Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và khảo sát hoạt tính sinh học của một số hợp chất chứa dị vòng Benzothiazole và Benzoxazole.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM HÀ NỘI
----------------

NGUYỄN THỊ NGỌC MAI

LUẬN ÁN TIẾN SĨ

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, CẤU TRÚC VÀ KHẢO SÁT
HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG
BENZOTHIAZOLE VÀ BENZOXAZOLE

Hà Nội, 12/2021


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM HÀ NỘI
----------------

NGUYỄN THỊ NGỌC MAI

LUẬN ÁN TIẾN SĨ
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, CẤU TRÚC VÀ KHẢO SÁT
HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG
BENZOTHIAZOLE VÀ BENZOXAZOLE

Chuyên ngành:
Mã số:

HÓA HỌC HỮU CƠ
9.44.01.14

Người hướng dẫn khoa học: 1. TS. Dƣơng Quốc Hoàn
2. TS. Trịnh Thị Huấn

Hà Nội, 12/2021


LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết
quả trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ một cơng
trình nào khác.
Tác giả luận án

Nguyễn Thị Ngọc Mai

i


LỜI CẢM ƠN
Với lịng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn tới Thầy TS.
Dƣơng Quốc Hồn và Cơ TS. Trịnh Thị Huấn là những người Thầy ln tận tình
hướng dẫn tơi trong suốt q trình học tập, nghiên cứu và hồn thành luận án.
Tơi xin chân thành cảm ơn các Thầy cô Bộ môn Hóa hữu cơ, các Thầy cơ Khoa
Hóa học – Trường Đại học Sư phạm Hà Nội và Khoa Khoa học tự nhiên – Trường
Đại học Hồng Đức – Thanh Hóa đã động viên, giúp đỡ và có những ý kiến đóng góp
quý báu cũng như tạo điều kiện về cơ sở vật chất thuận lợi cho tơi hồn thành luận
án. Tơi cũng xin trân trọng cảm ơn Viện Hóa học và Viện Hóa học các hợp chất thiên
nhiên (Viện Hàn lâm KH và CN Việt Nam) đã hết sức nhiệt tình phối hợp, giúp đỡ,
tạo điều kiện thuận lợi để tơi có thể hồn thành các mục tiêu của luận án.
Tôi vô cùng biết ơn sự động viên, giúp đỡ của gia đình, đồng nghiệp, bạn bè

trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hồn thành luận án.
Tơi xin trân trọng cảm ơn!
Hà Nội, tháng 12 năm 2021
Tác giả luận án

Nguyễn Thị Ngọc Mai

ii


Luận án đƣợc thực hiện với sự tài trợ kinh phí của đề tài NCKH cấp bộ
mã số B2019-SPH-09 do TS. Dƣơng Quốc Hồn chủ trì

iii


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
TT Viết tắt
1. DMF

Viết đầy đủ
N,N-dimetylformamide

2.

DMSO

Dimethylsunfoxide

3.

4.

IR
HRMS
MS

5.

NMR
13
C NMR
1
H NMR
HMBC

IC50

Phổ hồng ngoại (Infrared spectroscopy)
Phổ khối phân giải cao (High Resolution Mass Spectrometry)
Phổ khối lượng (ESI MS: Electro Spay Ionization Mass
Spectrometry
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
Phổ cộng hưởng từ carbon 13
Phổ cộng hưởng từ proton
Phổ 2 chiều tương tác gián tiếp C-H (Heteronuclear Multiple
Bond Coherence)
Phổ 2 chiều tương tác trực tiếp C-H (Heteronuclear Single
Quantum Correlation)
Nồng độ ức chế tối thiểu của chất có hoạt tính (Minimum
Inhibitory concentration)

Nồng độ ức chế 50% đối tượng thử (Inhibitory concentration)

ED50

Liều tác dụng tối đa trên 50% đối tượng thử (Effective Dose)

SC50

Nồng độ của chất thử mà tại đó trung hịa được 50% các gốc
tự do
Chỉ số trị liệu (Therapeutic Index)

HSQC
6.

MIC

PI
7.

DPPH

1,1-diphenyl-2-picryhydrazyl

8.

e.q

Đương lượng

9.

MW

vi sóng

10. oxh

Oxi hóa

11. VSVKĐ

Vi sinh vật kiểm định

12. δ (ppm)

Độ chuyển dịch hóa học (parts per million)

13. J (Hz)

Hằng số tương tác

14. TLC

Sắc ký bản mỏng (Thin layer chromatography)

15. r.t

Nhiệt độ phòng (room temperature)

iv


MỤC LỤC

MỞ ĐẦU .............................................................................................................. 1
1. Lý do chọn đề tài ............................................................................................... 1
2. Mục đích và nhiệm vụ của luận án.................................................................... 1
3. Đối tượng và phạm vi nghiên cứu ..................................................................... 2
4. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài .......................................................... 2
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN ............................................................................... 3
1.1. Tổng quan về dị vòng benzothiazole .......................................................... 3
1.1.1. Phương pháp tổng hợp dị vịng benzothiazole............................................ 3
1.1.2. Hoạt tính sinh học của hợp chất chứa dị vòng benzothiazole..................... 8
1.2. Tổng quan về dị vòng benzoxazole ........................................................... 16
1.2.1. Phương pháp tổng hợp dị vòng benzoxazole ............................................ 17
1.2.2. Hoạt tính sinh học của hợp chất chứa dị vòng benzoxazole ..................... 20
Tiểu kết chương 1 ............................................................................................... 24
CHƢƠNG 2. THỰC NGHIỆM ....................................................................... 26
2.1. Hóa chất và thiết bị .................................................................................... 26
2.1.1. Hóa chất..................................................................................................... 26
2.1.2. Dụng cụ, thiết bị trong phịng thí nghiệm ................................................. 26
2.1.3. Phương pháp tinh chế các sản phẩm ......................................................... 26
2.1.4. Thiết bị nghiên cứu tính chất và cấu trúc .................................................. 26
2.2. Phƣơng pháp thăm dò hoạt tính sinh học ................................................ 27
2.2.1. Hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định ...................................................... 27
2.2.2. Hoạt tính chống oxi hóa ............................................................................ 29
2.2.3. Hoạt tính độc tế bào .................................................................................. 30
2.2.4. Hoạt tính điều hịa sinh trưởng thực vật.................................................... 31
2.3. Tổng hợp các chất ...................................................................................... 32

