(TIỂU LUẬN) ung thư là gì tế bào ung thư có thể được phân biệt với tế bào bình thường trong điều kiện nuôi cấy tế bào

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG
ĐẠI HỌC NÔNG LÂM TP.HCM KHOA
KHOA HỌC SINH HỌC

CHƯƠNG 1
[Document subtitle]

TP.HCM, tháng 10 năm 2021


Chương 1 Giới thiệu
I. Giới thiệu
Mục đích của văn bản này là cung cấp nền tảng trong sinh học phân tử
của bệnh ung thư và chứng minh quy trình khái niệm đang được theo đuổi để
thiết kế các loại thuốc điều trị ung thư đặc hiệu hơn. Các chủ đề chung được
dệt xuyên suốt các chương khác nhau để thuật ngữ này trở nên quen thuộc
và cơ chế của các quá trình tế bào trở nên rõ ràng.Văn bản cũng cung cấp
hướng dẫn cho các quyết định hàng ngày có thể dẫn đến giảm nguy cơ ung
thư.Việc dịch kiến thức về các con đường phân tử thành các liệu pháp quan
trọng về mặt lâm sàng (được liên kết xuyên suốt văn bản bằng ký hiệu mục
tiêu, “) ” sẽ được truyền đạt và tạo hứng thú học tập.Về mặt học thuật, bạn sẽ
có được nền tảng về tế bào và sinh học phân tử của bệnh ung thư. Quan
trọng hơn, bạn sẽ phát triển một khn khổ trí tuệ mà trên đó bạn có thể thêm
những khám phá mới mà bạn sẽ quan tâm trong suốt cuộc đời của mình.Mục
tiêu của tôi khi viết cuốn sách này là truyền cảm hứng.Tơi sẽ cảm thấy vui
lịng nhất nếu khi đọc cuốn sách này, bạn, độc giả, sẽ đóng góp trực tiếp vào
lĩnh vực nghiên cứu ung thư. Kiến thức là sức mạnh.
Số liệu thống kê về bệnh ung thư gây sốc. Cứ ba người thì có một người bị
ung thư trong suốt cuộc đời. Siegel và cộng sự. (2011) ước tính rằng 571, 950
người Mỹ sẽ chết vì ung thư vào năm 2011, và tỷ lệ tử vong (số người chết vì ung
thư mỗi năm trên 100.000 người) là hơn 200 đối với nam giới ở Anh vào năm 2008

(Tóm tắt tháng 6 năm 2011, Nghiên cứu Ung thư, Vương quốc Anh). Tỷ lệ mắc (số
ca mới) trên toàn thế giới được ước tính là khoảng 12,7 triệu ca vào năm 2008
(Jemal và cộng sự, 2011). Những con số thật lạnh lùng,tàn nhẫn và đau lịng sao.
Ẩn sau đó là nước mắt, sợ hãi, đau đớn, mất mát.Không ai bị loại trừ khỏi rủi ro.
Cần phải hiểu về bệnh và chuyển kiến thức của chúng ta thành các liệu pháp điều
trị hiệu quả. Để hiểu được quá trình sinh ung thư, theo đó một tế bào bình thường
được biến đổi thành tế bào ung thư, chúng ta phải biết sự phức tạp của chức
năng tế bào và các con đường phân tử làm nền tảng cho nó. Chúng ta phải xem
xét tế bào trong bối cảnh của toàn bộ cơ thể. Chúng ta có rất nhiều điều để học
hỏi! Tuy nhiên, kiến thức về các chi tiết phân tử trong các con đường sinh hóa và
tế bào quan trọng có thể được áp

1


dụng cho một làn sóng điều trị ung thư mới. Còn phần thưởng
nào tốt hơn cho những nỗ lực này?

1.1 Ung thư là gì?
Ung thư là một nhóm bệnh đặc trưng bởi sự phát triển khơng kiểm sốt
của tế bào và sự xâm lấn và lây lan của các tế bào từ vị trí xuất phát hoặc vị trí
chính, đến các vị trí khác trong cơ thể.Một số điểm trong quan điểm thách thức
này cần được nhấn mạnh.Đầu tiên, ung thư được coi là một nhóm bệnh.Hơn 100
loại ung thư đã được phân loại.Mơ có nguồn gốc cung cấp các đặc điểm phân biệt
của ung thư.Khoảng 85% ung thư xảy ra trong tế bào biểu mô và được phân loại
là ung thư biểu mơ.Ung thư có nguồn gốc từ tế bào trung bì (ví dụ như xương, cơ)
được gọi là sarcoma, và ung thư mơ tuyến (ví dụ: vú) được gọi là ung thư biểu mơ
tuyến.Ung thư có nguồn gốc khác nhau có những đặc điểm riêng biệt.Ví dụ, ung
thư da có nhiều đặc điểm khác với ung thư phổi.Yếu tố chính gây ung thư ở mỗi
mơ đích là khác nhau: bức xạ tia cực tím (UV) từ mặt trời có thể dễ dàng nhắm vào

