Nghiên cứu bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

Cứng

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN VĂN HÀ

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI, NĂM 2021


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN VĂN HÀ

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC

Chuyên ngành: Công nghệ dƣợc phẩm và bào chế thuốc
Mã số: 62720402
Ngƣời hƣớng dẫn
PGS.TS. Vũ Thị Thu Giang
PGS.TS. Đoàn Cao Sơn

HÀ NỘI, NĂM 2021


LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết
quả trong luận án là trung thực chƣa đƣợc ai công bố trong bất kỳ cơng trình nào.

Nguyễn Văn Hà


LỜI CẢM ƠN
Để hồn thành Luận án này, tơi đã nhận đƣợc sự tận tình giúp đỡ của nhiều
cá nhân, tập thể, các thầy cô giáo, đồng nghiệp, bạn bè và gia đình. Cho phép tơi
đƣợc bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới:
PGS.TS. Vũ Thị Thu Giang và PGS.TS. Đồn Cao Sơn là những ngƣời thầy
đã nhiệt tình hƣớng dẫn và hết lịng giúp đỡ tơi trong q trình thực hiện luận án
này.
PGS.TS. Nguyễn Đăng Hòa, GS.TS. Phạm Thị Minh Huệ, TS. Nguyễn Trần
Linh, PGS.TS Nguyễn Thạch Tùng, GS.TS. Nguyễn Ngọc Chiến cùng tồn thể các
thầy cơ giáo, kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế, Viện Công nghệ Dƣợc phẩm Quốc gia,
Bộ môn Công nghiệp Dƣợc, Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội đã nhiệt tình giúp đỡ,
tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành luận án này.
Ban Giám Hiệu, Phòng Sau đại học – Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội đã quan
tâm, giúp đỡ tơi trong q trình tôi học tập và làm việc tại Trƣờng.

Ban Lãnh đạo Viện Kiểm nghiệm Thuốc Trung ƣơng, các cán bộ Khoa Kiểm
nghiệm Mỹ phẩm - Viện Kiểm nghiệm Thuốc Trung ƣơng đã luôn giúp đỡ và động
viên tôi trong suốt quá trình tơi học tập và thực hiện luận án.
Các em học viên Cao học và sinh viên đã cùng tôi thực hiện một số nội dung
của luận án.
Tôi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới Gia đình và những ngƣời thân đã chia
sẻ, động viên để tơi có đủ nghị lực, quyết tâm hoàn thành luận án.
Hà Nội, ngày

tháng

năm 2021

Nguyễn Văn Hà


NỘI DUNG
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN .....................................................................................3
1.1. VENLAFAXIN ................................................................................................3
1.1.1. Đặc tính hóa lý ..........................................................................................3
1.1.2. Tác dụng dƣợc lý.......................................................................................3
1.1.3. Dƣợc động học ..........................................................................................4
1.1.4. Chỉ định, liều dùng và cách dùng ..............................................................5
1.1.5. Tác dụng không mong muốn ....................................................................5
1.1.6. Chống chỉ định ..........................................................................................5
1.1.7. Dạng thuốc và hàm lƣợng .........................................................................5
1.1.8. Một số chế phẩm venlafaxin trên thị trƣờng Việt Nam ............................6
1.1.9. Các phƣơng pháp định lƣợng venlafaxin ..................................................6
1.2. MỘT SỐ PHƢƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ TƢƠNG TÁC DƢỢC CHẤT- TÁ

DƢỢC .....................................................................................................................8
1.2.1. Phƣơng pháp phân tích nhiệt.....................................................................9
1.2.2. Phƣơng pháp phân tích phổ .......................................................................9
1.2.3. Đánh giá hình thái bằng kính hiển vi điện tử qt ..................................10
1.2.4. Phƣơng pháp sắc ký lớp mỏng, sắc ký lớp mỏng hiệu năng cao ............10
1.2.5. Phƣơng pháp sắc ký lỏng ........................................................................11
1.2.6. Một số nghiên cứu đánh giá tƣơng thích dƣợc chất - tá dƣợc đối với
dƣợc chất venlafaxin khi xây dựng công thức bào chế .....................................12
1.3. HỆ THẨM THẤU GIẢI PHÓNG KÉO DÀI DÙNG ĐƢỜNG UỐNG .........12
1.3.1. Nguyên tắc cấu tạo ..................................................................................12
1.3.2. Phân loại ..................................................................................................12
1.3.3. Đặc điểm của các loại bơm thẩm thấu ....................................................13
1.3.4. Ƣu nhƣợc điểm hệ thẩm thấu dùng đƣờng uống ....................................19
1.3.5. Thành phần cơ bản của hệ thẩm thấu dùng đƣờng uống ........................20
1.3.6. Các yếu tố ảnh hƣởng tới tốc độ giải phóng dƣợc chất từ hệ thẩm thấu 23
1.3.7. Phƣơng pháp bào chế ..............................................................................26


1.4. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ KIỂM SOÁT GIẢI PHĨNG
VENLAFAXIN DÙNG ĐƢỜNG TIÊU HĨA ......................................................26
1.4.1. Viên giải phóng kéo dài dạng cốt............................................................26
1.4.2. Pellet bao màng giải phóng kéo dài ........................................................29
1.4.3. Viên thẩm thấu giải phóng kéo dài .........................................................31
CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................36
2.1. NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU ............................................36
2.1.1. Nguyên vật liệu dùng trong nghiên cứu ..................................................36
2.1.2. Thiết bị, dụng cụ nghiên cứu...................................................................37
2.1.3. Thuốc đối chiếu, thuốc thử......................................................................38
2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..................................................................38
2.2.1. Phƣơng pháp nghiên cứu tiền công thức .................................................38

2.2.2. Phƣơng pháp bào chế ..............................................................................42
2.2.3. Phƣơng pháp đánh giá .............................................................................46
2.2.4. Phƣơng pháp đánh giá độ ổn định...........................................................52
2.2.5. Phƣơng pháp xử lý số liệu.......................................................................53
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..............................................................54
3.1. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TIỀN CÔNG THỨC ...........................................54
3.1.1. Kết quả xây dựng quy trình định lƣợng venlafaxin bằng phƣơng pháp
quang phổ tử ngoại khả kiến .............................................................................54
3.1.2. Kết quả khảo sát và xác định yêu cầu giải phóng dƣợc chất cho viên
venlafaxin giải phóng kéo dài 24 giờ ................................................................56
3.1.3. Đánh giá một số đặc tính của nguyên liệu venlafaxin hydroclorid.........58
3.1.4. Đánh giá tƣơng tác dƣợc chất-tá dƣợc ....................................................59
3.1.5. Kết quả đánh giá một số đặc tính màng bao bán thấm ...........................64
3.2. NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO
DÀI DẠNG BƠM THẨM THẤU QUY ƢỚC .....................................................66
3.2.1. Khảo sát ảnh hƣởng của các thơng số màng bao đến tốc độ giải phóng
dƣợc chất ...........................................................................................................66
3.2.2. Xây dựng công thức viên nhân cho viên nén venlafaxin giải phóng kéo
dài dạng bơm thẩm thấu quy ƣớc ......................................................................69
3.2.3. Bao màng bao bảo vệ ..............................................................................75


