Tóm tắt luận án: Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và khảo sát hoạt tính sinh học của một số hợp chất chứa dị vòng Benzothiazole và Benzoxazole

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ NGỌC MAI

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, CẤU TRÖC VÀ KHẢO SÁT
HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÕNG
BENZOTHIAZOLE VÀ BENZOXAZOLE
Ngành đào tạo: HÓA HỌC HỮU CƠ
Mã số: 9.44.01.14

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

Hà Nội, 12/2021


Cơng trình được hồn thành tại: Trường Đại học Sư phạm Hà Nội

Người hướng dẫn khoa học:

1. TS. Dƣơng Quốc Hoàn
2. TS. Trịnh Thị Huấn

Phản biện 1: GS.TS. Phạm Quốc Long
Viện Hóa học các hợp chất thiên nhiên
Phản biện 2: GS.TS. Nguyễn Hải Nam
Trường Đại học Dược Hà Nội
Phản biện 3: PGS.TS. Vũ Quốc Trung
Trường Đại học sư phạm Hà Nội

Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp Trường họp tại

Trường Đại học Sư phạm Hà Nội vào hồi …..giờ … ngày … tháng… năm…

Có thể tìm hiểu luận án tại thư viện: Thư viện Quốc Gia, Hà Nội
hoặc Thư viện Trường Đại học Sư phạm Hà Nội


MỞ ĐẦU
1. Lý do chọn đề tài
Hợp chất chứa dị vịng benzothiazole có vai trị quan trọng trong nhiều lĩnh
vực, đặc biệt là trong hóa học tổng hợp, y học và dược phẩm do có hoạt tính sinh
học phong phú như kháng khuẩn, kháng nấm, kháng tế bào ung thư... Nhiều hợp
chất chứa dị vòng benzothiazole được sử dụng làm thuốc như: Riluzole dùng làm
thuốc chống trầm cảm, Zopolrestat dùng để điều trị các biến chứng tiểu đường và
Ethoxazolamide dùng làm thuốc tăng nhãn áp, lợi tiểu, loét tá tràng… Nhiều dẫn
xuất của benzothiazole đang trong quá trình thử nghiệm lâm sàng đã làm nổi bật
tầm quan trọng của dị vịng này.
Bên cạnh đó, benzoxazole là một khung dị vịng thường gặp trong thiên
nhiên cũng như trong tổng hợp. Benzoxazole được tìm thấy trong cấu trúc hóa
học của một số dược phẩm như: thuốc chống viêm Flunoxaprofen, thuốc kháng
sinh Calcimycin, thuốc giảm đau, hạ sốt và chống viêm Benoxaprofen … Dẫn
xuất chứa dị vòng benzoxazole cũng nhận được sự quan tâm lớn của các nhà
khoa học do có nhiều hoạt tính sinh học phong phú như kháng ung thư, kháng
khuẩn, chống co giật.
Tuy nhiên, các cơng trình nghiên cứu về hai dị vịng này ở Việt Nam cịn
ít, chưa có hệ thống và mới chỉ dừng lại ở việc tổng hợp mà chưa quan tâm
nhiều đến hoạt tính sinh học. Việc tổng hợp và nghiên cứu các dẫn xuất của
benzothiazole có chứa đồng thời hai nhóm chức amino và hydroxyl khơng
những làm tăng khả năng chuyển hóa để tạo thành các dẫn xuất mới mà còn
tăng khả năng cộng hưởng hoạt tính là điều rất cần thiết. Do đó, hướng nghiên
cứu này còn rất rộng mở, hứa hẹn những kết quả mới mẻ, lý thú, có ích về

phương diện lý thuyết và thực tiễn.
Vì vậy, tơi lựa chọn đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và khảo sát
hoạt tính sinh học của một số hợp chất chứa dị vòng benzothiazole và
benzoxazole”.
2. Mục tiêu của luận án
Nghiên cứu tổng hợp, xác định cấu trúc và chuyển hóa có định hướng tạo
thành một số dẫn xuất mới chứa dị vòng benzothiazole và benzoxazole nhiều
nhóm thế từ nguyên liệu ban đầu là 4-hydroxybenzaldehyde và vanillin, nhằm
tìm kiếm những hợp chất có hoạt tính sinh học cao hoặc có ứng dụng khác.
3. Nhiệm vụ của luận án
+ Xuất phát từ 2 chất đầu là 4-hydroxybenzaldehyde và vanillin tổng hợp
một số “chất chìa khóa” loại o-aminophenol.
+ Chuyển hóa “chất chìa khóa” thành các dãy hợp chất mới có chứa dị
vịng benzothiazole và benzoxazole.
+ Nghiên cứu tính chất và xác định cấu trúc của các hợp chất mới bằng
phương pháp phổ hiện đại IR, NMR và MS.
+ Thăm dị hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định, chống oxi hóa, kháng tế
1


bào ung thư và hoạt tính kích thích sinh trưởng thực vật của một số hợp chất
mới nhằm tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh học cao.
4. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của luận án
- Đã hồn thiện 02 quy trình tổng hợp dẫn xuất chứa dị vịng benzothiazole
theo ngun tắc của hóa học xanh từ hai chất đầu là 4-hydroxybenzaldehyde và
vanillin đó là: i) khép vịng benzoxazole có chứa dị vịng benzothiazole, phản
ứng khép vịng này xảy ra đồng thời ở cả hai nhóm chức amino và hydroxyl; ii)
N-formyl hóa nhóm amine, phản ứng này chỉ xảy ra ở nhóm chức amine. Trong
quy trình tổng hợp có một số giai đoạn sử dụng chiếu xạ năng lượng vi sóng đã
rút ngắn được thời gian phản ứng, tiết kiệm dung môi và tăng hiệu suất của

phản ứng.
- Cung cấp nguồn dữ liệu chuẩn xác về phổ IR, NMR và MS của các hợp
chất dị vòng phức tạp phục vụ cho nghiên cứu khoa học và đào tạo nguồn nhân
lực chất lượng cao cho xã hội.
- Một số hợp chất có chứa dị vịng benzothiazole loại N-formamide và acid
hydroxamic thể hiện độc tính tế bào tốt tương đương đối chứng, trong khi đó
các hợp chất loại o-aminophenol lại có hoạt tính chống oxi hóa cao, điều này
giúp định hướng cho việc tìm kiếm những hợp chất mới có tiềm năng ứng dụng
vào thực tế.
NỘI DUNG CỦA LUẬN ÁN
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
Phần tổng quan đã trình bày những nội dung sau:
1.1. Tổng quan về dị vòng benzothiazole
1.1.1. Phương pháp tổng hợp dị vịng benzothiazole
1.1.2. Hoạt tính sinh học của hợp chất chứa dị vòng benzothiazole
1.2. Tổng quan về dị vòng benzoxazole
1.2.1. Phương pháp tổng hợp dị vòng benzoxazole
1.2.2. Hoạt tính sinh học của hợp chất chứa dị vịng benzoxazole
CHƢƠNG 2. THỰC NGHIỆM
2.1. Hóa chất và thiết bị
2.1.1. Hóa chất
2.1.2. Dụng cụ, thiết bị trong phịng thí nghiệm
2.1.3. Phương pháp phân lập các sản phẩm
2.1.4. Thiết bị nghiên cứu tính chất và cấu trúc
2.2. Phƣơng pháp thăm dị hoạt tính sinh học
2.2.1. Hoạt tính kháng vi sinh vật
2.2.2. Hoạt tính chống oxi hóa
2.2.3. Hoạt tính độc tế bào
2.2.4. Hoạt tính kích thích sinh trưởng thực vật
2

2.3. Tổng hợp các chất
2.3.1. Sơ đồ tổng hợp chung
2.3.2. Tổng hợp chất chìa khóa
R

SH

R
OH

OH

HNO3 /AcOH

1giê

OHC

OHC

1A,1B

NO2
2A,2B

o-aminothiophenol
MW, 3-4 phót
kh«ng dung m«i

R
S

NH2

OH

MW, 3-4 phót
kh«ng dung m«i

N

D·y A: R=H
D·y B: R=OCH3

R

Na2S2O4/EtOH

6 giê
R

S

R

S
OH

N

S

AcOH

OH
O

N

OH

8h

N
4A,4B

6A,6B HN

7A,7B

Sơ đồ 2.4. Sơ đồ tổng hợp chất trung gian
2.3.3. Tổng hợp dãy benzazole
R

R

S

S

OH Ar-CHO, AcOH, MW
N

O

N

4A (R=H)
4B (R=OCH3)

N

NH2

Ar

Benzazole 4A1-4A6 (R=H); 4B1-4B13(R=OCH3)

Sơ đồ 2.5. Sơ đồ tổng hợp dãy benzazole
2.3.4. Tổng hợp N-formamide 5A, 5B
R

R

S
OH
N
4A: (R=H)

4B: (R=OCH3)

DMF

S

MW

N

OH

NH2

5A: (R=H)
5B: (R=OCH3) O

NH
H

Sơ đồ 2.6. Sơ đồ tổng hợp dãy N-formamide
2.3.5. Tổng hợp dãy ester, acid carboxylic và acid hydroxamic
a. Tổng hợp dãy ester 6AE, 6BE, 7AE, 7BE
R
S
OH

ClCH2COOEt
K2CO3/KI/DMF

N

R

O

S
O

O

N

R1
6A (R=H, R1=NHCOCH3)
6B (R=OCH3, R1=NHCOCH3)
7A (R=H, R1=H)
7B (R=OCH3, R1=H)

R1
6AE (R=H, R1=NHCOCH3)
6BE (R=OCH3, R1=NHCOCH3)
7AE (R=H, R1=H)
7BE (R=OCH3, R1=H)