2.3.1. Sơ đồ tổng hợp chung ............................................................................... 32
2.3.2. Tổng hợp chất chìa khóa…………………………………………………34
v


2.3.3. Tổng hợp dãy benzazole 4A1-4A6 và 4B1-4B13 ..................................... 36
2.3.4. Tổng hợp N-formamide 5A, 5B ................................................................ 37
2.3.5. Tổng hợp dãy ester, acid carboxylic và acid hydroxamic......................... 37
2.3.6. Tổng hợp dãy hydrazide-hydrazone.......................................................... 39
2.3.7. Tổng hợp các benzoxazole từ nitrovanillin ............................................... 41
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ................................................... 44
3.1. Tổng hợp và cấu trúc của hai chất chìa khóa 4A và 4B ......................... 44
3.1.1. Tổng hợp chất chìa khóa 4A và 4B ........................................................... 44
3.1.2. Xác định cấu trúc của hai chất chìa khóa 4A và 4B ................................. 46
3.2. Tổng hợp và xác định cấu trúc của dãy các benzazole 4A1-4A6 và 4B14B13..................................................................................................................... 50
3.2.1. Tổng hợp các benzazole.............................................................................. 50
3.2.2. Xác định cấu trúc của các benzazole ........................................................ 54
3.3. Tổng hợp và cấu trúc N-formamide 5A và 5B ........................................ 65
3.3.1. Tổng hợp N-formamide ............................................................................. 65
3.3.2. Xác định cấu trúc N-formamide ................................................................ 67
3.4. Tổng hợp và cấu trúc của dãy acid carboxylic ........................................ 72
3.4.1. Tổng hợp dãy acid carboxylic ................................................................... 72
3.4.2. Xác định cấu trúc của dãy acid carboxylic .................................................. 73
3.5. Tổng hợp và xác định cấu trúc dãy acid hydroxamic................................ 77
3.6. Tổng hợp và xác định cấu trúc dãy các hydrazide ................................. 82
3.6.1. Tổng hợp ................................................................................................... 82
3.6.2. Xác định cấu trúc của hydrazie ................................................................. 83
3.7. Tổng hợp và cấu trúc dãy các hydrazide - hydrazone............................ 89
3.7.1. Tổng hợp các hydrazide - hydrazone ........................................................ 89
3.7.2. Xác định cấu trúc các hydrazide - hydrazone ........................................... 94

3.8. Tổng hợp và cấu trúc của các benzoxazole từ nitrovanillin................. 113
3.8.1. Tổng hợp các o-nitrophenol .................................................................... 113
3.8.2. Tổng hợp o-aminophenol và dẫn xuất .................................................... 120
vi


3.9. Hoạt tính sinh học của một số chất......................................................... 130
3.9.1. Hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định..................................................... 130
3.9.2. Hoạt tính chống oxi hóa .......................................................................... 132
3.9.3. Hoạt tính độc tế bào ................................................................................ 133
3.9.4. Hoạt tính điều hịa sinh trưởng thực vật ................................................. 135
KẾT LUẬN ...................................................................................................... 140
DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ ..................................... 142
TÀI LIỆU THAM KHẢO .............................................................................. 143

vii


DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1. Benzothiazole và một số dẫn xuất có trong tự nhiên và sử dụng trong y học .. 3
Hình 1.2. Một số dẫn xuất của benzothiazole có hoạt tính chống ung thư .................... 9
Hình 1.3. Một số dẫn xuất của benzothiazole có hoạt tính kháng khuẩn .................... 12
Hình 1.4. Một số dẫn xuất của benzothiazole có hoạt tính chống co giật ................... 13
Hình 1.5. Một số dẫn xuất của benzothiazole có hoạt tính kích thích sinh trưởng
thực vật .......................................................................................................... 15
Hình 1.6. Benzoxazole và một số dẫn xuất của benzoxazole có trong tự nhiên .......... 16
Hình 1.7. Một số thuốc bán trên thị trường có chứa dị vịng benzoxazole .................. 16
Hình 1.8. Một số dẫn xuất của benzoxazole qua cầu carbon có hoạt tính
kháng khuẩn ................................................................................................. 21