3.2.4. Lựa chọn công thức bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài
dạng bơm thẩm thấu quy ƣớc ............................................................................75
3.2.5. Đánh giá một số chỉ tiêu chất lƣợng viên nén venlafaxin giải phóng kéo
dài dạng bơm thẩm thấu quy ƣớc ......................................................................76
3.3. NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN NÉN VENLAFAXIN
GIẢI PHÓNG KÉO DÀI DẠNG BƠM THẨM THẤU TỰ TẠO LỖ XỐP .........80
3.3.1. Khảo sát thành phần viên nhân ...............................................................80
3.3.2. Khảo sát sơ bộ ảnh hƣởng của thành phần và độ dầy màng bao đến giải

phóng dƣợc chất ................................................................................................82
3.3.3. Thiết kế thí nhiệm và tối ƣu hóa cơng thức màng bao tự tạo lỗ xốp viên
venlafaxin giải phóng kéo dài ...........................................................................84
3.4. KẾT QUẢ XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN
NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHĨNG KÉO DÀI QUY MƠ 5.000 VIÊN/LƠ........92
3.4.1. Mơ tả quy trình bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài ...........92
3.4.2. Thẩm định quy trình bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài ...96
3.5. KẾT QUẢ XÂY DỰNG, THẨM ĐỊNH TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH
GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
.............................................................................................................................111
3.5.1. Kết quả xây dựng tiêu chuẩn cơ sở viên venlafaxin giải phóng kéo dài
.........................................................................................................................111
3.5.2. Kết quả thẩm định quy trình phân tích ..................................................113
3.5.3. Kết quả đánh giá độ ổn định .................................................................119
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ....................................................................................124
4.1. VỀ XÂY DỰNG PHƢƠNG PHÁP BÀO CHẾ VIÊN NÉN VENLAFAXIN
GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU........................124
4.1.1. Về lựa chọn dạng bào chế, viên đối chiếu cho viên nghiên cứu ...........124
4.1.2. Về nghiên cứu tiền công thức ...............................................................125
4.1.3. Về xây dựng cơng thức bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài
theo cơ chế bơm thẩm thấu quy ƣớc ...............................................................130
4.1.4. Xây dựng cơng thức bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo
cơ chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp ................................................................132


4.1.5. Đánh giá mẫu viên bào chế đƣợc và lựa chọn mẫu viên nâng cấp quy mô
.........................................................................................................................136
4.2. VỀ XÂY DỰNG, THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN
VENLAFAXIN GIẢI PHĨNG KÉO DÀI 5.000 VIÊN/LÔ ...............................138
4.2.1. Về giai đoạn bào chế viên nhân ............................................................138

4.2.2. Về q trình bao kiểm sốt giải phóng .................................................139
4.3. VỀ XÂY DỰNG, THẨM ĐỊNH TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ
ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC ....................................................................................142
4.3.1. Phƣơng pháp định lƣợng và tiêu chuẩn chất lƣợng ..............................142
4.3.2. Về thẩm định quy trình phân tích trong tiêu chuẩn cơ sở .....................144
4.3.3. Về đánh giá độ ổn định của thuốc .........................................................146
4.4. NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN ..............................................148
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ..............................................................................149
DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
DANH MỤC PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
ASTT

Áp suất thẩm thấu

CA

Celulose acetat

CPOP

Controlled porosity osmotic pump (Bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp)

DCGP

Dƣợc chất giải phóng

DBP

Dibutyl phthalat

ĐDMB

Độ dầy màng bao

EC

Ethyl celulose

EOP

Elementary osmotic pump (Bơm thẩm thấu quy ƣớc)

FDA

Food Drug Administration (Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm)

GAD

Generalized anxiety disorder (Rối loạn lo âu tổng quát)

GPDC

Giải phóng dƣợc chất

GPKD

Giải phóng kéo dài

HPLC

High performance liquid chromatography (Sắc ký lỏng hiệu năng cao)

HPMC

Hydroxy propyl methyl celulose

HQI

Hit Quality Index (Hệ số tƣơng đồng phổ)

ICH

International Council on Harmonisation (Hội nghị hòa hợp quốc tế)

LOD

Limit of detection (Giới hạn phát hiện)

LOQ

Limit of quantitation (Giới hạn định lƣợng)

MC

Methyl celulose

MCC

Microcrystalline cellulose (Celulose vi tinh thể)

NaCMC

Natri carboxymethyl celulose

NSX

Nhà sản xuất

ODV

O-desmethylvenlafaxin

PEG

Polyethylen glycol

PEO

Polyethylen oxyd

PVC

Polyvinyl clorid

PVP

Polyvinyl pyrolidon

RSD

Relative standard deviation (Độ lệch chuẩn tƣơng đối)


SEM

Scanning electron microscope (Kính hiển vi điện tử quét)

SKĐ

Sắc ký đồ

TDD

Tá dƣợc dính

TDKD

Tác dụng kéo dài

Tlag

Thời gian tiềm tàng

TKHH

Tinh khiết hóa học

USP

The United States Pharmacopeia (Dƣợc điển Mỹ)

v/p

vịng/phút

VH

Venlafaxin hydroclorid

WHO

World Health Organization (Tổ chức y tế thế giới)


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1. 1. Một số chế phẩm venlafaxin trên thị trƣờng .............................................6
Bảng 1. 2. Điều kiện sắc ký định lƣợng VH bằng sắc ký lỏng từ một số tài liệu tham
khảo .............................................................................................................................7
Bảng 1. 3. Một số chất hay đƣợc sử dụng để tạo áp suất thẩm thấu [108] ...............20
Bảng 1. 4. Một số chất tạo áp suất thẩm thấu và áp suất đạt đƣợc [108]..................21
Bảng 1. 5. Một số đặc điểm của viên EOP, viên CPOP và viên Efexor XR ............35
Bảng 2. 1. Nguyên liệu và hóa chất sử dụng trong nghiên cứu 36
Bảng 2. 2. Các thành phần dự kiến sử dụng trong công thức viên nhân...................42
Bảng 2. 3. Điều kiện, thời gian bảo quản và chu kỳ lẫy mẫu kiểm tra .....................53
Bảng 3. 1. Độ hấp thụ quang của VH trong các môi trƣờng khác nhau tại 235 nm .55
Bảng 3. 2. Độ hòa tan dƣợc chất từ viên ...................................................................57