Sơ đồ 2.7. Sơ đồ tổng hợp dãy ester
3

NO2

3A,3B

NH2


b. Tổng hợp dãy acid carboxylic 8A1, 8B1, 8B2
R

R

O

S
O

S

NaOH/HCl

O

O
O

N

OH

N

R1
6AE (R=H, R1=NHCOCH3)
6BE (R=OCH3, R1=NHCOCH3)
7BE (R=OCH3, R1=H)

R1
8A1 (R=H, R1=NHCOCH3)
8B1 (R=OCH3, R1=NHCOCH3)
8B2 (R=OCH3, R1=H)

Sơ đồ 2.8. Tổng hợp dãy acid carboxylic
c. Tổng hợp dãy acid hydroxamic 9B1, 9A2, 9B2
R

O

S
O

O

N

R
S

H2N-OH.HCl

HN OH

O

MeOH/THF

R1

O

N
R1
9B1 (R=OCH3, R1=NHCOCH3)
9A2 (R=H, R1=H)
9B2 (R=OCH3, R1=H)

6BE (R=OCH3, R1=NHCOCH3)
7AE (R=H, R1=H)
7BE (R=OCH3, R1=H)

Sơ đồ 2.9. Tổng hợp dãy acid hydroxamic
2.3.6. Tổng hợp dãy hydrazide-hydrazone
a. Tổng hợp dãy hydrazide 10A, 10B, 11A, 11B
R

O

S
O

O

R
H2N-NH2.H2O
C2H5OH

N

O

S
O
N

R1

NH
H2N

R1

6AE (R=H, R1=NHCOCH3)
6BE (R=OCH3, R1=NHCOCH3)
7AE (R=H, R1=H)
7BE (R=OCH3, R1=H)

10A (R=H, R1=NHCOCH3)
10B (R=OCH3, R1=NHCOCH3)
11A (R=H, R1=H)
11B (R=OCH3, R1=H)

Sơ đồ 2.10. Sơ đồ tổng hợp dãy hydrazide

b. Tổng hợp các dãy hydrazone
 Dãy dãy hydrazone 10A1-10A8
HN N
S
N
10A

ArCHO
O CH2 C NH NH2
O
NH C CH3
O

DMF, CH3COOH

Ar

S
N
10A1-10A8 HN

O
O
CH3

Sơ đồ 2.11(a). Tổng hợp dãy hydrazone 10A1-10A8
4

O

 Dãy các hydrazone 10B1-10B8
OCH3

OCH3 HN N

S

ArCHO

N
10B

O CH2 C NH NH2
O
NH C CH3
O

Ar

S

DMF, CH3COOH

O
O

N
10B1-10B8

O

HN
CH3

Sơ đồ 2.11(b). Tổng hợp dãy hydrazone 10B1-10B8
 Dãy các hydrazone 11A1-11A16
S
OCH2CONHNH2
N

Ar

S

ArCHO

HN N

O

DMF, CH3COOH

N

11A

O

11A1-11A16

Sơ đồ 2.11(c). Tổng hợp dãy hydrazone 11A1-11A16
 Dãy các hydrazone 11B1-11B8
OCH3

OCH3
S

ArCHO

O CH2 C NH NH2
O

N
11B

HN N
Ar

S
O

DMF, CH3COOH

O

N
11B1-11B8

Sơ đồ 2.11(d). Tổng hợp dãy hydrazone 11B1-11B8

2.3.7. Tổng hợp các benzoxazole từ nitrovanillin
a. Tổng hợp các o-nitrophenol từ nitrovanillin
HO
H3CO
CHO
nitrovanillin (2B)

NO2

NO2

NO2
Ar - NH2
MW
4-10 phút; DMF

HO

HO

H
N

NaBH4

H3CO
12B1-12B7

N

H3CO

Ar

Ar

13B1-13B7
O

O
O

NO2

NO2

HO

O
N

R

15B1-15B7

Ar

O

LiOH

O

R
14B1-14B7

Sơ đồ 2.12. Tổng hợp dãy o-nitrophenol từ nitrovanillin
5

O
N

Ar


b. Tổng hợp o-aminophenol 16B1
NO2

NH2

HO

O

HO

O

Na2S2O4
N

H3CO

C2H5OH

15B1

N

H3CO
16B1

Cl

Cl

Sơ đồ 2.13. Tổng hợp o-aminophenol 16B1
c. Tổng hợp benzoxazole 18B1, 18B2
OCH3

NH2
HO

O

O

O

ArCHO/KCN/DMF

H3CO

R

N

N
16B1

18B1 (R=OCH3)
18B2 (R=OH)

Cl

Cl

N

Sơ đồ 2.14. Tổng hợp benzoxazole 18B1, 18B2
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
3.1. Tổng hợp và cấu trúc của hai chất chìa khóa 4A và 4B
3.1.1. Tổng hợp chất chìa khóa 4A và 4B
Để tổng hợp được 2 chất chìa khóa 4A và 4B từ hai chất đầu là 4hydroxybenzaldehyde và vanillin phải qua ba giai đoạn, trong đó có giai đoạn
đóng vòng benzothiazole tạo thành hợp chất 3A và 3B. Phản ứng đóng vịng
benzothiazole tạo thành các chất 3A, 3B được thực hiện bằng cách cho
aldehyde thơm ngưng tụ với 2-aminothiophenol có chiếu xạ bằng lị vi sóng gia
đình. Phương pháp tổng hợp này có nhiều ưu điểm vượt trội như: i) không cần
dung môi và không cần xúc tác; ii) phản ứng xảy ra trong thời gian rất ngắn chỉ
khoảng 4-6 phút; iii) hiệu suất rất cao trên 95%. Việc không sử dụng dung môi

và chất xúc tác cho phản ứng giúp tiết kiệm một phần chi phí đồng thời hạn chế
chất thải ra môi trường nên đáp ứng được yêu cầu của tổng hợp hóa học xanh
[5]. Cơ chế của phản ứng đóng vịng benzothiazole như Sơ đồ 3.1 [61, 80].
+

O
Ar

NH2
(I)

SH
O

H

SH

N
H2

H
Ar

N
Ar
H

(III)

(II)

(VI)

SH
OH

chun H+

H
S

H

N

Ar
(VII)

S

H

[O]

N
H

Ar

-H2O

N
(V)

S
Ar
N
(VIII)

Sơ đồ 3.1. Cơ chế đóng vịng benzothiazole
6

H

-H2O

H

(IV)

chun proton

SH

toC

Ar

Có nhiều tác nhân dùng để khử nhóm –NO2 thành nhóm –NH2 như
Fe/HCl; Zn/NH4Cl; Na2S2O4/NaOH…và thường thực hiện trong mơi trường
acid hoặc base. Tuy nhiên, hợp chất 3A và 3B có đồng thời nhóm –OH và
nhóm –NO2 ở vị trí ortho, nên khi thực hiện phản ứng khử trong môi trường
base sản phẩm thu được ở dạng muối phenolate và khi thực hiện khử trong mơi
trường acid thì sản phẩm thu được tồn tại dưới dạng muối amonium của amine
rất khó tách và khó chuyển hóa. Qua nghiên cứu tài liệu thấy rằng, Siddiqui và
cộng sự đã khử thành công hợp chất 4-carbomethoxy-2-nitrophenol thành 4carbomethoxy-2-aminophenol bằng tác nhân khử Na2S2O4/C2H5OH [88]. Hợp
chất 3A, 3B có cấu trúc tương tự 4-carbomethoxy-2-nitrophenol nên khi áp
dụng điều kiện phản ứng tương tự đã thu được sản phẩm mong muốn 4A và 4B
với hiệu suất cao (>80%), tác nhân Na2S2O4 khá rẻ và dễ kiếm. Đặc biệt, hợp
chất 4A lần đầu tiên được tách ra dưới dạng tinh khiết, còn hợp chất 4B mặc dù
được nhóm tác giả Vũ Thị Ánh Tuyết tách ra dưới dạng o-aminophenol tự do
nhưng cách tiến hành lại phức tạp và nhiều giai đoạn hơn (3 giai đoạn): khử
bằng tác nhân HCl/Fe thu được sản phẩm dưới dạng muối amonium, acetyl hóa
và thủy phân [8]. Điều này cho thấy phương pháp khử trong mơi trường trung
tính được áp dụng ở trên thể hiện tính ưu việt hơn so với phương pháp khử của
các tác giả trước: cách tiến hành đơn giản, ít giai đoạn, hiệu suất phản ứng cao,
tác nhân khử rẻ tiền.
Kết quả tổng hợp của 4A và 4B được trình bày ở Bảng 3.1, kết quả phân
tích phổ để xác định cấu trúc của của chúng được trình bày ở Bảng 3.2 – Bảng
3.5, dưới đây là kết quả dữ liệu phổ 1H NMR và 13C NMR của 4A và 4B.
Bảng 3.3. Tín hiệu 1H NMR của 4A và 4B (δ (ppm), J (Hz))
Ký hiệu
H2
H3

4A
8,04 (dd, J = 0,5; 7,5, 1H)
7,37 (td, J = 1,5; 7,5, 1H)

H4

7,56 (t, J = 1,5; 7,5, 1H)

H5
H9
H10
H13
H14
OH
NH2

7,94 (d, J = 8,0, 1H)
7,39 (d, J = 7,5, 1H)
6,77 (d; J = 8,0; 1H)
7,18 (dd, J = 2,0; 8,0, 1H)
10,10 (tù, 1H)
4,84 (tù, 2H)

4B
8,06 (d, J = 8,0, 1H)
7,49 (t, J = 8,5; 1,5,
1H)
7,39 (t, J = 8,5; 1,5,
1H)
7,96 (d, J = 8,0, 1H)
7,09 (d, J = 2,0, 1H)
7,02 (d, J = 2,0, 1H)
3,87 (s, 3H)