Hình 1.9. Một số dẫn xuất của benzoxazole qua cầu dị ngun tử “N, S” có hoạt tính
kháng khuẩn ................................................................................................... 22
Hình 1.10. Một số dẫn xuất của benzoxazole có hoạt tính chống ung thư .................. 23
Hình 1.11. Một số dẫn xuất của benzoxazole có hoạt tính chống co giật.................... 24
Hình 3.1. Một phần phổ 1H NMR của hợp chất 4A ...................................................... 47
Hình 3.2. Một phần phổ HMBC của 4A ........................................................................ 48
Hình 3.3. Phổ hồng ngoại của hợp chất 4B10 .............................................................. 54
Hình 3.4. Phổ 1H NMR của hợp chất 4A6 .................................................................... 55
Hình 3.5. Một phần phổ 2 chiều HMBC của hợp chất 4A6 ......................................... 57
Hình 3.6. Phổ cộng hưởng từ proton của chất 4B3 ...................................................... 60
Hình 3.7. Một phần phổ HMBC của hợp chất 4B3 ...................................................... 61
Hình 3.8. Phổ IR của chất 5A ........................................................................................ 68
Hình 3.9. Phổ cộng hưởng từ proton của chất 5A ........................................................ 69
Hình 3.10. Một phần phổ HMBC của 5A ...................................................................... 70
Hình 3.11. Phổ 1H NMR giãn của 8A1 .......................................................................... 73
Hình 3.12. Một phần phổ HMBC của hợp chất 8A1...................................................... 74
Hình 3.13. Phổ IR của hợp chất 9B1 ............................................................................ 78
Hình 3.14. Phổ 1H NMR của hợp chất 9B1 .................................................................. 79
Hình 3.15. Một phần phổ HMBC của hợp chất 9B1 .................................................... 80

viii


Hình 3.16. Phổ IR của hợp chất 10B ............................................................................ 83
Hình 3.17. Một phần phổ giãn 1H NMR của hợp chất 10B.......................................... 85
Hình 3.18. Phổ HMBC của hợp chất 10B..................................................................... 86
Hình 3.19. Một số vân hấp thụ hồng ngoại của hợp chất 10A1 ................................... 94
Hình 3.20. Một phần phổ giãn 1H NMR của 10A1 ....................................................... 96
Hình 3.21. Phổ HSQC của hợp chất 10A1.................................................................... 99
Hình 3.22. Phổ HMBC của hợp chất 10A1................................................................. 100

Hình 3.23. Phổ HRMS của hợp chất 10A1 ................................................................. 111
Hình 3.24. Tín hiệu của proton H8 của các chất: 15B1, 15B2, 15B3, 15B4, 15B5,
15B6 và 15B7 ............................................................................................... 115
Hình 3.25. Tín hiệu H-8 của 15B2 ở hai nhiệt độ....................................................... 116
Hình 3.26. Phổ hai chiều HMBC của hợp chất 15B2 ................................................ 117
Hình 3.27. Phổ IR của hợp chất 16B1 ........................................................................ 121
Hình 3.28. Phổ 1H NMR của hợp chất 16B1 .............................................................. 122
Hình 3.29. Phổ NOESY của hợp chất 16B1 ................................................................ 123
Hình 3.30. Phố HMBC của hợp chất 16B1................................................................. 124
Hình 3.31. Phổ 1H NMR của hợp chất 18B1 .............................................................. 127
Hình 3.32. Phổ HMBC của hợp chất 18B1................................................................. 128

ix


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3.1. Kết quả tổng hợp hai chất chìa khóa 4A và 4B ....................................... 45
Bảng 3.2. Một số vân hấp thụ hồng ngoại của hợp chất 4A và 4B (cm-1)................ 46
Bảng 3.3. Tín hiệu 1H NMR của 4A và 4B (δ (ppm), J (Hz)) ................................... 49
Bảng 3.4. Tín hiệu 13C NMR của 4A và 4B, δ (ppm) ................................................ 49
Bảng 3.5. Dữ liệu phổ MS của hợp chất 4A, 4B ...................................................... 49
Bảng 3.6. Tối ưu hóa năng lượng của lị vi sóng gia đình ....................................... 50
Bảng 3.7. Kết quả tổng hợp dãy benzazole 4A1-4A6 và 4B1-4B13 ......................... 52
Bảng 3.8. Một số vân hấp thụ hồng ngoại của hợp chất 4A2, 4A6 và 4B10 (cm-1) 54
Bảng 3.9. Tín hiệu 1H NMR của 4A1- 4A6 (δ (ppm), J (Hz)) .................................. 58
Bảng 3.10. Tín hiệu 13C NMR của các chất dãy 4A1-4A6 (δ (ppm) ....................... 59
Bảng 3.11. Dữ liệu phổ 1H NMR của 4B1-4B13 ( (ppm), J (Hz)) .......................... 62
Bảng 3.12. Dữ liệu phổ 13C NMR của 4B1-4B13 [ (ppm)] .................................. 63
Bảng 3.13. Kết quả phân tích phổ MS của các benzazole........................................ 64
Bảng 3.14. Điều kiện thực nghiệm tạo N-formamide ............................................... 66

Bảng 3.15. Kết quả tổng hợp N-fomamide 5A, 5B ................................................... 67
Bảng 3.16. Một số vân hấp thụ hồng ngoại của 5A và 5B (cm-1)............................. 68
Bảng 3.17. Số liệu cộng hưởng từ proton, carbon của hợp chất 5A và 5B .............. 71
Bảng 3.18. Dữ liệu phổ MS của 5A và 5B ................................................................ 71
Bảng 3.19. Kết quả tổng hợp các acid carboxylic 8A1, 8B1, 8B2 ........................... 73
Bảng 3.20. Dữ liệu phổ 1H NMR của 8A1, 8B1, 8B2 ( (ppm), J (Hz)) ................... 75
Bảng 3.21. Dữ liệu phổ 13C NMR của 8A1, 8B1, 8B2 ( (ppm)) .............................. 76
Bảng 3.22. Kết quả phân tích phổ MS của 8A1, 8B1, 8B2 .......................................... 76
Bảng 3.23. Kết quả tổng hợp các acid hydroxamic 9B1, 9A2 và 9B2 ......................... 77
Bảng 3.24. Một số vân hấp thụ hồng ngoại của hợp chất 9B1 và 9A2 (cm-1) .............. 78
Bảng 3.25. Dữ liệu phổ 1H NMR của 9B1, 9A2 và 9B2 δ (ppm), J (Hz) .................... 81
Bảng 3.26. Tín hiệu 13C NMR của 9B1, 9A2 và 9B2, δ (ppm) ..................................... 81
Bảng 3.27. Dữ liệu phổ MS của 9B1, 9A2 và 9B2 ...................................................... 82
Bảng 3.28. Kết quả tổng hợp các hydrazide10A, 10B, 11A và 11B............................. 83
Bảng 3.29. Một số vân hấp thụ hồng ngoại của các hydrazide 10A, 10B, 11A, 11B (cm-1)84
Bảng 3.30. Dữ liệu phổ 1H NMR của 10A, 10B, 11A 11B (δ (ppm); J (Hz)) ........... 87
Bảng 3.31. Dữ liệu phổ 1H NMR của 10A, 10B, 11A 11B; δ (ppm) ........................ 88
Bảng 3.32. Dữ liệu phổ MS của 10A, 10B, 11A, 11B ............................................... 88