Bảng 3. 3. Kết quả phân tích dữ liệu hịa tan của viên Efexor XR ...........................57
Bảng 3. 4. Sự thay đổi về màu sắc và hàm lƣợng dƣợc chất trong các mẫu đƣợc
khảo sát sau 1 tháng bảo quản ...................................................................................60
Bảng 3. 5. Giải hấp thụ hồng ngoại của venlafaxin trong mẫu chuẩn và các mẫu thử
...................................................................................................................................61
Bảng 3. 6. Cực đại nhiễu xạ từ mẫu chuẩn VH và mẫu bột viên nhân .....................62
Bảng 3. 7. Một số đặc tính màng bao CA khi phối hợp các chất hóa dẻo khác nhau
...................................................................................................................................64
Bảng 3. 8. Cơng thức viên nhân khởi điểm...............................................................66
Bảng 3. 9. Phần trăm GPDC từ viên có độ dầy màng bao khác nhau (n=6;

)

...................................................................................................................................67
Bảng 3. 10. Kết quả phân tích dữ liệu hịa tan của mẫu viên CT1, CT2, CT3 .........68
Bảng 3. 11. Công thức viên thẩm thấu chứa các loại tá dƣợc trƣơng nở khác nhau 70
Bảng 3. 12. Phần trăm GPDC từ các mẫu có tá dƣợc trƣơng nở khác nhau (n=6;
) ....................................................................................................................70
Bảng 3. 13. Công thức viên thẩm thấu với tỷ lệ HPMC K4M khác nhau ................72
Bảng 3. 14. Công thức viên thẩm thấu với tỷ lệ tá dƣợc tạo ASTT khác nhau ........73


Bảng 3. 15. Đánh giá một số chỉ tiêu chất lƣợng của viên venlafaxin GPKD..........77
Bảng 3. 16. Độ hòa tan của 3 mẻ viên bào chế dƣợc và viên đối chiếu trong môi
trƣờng nƣớc (n=12;

)....................................................................................77

Bảng 3. 17. Kết quả phân tích dữ liệu hịa tan của các mẻ viên venlafaxin GPKD
dạng bơm thẩm thấu quy ƣớc ....................................................................................78

Bảng 3. 18. Khả năng hòa tan của viên venlafaxin GPKD dạng bơm thẩm thấu quy
ƣớc và viên đối chiếu (n=12;

) .....................................................................79

Bảng 3. 19. Các công thức viên nhân khác nhau của viên thẩm thấu tự tạo lỗ xốp .80
Bảng 3. 20. Độ hòa tan mẫu viên có và khơng có HPMC K4M (n =6;

) ....81

Bảng 3. 21. Công thức màng bao với thành phần và độ dầy khác nhau ...................82
Bảng 3. 22. Độ hịa tan các mẫu viên có thành phần và độ dầy màng bao khác nhau
...................................................................................................................................82
Bảng 3. 23. Các biến đầu vào và biến đầu ra ............................................................85
Bảng 3. 24. Tỷ lệ của các thành phần màng bao trong 17 công thức thực nghiệm ..85
Bảng 3. 25. Độ hòa tan của 17 mẫu viên theo công thức thực nhiệm (n = 6;
).............................................................................................................................86
Bảng 3. 26. Kết quả phân tích số liệu trên phần mềm FormRules v2.0 ...................86
Bảng 3. 27. Ảnh hƣởng của các yếu tố đến tốc độ giải phóng dƣợc chất .................87
Bảng 3. 28. Thành phần và độ dầy màng bao tối ƣu.................................................88
Bảng 3. 29. Độ hịa tan từ mẫu viên có cơng thức màng bao tối ƣu, dự đốn bằng
phần mềm ..................................................................................................................89
Bảng 3. 30. Độ hịa tan từ mẫu viên cơng thức tối ƣu (n =12;

) ..................89

Bảng 3. 31. Kết quả phân tích dữ liệu hịa tan của viên venlafaxin GPKD tự tạo lỗ
xốp .............................................................................................................................89
Bảng 3. 32.Thiết bị sử dụng ở quy mơ 5.000 viên/lơ so với quy mơ phịng thí
nghiệm .......................................................................................................................93

Bảng 3. 33. Công thức 5.000 viên/lô ........................................................................93
Bảng 3. 34. Nguyên liệu dùng trong bào chế viên venlafaxin GPKD quy mô 5.000
viên/lô ........................................................................................................................94
Bảng 3. 35. Các nguy cơ gây mất ổn định đến quy trình bào chế ............................96


Bảng 3. 36. Các thông số cần thẩm định và kế hoạch lấy mẫu thẩm định................97
Bảng 3. 37. Kết quả đánh giá độ đồng đều hàm lƣợng dƣợc chất trong q trình trộn
bột kép của các lơ ......................................................................................................99
Bảng 3. 38. Độ ẩm tại các điểm thời gian lấy mẫu khác nhau ................................101
Bảng 3. 39. Kết quả đánh giá đồng đều hàm lƣợng khi trộn tá dƣợc trơn ..............102
Bảng 3. 40. Kết quả đánh giá khối bột kép sau khi trộn tá dƣợc trơn.....................103
Bảng 3. 41. Kết quả đánh giá các chỉ tiêu chất lƣợng viên nhân ............................104
Bảng 3. 42. Thông số lựa chọn khảo sát quá trình bao GPKD ...............................105
Bảng 3. 43. Hiệu suất bao khi thay đổi tốc độ phun dịch .......................................106
Bảng 3. 44. Ảnh hƣởng của áp suất khí phun đến hiệu xuất bao viên ....................107
Bảng 3. 45. Hiệu suất bao khi thay đổi tốc độ khí thổi vào ....................................107
Bảng 3. 46. Hiệu suất bao khi thay đổi tốc độ quay nồi bao...................................108
Bảng 3. 47. Các thông số của quá trình bao GPKD trên thiết bị bao cải tiến .........108
Bảng 3. 48. Hàm lƣợng venlafaxin trong viên của 3 lô ..........................................109
Bảng 3. 49. Tỷ lệ phần trăm dƣợc chất giải phóng từ 3 lơ và viên đối chiếu (
..........................................................................................................................109
Bảng 3. 50. Khả năng hòa tan in vitro của viên venlafaxin GPKD tự tạo lỗ xốp và
viên đối chiếu (n=12;