8,95 (tù, 1H)
4,99 (tù, 2H)

Bảng 3.4. Tín hiệu 13C NMR của 4A và 4B, δ (ppm)
Kí hiệu
4A
4B

C1
C2
134,0
121,9
135,7
122,7

C3
C4
124,6
126,2
125,6
127,5

C5
C6
122,0
153,7
122,9
154,9

C7

C8
168,3
124,5
171,3
137,5

7

C9
C10
116,4
114,4
102,2
149,2

C11
C12
147,3
137,3
138,4
126,0

C13
C14
112,3
110,1
56,6


3.2. Tổng hợp và xác định cấu trúc của dãy các benzazole 4A1-4A6 và 4B14B13

Phản ứng tổng hợp các hợp chất 4A1-4A6 và 4B1-4B13 (đây là những hợp
chất có chứa đồng thời 2 dị vòng benzothiazole và benzoxazole, gọi chung là
benzazole) được thực hiện trong điều kiện chiếu xạ vi sóng từ 2 amine ban đầu
4A và 4B. Sự ảnh hưởng của mức năng lượng vi sóng gia đình đến hiệu suất
của phản ứng đã được nghiên cứu trong quá trình tổng hợp hợp chất 4B1. Ở chế
độ 150 watt, phản ứng cần 26 phút nhưng chưa kết thúc và hiệu suất chỉ đạt
46%. Khi đặt mức năng lượng ở 280 watt, sau khi tinh chế hiệu suất đạt 80%
sau 19 phút chiếu xạ. Ở mức 400 watt, phản ứng kết thúc nhanh chỉ sau 6 phút
và hiệu suất của sản phẩm mong muốn là 92%. Mức độ 600 watt và 800 watt
đều làm giảm hiệu suất do có hiện tượng cháy do quá nhiệt (xem Bảng 3.6).
Bảng 3.6. Tối ưu hóa năng lượng của lị vi sóng gia đình
STT
Mức năng lƣợng (watt)
Thời gian (phút)
Hiệu suất (%)*
1
150
26
46
2
280
19
80
3
400
6
92
4
600
4

26
5
800
2
bị cháy
*
sau tinh chế; điều kiện phản ứng: 4B1 (308 mg, 1 mmol), benzaldehyde (116 mg, 1,1
mmol) và HOAc (2 ml) được chiếu xạ bằng lị vi sóng ở mức năng lượng khác nhau.

Áp dụng quy trình tối ưu ở trên đã tổng hợp được 19 benzazole gồm 4A14A6 và 4B1-4B13 với hiệu suất đạt tối đa 92%. Kết quả này đã được công bố
trên tạp chí Letters in Organic Chemistry.
Như vậy quy trình thực hiện phản ứng điều chế các benzazole có nhiều ưu
điểm: (i) dễ dàng thực hiện, (ii) Dùng lượng dung môi tối thiểu nên thân thiện
với môi trường, (iii) nhanh và sạch nên tiết kiệm năng lượng và thời gian, (iv)
xử lí thí nghiệm dễ dàng: chiếu xạ hỗn hợp phản ứng, cho ethanol vào hỗn hợp
sau phản ứng để tạo tinh thể, lọc và làm khô, (v) sử dụng dụng cụ thí nghiệm
sẵn có và rẻ tiền.
Cơ chế tạo thành các benzazole gồm 2 giai đoạn:
Giai đoạn 1:
H

H
O

H
O H

H

Ar

C O H

Ar

Ar

Giai đoạn 2:
OH

OH
H

H
H O C

NH2

Ar
(A)

H
O

(C)

Ar
C
N
H

H

(D)

H
O Ar
C
N H
H

N
H2

OH
H

ChuyÓn proton

Ar
OH
(B)

+

-H

(E)

O Ar
C

N H
H

N
H
[O]

O

-H2O

N

Sơ đồ 3.2. Cơ chế tạo thành các benzazole
8

t0

Ar
-H2O
OH2

Ar


Các dữ liệu về hình dạng, màu sắc, dung mơi kết tinh, nhiệt độ nóng chảy và
hiệu suất của phản ứng của dãy benzazole được trình bày ở Bảng 3.7. Kết quả
phân tích phổ của dãy benzazole 4A1-4A6; 4B1-4B13 được trình bày ở Bảng
3.9 đến Bảng 3.13 đã chứng tỏ rằng cấ trúc của chúng phù hợp với công thức
dự kiến.

Bảng 3.9. Tín hiệu 1H NMR của 4A1- 4A6 (δ (ppm), J (Hz))
Ký hiệu
H2
H3
H4
H5
H9
H10
H13
H16
H17
H18
H19
H20
H21
H khác

4A1
8,1
d, J7,5, 1H
7,4
t, J7,5, 1H
7,5
t, J7,5, 1H
8,09
d, J7,5, 1H
8,13
dd, J8,5, 1,5, 1H
7,9
d, J8,0, 1H

8,39
d, J1,5, 1H
8,09
d, J8,5, 1H
7,00
d, J8,5, 1H
-

4A2
8,16
d,J7,5, 1H
7,47
t,J7,5, 1H
7,56
t, J7,5, 1H
8,13
d, J8,5, 1H
8,09
d, J8,0, 1H
7,92
d;J 7,5; 1H
8,40
s, 1H
7,71
s, 1H
-

7,00
d, J8,5, 1H
8,09

d, J8,5, 1H
-

7,02
d, J8,0, 1H
7,72
d, J8,0, 1H
3,92
s,1H
-OH
10,04 (s, 1H)

-OH
10,37 (s, 1H)

-

4A3
8,2
d, J8,5, 1H
7,47
t, J7,5, 1H
7,56 t, J7,5, 1H
8,18
d, J7,5, 1H
8,09
d, J 8,0, 1H
7,99
d, J8,0, 1H
8,47

s, 1H
8,25
d, J7,5, 1H
7,65
t, J7,5, 1H
7,66
d, J8,5, 1H
7,65
t, J7,5, 1H
8,25
d, J7,5, 1H
-

4A4
8,17
td, J1,5, 7,0, 1H
7,49
t, J8,0, 1H
7,58
td, J1,0, 8,0, 1H
8,17
td, J1,5, 7,0, 1H
8,09
d, J8,0, 1H
7,99
d, J8,5, 1H
8,44
d, J1,0, 1H
8,13
d, J8,0, 1H

7,45
d, J8,0, 1H
-

4A5
8,15
d, J8,0, 1H
7,45
t, J7,0, 1H
7,54
t, J7,0, 1H
8,15
d, J8,0, 1H
8,07
d, J 7,5, 1H
7,90(s, 1H)

7,45
d, J8,0, 1H
8,13
d, J8,0, 1H
2,43 (s, 3H)

7,15
d, J8,0, 1H
8,13
d, J9,0,1H
3,86 (s, 3H)

8,13

s, 1H
8,13
d, J9,0, 1H
7,15
d, J 8,0, 1H
-

-

-

Bảng 3.10. Tín hiệu 13C NMR của 4A1-4A6 (δ (ppm)
Ký hiệu
C1
C2
C3
C4
C5
C6
C7
C8
C9
C10
C11
C12
C13
C14
C15
C16
C17

4A1
134,6
122,3
125,5
126,7
122,8
153,6
167,1
129,8
124,3
111,5
152,0
142,7
117,8
164,3
116,6
129,6
116,2

4A2
134,5
122,2
125,4
126,6
122,7
153,5
167,0
129,8
124,3

111,4
151,9
142,6
117,7
164,2
116,7
121,5
148,0

4A3
134,6
122,2
125,4
126,6
122,8
153,5
166,8
132,3
125,9
111,5
152,0
142,2
117,8
163,7
125,9
127,4
129,3

9

4A4
134,5
122,2
124,8
126,6
122,8
153,5
166,9
130,0
125,5
111,5
152,0
142,6
118,2
163,9
123,1
129,9
127,4

4A5
134,6
122,2
125,4
126,6
122,8
153,5
166,9
129,9
124,5
111,5

151,9
142,5
118,2
163,8
117,9
129,4
114,8

4A6
134,8
122,2
125,4
126,6
122,8
153,5
166,9
129,9
125,4
111,6
152,0
142,5
117,8
163,9
118,1
109,0
149,0

4A6
8,16
d,J7,5, 1H

7,47
t, J 7,5, 1H
7,56
t, J7,5, 1H
8,09
d, J8,0, 1H
8,15
d, J8,0, 1H
7,94
d;J 7,5; 1H
8,40
s, 1H
7,70
s, 1H
7,20
d, J8,0, 1H
7,84
d, J8,0, 1H
3,87 (s,3H)
3,91 (s,3H)
-


161,3
116,2
129,6
-

C18
C19

C20
C21/C22

150,9
116,0
110,7
55,7
1

125,0
130,0
129,3
-

142,3
127,4
129,9
21,15

162,5
114,8
129,4
55,50

152,3
111,9
121,2
55,6/55,7

Bảng 3.11. Dữ liệu phổ H NMR của 4B1-4B13 ( (ppm), J (Hz))

