nhóm dihydropyridin, có tác dụng chống cơn
đau thắt ngực, chống tăng huyết áp và điều trị bệnh Raynaud.
Cơ chế tác dụng của nifedipin là ức chế chọn lọc dòng ion calci đi vào trong tế bào,
bằng cách tương tác đặc hiệu với kênh calci ở màng tế bào. Thuốc có tác dụng tương đối
chọn lọc trên cơ trơn mạch máu, ít có tác dụng hơn đối với tế bào cơ tim. Vì vậy ở liều điều
trị thuốc khơng ảnh hưởng trực tiếp trên co bóp và dẫn truyền xung động tim [2].

Tác dụng chống tăng huyết áp
Nifedipin làm giảm sức căng ở cơ trơn các tiểu động mạch do đó làm giảm sức cản
ngoại vi và làm giảm huyết áp. Ðiều trị kéo dài sẽ làm giảm toàn bộ sức cản ngoại vi một
cách ổn định. Thuốc ít ảnh hưởng đến nhịp tim và rất ít ảnh hưởng đến hiệu suất tim, kể cả
khi nghỉ lẫn khi làm việc. Các chức năng sinh lý bình thường khơng bị ảnh hưởng. Huyết
áp sẽ ổn định sau 4 – 6 tuần điều trị. Khi điều trị kéo dài, nifedipin cịn làm giảm phì đại
tâm thất trái. Ngồi ra, thuốc còn làm tăng thải natri và lợi tiểu, giảm tái hấp thu natri và
nước ở ống thận nên làm giảm ứ muối và nước, nhưng không tăng thải kali. Nifedipin còn
làm tăng lượng máu qua thận, tăng mức lọc cầu thận kể cả ở người có chức năng thận giảm
[2].

13


Tác dụng chống cơn đau thắt ngực
Nifedipin có tác dụng chống cơn đau thắt ngực là do: một là, thuốc gây giãn mạch vành
làm tăng lượng máu trở về tim vì vậy tăng cung cấp oxygen cho cơ tim; hai là, thuốc làm
giảm hậu gánh và giảm sức cản động mạch ngoại vi do đó làm giảm gánh nặng cho tim; ba
là, giảm hậu gánh nên làm giảm nhu cầu về oxy của cơ tim. Kết quả là làm giảm co thắt
mạch vành và giảm co thắt mạch ngoại vi. Thuốc có tác dụng tốt đối với cơn đau thắt ngực
kiểu khác (kiểu Prinzmetal) [2].
Tác dụng chống bệnh Raynaud
Nifedipin làm mất hoặc làm giảm co thắt mạch chi, do đó làm giảm được bệnh Raynaud
cả nguyên phát lẫn thứ phát [2].
1.3.4. Một số chế phẩm nifedipin trên thị trường
Bảng 1. Một số chế phẩm chứa nifedipin trên thị trường
Dạng bào chế
Tên biệt dược
Hàm lượng
Nhà sản xuất

Viên nén

Trafedin

10 mg

CTCP Traphaco

quy ước

Nifedipin STADA

10 mg

STADA Việt Nam

Macorel

30 mg

Valpharma company

Avensa LA

30 mg

Vellpharm Việt Nam

Apo-nifed XR

30,60 mg

Aspen Pharma Úc

Adalat LA

20,30,60 mg

Bayer Đức

Viên GPKD

Như vậy, có thể thấy rằng: hiện nay, các chế phẩm nifedipin GPKD trên thị trường
Việt Nam chủ yếu được nhập khẩu. Các công ty trong nước chủ yếu sản xuất dưới dạng
viên nén quy ước. Tuy đã có nhiều nghiên cứu về dạng GPKD chứa nifedipin nhưng chưa
có dạng GPKD 24 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu chứa lượng dược chất 20 mg. Vì vậy,
chúng tơi quyết định thực hiện đề tài nghiên cứu bào chế viên nén nifedipin 20 mg GPKD
24 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu.

14


CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
2.1. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ
2.1.1. Nguyên liệu
Các nguyên liệu và hố chất chính dùng trong nghiên cứu được trình bày ở bảng 2.1.
Bảng 2.1. Nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu
STT
1