) ...............................................................................110

Bảng 3. 51. Độ đồng đều khối lƣợng của 3 lô viên venlafaxin GPKD ...................111
Bảng 3. 52. Kết quả thử tạp chất liên quan của 3 lô ...............................................112
Bảng 3. 53. Đề xuất tiêu chuẩn chất lƣợng của viên nén venlafaxin GPKD ..........112

Bảng 3. 54. Tóm tắt kết quả thẩm định quy trình định lƣợng .................................113
Bảng 3. 55. Tóm tắt kết quả thẩm định quy trình xác định tạp chất liên quan .......115
Bảng 3. 56. Tóm tắt kết quả thẩm định quy trình thử độ hịa tan ...........................117
Bảng 3. 57. Độ hòa tan sau thời gian bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc ..........119
Bảng 3. 58. Độ hịa tan sau thời gian bảo quản ở điều kiện dài hạn .......................120
Bảng 3. 59. Tuổi thọ dự đoán theo độ hòa tan ........................................................121
Bảng 3. 60. Tạp chất liên quan sau thời gian bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc
.................................................................................................................................122


Bảng 3. 61. Tạp chất liên quan sau thời gian bảo quản ở điều kiện lão hóa dài hạn
.................................................................................................................................122
Bảng 3. 62. Hàm lƣợng venlafaxin sau thời gian bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp
tốc ............................................................................................................................123
Bảng 3. 63. Hàm lƣợng venlafaxin sau thời gian bảo quản ở điều kiện lão hóa dài
hạn ...........................................................................................................................123


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1. 1. Cấu trúc hóa học của venlafaxi hydroclorid ..............................................3
Hình 1. 2. Cấu tạo của hệ bơm thẩm thấu quy ƣớc (EOP)........................................14
Hình 1. 3. Cấu tạo của hệ bơm thẩm thấu kéo- đẩy (PPOP). ....................................15
Hình 1. 4. Cấu tạo của hệ bơm thẩu thấu tự tạo lỗ xốp (CPOP) ...............................16
Hình 1. 5. Cấu tạo của hệ bơm thẩu thấu kiểu Swandwich ......................................16
Hình 1. 6. Cấu tạo của hệ bơm thẩu thấu bùng màng ...............................................17
Hình 1. 7. Cấu tạo của hệ bơm thẩu thấu tới đích tại đại tràng.................................17
Hình 1. 8. Cấu tạo của hệ bơm thẩu thấu lỏng ..........................................................18
Hình 1. 9. Cấu tạo của hệ bơm thẩu thấu nang lồng giải phóng chậm .....................19
Hình 2. 1. Sơ đồ quy trình bào chế viên venlafaxin GPKD quy mơ phịng thí
nghiệm .......................................................................................................................43

Hình 2. 2. Sơ đồ ngun tắc hoạt động của máy khoan laser ...................................44
Hình 3. 1. Độ hấp thụ quang của dung dịch VH 95 µg/ml tại 224 nm và 235 nm ...54
Hình 3. 2. Đồ thị biểu diễn mối tƣơng quan giữa nồng độ VH và độ hấp thụ đo đƣợc
tại bƣớc sóng 235 nm trong các mơi trƣờng khác nhau trong đó: (a) mơi trƣờng
nƣớc; b) môi trƣờng pH 1,2; (c) môi trƣờng pH 4,5; (d) mơi trƣờng pH 6,8. ..........55
Hình 3. 3. Đồ thị giải phóng dƣợc chất từ viên Efexor XR (trong mơi trƣờng hịa
tan là nƣớc) ................................................................................................................57
Hình 3. 4. Phổ hồng ngoại của dƣợc chất – hỗn hợp tá dƣợc (a) và của VH (b) .....61
Hình 3. 5. Phổ raman của dƣợc chất – hỗn hợp tá dƣợc (a) và của VH (b) ..............62
Hình 3. 6. Phổ nhiễu xạ tia X của hỗn hợp dƣợc chất – tá dƣợc (a), của VH (b) .....63
Hình 3. 7. Giản đồ nhiệt DSC của lactose (a) và của VH (b) ...................................63
Hình 3. 8. Đồ thị GPDC chất từ các mẫu viên có độ dầy màng bao khác nhau (n=6)
...................................................................................................................................67
Hình 3. 9. Đồ thị GPDC từ các mẫu viên có kích thƣớc miệng giải phóng khác nhau
...................................................................................................................................68
Hình 3. 10. Đồ thị GPDC từ các điều kiện ủ viên khác nhau (n=6). ........................69
Hình 3. 11. Đồ thị GPDC từ các mẫu viên có tá dƣợc trƣơng nở khác nhau (n=6)..71
Hình 3. 12. Đồ thị GPDC từ các mẫu viên có tỷ lệ HPMC K4M khác nhau (n=6)..72


Hình 3. 13. Đồ thị GPDC từ các mẫu có tỷ lệ manitol khác nhau (n=6) ..................74
Hình 3. 14. Đồ thị GPDC từ các mẫu viên có tỷ lệ natri clorid khác nhau (n=6) .....74
Hình 3. 15. Đồ thị GPDC từ các mẫu có tỷ lệ lactose khác nhau (n=6) ...................74
Hình 3. 16. Đồ thị GPDC từ viên bao bảo vệ (VBV1), ............................................75
Hình 3. 17. Đồ thị GPDC từ 3 mẻ viên nghiên cứu và viên đối chiếu .....................78
Hình 3. 18. Đồ thị GPDC các mẫu viên có và khơng có HPMC K4M (n=6) ...........81
Hình 3. 19. Đồ thị GPDC từ các mẫu viên có cùng thành phần màng bao nhƣng
ĐDMB khác nhau (n=6)............................................................................................83
Hình 3. 20. Đồ thị GPDC từ các mẫu viên có màng bao phối hợp PEG 400, ..........83
Hình 3. 21. Mặt đáp ảnh hƣởng của PEG 400 và Tween 80 đến khả năng GPDC ..87