O
9 10
1 S
7 8
11

3
4

6 N

5

Ký
hiệu

Ar

H2

H3

H4

7,39,
td, J
7,5,
1,0
7,39,
td, J

8,0,
1,0
7,39,
td, J
8,0,
1,0
7,39,
td,
J7,5,
1,5
7,40,
td,
J8,0,
1,0

7,56,
td, J
7,0,
1,0
7,50,
td,
J7,0,
1,0
7,50,
td, J
7,5,
1,0
7,49,
td, J
7,0,

1,5
7,51,
td,
J7,5,
1,0

13 12

21

O
14
Ar
N

H5

H9

H13

H16

H17

H18

H19

H20

H21

H22

H
khá
c

8,08,
d,
J8,0

7,81,
d,
J1,0

8,01,
d,
J1,0

8,30,
m

7,53,
m

7,56,
m

7,53,
m

8,30,
m

4,19,
s

-

-

8,08,
d, J
8,0

7,79,
d,
J1,0

7,99,
d,
J1,0

8,18,
d,
J8,5

7,34,

d,
J8,0

-

7,34,
d,
J8,0

8,18,
d,
J8,5

4,18,
s

2,45,
s

-

8,08,
d, J
8,0

7,85,
d,
J1,0

8,08,

d,
J1,0

-

7,58,
dd, J
8,0,
1,5

7,46,
td,
J8,0,
2,0

7,44,
td, J
8,0,
1,5

8,20,
dd, J
7,5,
1,5

4,19,
s

-

-

8,07,
d,
J8,5

7,79,
d,
J1,0

7,98,
d,
J1,5

8,21,
d,
J8,5

7,50,
d,
J8,5

-

7,50,
d,
J8,5

8,21,
d,

J8,5

4,17,
s

-

-

8,08,
d,
J7,5

7,84,
d,
J1,5

8,02,
d,
J1,5

9,11,
t, J1,5

-

8,39,
td, J
7,5,
1,0

7,73,
t,
J7,5

8,60,
td,
J8,5,
1,0

4,20,
s

-

-

8,45,
d,
J9,0

-

8,45,
d,
J9,0

8,48,
d,
J9,0

4,18
(s,
3H,
H21)
;

-

-

4B1

7,91,
d, J
7,5

4B2

7,91,
d, J
8,0

4B3

7,91,
d,
J7,5

4B4

7,90,
d,
J8,0

4B5

7,92,
d,
J8,0

4B6

8,19,
d,
J8,5

7,49,
t,
J8,0

7,58,
t,
J8,0

8,12,
d,
J8,5

7,85,

s

8,13,
s

8,48,
d,
J9,0

4B7

8,14,
d,
J8,0

7,55,
t,
J7,5
7,55,
td,
J8,5,
1,5
7.49,
td,
J7,0,
1,0
7,56,
t,
J7,0
7,50,

td, J
8,0,
1,0

8,08,
d,
J8,0

7,71,
s

7,95,
s

8,05,
d,
J8,5

6,98,
d,
J8,5

-

6,98,
d,
J8,5

8,05,
d,

J8,5

4,13,
s

-

10,38
(s,
OH)

8,08,
d,
J7,5

7,75,
d,
J1,0

8,01,
d,
J1,5

7,60,
t, J1,5

-

7,04,
d,

J8,5

7,42,
t,
J7,5

7,64,
d,
J7,5

4,14,
s

-

9,98
(s,
OH)

8,07,
d,
J7,5

7,77,
d,
J1,5

7,96,
d,
J1,5

8,23,
td,
J9,5,
2,5
8,17,
d,
J8,5

-

8,05,
d,
J1,5

7,03,
td,
J9,5,
2,5
7,8,
d,
J8,0

3,89,
s

7,78,
d,
J1,0

7,03,
td,
J9,5,
2,5
7,8,
d,
J8,0

4,18,
s

8,08,
d,
J8,5

8,23
(td,
J9,5,
2,5
8,17,
d,
J8,5

4,15,
s

-

-

8,08,
d, J
8,5

7,80,
s

7,97,
s

7,72,
s

-

-

8,10,
d,
J1.5

4,18,
s

4,04,
s

6,40,
s,
OH)

7,52,
t,
J8,0

7,77,
d,
J7,5

4,18,
s

3,89,
s

-

8,2,
t,
J8,0

8,8,
d,
J7,0

3,94,
s

-

-

4B9

7,90,
d,
J7,5

4B10

8,15,
d,
J8,5

7,46,
t,
J7,5
7,47,
td,
J8,0,
1,0
7,38,
td,
J8,0,
1,0
7,48,
t,
J7,5

4B11

7,91,
d,
J8,0

7,40,
t,
J8,0

4B12

8,10,
d,
J8,0

7,45,
t,
J7,5

7,54,
t,
J8,0

8,06,
d,
J8,0

7,72,
d,
J2,0

7,97,
d,
J2,0

7,67,
d,
J1,5

-

4B13

8,08,
d,
J8,0

7,42,
t,
J7,5

7,50,
t,
J8,0

7,9,
d,
J8,0

7,40,

m

7,37,
m

10,12,
s

-

8,14,
d,
J8,0

4B8

-

-

7,19,
dd, J
8,0,
2,0
9,08,
d,
J3,0

Bảng 3.11. Dữ liệu phổ 13C NMR của 4B1-4B13 [ (ppm)]
O

9 10
1 S
7 8
11

3
4
5

Ký
hiệu

Ar

C1,
C2

C3,
C4

C5,
C6

6 N

C7,
C8

13 12

C9,
C10

10

21

O
14
Ar
N

C11,
C12

C13,
C14

C15,
C16

C17,
C18

C19,
C20

C21,
C22

4B1

135,2
121,6

125,2
126,4

123,2
154,1

167,9
131,4

107,0
145,2

141,9
144,2

112,5
164,1

126,7
127,9

128,9
131,9

128,9
127,8

56,6
-

4B2

135,2
121,6

125,2
126,3

123,2
154,1

167,9
131,3

106,8
145,1

141,8
144,3

112,4
164,3

123,9

127,9

129,7
142,5

129,7
127,9

56,7,
21,7

4B3

135,2
121,6

125,3
126,4

123,2
154,1

167,8
133,7

107,5
145,2

141,7
143,8

112,9
161,8

125,7
132,5

131,5,
132,2

126,9
131,9

56,8
-

4B4

135,2
121,6

125,3
126,4

123,2
154,1

167,7
131,5

107,1
145,1

141,8
144,1

112,4
163,1

125,1
129,3

129,1
138,2

129,1
129,3

56,6
-

4B5

135,2
121,7

125,4
126,5

123,3

154,1

167,5
131,9

107,6
145,3

142,0
143,8

112,6
161,6

128,5
122,7

148,8,
126,1

130,2
133,2

56,7
-

Khơng có dữ liệu phổ do khả năng hịa tan kém trong DMSO ở 373 K

4B6
134,5

122,2

125,4
130,4

122,7
153,4

167,1
130,4

106,4
144,6

140,9
143,9

110,9
163,8

116,5
116,1

129,5
161,2

129,5
116,1

56,4

-

134,6
122,3

125,6
126,7

122,8
153,4

167,0
130,6

106,9
144,8

141,2
143,6

111,4,
163,4

126,9
113,8

157,9
119,5

130,7

118,2

56,5
-

4B9

135,2
121,6

125,2
126,3

123,2
154,1

168,0
,
131,2

106,7
145,0

141,7
144,4

112,2
164,2

114,4

129,7

119,2
162,6

119,2
129,7

56,6
55,5

4B10

135,2
121,8

125,1
126,3

122,5
153.2

166,5
,
130,7

107,5
143,4

141,1

144,6

111,1
162,3

124,9
129,0

132,1
125,6

132,1
129,0

56,5
-

4B11

135,2
121,6

125,1
126,4

123,2
154,1

167,8
131,5

106,9
145,1

141,8
144,1

112,2
162,9

119,5
109,0

147,5
146,6

108,7
125,3

58,5
56,8

4B12

134,3
121,6

125,0
126,1

122,4
153,1

166,5
130,5

107,3
144,5

140,9
143,3

111,0
162,8

126,8
111,9

159,4
118,0

130,0
119,4

56,3
55,1

4B13

134,5

122,2

125,1
126,6

122,4
153,4

167,2
130,5

106,4
148,6

140,5
143,6

111,5
154,3

124,0
131,5

154,3

124,5
136,3

56,2
-

4B7
4B8

3.3. Tổng hợp và cấu trúc các N-formamide 5A và 5B
N-formyl hóa có vai trị quan trọng trong tổng hợp hữu cơ như là bảo vệ
nhóm chức amine và hóa dược nên đã có nhiều phương pháp tổng hợp
formamide được nghiên cứu và phát triển. Trong đó phương pháp thú vị là sử
dụng N,N-dimethylformamide (DMF) kết hợp với tác nhân thích hợp để tổng
hợp N-formyl như imidazole và DMF [95]; P2O5 và DMF [17]; POCl3 và DMF
[18], [Ni(quin)2], DMF và imidazole [93]. Chiếu xạ vi sóng cũng có tác dụng hỗ
trợ q trình N-formyl hóa như sử dụng ester, DMF dưới chiếu xạ vi sóng tạo Nformyl từ amine trong 5 phút [110]; sử dụng chất xúc tác dị thể HCOOH/SiO2
trong điều kiện không dung mơi, hoặc sử dụng HCOOH dưới tác dụng của vi
sóng cũng tạo ra được các N-formamide từ các amine hoặc ancol [13, 25].
Với cơ sở trên, từ amine 4A cho tác dụng với DMF có sử dụng các chất xúc
tác thông thường như: HCl, AcOH, TsOH hoặc silica gel. Hỗn hợp phản ứng
được chiếu xạ vi sóng ở chế độ 380W trong thời gian thích hợp. Tiến trình của
phản ứng được theo dõi bằng TLC trong hệ dung môi n-hexane/ethyl acetate
(1:1). Thực nghiệm cho thấy, khi sử dụng HCl làm xúc tác, sản phẩm thu được
chỉ thể hiện dưới dạng vết trên TLC, khi dùng TsOH làm xúc tác, mặc dù hiệu
suất có thể đạt tới 70% nhưng việc tinh chế phức tạp hơn, để rửa sạch TsOH cần
dùng dung dịch base, sau khi rửa hết amine dư bằng dung dịch acid. Kết quả thực
nghiệm được trình bày ở Bảng 3.14.
11