x


Bảng 3.33. Kết quả tổng hợp các hydrazide - hydrazone 10A1-10A8 ..................... 89
Bảng 3.34. Kết quả tổng hợp các hydrazide - hydrazone 10B1-10B8 ..................... 90
Bảng 3.35. Kết quả tổng hợp các hydrazide - hydrazone 11A1-11A16 ................... 91
Bảng 3.36. Kết quả tổng hợp các hydrazide - hydrazone 11A1-11A16 ................... 93
Bảng 3.37. Một số vân phổ hồng ngoại của dãy hydrazide - hydrazone (cm-1) ....... 95
Bảng 3.38. Dữ liệu phổ 1H NMR của dãy hydrazide - hydrazone 10A1-10A8 (δ
(ppm); J (Hz)) ..................................................................................... 98
Bảng 3.39. Dữ liệu phổ 13C NMR của dãy hydrazide - hydrazone 10A1-10A8 (δ (ppm))

.......................................................................................................... 101
Bảng 3.40. Dữ liệu phổ 1H NMR của dãy hydrazide - hydrazone 10B1-10B8 (δ (ppm);J
(Hz))................................................................................................... 103
Bảng 3.41. Dữ liệu phổ

13

C NMR của dãy hydrazide - hydrazone 10B1-10B8(δ

(ppm))………………………………………………………………….….104
Bảng 3.42. Tín hiệu cộng hưởng của H2  H16 dãy hydrazide - hydrazone 11A111A16, δ (ppm), J (Hz)...................................................................... 105
Bảng 3.43. Tín hiệu cộng hưởng từ của các proton ở hợp phần ngưng tụ của 11A111A16, δ (ppm), J (Hz)..................................................................... 106
Bảng 3.44. Tín hiệu cộng hưởng của C1-C16 ở 11A1-11A16; δ (ppm)................ 107
Bảng 3.45. Tín hiệu cộng hưởng của C17-C23 ở 11A1-11A16; δ (ppm)............... 108
Bảng 3.46. Dữ liệu phổ 1H NMR của các hydrazide - hydrazone 11B1-11B8(δ
(ppm); J (Hz)) ................................................................................... 109
Bảng 3.47. Dữ liệu phổ 13C NMR của dãy hydrazide - hydrazone 11B1-11B8 (δ (ppm))110
Bảng 3.48. Dữ liệu phổ(+) HRMS của 10A1, 10B2, 11A2 và (-) HRMS của 11B1112
Bảng 3.49. Dữ liệu phổ ESI MS của các hydrazide - hydrazone ........................... 112
Bảng 3.50. Kết quả tổng hợp dãy chất 15B1-15B7 ................................................ 114
Bảng 3.51. Tín hiệu phổ 1H NMR ở hợp phần gốc [δ (ppm), J (Hz)] .................... 118
Bảng 3.52. Tín hiệu 13C NMR ở phần gốc [δ (ppm)] ............................................. 118
Bảng 3.53. Tín hiệu 1H NMR của phần vịng thơm [δ (ppm), J (Hz)].................... 119
Bảng 3.54. Tín hiệu 13C NMR ở phần vòng thơm [δ (ppm)] .................................. 119
Bảng 3.55. Dữ liệu phổ ESI MS của 15B1-15B7 ................................................... 120
Bảng 3.56. Kết quả tổng hợp các chất 16B1, 18B1, 18B2 ..................................... 121
Bảng 3.57. Một số v n phổ hồng ngoại của hợp chất 16B1, (cm-1) ....................... 122
Bảng 3.58. Số liệu phổ cộng hưởng từ 1H NMR, 13C NMR của chất 16B1........... 125

xi

Bảng 3.59. Kết quả phân tích phổ của hợp chất 18B1 ........................................... 129
Bảng 3.60. Kết quả phân tích phổ của hợp chất 18B2 ........................................... 130
Bảng 3.61. Kết quả thử họat tính kháng vi sinh vật kiểm định của một số chất .... 131
Bảng 3.62. Kết quả thử hoạt tính chống oxi hóa của một số chất ......................... 133
Bảng 3.63. Hoạt tính độc tế bào của 8B1, 9A2, 9B1 và 9B2 trên dịng KB ........... 134
Bảng 3.64. Hoạt tính độc tế bào của 5A, 5B, 9B2 trên 4 dòng A549, HepG2, MCF7
và HGC-27 ........................................................................................ 134
Bảng 3.65. Kết quả chiều cao c y trung bình và độ dài rễ trung bình của các giống
cây ngô ở giai đoạn 10 ngày và 15 ngày dưới tác dụng của 9A2 .... 136
Bảng 3.66. Kết quả chiều cao c y trung bình và độ dài rễ trung bình của các giống
cây ở giai đoạn 10 ngày và 15 ngày dưới ảnh hưởng của 9B2 ........ 137
Bảng 3.67. Kết quả chiều cao c y trung bình và độ dài rễ trung bình của giống lúa
BACTHOM7 ở giai đoạn 10 ngày và 15 ngày dưới tác dụng của 9A2 ..... 139
Bảng 3.68. Kết quả chiều cao c y trung bình và độ dài rễ trung bình của các giống
lúa OM18 ở giai đoạn 10 ngày và 15 ngày dưới tác dụng của 9B2 139