Hình 3. 22.Mặt đáp ảnh hƣởng của ĐDMB và PEG 400 đến khả năng GPDC
(Tween 3%) ...............................................................................................................87
Hình 3. 23. Đồ thị GPDC viên tối ƣu và viên đối chiếu (n=12) ...............................89
Hình 3. 24. Hình ảnh SEM bề mặt màng bao trƣớc (a) và sau khi thử độ hịa tan (b)
...................................................................................................................................90
Hình 3. 25. Đồ thị GPDC từ viên có tốc độ quay khác nhau ....................................90
Hình 3. 26. Đồ thị GPDC từ các mơi trƣờng pH khác nhau (n=6) ...........................91
Hình 3. 27. Đồ thị GPDC từ các mơi trƣờng hịa tan có nồng độ chất tạo ...............92
Hình 3. 28. Sơ đồ bào chế viên venlafaxin GPKD quy mơ 5 000 viên/lơ ................95
Hình 3. 29. Sơ đồ lấy mẫu bột trên máy nhào trộn và tạo hạt cao tốc ......................99
Hình 3. 30. Sơ đồ lấy mẫu bột trên thiết bị trộn lập phƣơng ..................................102
Hình 3. 31. Đồ thị giải phóng dƣợc chất của 3 lơ và viên đối chiếu .......................109
Hình 3. 32. Hình ảnh SEM về độ dầy màng bao của lô 1 (a), lô 2 (b), lơ 3 (c) ......111
Hình 3. 33. Đƣờng hồi quy về hàm lƣợng venlafaxin để dự đoán tuổi thọ ............123


ĐẶT VẤN ĐỀ
Trầm cảm là căn bệnh phổ biến hiện nay trên thế giới, theo Tổ chức Y tế thế
giới (WHO), năm 2020, có hơn 264 triệu ngƣời trên thế giới bị mắc chứng bệnh
trầm cảm, khoảng 800 nghìn ngƣời tự tử liên quan căn bệnh này [130]. Do tính phổ
biến và mức độ nghiêm trọng, các rối loạn trầm cảm đã trở thành một vấn đề lớn
ảnh hƣởng đến sức khoẻ cộng đồng.
Hiện nay trên thị trƣờng có các nhóm thuốc chống trầm cảm khác nhau nhƣ:
các thuốc chống trầm cảm 3 vòng (Tricycle Antidepressants – TCA). Các thuốc ức
chế men Monoamino Oxydase (MAOIs), các thuốc này hiện nay ít dùng do có
nhiều biến chứng nguy hiểm. Các thuốc ức chế chọn lọc tái hấp thu serotonin
(Selective Serotonin Reuptake inhibitors SSRIs) [120].
Venlafaxin là một dẫn xuất của bicyclic phenylethylamin, có cấu trúc khác
biệt với các thuốc chống trầm cảm khác, thuộc nhóm các thuốc ức chế chọn lọc tái
hấp thu serotonin và nonepinephrin (serotonin nonepinephrin reuptake inhibitorsSNRIs) [55], đƣợc đƣa vào sử dụng từ năm 1994 [86]. Venlafaxin đƣợc chỉ định

điều trị bệnh trầm cảm, ngồi ra cịn đƣợc dùng để điều trị bệnh rối loạn lo âu tổng
quát (GAD) và cho thấy ít tác dụng phụ hơn so với các thuốc chống trầm cảm khác.
Venlafaxin đƣợc sử dụng để điều trị trong thời gian dài, có thời gian bán thải
khoảng 5 giờ, khi sử dụng thuốc ở dạng qui ƣớc thì mỗi ngày phải dùng từ 2 đến 3
lần [19], [86]. Vì vậy rất phù hợp khi bào chế thuốc ở dạng giải phóng kéo dài,
tránh cho ngƣời bệnh phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày; giúp duy trì ổn định
nồng độ thuốc trong vùng điều trị, do đó giảm đƣợc tác dụng khơng mong muốn
của thuốc đồng thời giúp bệnh nhân dễ tuân thủ phác đồ điều trị.
Hệ thuốc GPKD phổ biến hiện nay là hệ cốt hoặc hệ màng bao khuếch tán
GPKD. Các yếu tố nhƣ pH, thức ăn, các yếu tố sinh lý khác có thể tác động đến q
trình giải phóng thuốc từ các hệ này. Đối với hệ bơm thẩm thấu, thuốc giải phóng từ
hệ độc lập với pH, nhu động ruột và các yếu tố sinh lý khác đồng thời có thể điều
chỉnh đƣợc đặc tính giải phóng thuốc bằng cách tối ƣu hóa đặc tính hịa tan của
dƣợc chất và các yếu tố khác của hệ [87].
Thực tế, trên thế giới đã có các cơng trình nghiên cứu bào chế venlafaxin
dƣới dạng thuốc GPKD nhƣ viên nén dạng cốt, viên nang chứa các pellet bao

1


GPKD, hay dạng bơm thẩm thấu... Ở Việt Nam, hiện cũng có một số chế phẩm
venlafaxin GPKD trên thị trƣờng nhƣng do nhập ngoại hoặc sản xuất nhƣợng
quyền, chúng tôi chƣa thấy có cơng trình nghiên cứu nào về kỹ thuật bào chế viên
venlafaxin GPKD đƣợc cơng bố. Vì vậy, việc nghiên cứu bào chế viên venlafaxin
GPKD theo cơ chế bơm thẩm thấu, có khả năng ứng dụng vào thực tiễn sản xuất là
vấn đề cần thiết góp phần tạo ra một chế phẩm có nhiều ƣu điểm so với dạng bào
chế khác.
Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Nghiên cứu
bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu”.
Với các mục tiêu nhƣ sau:

1. Xây dựng đƣợc cơng thức và quy trình bào chế viên nén venlafaxin 75 mg
giải phóng kéo dài 24 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu.
2. Xây dựng đƣợc tiêu chuẩn chất lƣợng và đánh giá độ ổn định của chế phẩm
nghiên cứu.
Để thực hiện đƣợc các mục tiêu trên, luận án đã tiến hành các nội dung
nghiên cứu:
- Nghiên cứu tiền công thức bào chế viên nén velafaxin giải phóng kéo dài theo cơ
chế bơm thẩm thấu;
- Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng
kéo dài 24 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu qui ƣớc;
- Xây dựng cơng thức và quy trình bào chế viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng
kéo dài 24 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp;
- Xây dựng và thẩm định tiêu chuẩn cơ sở cho viên nén venlafaxin 75 mg giải
phóng kéo dài 24 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp bào chế đƣợc;
- Đánh giá độ ổn định của viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kép dài 24 giờ theo
cơ chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp bào chế đƣợc.