Bảng 3.14. Điều kiện thực nghiệm tạo N-formamide
STT

Phản ứng

Xúc tác

1
2
3
4

4A + DMF
4A + DMF
4A + DMF
4A + DMF

AcOH
HCl
TsOH
Silica gel

Thời gian
(phút)
7
20
20
20

Hiệu
suất
92%
5%
70%

22%

Qua bảng trên đã lựa chọn được điều kiện tối ưu cho phản ứng tạo Nformamide từ hợp chất 4A là sử dụng amine + DMF + AcOH, hỗn hợp được
chiếu xạ vi sóng ở chế độ trung bình (380W-450W). Để kiểm chứng quy trình
thực nghiệm này, từ amine 4B cũng tiến hành một cách tương tự như amine 4A,
thu được N – formamide 5B. Cấu trúc của 5A và 5B được xác định thông qua
các phổ IR, NMR và MS. Quy trình này mở ra 1 phương pháp mới tạo Nformamide từ amine tự do một cách đơn giản, hiệu quả và có sử dụng chiếu xạ
vi sóng gia đình, phương pháp này đã áp dụng thành công và tổng hợp được
dãy gồm hai mươi N-formamide và kết quả nghiên cứu đã được cơng bố trên
Tạp chí Hóa học. Ưu điểm của phương pháp này là formyl hóa một cách có
chọn lọc vào nhóm amine mà khơng vào nhóm chức –OH phenol, đặc biệt chọn
lọc vào nhóm amine có tính nucleophile yếu như là p-nitroaniline.
Cơ chế phản ứng tạo N-formamide:
H

O

O

H

Het:

N

N

H

-OAc

R
Het

S

O H

O

N

R

R
OH

NH2

Het
H3C

O H
H

H3C

N CH3

R

-NH(CH3)2

R
OH

Het

OH
H
N
H
O H
H N
H3C CH
3

H2N

N
H3C

Het

OH
OH

-AcOH

Het

OH

O H
N
H

H

AcO

HN CHO
5A (R=H); 5B (R=OCH3)

Sơ đồ 3.3. Cơ chế tạo thành N-formamide 5A và 5B
Kết quả phân tích phổ của 5A và 5B được trình bày ở Bảng 3.17 và Bảng
3.18. Dưới đây là tín hiệu cộng hưởng của proton và carbon của 5A và 5B.
12


Bảng 3.17. Số liệu cộng hưởng từ proton, carbon của hợp chất 5A và 5B
H
H2
H3
H4
H5
H9
H10
H13
H14
OH

NH
H15

5A
δ (ppm), J (Hz)
8,08 (d, J = 8,0, 1H)
7,40 (td, J = 8,0;
J = 1,0, 1H)
7.50 (td, J = 8,0;
J = 1,0, 1H)
8,00 (d, J = 8,0, 1H)
7,69 (dd, J = 8,5,
J = 2,0, 1H)
7,04 (d, J = 8,5, 1H)
8,94 (d, J = 2,0, 1H)
8,37 (d, J = 1,5, 1H)
10,84 (s, 1H)
9,76 (s, 1H)
-

C
C1
C2
C3

δ (ppm)
134,1
122,1
124,9

H
H2
H3

C4

126,4

H4

C5
C6
C7
C8
C9

122,3
153,6
167,4
123,6
123,9

H5
H9

5B
δ (ppm), J (Hz)
8,08 (d, J = 8,0,1H)
7,40 (td, J = 8,0, 1,0,
1H)

7,50 (td, J = 8,0, 1,0,
1H)
8,02 (d, J = 8,0, 1H)
7,46 (d, J = 2,0, 1H)

C10
C11
C12
C13
C14
C15

115,3
149,6
126,6
119,0
160,3
-

H10
H13
H14
OH
NH
H15

8,59 (d, J = 2,0, 1H)
8,37 (d, J = 2,0, 1H)
10,08 (s, 1H)
9,31 (s, 1H)

3,95 (s, 3H)

C
C1
C2
C3

δ (ppm)
134,2
122,1
123,5

C4

126,4

C5
C6
C7
C8
C9

122,2
153,6
167,6
125
105,6

C10
C11

C12
C13
C14
C15

147,8
138,8
126,9
112,8
160,4
56,1

3.4. Tổng hợp và cấu trúc của dãy acid carboxylic
3.4.1. Tổng hợp dãy acid carboxylic
a. Phản ứng acetyl hóa nhóm amine của 4A và 4B
Theo tác giả Vũ Thị Ánh Tuyết, để acetyl hóa nhóm NH2 của hợp chất 4B tạo
thành hợp chất 6B cần thực hiện 2 bước. Bước 1: acetyl hóa cả nhóm –OH và nhóm
–NH2 bằng tác nhân Ac2O trong dung môi DMF và xúc tác Et3N. Bước 2: thủy
phân nhóm chức ester bằng LiOH (trong MeOH:H2O = 4:1) cịn lại nhóm chức
amide [8]. Trong luận án này phương pháp tổng hợp 6B từ 4B đã được cải tiến, rút
ngắn còn một giai đoạn bằng cách đun hồi lưu amine 4B trong lượng dư acid acetic
trong thời gian 6 giờ, hiệu suất phản ứng đạt 87%. Cũng tiến hành một cách tương
tự với amine 4A chúng tơi thu được amide 6A (tinh thể hình kim màu nâu nhạt) với
hiệu suất đạt 85%.
b. Tổng hợp các ester
Sử dụng phản ứng Finkelstein để thực hiện phản ứng ether hóa với xúc tác
KI và K2CO3, thay vì sử dụng dung môi acetone chúng tôi dùng DMF. Do điểm
sôi của acetone thấp hơn DMF nên khi sử dụng DMF phản ứng xảy ra dễ dàng
hơn và hiệu suất cao hơn. KI có vai trị cung cấp I- cho phản ứng trao đổi
halogen tạo thành liên kết C-I, trong đó I- dễ bị thay thế hơn Cl-, vì thế phản

ứng cũng xảy ra dễ dàng hơn.
c. Phản ứng thủy phân ester tạo thành acid carboxylic
Thực hiện phản ứng thủy phân các ester thu được dãy acid carboxylic
tương ứng là 8A1, 8B1, 8B2. Kết quả tổng hợp được trình bày ở Bảng 3.19.
13


Kết quả phân tích phổ được trình bày ở Bảng 3.20 đến Bảng 3.22 đã chứng tỏ
cấu trúc của chúng là phù hợp với cơng thức dự đốn.
3.5. Tổng hợp và xác định cấu trúc dãy các acid hydroxamic
Các acid hydroxamic thu được khi cho các ester tương ứng tác dụng với
hydroxyamine. Kết quả tổng hợp dãy acid hydroxamic 9B1, 9A2, 9B2 được trình
bày ở Bảng 3.23. Kết quả phân tích phổ được trình bày ở các Bảng 3.24 đến Bảng
3.27 đã chứng tỏ các hydroxamic có cấu trúc phù hợp với công thức dự kiến.
3.6. Tổng hợp và xác định cấu trúc dãy các hydrazide
Dãy gồm 04 hydrazide 10A, 10B, 11A và 11B được tạo thành khi cho các
ester tương ứng tác dụng với hydrazine hydrate. Phản ứng này xảy ra nhanh,
cách tiến hành đơn giản, sản phẩm dễ tinh chế và hiệu suất cao.
Kết quả tổng hợp dãy hydrazide được trình bày ở Bảng 3.28. Kết quả phân
tích phổ được trình bày ở Bảng 3.29-3.32.
Bảng 3.30. Dữ liệu phổ 1H NMR của 10A, 10B, 11A 11B (δ (ppm); J (Hz))
H
H2
H3
H4
H5
H9
H10
H12
H13

H14
H10a
H12b
NHa
NHb
NH2

10A
8,11
d, J = 8,0, 1H
7,43
td, J = 1,0, 8,0, 1H
7,52
td, J= 1, J=8,5, 1H
8,03
d, J = 8,0, 1H
7,78
dd, J = 2,0, 8,5, 1H
7,21
d, J = 9,0, 1H
-

10B
8,13
d, J = 8,0, 1H
7,45
t, J = 7,5, 1H
7,52
t, J = 7,5, 1H
8,01

d, J = 8,0, 1H
8,57
s, 1H
-

8,79 (s, 1H)

7,47 (s, 1H)

4,70 (s, 2H)
2,18 (s, 3H)
9,55 (s, 1H)
9,62 (s, 1H)
4,41 (s, 2H)

4,56 (s, 2H)
3,95 (s, 3H)
2,19 (s, 3H)
9,45 (s, 1H)
10,43 (s, 1H)
4,34 (s, 2H)

-

11A
8,11
dd, J = 8,0, 0,5, 1H
7,43
td, J = 8,5; 1,5, 1H
7,52

td, J = 8,5; 1,5, 1H
8,01
d, J = 8,0, 1H
8,03
d, J = 9,0, 1H
7,14
td, J = 9,0, 2,0, 1H
7,14
td, J = 9,0, 2,0, 1H
8,03
d, J = 9,0, 1H
4,60 (s, 2H)
9,39 (s, 1H)
4,34 (s, 2H)

11B
8,10
d, J = 8,0, 1H
7,44
td, J = 1,5, 8,0, 1H
7,52
td, J = 1,0, 8,5, 1H
8,02
d, J = 8,0, 1H
7,67
d, J = 2,0, 1H
7,08
d, J = 8,5, 1H
7,59
dd, J = 2,0, 8,0 1H

4,57 (s, 2H)
3,91 (s, 3H)
9,24 (s, 1H)
4,34 (s, 2H)