xii


DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1. Các hướng tổng hợp benzothiazole ............................................................ 4
Sơ đồ 1.2. Tổng hợp benzothiazole từ aldehyde ......................................................... 4
Sơ đồ 1.3. Các hướng tổng hợp benzoxazole ............................................................ 17
Sơ đồ 2.1. Sơ đồ tổng hợp các chất từ 4-hydroxybenzaldehyde ............................... 32
Sơ đồ 2.2. Sơ đồ tổng hợp các chất từ vanillin .......................................................... 33
Sơ đồ 2.3. Sơ đồ tổng hợp benzoxazole từ nitrovanillin ........................................... 33
Sơ đồ 2.4. Sơ đồ tổng hợp chất chìa khóa ................................................................. 34

Sơ đồ 2.5. Sơ đồ tổng hợp dãy benzazole ................................................................. 36
Sơ đồ 2.6. Sơ đồ tổng hợp N-formamide 5A, 5B…………………………………..36
Sơ đồ 2.7. Sơ đồ tổng hợp dãy ester .......................................................................... 37
Sơ đồ 2.8. Tổng hợp dãy acid carboxylic .................................................................. 38
Sơ đồ 2.9. Tổng hợp dãy acid hydroxamic ................................................................ 38
Sơ đồ 2.10. Sơ đồ tổng hợp dãy hydrazide ................................................................ 39
Sơ đồ 2.11(a). Tổng hợp dãy hydrazide - hydrazone 10A1-10A8 ............................ 39
Sơ đồ 2.11(b). Tổng hợp dãy hydrazide - hydrazone 10B1-10B8 ............................ 40
Sơ đồ 2.11(c). Tổng hợp dãy hydrazide - hydrazone 11A1-11A16 .......................... 40
Sơ đồ 2.11(d). Tổng hợp dãy hydrazide - hydrazone 11B1-11B8 ............................ 41
Sơ đồ 2.12. Tổng hợp dãy o-nitrophenol từ nitrovanillin ......................................... 41
Sơ đồ 2.13. Tổng hợp o-aminophenol 16B1……………………………….…….41
Sơ đồ 2.14. Tổng hợp benzoxazole 18B1, 18B2 ....................................................... 43
Sơ đồ 3.1. Cơ chế đóng vịng benzothiazole ............................................................. 44
Sơ đồ 3.2. Cơ chế tạo thành các benzazole ............................................................... 51
Sơ đồ 3.3. Cơ chế tạo thành N-formamide 5A và 5B ................................................ 67
Sơ đồ 3.4. Cơ chế tạo thành benzoxazole 18B1 và 18B2 ....................................... 126

xiii


BẢNG CÔNG THỨC CÁC CHẤT, PHỔ NGHIÊN CỨU VÀ HOẠT TÍNH
ĐƢỢC THỬ NGHIỆM
DÃY A: chất đầu là 4-hydroxybenzaldehyde
DÃY B: chất đầu là vanillin
STT