2
3
6
7
8
9
10
11
12
13

Tên nguyên liệu
Nifedipin
PVP K30

Nguồn gốc
Trung Quốc
Trung Quốc

Tiêu chuẩn
USP 41
DĐVN V

Avicel PH 101
Magnesi stearat
Tinh bột
Ethanol 96%
Kali clorid
Acid hydrocloric

Trung Quốc
Trung Quốc
Trung Quốc
Trung Quốc
Trung Quốc
Trung Quốc

DĐVN V
DĐVN V
DĐVN V
DĐVN V
DĐVN V
DĐVN V

Natri lauryl sulfat
Lactose monohydrat
Cellulose acetat

Trung Quốc
Trung Quốc
Mỹ

DĐVN V
DĐVN V
NSX

Việt Nam

DĐVN V

14
15
16
17
18

Nước tinh khiết
Aceton
Gôm xanthan
HPMC E15
HPMC K4M

Trung Quốc
Trung Quốc
Trung Quốc
Trung Quốc

DĐVN V
DĐVN V
USP 41
USP 41

19
20
21
22

HPMC K100M
Crospovidon
Natri hydroxyd

Kali dihydrophosphat

Trung Quốc
Mỹ
Trung Quốc
Trung Quốc

USP 41
USP 41
DĐVN V
DĐVN V

23
23
24

Acid citric monohydrat
Natri citrat
PEO 7.000.000

Trung Quốc
Trung Quốc
Mỹ

DĐVN V
DĐVN V
NSX

15

2.1.2. Thiết bị
Bảng 2.2. Thiết bị sử dụng trong nghiên cứu
STT
1

Tên thiết bị
Máy dập viên tâm sai Korsch , bộ chày cối đường kínhn9 mm

Nguồn gốc
Pháp

2
3
4

Cân phân tích Mettler Toledo AB 204S
Cân kỹ thuật Sartorius TE 3102 S
Máy quang phổ UV – VIS Hitachi U1900

Thuỵ Sỹ
Đức
Nhật Bản

5

Máy đo độ cứng viên nén ERWEKA TBH 20

Đức

6

Máy đo độ ẩm nhanh OHAUS

Đức

7

Máy thử độ hịa tan ERWEKA DT 6000

Đức

8

Rây kích thước phù hợp với nghiên cứu

Trung Quốc

9
10

Máy đo kích thước tiểu phân Mastersizer 3000
Một số thiết bị và dụng cụ thí nghiệm thường quy khác

Anh

2.1.3. Chế phẩm đối chiếu
- Thuốc đối chiếu: Viên nén Adalat LA 20mg, được sản xuất tại Bayer Pharma AG (Đức),
có số lơ BXHN441 và hạn dùng 10/02/2021.
Cơ chế giải phóng kéo dài: bơm thẩm thấu [25].

- Thành phần: nifedipin, hypomellose, polyethylen oxyd, cellulose acetat, Macrogol 3350,
propylen glycol, hydropropylen cellulose, natri clorid, magiesi stearat, sắt oxyd, titan
oxyd [40].
- Chế phẩm nghiên cứu: viên nén nifedipin 20 mg GPKD 24 giờ theo cơ chế bơm thẩm
thấu.
2.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU
Để đạt được mục tiêu đề ra, các nội dung nghiên cứu được tiến hành gồm có:
1) Khảo sát ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc công thức đến khả năng giải phóng
dược chất của viên nén nifedipin 20 mg GPKD.
2) Đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng cho viên nén nifedipin 20 mg GPKD bào chế
được.

16


2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.3.1. Phương pháp bào chế
Viên nifedipin 20 mg giải phóng kéo dài được thiết kế dạng bơm thẩm thấu kéo đẩy.
Viên thẩm thấu được bào chế qua 3 bước chính: bào chế viên nhân 2 lớp, bao màng bán
thấm, tạo miệng giải phóng. Tất cả các giai đoạn liên quan đến DC đều tiến hành trong môi
trường tránh ánh sáng. Mỗi mẻ bào chế 50 viên nhân. Khối lượng mỗi viên nhân là 280 mg.
Thành phần cơ bản của mỗi viên được thể hiện trong bảng 2.3.
Bảng 2.3. Thành phần của viên nhân
Thành phần 1 viên (mg)
Nifedipin

Lớp dược chất

Lớp đẩy

20

Polyme phân tán
Crospovidon
Kali clorid

Khảo sát
8
Khảo sát

Lactose monohydrat
Avicel PH 101
Magnesi stearat
PVP K30
Tổng lớp DC

35
Vừa đủ
2
2
180

Polyme trương nở
Lactose monohydrat
Kali clorid

Khảo sát
20
Khảo sát

Magnesi stearat
Avicel PH 101
Tổng lớp đẩy

1
Vừa đủ
100

2.3.1.1. Phương pháp bào chế viên nhân 2 lớp
 Phương pháp bào chế hạt cốm lớp dược chất: xát hạt ướt
 Chuẩn bị: giảm KTTP dược chất bằng cách xay qua máy xay cắt đến kích thước nhỏ
hơn 125 µm, rây qua rây số 125. Nghiền kali clorid, lactose monohydrat, rây các nguyên
liệu qua rây số 250. Rây magnesi stearat qua rây số 180. Cân nifedipin và các tá dược.
-

Trộn bột kép: trộn nifedipin và TD (KCl, HPMC E15, lactose, Avicel PH 101) trong cối
xứ đến khi thu được hỗn hợp đồng nhất.

-

Chuẩn bị TD dính: cho PVP K30 vào EtOH 96%, khuấy trộn cho đến khi PVP tan hết.
17