Bảng 3.31. Dữ liệu phổ 1H NMR của 10A, 10B, 11A 11B δ (ppm);
C
C1
C2
C3
C4
C5
C6
C7

10A
134,3
122,2
125,1
126,5
122,5
153,6
166,1

10B
134,4
122,2
125,4
126,6
122,7

153,4
167,0

14

11A
134,2
122,1
125,0
126,4
122,4
153,5
166,8

11B
134,4
122,2
125,3
126,6
122,6
153,6
166,4


125,9
123,4
112,9
149,9
128,1
120,7

67,1
168,7
166,9
23,9

C8
C9
C10
C11
C12
C13
C14
C15
C10a
C12a
C12b

128,8
112,0
152,3
139,3
133,3
105,4
70,9
168,6
56,1
168,6
24,1

126,0

128,7
115,4
160,2
115,4
128,7
66,2
166,1
-

126,6
109,9
150,0
149,5
120,7
113,9
67,1
167,1
55,8
-

3.7. Tổng hợp và cấu trúc dãy các hydrazide - hydrazone
Để tổng hợp 4 dãy hydrazide - hydrazone 10A1-10A8; 10B1-10B8; 11A111A16 và 11B1-11B8 phải thực hiện phản ứng ngưng tụ giữa các hydrazide
tương ứng 10A, 10B, 11A và 11B với các aldehyde thơm, có mặt chất xúc tác
AcOH. Phản ứng được thực hiện bằng cách chiếu xạ vi sóng chỉ trong thời gian
ngắn từ chỉ từ 5-30 phút (so với phương pháp đun hồi lưu thông thường cần 2-3
giờ) và hiệu suất rất cao (>90%). Kết quả tổng hợp các hydrazide - hydrazone
được trình bày ở Bảng 3.33 – 3.36.
Phổ 1H NMR của tất cả các hydrazide - hydrazone này đều khá phức tạp,
gồm 2 bộ tín hiệu, một bộ có cường độ mạnh và một bộ có cường độ yếu, lúc
tách biệt, lúc lại đan xen vào nhau rất khó phân tích (Hình 3.20).

NHa

2
3

1 S

4
5

6 N

7 8

18
17

HN N

9 10

14 15
11

O
O
12
O
13

HN
NHb
12a
CH3

H19,H21

20 NO

2

16
22

21

H12b
H18,H22
H14

12b

H12b'

NHa
H14'

NHa'

H16

H5

H16'

19

NHb
NHb'

H13

H13'

H4

H2

H10

H3

H9

H10'

H9'

Hình 3.20. Một phần phổ giãn 1H NMR của 10A1
Hydrazide - hydrazone 10A1 ở trong dung dịch có thể tồn tại ở 4 dạng
đồng phân, gồm 2 dạng đồng phân E/Z imine (-N=CH-) và 2 cấu dạng

cis/trans (-N-C(O) amide. Khi nghiên cứu về các hydrazide – hydrazone
được tạo thành từ phản ứng ngưng tụ giữa hydrazide thế và aldehyde thơm
15


Wyrzykiewicz và cộng sự đã chứng minh rằng trong dung dịch các hydrazide
– hydrazone thường tồn tại ở dạng đồng phân hình học E imine [106].
H
H
O

Ar'

C
H2

N
C

C
N

Ar

Ar
H

ChËm

O

Ar'

O

C
H2

Nhanh

Ar'

O

O

Nhanh

C
N
C
H2

Cis, E

Ar=

NO2
N

H
N
C

H

Trans, Z

Trans, E

Ar

N
C

C
N

H
H
O

ChËm
Ar'

O

C
N
C

H2

Ar
N
C

H

Ar'=
O
C NH
H3C

S

O

Cis, Z

Bên cạnh đó, hợp chất 10A1 được đo phổ trong dung mơi d6-dimethyl
sulfoxide, khi đó dạng đồng phân E imine chịu sự chuyển hóa nhanh của cân
bằng cis/trans amide trong đó cấu dạng cis amide là ưu tiên [68]. Như vậy có
thể khẳng định dạng tồn tại của hydrazide - hydrazone 10A1 trong dung dịch
ghi đo DMSO-d6 là cis amide E imine ứng với bộ tín hiệu có cường độ mạnh,
cịn bộ tín hiệu có cường độ yếu hơn là trans amide Z imine [21].
Kết quả phân tích phổ NMR, HRMS và MS của các hydrazone được trình
bày ở Bảng 3.38 – Bảng 3.49 đã chứng tỏ rằng cấu trúc của chúng phù hợp với
công thức dự kiến.
Bốn dãy hydrazide - hydrazone được tổng hợp ở trên đều rất khó tan
trong các dung môi hữu cơ thông thường, nên sản phẩm không được kết tinh

lại mà chỉ rửa nhiều lần bằng cồn nóng cho đến khi hết tạp chất, do đó phương
pháp hiệu quả nhất để kiểm chứng cơng thức phân tử là dựa vào phổ khối
lượng phân giải cao HRMS. Trong bốn dãy hydrazide - hydrazone trên, mỗi
dãy được chọn ra một chất đại diện để đo HRMS, các mẫu đó gồm 10A1,
10B2, 11A2 và 11B1, các chất cịn lại trong dãy được đo MS thường. Kết quả
đo phổ được liệt kê ở phần phụ lục, kết quả phân tích phổ HRMS của bốn
hydrazone chọn làm đại diện cho mỗi dãy được trình bày ở Bảng 3.48 và MS
thường của các chất cịn lại được trình bày ở Bảng 3.49. Hợp chất 10A1 có
cơng thức dự đốn là C24H19O5N5S ứng với pic ion phân tử trên phổ +HRMS là
C24H20O5N5S+ theo tính tốn là 490,1174 au. Giá trị đo được trên phổ +HRMS
của 10A1 (Hình 3.23) là 490,1178 au, điều này chứng tỏ hợp chất 10A1 có cấu
trúc như dự kiến ban đầu là phù hợp. Đối với các chất cịn lại thì phổ +HMRS
hoặc –HRMS đo được đều có giá trị trùng khớp từ 2 đến 3 chữ số sau dấu phẩy
so với giá trị tính tốn (xem Bảng 3.48). Riêng phổ -HRMS của hợp chất 11B1
thường kèm theo giá trị M+Cl-, theo tính tốn thì pic ion phân tử này có giá trị
497,0697 au, giá trị đo được là 497,0664 au.
16


3.8. Tổng hợp và cấu trúc của các benzoxazole từ nitrovanillin
3.8.1. Tổng hợp các o-nitrophenol
3.8.1.1. Tổng hợp
Từ nitrovanillin (2B), thực hiện phản ứng ngưng tụ với các amine thơm thu
được 7 base Schiff 12B1-12B7, kết quả tổng hợp dãy chất này đã được cơng bố
trên Tạp chí Khoa học - ĐHSP TP Hồ Chí Minh [35]. Từ các base Schiff, tiến
hành khử hóa thu được 7 amine bậc 2 là 13B1-13B7, kết quả tổng hợp dãy chất
này đã được nhóm nghiên cứu cơng bố trên Tạp chí hóa học [34]. Từ dãy các
amine bậc 2, thực hiện phản ứng acetyl hóa bằng Ac2O có sử dụng chiếu xạ vi
sóng thu được dãy các hợp chất 14B1-14B7. Thủy phân 14B1-14B7 bằng LiOH
thu được dãy các N-acetyl (loại o-nitrophenol) 15B1-15B7.

3.8.1.2. Xác đinh cấu trúc
Phổ NMR của các chất 15B1-15B7 được trình bày ở phần phụ lục, kết quả
phân tích phổ được đưa vào Bảng 3.51 và Bảng 3.52. Điểm đặc biệt trên phổ 1H
NMR của dãy o-nitrophenol là hai proton của H8 của 15B2 có độ chuyển dịch
hóa học hồn tồn khác nhau ở δ = 5,5 ppm và ở δ = 4,2 ppm (được kí hiệu là H8a
và H8b) với hằng số tách J = 14 Hz đặc trưng cho tương tác spin-spin của 2 gemhydrogen. Ở các chất còn lại (15B1, 15B3, 15B4, 15B5, 15B6 và 15B7) thì tín
hiệu của 2 proton H8 được thể hiện là 1 vân đơn, cường độ 2H (Hình 3.24).

15B4
15B2

15B3

15B1

15B6
15B5

15B7

Hình 3.24. Tín hiệu của proton H8 của các chất
Hiện tượng “lạ” trên, có thể được giải thích bởi hai ngun nhân: (i) Sự
nghịch đảo hình tháp của cấu hình nitơ ở dạng tứ diện khi nhóm amide có nhóm
hút electron như halogen, O, N, S trên nguyên tử nitơ [27]. (ii) sự quay hạn chế
xung quanh liên kết Ar-N.
Trong trường hợp của hợp chất 15B2, trên ngun tử N khơng chứa nhóm
hút electron nên khơng làm suy giảm bản chất cộng hưởng của N với C=O
trong nhóm amide, dẫn đến ngun tử nitơ khơng mang bản chất tứ diện, do
vậy nguyên tử N không tồn tại ở dạng hình tháp. Vì vậy sự xuất hiện 2 tín hiệu
proton khơng tương đương của H-8 khơng có sự liên quan đến sự chuyển hình

tháp. Mặt khác do nhóm naphthyl hướng phần vịng thơm về phía H-8 gây hiệu
17


ứng anisotropy (hiệu ứng đẳng hướng) nên dạng anti được ưu tiên [57]. Hơn
thế nữa Shvo và cộng sự đã thiết lập hai hệ chất để tách biệt hai hiện tượng sự
nghịch đảo tháp và hạn chế quay quanh liên kết Ar-N và khẳng định tính khơng
tương đương của các proton diastereotopic của nhóm benzyl methylene trong
N-benzyl-N-(o-tolyl)acetamide là do sự quay hạn chế xung quanh liên kết Ar-N.
Ngoài ra, thêm một minh chứng nữa cho sự không tương đương về độ chuyển
dịch hóa học của proton methylene (H-8) của 15B2 là tín hiệu của chúng ln là
vân nhọn, sắc nét cho dù đo ở nhiệt độ thường (298K) hay đo ở nhiệt độ cao
(373K) (Hình 3.25) [86].