Phổ nghiên cứu

Hoạt tính đƣợc

thử nghiệm

IR, 1H NMR, 13C NMR,
HMBC, MS

Chống oxh

IR, 1H NMR, MS

Chống oxh

H NMR, 13C NMR,
HSQC, HMBC, MS

Chống oxh

Ký hiệu và CTCT
S

1

OH
N
4A

NH2
OCH3

2

S
OH
N
4B

NH2

S

3

1

O

N
4A1

N
OH

4

S

1

H NMR, 13C NMR,
HSQC, HMBC, MS

Chống oxh

1

H NMR, 13C NMR, MS

-

1

H NMR, 13C NMR, MS

-

1

H NMR, 13C NMR, MS

-

IR, 1H NMR, 13C NMR,
HSQC, HMBC

Chống oxh

O

N
4A2

OCH3

N

OH
S

5

O

N
N

4A3

6

S
O

N
4A4

N
CH3

7

S

O

N
N

4A5

OCH3

8

S
N
4A6

O
OCH3

N

OCH3

9

OCH3
S

1

H NMR, 13C NMR,

HSQC, HMBC, MS

O

N
4B1

N

xiv

-


10

OCH3
S
O

N
4B2

1

H NMR, 13C NMR,
HSQC, HMBC, MS

N
CH3

-

OCH3

11

S

1
O

N

H NMR, 13C NMR,
HMBC, MS

-

H NMR, 13C NMR,
HMBC, MS

-

H NMR, 13C NMR ,
HMBC, MS

Kháng VSVKĐ

Cl

N

4B3

OCH3

12

S

1
O

N
N

4B4

Cl

13

OCH3
S

1
O

N

4B5

NO2

N

OCH3

14

S
O

N
4B6

1

H NMR, MS

-

1

H NMR, 13C NMR, MS

-

1

H NMR, 13C NMR, MS

-

1

H NMR, 13C NMR, MS

-

IR, 1H NMR, 13C NMR,
HSQC, HMBC, MS

-

N
NO2

15

OCH3
S
O

N
4B7

N
OH

16

OCH3
S
O

N
4B8

17

OH

N

OCH3
S
O

N
4B9

N
OCH3

18

OCH3
S
O

N
N

4B10

Br

19

OCH3
S
O

N
4B11

1

OCH3

N

OH
Br

xv

H NMR, 13C NMR, MS

-


20

OCH3
S

1

O

N

OCH3

N

4B12

H NMR, 13C NMR, MS

-

OCH3

21

S

1

H NMR, 13C NMR,
HSQC, HMBC, MS

-

IR, 1H NMR, 13C NMR,
HMBC, MS

Chống oxh, độc
tế bào, VSVKĐ

IR, 1H NMR, 13C NMR,
HMBC, MS

Chống oxh, độc
tế bào, VSVKĐ

O

N
N

4B13

N

S

22

OH
N
NH

5A

O
H
OCH3

23

S
OH
N
NH

5B

O
H

O

24

S
O

H NMR, 13C NMR,
HMBC

-

1

H NMR, 13C NMR, MS

Độc tế bào KB,
VSVKĐ

1

H NMR, 13C NMR, MS

-

IR, 1H NMR, 13C NMR,
HMBC, MS

Độc tế bào KB,
VSVKĐ

NH

8A1

O

OCH3

25

1

O
H

N

O

S
O

O
H

N
NH

8B1

O

OCH3

26

O

S
O

O
H

N
8B2
OCH3

27

O

S
O
N

NH
HO

NH
O
9B1

28

O

1

O
N

13

IR, H NMR, C NMR,
MS

S
NH
HO

9A2

OCH3

29

O

S
O
N

NH
HO

1

9B2

30

Độc tế bào KB,
VSVKĐ, kích
thích sinh
trưởng thực vật

Độc tế bào, kích
H NMR, C NMR, MS
thích sinh
trưởng thực vật
13

O

IR, 1H NMR, 13C NMR,
MS

S
O HN NH2
O

N
10A

HN

xvi

VSVKĐ


OCH3

31

O

S
O HN NH2
O

N
HN

10B

O

32

S
O

HN NH2

N

IR, 1H NMR, 13C NMR,
HMBC, MS

VSVKĐ

IR, 1H NMR, 13C NMR,
HMBC, MS

VSVKĐ

IR, 1H NMR, 13C NMR,
MS

VSVKĐ

IR, 1H NMR, 13C NMR,
HSQC, HMBC, HRMS

VSVKĐ

11A
OCH3

33

O

S
O

HN NH2

N
11B
O

34

HC
O HN N
O

S
N
10A1

HN

O

35

HC
O HN N
O

S

N

HC
O HN N
O
10A3

HC
O HN N
O

O
O

39

H NMR, 13C NMR, MS

VSVKĐ

1

H NMR, 13C NMR, MS

-

O
HC
O HN N
O

S

1

H NMR, 13C NMR, MS

VSVKĐ

1

H NMR, 13C NMR, MS

-

1

H NMR, 13C NMR, MS

VSVKĐ

1

H NMR, 13C NMR, MS

-

1

H NMR, 13C NMR, MS

-

IR, 1H NMR, 13C NMR,
HSQC, HMBC, HRMS

-

O

HN

10A6

O
HC
O HN N
O

S
N
10A7

CH3
N
CH3

HC
HN N

HN

N

OH

HN

O
HC
O HN N
O

S
N
10A8

OCH3

O

HC
O HN N
O

S

10B1

OCH3

HN

N

43

Cl

O
S

10A5

42

1

HN

N

41

Br

O
S

10A4

40

-

HN

N

38

H NMR, 13C NMR, MS

O
S
N

37

1

HN

10A2

36

NO2

NO2

HN

OCH3

O

HC
O HN N
O

S
N
10B2

HN

xvii


44

OCH3

N

OCH3

10B4

CH3

OCH3

O
HC
O
HN N
O

N

-

1

H NMR, 13C NMR

-

N

1

H NMR, 13C NMR

-

1

H NMR, 13C NMR

-

1

H NMR, 13C NMR

-

CH3
CH3

HN

OCH3

47

H NMR, 13C NMR

HN

S

10B5

1

O

HC
O HN N
O

S
N

46

Br

HN

10B3

45

O

HC
O HN N
O

S

O
HC
O
HN N

O

S
N

O

HN

10B6

OCH3

48

O
HC
O
HN N
O

S
N
10B7

HN

OCH3

49

OH

O

O
O

N
10B6

O

HC
HN N

S

1

H NMR, 13C NMR

-

IR, 1H NMR, 13C NMR,
HSQC, HMBC, MS

-

HN

OCH3

50

O
S
O

HC
HN N

OCH3

N
11A1
OCH3

51

O
HC
HN N

S
O

OH

N

1

H NMR, 13C NMR,
HSQC, HMBC, HRMS

-

11A2

52

O
S
O

HC
HN N

1

H NMR, 13C NMR,
HSQC, HMBC, MS

VSVKĐ

1

H NMR, 13C NMR, MS

-

OH

1

H NMR, 13C NMR, MS

-

NO2

1

H NMR, 13C NMR, MS

-

1

H NMR, 13C NMR, MS

-

1

H NMR, 13C NMR, MS

-

OCH3

N
11A3

53

O
HC
HN N

S
O

Br

N
11A4

OCH3

54

O
HC
HN N

S
O
N

Br
11A5

55

S
O

O
HC
HN N

N
11A6

56

O
S
O

HC
HN N

O

N