2


CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. VENLAFAXIN
1.1.1. Đặc tính hóa lý
Dạng dƣợc dụng là venlafaxin hydroclorid, tên khoa học: (R/S)-1-[2(dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl) ethyl] cyclohexanol hydroclorid, là thuốc
chống trầm cảm không giống nhƣ những thuốc 3 vòng và các thuốc chống trầm cảm
khác. Venlafaxin hydroclorid có cơng thức hóa học là C17H27NO2 HCl, khối lƣợng
phân tử 313,87; cấu trúc hóa học nhƣ hình 1.1.

Hình 1. 1. Cấu trúc hóa học của venlafaxi hydroclorid

Venlafaxin hydroclorid là bột kết tinh màu trắng hoặc trắng ngà, tan trong
nƣớc, methanol và acid acetic, khó tan hoặc khơng tan trong aceton.
Dạng thù hình của venlafaxin hydroclorid: dạng đa hình (đa tinh thể).
Độ tan trong nƣớc là 572 mg/ml.
Theo phân loại sinh dƣợc học bào chế, venlafaxin hydroclorid đƣợc xếp vào
nhóm I, là dƣợc chất có độ tan cao và tính thấm cao [34].
Khoảng nhiệt độ nóng chảy từ 115 đến 1170C [14].
Venlafaxin hydroclorid ổn định trong các điều kiện thông thƣờng.
Hằng số phân ly của venlafaxin pKa=9,6.
1.1.2. Tác dụng dƣợc lý
Venlafaxin có tác dụng chống trầm cảm do có tác dụng trên hoạt động dẫn
truyền thần kinh ở hệ thần kinh trung ƣơng. Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy
venlafaxin và chất chuyển hóa chính của nó O-desmethylvenlafaxin (ODV), là các
chất ức chế mạnh sự tái hấp thu serotonin, norepinephrin và cũng ức chế yếu sự tái
hấp thu dopamin. Venlafaxin ức chế hấp thu serotonin mạnh hơn 3 lần so với
3


norepinephrin và mạnh hơn nhiều lần so với dopamin [24], [79].
Venlafaxin khác với các thuốc chống trầm cảm 3 vòng (TCAs), nó ít hoặc
khơng có tác dụng lên neuroreceptor khác nhau. Do đó, nó khơng tƣơng tác với các
thụ thể α hoặc β-adrenergic, muscarinic cholinergic, histaminergic hoặc
serotoninergic. Venlafaxin khơng có tác dụng lên kênh natri nhanh của tế bào tim và
do vậy có thể tránh đƣợc độc tính lên tim nhƣ khi sử dụng các TCAs. Venlafaxin
không ức chế hoạt động của monoamine oxidase. Nhiều thuốc chống trầm cảm làm
giảm đáp ứng của thụ thể β-adrenergic sau khi dùng trƣờng diễn. Venlafaxin là
thuốc duy nhất trong các loại thuốc chống trầm cảm làm giảm đáp ứng của thụ thể
β-adrenergic sau khi điều trị với chỉ một liều đơn, đây là đặc tính mà venlafaxin
đƣợc cho là có thời gian khởi đầu chống trầm cảm nhanh hơn các thuốc khác [24],
[79]. Giống nhƣ SSRIs và nefazodon, venlafaxin không tác động lên các kênh natri

nhanh do đó nó có phạm vi điều trị rộng.
1.1.3. Dƣợc động học
Các thông số dƣợc động học của venlafaxin đã đƣợc nghiên cứu trên những
ngƣời tình nguyện khỏe mạnh với liều dùng từ 25 đến 150 mg/ngày. Venlafaxin
đƣợc hấp thu tốt qua đƣờng uống; ít nhất 92% của liều dùng đƣợc hấp thu.
Venlafaxin HCl bị chuyển hóa ở gan bởi CYP2D6, chất chuyển hóa chính của nó là
O-desmethylvenlafaxin (ODV) là chất cũng có tác dụng ức chế tái hấp thu serotonin
và norepinephrin nhƣ venlafaxin. Liên kết protein huyết tƣơng của venlafaxin và
ODV lần lƣợt là 27% ± 2% và 30% ± 12% [126]. Venlafaxin và ODV đƣợc bài tiết
qua đƣờng nƣớc tiểu. Việc sử dụng venlafaxin cùng với thức ăn không ảnh tới độ
hấp thu của venlafaxin và ODV, tuổi và giới tính cũng khơng ảnh hƣởng nhiều tới
các thông số dƣợc động học của venlafaxin. Ở một số bệnh nhân sơ gan còn bù,
dƣợc động học của cả venlafaxin và ODV đều bị ảnh hƣởng đáng kể, sự giảm cả về
chuyển hóa venlafaxin và thải trừ ODV dẫn tới sự tăng nồng độ của cả hai chất
trong huyết tƣơng, vì vậy cần điều chỉnh liều cho những bệnh nhân này. Nồng độ
đỉnh của venlafaxin và ODV trong huyết tƣơng đạt đƣợc sau khi dùng thuốc lần
lƣợt là 2 giờ và 4 giờ. Thời gian bán thải của venlafaxin và ODV là 5 và 11 giờ, vì
vậy cần thiết phải sử dụng thuốc từ 2 đến 3 lần/ngày để duy trì nồng độ thuốc trong
máu ở phạm vi có tác dụng [19], [86].

4


1.1.4. Chỉ định, liều dùng và cách dùng
- Chỉ định: Sử dụng trong điều trị bệnh trầm cảm, bệnh lo âu toàn thể, bệnh lo sợ
tiếp xúc xã hội. Điều trị các bệnh lo âu khác nhƣ: Bệnh ám ảnh – xung lực, chứng
hoảng sợ, stress sau chấn thƣơng [2].
- Liều dùng và cách dùng:
Liều dùng tính theo dạng venlafaxin base; liều lƣợng, cách dùng nhƣ sau [2]:
Liều dùng đối với viên thông thƣờng là 75 mg/ngày, chia làm 2-3 lần, dùng