HO

3

NO2 10
H3C

5

H3CO
7

3

N

1
2

O

9

6
8

15B2

11

12
13

20
19

14
15

18

16
17

298K

373K

Hình 3.25. Tín hiệu H-8 của 15B2 ở hai nhiệt độ
Kết quả phân tích phổ của 15B1-15B7 được trình bày ở các Bảng 3.513.54 đã chứng tỏ cấu trúc của chúng phù hợp với công thức dự kiến.
3.8.2. Dãy các o-aminophenol và các dẫn xuất
3.8.2.1. Tổng hợp
Áp dụng phương pháp khử các hợp chất dạng o-nitrophenol bằng tác nhân
Na2S2O4/C2H5OH tương tự như khi tổng hợp 2 hợp chất 4A và 4B (xem mục
3.1.1), đã khử hợp chất 15B1 thu được hợp chất loại o-aminophenol 16B1 (cấu trúc
của 16B1 được xác định thông qua phổ IR, NMR, MS). Kết quả phân tích phổ của
16B1 được trình bày ở Bảng 3.57 đã chứng tỏ cấu cấu trúc của chúng phù hợp với
công thức dự kiến.
Thực hiện phản ứng đóng vịng benzoxazole từ 16B1 với các aldehyde
thơm thu được 2 dẫn xuất benzoxazole 18B1 và 18B2. Cơ chế đóng vịng
benzoxazole 18B1 và 18B2 được mơ tả như Sơ đồ 3.4. Kết quả phân tích phổ
của 18B1và 18B2 được trình bày ở Bảng 3.59 và Bảng 3.60.

18


Bảng 3.59. Kết quả phân tích phổ của hợp chất 18B1
7

OCH3

10
12
13

9

11

O2

N
8

14

Cl

1

Proton
H2
H6
H7

1

3

4

6

5

19
18

O
N

20

24

OCH3

23 22

18B1

16
15

13

H NMR
δ (ppm), J (Hz)
6,82 (s, 1H)
7,09 (s, 1H)
3,94 (s, 3H)

21

17

C NMR

Carbon δ (ppm)
135,1
C1
108,1
C2
143,9
C3
138,1
C4
143,2
C5
111,0
C6
56,1
C7

H8

4,95 (s, 2H)

C8

51,5

H10
H12
H13
H15
H16
H17

H18
H19
H20
H21
H22
H23
H24

1,87 (s, 3H)
7,26 (d, J = 8,5, 1H)
7,40 (d, J = 8,5, 1H)
7,40 (d, J = 8,5, 1H)
7,26 (d, J = 8,5, 1H)
8,07 (d, J = 8,5, 1H)
7,13 (d, J = 8,5, 1H)
7,13 (d, J = 8,5, 1H)
8,07 (d, J = 8,5, 1H)
3,85 (s, 3H)

C9
C10
C11
C12
C13
C14
C15
C16
C17
C18
C19

C20
C21
C11
C23
C24

169,3
23,9
141,3
129,9
129,3
131,9
129,3
129,9
162,5
118,6
129,3
114,7
162,1
114,7
129,3
55,4

HMBC
x: có vân giao với
H2xC8; H2xC6; H2xC4;H2xC3
H6xC8; H6xC2; H6xC4
H7xC3
H8xC2; H8xC6; H8xC1; H8xC11;
H8xC9

H12xC16; H12xC14; H12xC11
H13xC15; H13xC11; H15xC14
H15xC13; H15xC11; H15xC14
H16x C12; H14xC14; H14xC11
H19xC21; H19xC23; H19xC20
H20xC18; H20xC22; H20xC21
H22xC18; H22xC20; H22xC21
H23xC19; H23xC21; H23xC20
H24xC21

3.9. Hoạt tính sinh học của các chất
3.9.1. Hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định
Bảng 3.61. Kết quả thử họat tính kháng vi sinh vật kiểm định của một số chất

TT

Ký hiệu mẫu

1
2
3
4
5
6

4B5 (T6f)
5A (H19.1)
5B (H19.3)
8B1 (La)
9B1 (Lb)

9A2 (Lb1)

Nồng độ ức chế tối thiểu ( MIC, µg/ml)
Vi khuẩn
Vi khuẩn
Nấm mốc
Nấm men
Gr(-)
Gr(+)
P.
B.
S.
F.
S.
C.
E.
A.
aeruginos subtili arueu
oxyspor cevevisia albican
coli
niger
a
s
s
um
e
s
-

-

-

-

19

-

-

-

-


7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20

10A
10B
11A
11B
10A1
10A3
10A5
10A7
11A3 (H19.11)
11A11 (H19.8)
11A12
(H19.12)
11A14
(H19.10A)
15B1
16B1

200
200
200
-

200
200
200
200
200
-

200
-

-

-

-

200
-

200
200

150
-

150
-

200
-

-

200
200
200
-

-

-

-

-

-

-

-

Kết quả thử nghiệm cho thấy:
- Các mẫu 4B5, 5A, 5B, 8B1, 9B1, 9A2, 10A1, 11A3, 11A11, 11A12,
11A14 khơng biểu hiện hoạt tính kháng vi sinh vật trên các chủng vi khuẩn và
nấm được thử nghiệm.
- Các mẫu cịn lại biểu hiện hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định trên ít
nhất 1 chủng vi khuẩn hoặc 1 chủng nấm được thử nghiệm với giá trị MIC từ
150-200 g/ml.
3.9.2. Hoạt tính chống oxi hóa
Trong số các chất tổng hợp đã lựa chọn 10 mẫu chất để thử hoạt tính
chống oxi hóa theo phương pháp DPPH gồm các mẫu sau: 4 mẫu dạng onitrophenol và o-aminophenol (4A, 4B, 15B1, 16B1); 2 mẫu N-formamide (5A,
5B) 3 mẫu loại benzazole (4A1, 4A2, 4A6) và 1 mẫu loại benzoxazole 18B2.
Kết quả thử nghiệm được trình bày ở Bảng 3.62.
Bảng 3.62. Kết quả thử hoạt tính chống oxi hóa của một số chất
Ký hiệu mẫu
Khả năng

SC50
trung hịa gốc
(µg/ml)
*
tự do (SC, %)
TT
Chứng (+) / [acid ascorbic]
87,53±0,3
11,5
Chứng (-) / [DPPH/EtOH+DMSO]
0±0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10

83,92±0,7
88,52±0,2
69,49±0,5
80,69±0,6
36,38±0,8
36,85±1,4
45,77±0,8
80,78  0,91

78,87  1,02
82,21  0,77

4A
4B
15B1
16B1
5A
5B
18B2
4A1
4A2
4A6

20

12,23
22,96
24,01
14,81
≥50
≥50
47,26
116,85
209,87
104,32


Nồng độ thử nghiệm mẫu cao nhất 50 µg/ml
Kết quả thử nghiệm hoạt tính chống oxi hóa cho thấy:

- Năm mẫu 4A1, 4A2, 4A6, 5A và 5B không biểu hiện hoạt tính chống
oxi hóa in vitro khi thử nghiệm khả năng trung hòa gốc tự do bằng phương
pháp DPPH trong giới hạn nồng độ thử nghiệm.
- Năm mẫu còn lại gồm 4A, 4B, 15B1, 16B1 và 18B2 đều biểu hiện hoạt
tính chống oxy hóa in vitro khi thử nghiệm khả năng trung hòa gốc tự do bằng
phương pháp DPPH với SC50 từ 12,23-47,26 µg/mL.
3.9.3. Hoạt tính độc tế bào của các chất
Trong số các chất tổng hợp được, bảy mẫu chất được chọn để thử độc tế
bào bao gồm: 04 mẫu chất 8B1, 9A2, 9B1, 9B2 để thử hoạt tính trên dịng tế
bào KB (tế bào ung thư biểu mơ), kết quả thử nghiệm trên dịng tế bào KB được
trình bày ở Bảng 3.63 và 03 mẫu 5A, 5B và 9B2 để thử nghiệm hoạt tính trên 4
dịng tế bào Hep-G2 (tế bào ung thư gan), MCF-7 (tế bào ung thư vú), A549 (tế
bào ung thư phổi), HGC 27 (tế bào ung thư dạ dày), kết quả thử nghiệm được trình
bày ở Bảng 3.64.
Bảng 3.63. Hoạt tính chống ung thư của 8B1, 9A2, 9B1 và 9B2 trên dòng KB
TT
1
2
3
4
5

Ký hiệu mẫu
8B1 (La)
9A2 (L1b)
9B1 (Lb)
9B2 (L2b)
Ellipticine (ĐC)

Giá trị IC50, µg/mL

>128
13,12
71,86
80,69
0,45

Từ Bảng 3.63 cho thấy:
Mẫu thử 8B1 (La) không biểu hiện hoạt tính với dịng tế bào ung KB ở
nơng độ thử nghiệm.
Mẫu thử 9A2, 9B1 và 9B2 biều hiện hoạt tính với dòng tế bào KB với giá
trị IC50 lần lượt là 13,12; 71,86 và 80,69 µg/mL.
Bảng 3.64. Hoạt tính chống ung thƣ của các chất 5A, 5B, 9B2
TT

Ký hiệu mẫu

1
2
3
4

5A
5B
9B2
Paclitaxel (ĐC)