11A7

57

O
S
O
N

HC
HN N

11A8

xviii


58

O
HC
HN N

S
O

CH3
N
CH3

1

H NMR, 13C NMR, MS

-

1

H NMR, 13C NMR, MS

-

N
11A9

O2N

59

O
HC
HN N

S
O
N
11A10

OH

60

1

H NMR, 13C NMR,
HMBC, MS

VSVKĐ

H NMR, 13C NMR,
HMBC, MS

VSVKĐ

H NMR, 13C NMR,
HMBC, MS

-

H NMR, 13C NMR,
HMBC, MS

VSVKĐ

1

H NMR, 13C NMR, MS

-

1

H NMR, 13C NMR, MS

-

IR, 1H NMR, 13C NMR,
HSQC, HMBC, HRMS

-

O
HC
HN N

S
O
N
11A11

NO2

61

1

O
HC
HN N

S
O
N

11A12

O

62

HC
HN N

S
O

1

OH

N
11A13
O

63

HC
HN N

S
O

1

Cl

N
11A14

OCH3

64

O
HC
HN N

S
O
N

OH
NO2

11A15

65

O
HC
HN N

S
O

OH

N

NO2
11A16

66

OCH3

O
HC
HN N

S
O

NO2

N
11B1
OCH3

67

O
HC
HN N

S
O

1

H NMR, 13C NMR

-

H NMR, 13C NMR, MS

-

N
11B2
OCH3

68

S
O

O
HC
HN N

Br

1

N
11B3

69

OCH3
S
O

O
HC
HN N

CH3

1

H NMR, 13C NMR

-

1

H NMR, 13C NMR

-

1

H NMR, 13C NMR

-

N
11B4

70

OCH3
S
O

O
HC
HN N

CH3
N
CH3

N
11B5

71

OCH3
S
O

O

O

HC
HN N

N
11B6

xix


OCH3

72

O
HC
HN N

S
O

OH

1

H NMR, 13C NMR

-

1

H NMR, 13C NMR

-

1

H NMR, 13C NMR,
HMBC, MS

VSVKĐ, Chống
oxh

1

H NMR, 13C NMR,
HMBC, MS

-

H NMR, 13C NMR,
HMBC, MS

-

H NMR, 13C NMR,
HMBC, MS

-

H NMR, 13C NMR,
HMBC, MS

-

H NMR, 13C NMR,
HMBC, MS

-

H NMR, 13C NMR,
HMBC, MS

-

N
11B7
OCH3

73

O
HC
HN N

S
O

OCH3

N
11B8

NO2

74

HO

O
N

H3CO
15B1

Cl

NO2

75

HO

O
N

H3CO

15B2
NO2

76

HO

1

O
N

H3CO
15B3

OCH3

NO2

77

HO

1

O
N

H3CO
15B4

NO2

78

HO

1

O
NO2

N

H3CO
15B5
NO2

79

HO

1

O
N

H3CO
15B6

CH3

NO2

80

HO

1

O
N

H3CO
15B7

Br

NH2

81

HO

IR, 1H NMR, 13C NMR, VSVKĐ, Chống
HMBC
oxh

O
N

H3CO
16B1

Cl

OCH3

82

O

1

H NMR, 13C NMR,
HSQC, HMBC, MS

O
OCH3

N

N

-

18B1

Cl

OCH3

83

O

O

1

OH

N

N
18B2

Cl

xx

H NMR, MS

Chống oxh


MỞ ĐẦU
1. Lý do chọn đề tài
Hợp chất chứa dị vịng benzothiazole có vai trị quan trọng trong nhiều lĩnh vực,
đặc biệt là trong hóa học tổng hợp, y học và dược phẩm do có hoạt tính sinh học phong

phú như kháng khuẩn, kháng nấm, kháng tế bào ung thư... Nhiều hợp chất chứa dị vòng
benzothiazole được sử dụng làm thuốc như: Riluzole dùng làm thuốc chống trầm cảm,
Zopolrestat dùng để điều trị các biến chứng tiểu đường và Ethoxazolamide dùng làm
thuốc tăng nhãn áp, lợi tiểu, loét tá tràng… Nhiều dẫn xuất của benzothiazole đang trong
quá trình thử nghiệm lâm sàng đã làm nổi bật tầm quan trọng của dị vịng này.
Bên cạnh đó, benzoxazole là một khung dị vòng thường gặp trong thiên nhiên
cũng như trong tổng hợp. Benzoxazole được tìm thấy trong cấu trúc hóa học của một
số dược phẩm như: thuốc chống viêm Flunoxaprofen, thuốc kháng sinh Calcimycin,
thuốc giảm đau, hạ sốt và chống viêm Benoxaprofen … Hợp chất chứa dị vòng
benzoxazole cũng nhận được sự quan tâm lớn của các nhà khoa học do có nhiều hoạt
tính sinh học phong phú như kháng ung thư, kháng khuẩn, chống co giật.
Tuy nhiên, các cơng trình nghiên cứu về hai dị vòng này ở Việt Nam còn ít, chưa
có hệ thống và mới chỉ dừng lại ở việc tổng hợp mà chưa quan tâm nhiều đến hoạt tính
sinh học. Việc tổng hợp và nghiên cứu các dẫn xuất của benzothiazole có chứa đồng
thời hai nhóm chức amino và hydroxyl khơng những làm tăng khả năng chuyển hóa để
tạo thành các dẫn xuất mới mà còn tăng khả năng cộng hưởng hoạt tính là điều rất cần
thiết. Do đó, hướng nghiên cứu này cịn rất rộng mở, hứa hẹn những kết quả mới mẻ,
lý thú, có ích về phương diện lý thuyết và thực tiễn.
Vì vậy, tơi lựa chọn đề tài: ―Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và khảo sát hoạt
tính sinh học của một số hợp chất chứa dị vịng benzothiazole và benzoxazole‖.
2. Mục đích và nhiệm vụ của luận án
- Mục đích:
Nghiên cứu tổng hợp, xác định cấu trúc và chuyển hóa có định hướng tạo thành
một số hợp chất mới có chứa dị vịng benzothiazole và benzoxazole nhiều nhóm thế từ
nguyên liệu ban đầu là 4-hydroxybenzaldehyde và vanillin, nhằm tìm kiếm những hợp
chất có hoạt tính sinh học cao hoặc có ứng dụng khác.