trong bữa ăn. Tùy theo đáp ứng lâm sàng có thể tăng lên 150 mg/ngày, liều tối đa
225 mg/ngày. Đối với bệnh trầm cảm nặng, liều khởi đầu có thể dùng tới 150
mg/ngày, cứ sau 2 - 3 ngày điều trị có thể tăng thêm 75 mg/ngày đến liều tối đa là
375 mg/ngày, sau đó liều phải giảm dần.
Liều dùng đối với viên GPKD dùng ngày một lần, khởi đầu 75 mg/lần/ngày
dùng trong bữa ăn. Liều dùng có thể tăng dần lên 75 mg/ngày sau từng khoảng thời
gian ít nhất là 4 ngày đến khi đạt hiệu quả điều trị. Liều tối đa 225 mg/ngày.
1.1.5. Tác dụng không mong muốn
Tác dụng không mong muốn thƣờng gặp: Nhức đầu, mất ngủ, buồn ngủ,
chóng mặt, suy nhƣợc, lo âu, căng thẳng, kích động, ác mộng, hoang mang. Run
rẩy, giãn mạch, nhịp tim nhanh, tăng huyết áp phụ thuộc liều. Ngoài ra cịn gặp
buồn nơn, nơn, chán ăn, ăn khơng tiêu, đau bụng, tiêu chảy. Tăng hoặc giảm cân,
tăng cholesterol máu, rối loạn chức năng sinh dục. Ngứa, phát ban, khó thở.
1.1.6. Chống chỉ định
Mẫn cảm với thuốc. Các trƣờng hợp có nguy cơ cao về loạn nhịp tim, tăng
huyết áp không kiểm soát đƣợc. Dùng đồng thời với IMAO. Phụ nữ mang thai, trẻ
em dƣới 18 tuổi [2].
1.1.7. Dạng thuốc và hàm lƣợng
Viên nén, viên nang, hàm lƣợng tính theo venlafaxin base: 25 mg, 37,5 mg;
50 mg; 75 mg và 100 mg.
Viên nén, viên nang giải phóng kéo dài, hàm lƣợng tính theo venlafaxin
base: 37,5 mg; 75 mg; 150 mg và 225 mg.

5


1.1.8. Một số chế phẩm venlafaxin trên thị trƣờng Việt Nam
Ở Việt Nam hiện nay có một số chế phẩm venlafaxin nhƣ trong bảng 1.1.
Bảng 1. 1. Một số chế phẩm venlafaxin trên thị trƣờng
TT Biệt dƣợc

Dạng bào chế, tá dƣợc

Hàm lƣợng
venlafaxin

Nhà sản xuất

1 Efexor XR Viên nang chứa pellet; lõi pellet gồm 37,5 mg, 75 Pfizer; Mỹ
MCC, hypromellose 2208, 3cps và mg, 150 mg
2910, 6cps. Pellet đƣợc bao màng EC
(50 cps), GPKD kéo dài 24 giờ.
2 Veniz
37,5

XR Viên nang chứa các pellet; lõi pellet 37,5mg
gồm MCC, hypromellose. Pellet đƣợc
bao màng EC, GPKD kéo dài 24 giờ.

3 Venlift
OD-75

Viên nang chứa các pellet; lõi pellet 75 mg
có chứa HPMC. Pellet đƣợc bao màng
EC GPKD. Sử dụng 1 viên/ngày

Sun
Pharmaceutical
Industries
Ltd;

Ấn Độ
Torrent
Pharmaceuticals
Ltd; Ấn Độ

4 Venlafaxin Viên nén bao màng kiểm soát giải 37,5 mg và Cơng ty TNHH
STADA
phóng; viên nhân gồm MCC, 75 mg
Liên doanh
hypromellose, EC, magnesi stearat,
STADA-Việt
colloidal. Màng bao: EC, dibutyl
Nam (STADA sebacat, hypromellose, macrogol 400.
VN)
Sử dụng 1 viên/ngày
5 Venlafaxin Viên nén bao màng kiểm sốt GPKD. 37,5 mg và Cơng ty TNHH
STella
Sử dụng 1 viên/ngày
75 mg
Liên doanh
Stellapharm
7 Velaxin

Viên nang chứa các pellet bao màng 75 mg
kiểm sốt giải phóng kéo dài.

Egis
Pharmaceuticals
Private Limited
Company

6 Ventizam

Viên nén

37,5 mg và Savi Pharma-Việt
75 mg
Nam

8 Lafaxor

Viến nén bao phim

75 mg

Công ty CP dƣợc
phẩm Đạt Vi Phú

1.1.9. Các phƣơng pháp định lƣợng venlafaxin
Có thể sử dụng phƣơng pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại khả kiến hoặc
phƣơng pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao với detector DAD, phƣơng pháp sắc ký
6


lỏng khối phổ để định lƣợng venlafaxin trong các dạng chế phẩm khác nhau.
Venlafaxin đƣợc xác định tại bƣớc sóng trong khoảng 224-226 nm hoặc trong
khoảng 273-274 nm [23], [62], [78], [86], [114].
Phƣơng pháp quang phổ tử ngoại khả kiến thƣờng đƣợc sử dụng định lƣợng
dƣợc chất giải phóng trong q trình thử độ hịa tan, trong khảo sát các yếu tố ảnh
hƣởng của các biến công thức trong quá trình xây dựng cơng thức bào chế. Phƣơng

pháp sắc ký lỏng, sắc ký lỏng khối phổ thƣờng đƣợc sử dụng xác định hàm lƣợng
venlafaxin trong viên, trong thử độ hòa tan, trong huyết tƣơng…[53], [109], [134].
Dƣợc điển Mỹ [123], Anh [25] cũng sử dụng 2 phƣơng pháp quang phổ hấp
thụ tử ngoại khả kiến hoặc phƣơng pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao với detector
DAD để định lƣợng venlafaxin, xác định tạp chất liên quan hay trong phép thử độ
hòa tan.
Các điều kiện sắc ký trong định lƣợng VH bằng sắc ký lỏng từ các tài liệu
tham khảo nhƣ đƣợc trình bày trong bảng 1.2.
Bảng 1. 2. Điều kiện sắc ký định lƣợng VH bằng sắc ký lỏng từ một số tài liệu tham khảo
Điều kiện

Tài liệu [134]

BP 2020

USP 40

sắc ký
Cột sắc ký

C18 (150 x 4,6); 5um

C18 (150 x 4,6); 5um

C18 (250 x 4,6); 5um

Pha động

Acetonitril (0,01 M

Acetonitril: dung dịch

Acetonitril:

triethylamin) : đệm

triethylamin 1% (tt/tt)

triethylamin : nƣớc

phosphat pH 3,0

điều chỉnh đến pH 3,0

(250:4:750); điều

(28:72)

bằng acid phosphoric

chỉnh đến pH 3,5 bằng

(20:80)

acid phosphoric

Detector

225 nm

226 nm

226 nm

Thể tích tiêm

20 ul

10 ul

10 ul

Tốc độ dịng

1 ml/phút

1 ml/phút

1 ml/phút

Tóm tắt phương pháp định lượng VH theo USP 40:
- Dung dịch chuẩn: Chuẩn bị dung dịch chuẩn VH nồng độ 0,25 mg/ml trong pha
động.
- Dung dịch thử gốc: Có nồng độ VH lý thuyết 1 mg/ml; chuẩn bị nhƣ sau: chuyển
lƣợng bột viên tƣơng ứng vào bình định mức phù hợp, thêm lƣợng acetonitril bằng