A549
>100
>100
3,23

49,13

Dịng tế bào (giá trị IC50, µg/mL)
HepG2
MCF7
>100
18,18
25,82
24,81
15,09
5,51
42,01
37,91

HGC-27
>100
30,65
99,04
61,23

Từ Bảng 3.64 cho thấy cả 3 mẫu chất đều biểu hiện hoạt tính cao chống
lại từ 1 đến 4 dòng tế bào thử nghiệm. Cụ thể:
- Hợp chất 5A biểu hiện hoạt tính trên 01 dòng tế bào MCF7 với giá trị
IC50 = 18,18 µg/mL.
- Hợp chất 5B biểu hiện hoạt tính trên 02 dòng tế bào MCF7, HepG2 và
HGC-27 với giá trị IC50 lần lượt là 24,81 µg/mL, 25,82 µg/mL và 30,65
µg/mL.
21

- Hợp chất 9B2 biểu hiện hoạt tính trên 04 dòng tế bào MCF7, HepG2, A549
và HGC-27 với giá trị IC50 lần lượt là 5,51 µg/mL; 15,09 µg/mL và 3,23
µg/mL; 99,04 µg/mL.
3.9.4. Hoạt tính kích thích sinh trƣởng thực vật
a. Hoạt tính kích thích sinh trƣởng thực vật của 9A2 và 9B2 trên một số giống
ngô
Đã tiến hành thử nghiệm hoạt tính kích thích sinh trưởng thực vật của 2 hợp
chất 9A2 và 9B2 trên 5 giống ngô LVN092, LVN17, VN556, VN5885, ĐL668. Kết
quả thử nghiệm được thể hiện qua chiều dài thân trung bình và chiều dài rễ trung
bình của các giống ngơ khi chịu kích thích của hợp chất 9A2 và 9B2 sau 10 và 15
ngày gieo trồng trong buồng sinh trưởng so với đối chứng và được trình bày trong
Bảng 3.65.
Dựa vào Bảng 3.65 ta thấy khi tăng nồng độ của dẫn xuất 9A2 sẽ làm giảm khả
năng sinh trưởng của các giống ngô. Đặc biệt, ở nồng độ 10-3M, các cây non của giống
LVN092 đều cho thấy biểu hiện khó khăn trong sinh trưởng và dần đến chết khô, úa
vàng, rễ kém phát triển do các cây gặp khó khăn trong việc hấp thụ nước ở nồng độ
này. Tại các nồng độ thử nghiệm, các giống ngơ LVN17, VN556, VN5885 có chiều cao
của thân khơng khác biệt nhiều, nhưng giống ĐL668 có chiều cao của thân thấp hơn
hẳn so với các giống còn lại. Tuy nhiên, ĐL668 lại có dài của rễ phát triển tốt hơn so
với cái giống còn lại.
Ở mọi nồng độ của dẫn xuất 9B2, các giống ngô LVN092, LVN17, VN556,
VN5885, ĐL668 đều cho thấy sự ức chế sinh trưởng đã diễn ra. Mặc dù sự biến
thiên không rõ rệt như ảnh hưởng của dẫn xuất 9A2 nhưng tại mọi nồng độ chiều
cao của thân và rễ đều thấp hơn so với mẫu đối chứng (Bảng 3.66). Khi tăng nồng
độ của dẫn xuất 9B2 thì đều làm giảm khả năng sinh trưởng của các giống ngơ,
Các giống cây đều có khả năng phát triển rễ tốt hơn thân cây.
b. Hoạt tính kích thích sinh trƣởng thực vật của 9A2 và 9B2 trên một số giống
lúa
Đã thử nghiệm hoạt tính kích thích sinh trưởng của 2 hợp chất 9A2 trên giống
lúa BACTHOM7 và 9B2 trên giống lúa OM18, kết quả thử nghiệm được trình bày

ở Bảng 3.67 và Bảng 3.68.
Bảng 3.67 cho thấy rằng ở các nồng đồ thử nghiệm 10-3 M và 10-4 M của hợp
chất 9A2 đều biểu hiện sự ức chế sinh trưởng đối với giống BACTHOM7 nhưng ở
nồng độ thấp hơn (10-5, 10-6, 10-7 M) lại biểu hiện sự kích thích sinh trưởng đối với
cây và rễ, đặc biệt tại nồng độ 10-6 M sau 15 ngày, chiều dài của thân cây cao hơn
hẳn so với đối chứng (145,79%).
Bảng 3.68 cho thấy, ở mọi nồng đồ thử nghiệm của 9B2 thì sau 10 ngày
chiều dài rễ của giồng lúa OM18 đều phát triển hơn so với đối chứng, đặc biệt ở
nồng đồ 10-7M-10-5 M, đối với chiều dài của thân cây hầu hết đều cho thấy sự
giảm tốc độ sinh trưởng so với đối chứng (trừ nồng độ 10-5M), Sau 15 ngày thử
nghiệm, hầu hết chiều dài thân và rễ đều giảm so với đối chứng (trừ nồng độ 105
M), đặc biệt tại nồng đồ 10-3M bắt đầu từ ngày thứ 8 trở đi bị khô héo dần và chết
khô sau 10 ngày thử nghiệm.
22


KẾT LUẬN
Sau một thời gian thực hiện đề tài đã đạt được một số kết quả sau:
1. i. Từ hai chất đầu là 4-hydroxybenzaldehyde và vanillin, nhờ phối hợp
nhiều phản ứng khác nhau trong đó có một số phản ứng có hỗ trợ chiếu xạ vi sóng
đã tổng hợp ra 5 “chất chìa khóa” là: 2-amino-4-(benzo[d]thiazol-2-yl)phenol
(4A);
2-amino-4-(benzo[d]thiazol-2-yl)-6-methoxyphenol
(4B);
4(benzo[d]thiazol-2-yl)phenol (7A); 4-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-methoxyphenol
(7B) và N-(3-amino-4-hydroxy-5-methoxybenzyl)-N-(4-chlorophenyl)acetamide
(16B1). Trong đó các hợp chất 4A, 4B, 16B1 là những hợp chất loại oaminophenol, có khả năng phản ứng cao và có hoạt tính chống oxi hóa tốt.
ii. Từ các “chất chìa khóa” nêu ở kết luận 1, đã tổng hợp được 06 dãy các
chất có chứa dị vịng benzothiazole và benzoxazole, cụ thể như sau: Dãy
benzazole 4A1-4A6 và 4B1-4B13 (19 chất); Dãy N-formamide 5A, 5B (2 chất);

Dãy acid carboxylic 8A1, 8B1, 8B2 (3 chất); Dãy acid hydroxamic 9B1, 9A2,
9B2 (3 chất); Dãy hydrazide 10A, 10B, 11A, 11B (4 chất); Dãy hydrazide hydrazone 10A1-10A8; 10B1-10B8; 11A1-11A16 và 11B1-11B8 (40 chất).
iii. Từ nitrovanillin (2B) tổng hợp được “chất chìa khóa” loại oaminophenol 16B1 và chuyển hóa 16B1 thu được 2 benzoxazole 18B1-18B2.
2. Cấu trúc của 83 hợp chất mới đã được xác định bằng các phổ IR, 1H
NMR, 13C NMR, 2D NMR, HRMS và MS. Nhờ sử dụng phổ HSQC, HMBC đã
quy kết chính xác từng tín hiệu trên phổ 1H NMR và 13C NMR của các hợp chất
tổng hợp được, đồng thời cũng như chỉ ra được sự phụ thuộc giữa tính chất phổ
với cấu trúc hóa học của các chất ở dãy hydrazide - hydrazone 10A1-10A8;
10B1-10B8, 11A1-11A16; 11B1-11B8 và dãy o-nitrophenol 15B1-15B7.
3. i. Đã thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định của 20 hợp chất. Kết quả
cho thấy, có 09 hợp chất biểu hiện hoạt tính chống lại một số chủng vi khuẩn và
chủng nấm ở mức độ yếu với giá trị IC50=150-200 µg/mL.
ii. Đã thử hoạt tính chống oxi hóa theo phương pháp DPPH với 10 hợp
chất 4A, 4B, 4A1, 4A2, 4A6, 5A, 5B, 15B1, 16B1, 18B1. Kết quả cho thấy 05
hợp chất 5A, 5B, 4A1, 4A2, 4A6 khơng thể hiện hoạt tính chống oxi hóa ở
nồng độ thử nghiệm, 01 hợp chất 18B1 biểu hiện hoạt tính chống oxi hóa ở mức
độ yếu với IC50 là 47,26 µg/ml, 04 hợp chất 4A, 4B, 15B1 và 16B1 thể hiện
hoạt tính chống oxi hóa ở mức độ trung bình và cao ở nồng độ thử nghiệm với
IC50 lần lượt là 12,23; 22,96; 14,81 và 24,01 µg/ml.
iii. Đã thử hoạt tính độc tế bào của 07 hợp chất gồm: 04 hợp chất (8B1,
9A2, 9B1, 9B2) trên dòng tế bào ung thư KB, 03 hợp chất (5A, 5B, 9B2) trên 4
dòng tế bào: Hep-G2 (tế bào ung thư gan), MCF-7 (tế bào ung thư vú), A549 (tế
bào ung thư phổi), HGC-27 (tế bào ung thư dạ dày). Kết quả thử nghiệm cho
thấy: hợp chất 9A2, 9B1 và 9B2 thể hiện hoạt tính trên dịng tế bào ung thư KB
với giá trị IC50 lần lượt là 13,12, 71,86 và 80,59 µg/ml; hợp chất 5A, 5B, 9B2
thể hiện hoạt tính trên dòng tế bào ung thư MCF7 với giá trị IC50 lần lượt là
23