1

- Nhiệm vụ:
+ Xuất phát từ 2 chất đầu là 4-hydroxybenzaldehyde và vanillin tổng hợp một số
―chất chìa khóa‖ loại o-aminophenol.
+ Chuyển hóa ―chất chìa khóa‖ thành các dãy hợp chất mới có chứa dị vịng
benzothiazole và benzoxazole.
+ Nghiên cứu tính chất và xác định cấu trúc của các hợp chất mới bằng phương
pháp phổ hiện đại IR, NMR và MS.
+ Thăm dị hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định, chống oxi hóa, kháng tế bào
ung thư và hoạt tính kích thích sinh trưởng thực vật của một số hợp chất mới nhằm tìm
kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh học cao.
3. Đối tƣợng và phạm vi nghiên cứu
- Đối tượng: Một số hợp chất mới chứa dị vòng benzothiazole và benzoxazole.
- Phạm vi nghiên cứu: Nghiên cứu tổng hợp, xác định cấu trúc và thăm dị hoạt
tính sinh học của các hợp chất tổng hợp được.
4. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài
- Đã hồn thiện 02 quy trình tổng hợp hợp chất chứa dị vịng benzothiazole theo
ngun tắc của hóa học xanh từ hai chất đầu là 4-hydroxybenzaldehyde và vanillin đó
là: i) khép vịng benzoxazole có chứa dị vịng benzothiazole, phản ứng khép vịng này
xảy ra đồng thời ở cả hai nhóm chức amino và hydroxyl; ii) N-formyl hóa nhóm
amine, phản ứng này chỉ xảy ra ở nhóm chức amine. Trong quy trình tổng hợp có một
số giai đoạn sử dụng chiếu xạ năng lượng vi sóng đã rút ngắn được thời gian phản ứng,
tiết kiệm dung môi và tăng hiệu suất của phản ứng.
- Cung cấp nguồn dữ liệu chuẩn xác về phổ IR, NMR và MS của các hợp chất dị
vòng phức tạp phục vụ cho nghiên cứu khoa học và đào tạo nguồn nhân lực chất lượng
cao cho xã hội.
- Một số hợp chất có chứa dị vịng benzothiazole loại N-formamide và acid
hydroxamic thể hiện độc tính tế bào tốt tương đương đối chứng, trong khi đó các hợp
chất loại o-aminophenol lại có hoạt tính chống oxi hóa cao, điều này giúp định hướng
cho việc tìm kiếm những hợp chất mới có tiềm năng ứng dụng vào thực tế.

2


CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về dị vòng benzothiazole
Benzothiazole là hợp chất dị vòng ngưng tụ gồm dị vòng 5 cạnh 1,3-thiazole
được kết hợp với vòng benzene thuộc họ benzo-1,3-azole [6].
7
6

1
S

2
N
4
3
Benzothiazole

5

N

N

HOOC

S

HO

S

HO

N

HO
Me

S

AcO
Me
MeO

Firefly luciferin (2)

(1)
O

F
F

O

S
NH2

F

N

N
N

N
F
S
OH
Zopolrestat (5)

Ziluzole (4)

O
F
F

S
N

Me

COOH

O
S NH2
O
O

Ethoxazolamide (6)

O

Me

Me

OH O

Me

OH OH
NH

O

S
N

O
H
Me
Rifamycin P (3)

Hình 1.1. Benzothiazole và một số dẫn xuất có trong tự nhiên và sử dụng trong y học
Nhiều hợp chất chứa dị vịng benzothiazole được tìm thấy trong thiên nhiên vì
thế chúng thường có phổ hoạt tính sinh học phong phú, chọn lọc và thân thiện với cơ
thể sống và mơi trường. Ví dụ, acid 6-hydroxybenzothiazole-5-acetic (1) (Hình 1.1) là
hợp chất kháng khuẩn có tên C304A hoặc M4582 là sản phẩm được tách từ nước lọc

của vi khuẩn Actinosynnema [45] và Paecilomyces lilacinus [108]. Hợp chất này thể
hiện khả năng giảm biến chứng ở mắt và dây thần kinh. Luciferin (2) là chất phát
quang sinh học trong ruồi lửa [96]. Rifamycin P (3) được tách lần đầu tiên trong q
trình lên men, nó thể hiện hoạt tính kháng sinh tốt và có chọn lọc. Chẳng hạn nó ức
chế mạnh vi khuẩn Gr (+) và Gr (-) nhưng lại yếu đối với vi khuẩn gây ra bệnh MAC
(Mycobacterium avium complex) của những người mắc bệnh HIV [18, 22, 32]. Hơn
nữa, một số hợp chất chứa benzothiazole đã trở thành thuốc thương mại như Riluzole
(4), Zopolrestat (5), Ethoxazolamide (6) [39, 111]… Do đó, có nhiều phương pháp
tổng hợp dị vịng benzothiazole được nghiên cứu và phát triển.
1.1.1.

Phƣơng pháp tổng hợp dị vòng benzothiazole

Trên thế giới, dị vòng benzothiazole được nghiên cứu tổng hợp rất sớm bởi
Hofmann (năm 1880) xuất phát từ phản ứng giữa acid formic và o-aminothiophenol [36].
Sau đó các phương pháp tổng hợp dị vòng này phát triển mạnh mẽ. Trên cơ sở chất phản
ứng, có thể mơ tả phương pháp tổng hợp dị vòng benzothiazole theo sơ đồ sau:

3