7


8% thể tích của bình, lắc 40 phút, thêm pha động đến 50% thể tích của bình, lắc

thêm 20 phút, pha loãng bằng pha động đến vạch, lọc qua màng lọc 0,45um.
- Dung dịch thử: Pha dung dịch thử từ dung dịch thử gốc, nồng độ VH trong dung
dịch thử là 0,25 mg/ml, pha trong pha động.
- Tiến hành sắc ký: Với các điều kiện nhƣ trong bảng 1.2.
- Yêu cầu tính thích hợp hệ thống: Độ lệch chuẩn RSD ≤ 1,5%; hệ số kéo đuôi ≤ 2
1.2. MỘT SỐ PHƢƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ TƢƠNG TÁC DƢỢC CHẤT- TÁ
DƢỢC
Nghiên cứu tƣơng tác dƣợc chất – tá dƣợc là một giai đoạn quan trọng trong
q trình xây dựng cơng thức bào chế thuốc. Mặc dù các tá dƣợc trong công thức
không có tác dụng dƣợc lý, tuy nhiên chúng có thể tƣơng tác về mặt hóa học hay vật
lý với dƣợc chất khi gặp điều kiện phù hợp và tạo ra các phần tử mới có đặc tính
hóa lý và dƣợc lý khác nhau. Đánh giá tƣơng thích và lựa chọn đƣợc các tá dƣợc
phù hợp để có thể tối ƣu hóa cơng thức bào chế, đảm bảo thuốc an tồn, hiệu quả và
ổn định.
Hiện nay, để đánh giá tƣơng tác dƣợc chất - tá dƣợc, một số phƣơng pháp
phân tích hay đƣợc áp dụng nhƣ:
Phương pháp phân tích nhiệt: phƣơng pháp quét nhiệt lƣợng vi sai (DSC);
phƣơng pháp phân tích nhiệt vi sai (DTA); phƣơng pháp đo nhiệt trọng lƣợng
(TGA), đo bằng kính hiển vi nhiệt.
Phương pháp phân tích phổ: phổ hồng ngoại chuyển dạng Fourier, phổ
Ramam, phổ hồng ngoại gần, phổ nhiễu xạ tia X, phổ cộng hƣởng từ hạt nhân trạng
thái rắn.
Phương pháp sắc ký: phƣơng pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao detetor DAD,
detector khối phổ, phƣơng pháp sắc ký lớp mỏng…
Phương pháp soi bằng kính hiển vi: phƣơng pháp soi bằng kính hiển vi điện
tử quét (SEM).
Do có nhiều yếu tố ảnh hƣởng nên khi sử dụng một phƣơng pháp để đánh giá
tƣơng tác dƣợc chất – tá dƣợc, thơng tin để dự đốn tƣơng tác dƣợc chất – tá dƣợc
thƣờng ít và khơng đủ để kết luận. Vì vậy, trong thực tế, thƣờng phải phối hợp
nhiều phƣơng pháp khác nhau [20], [91].

8


Sau đây là một số phƣơng pháp hay đƣợc sử dụng để đánh giá tƣơng thích
dƣợc chất – tá dƣợc và ƣu ngƣợc điểm của mỗi phƣơng pháp:
1.2.1. Phƣơng pháp phân tích nhiệt
Phƣơng pháp phân tích nhiệt đóng vai trị quan trọng trong đánh giá nhanh
tƣơng tác dƣợc chất – tá dƣợc. Kỹ thuật thƣờng sử dụng là quét nhiệt lƣợng vi sai
[45], [68]. Dƣợc chất và tá dƣợc muốn đánh giá tƣơng tác thƣờng đƣợc trộn tỷ lệ
1:1 về khối lƣợng. So sánh nhiệt độ nóng chảy và nhiệt chuyển pha của hỗn hợp với
từng thành phần trong hỗn hợp có thể kết luận tƣơng tác dƣợc chất – tá dƣợc. Trong
biểu đồ nhiệt nếu xuất hiện thêm hoặc biến mất hoặc thay đổi vị trí pic nhiệt, hoặc
thay đổi enthapy có thể nói lên tính khơng tƣơng thích giữa dƣợc chất và tá dƣợc.
Tuy nhiên thay đổi nhỏ của chiều cao, chiều rộng pic là có thể chấp nhận đƣợc
trong hỗn hợp. Ƣu điểm của phƣơng pháp này là khối lƣợng mẫu nhỏ và thời gian
phân tích ngắn. Dựa trên kết quả đo có thể kết luận và loại bỏ ngay những tá dƣợc
có khả năng gây ra tƣơng tác. Tuy nhiên, trong những trƣờng hợp việc sử dụng tá
dƣợc là bắt buộc trong khi kết quả nghiên cứu DSC cho thấy có tƣơng tác thì cần
phải áp dụng các phƣơng pháp khác để kiểm chứng xem tá dƣợc sử dụng có thật sự
tƣơng tác hay khơng [77], [91].
1.2.2. Phƣơng pháp phân tích phổ
a) Phổ dao động phân tử
Phổ hồng ngoại chuyển dạng Fourier, phổ Raman, phổ hồng ngoại gần là các
loại phổ đƣợc sử dụng phổ biến trong phân tích xác định cấu trúc các hợp chất hữu
cơ và đánh giá tƣơng tác dƣợc chất - tá dƣợc. Đặc điểm của phổ hồng ngoại và phổ
Raman là rất nhạy cảm với cấu trúc hóa học của các thành phần, với điều kiện mơi
trƣờng xung quanh trong đó các dao động của các liên kết là thông số đo của kỹ
thuật này [70]. Bằng cách đánh giá sự thay đổi về hình thái phổ và vị trí của đỉnh
hấp thụ, có thể phát hiện đƣợc các tƣơng tác giữa các thành phần khác nhau.

Phƣơng pháp này rất phù hợp khi nghiên cứu sàng lọc để lựa chọn tá dƣợc trong
nghiên cứu tiền công thức. Tuy nhiên, nhƣợc điểm phƣơng pháp này là các đỉnh hấp
thụ của các nhóm chức thƣờng xen phủ nhau gây khó khăn cho quá trình nhận định
kết quả [20], [91].

9