da, trong khi hít phải khói thuốc lá có thể nhắm vào phổi.Ngồi ra, như sẽ được
xem xét chi tiết ở phần sau, có sự khác biệt về cơ chế phân tử liên quan đến quá
trình sinh ung thư trong mỗi loại tế bào và kiểu lây lan của tế bào từ vị trí
chính.Điều trị phải được áp dụng khác nhau.Phẫu thuật cắt bỏ khối ung thư phù
hợp với da hơn phổi.Quan điểm ban đầu này thể hiện nhiều lớp phức tạp mà
dường như không thể vượt qua được để phân tích nhằm cải thiện phương pháp
trị liệu thông thường..Tuy nhiên, mặc dù các tuyến tế bào và phân tử bên dưới có
thể khác nhau, nhưng kết quả cuối cùng là giống nhau.Vào năm 2000, dựa trên
những phân tích, Hanahan và Weinberg xác định sáu dấu hiệu của hầu hết, nếu
khơng nói là tất cả, ung thư.
Họ đã đề xuất tiềm năng tái tạo, sự hình thành mạch (sự hình thành các
mạch máu mới), và sự xâm lấn và di căn là những yếu tố cần thiết cho quá trình
sinh ung thư.Gần đây hơn, họ đã sửa đổi khái niệm của mình để bao gồm hai đặc
điểm cho phép, sự không ổn định của bộ gen và sự tích tụ thúc đẩy khối u, rất
quan trọng để có được sáu dấu hiệu của ung thư và họ làm nổi bật hai dấu hiệu
mới nổi, lập trình lại q trình chuyển hóa năng lượng và tránh sự phá hủy miễn
dịch (Hanahan và Weinberg, 2011).Hai quá trình cuối cùng được coi là dấu hiệu
mới nổi vì mối quan hệ của chúng với sáu dấu hiệu đã được đề cập trước đây cần
được nghiên cứu thêm, mặc dù có bằng chứng về tầm quan trọng của chúng
trong sinh ung thư.Các dấu hiệu đã hình thành và các dấu hiệu mới

2


nổi, cùng với các đặc điểm cho phép (Hình 1.1) sẽ được xem xét
chi tiết trong văn bản này và mỗi dấu hiệu là một lộ trình mục tiêu
tiềm năng cho việc thiết kế các phương pháp trị liệu mới.

Hình 1.1 Các dấu hiệu nhận biết của bệnh ung thư. Tái bản và sửa đổi từ

Hanahan, D. và Weinberg, R.A. (2011) Dấu hiệu của ung
thư: thế hệ tiếp theo. Tế bào quyển 100, trang 646, bản
quyền (2011), với sự cho phép của Elsevier Science. Xem
ở trang 3.

Tín hiệu của ung thư
Tính tự chủ về tín hiệu tăng trưởng:
+ Tế bào bình thường cần tín hiệu bên ngồi từ
các yếu tố tăng trưởng để phân chia.
+ Tế bào ung thư không phụ thuộc vào tín hiệu yếu
tố tăng trưởng bình thường.
+ Các đột biến mắc phải và các quá trình nhân tố tăng
trưởng ngắn mạch dẫn đến sinh trưởng không được kiểm
sốt.

Tránh xa các tín hiệu ức chế tăng trưởng:
+ Các tế bào bình thường phản ứng với các tín hiệu
ức chế để duy trì cân bằng nội mơi (hầu hết các tế bào
của cơ thể khơng tích cực phân chia).
+ Tế bào ung thư khơng đáp ứng với các tín
hiệu ức chế tăng trưởng.


3


+ Tế bào ung thư không đáp ứng với các tín
hiệu ức chế tăng trưởng.
Tránh phá hủy hệ miễn dịch:
+

Có bằng chứng hỗ trợ lý thuyết giám sát miễn dịch cho biết

hệ thống miễn dịch có thể nhận biết và loại bỏ tế bào ung thư.

+ Các tế bào ung thư thành cơng có thể là những tế
bào khơng kích thích phản ứng miễn dịch hoặc có thể
cản trở phản ứng miễn dịch để tránh bị phá hủy miễn
dịch.
Tiềm năng sao chép khơng giới hạn:
+

Các tế bào bình thường có một thiết bị đếm tự động để xác

định một số lượng hữu hạn các tế bào nhân đơi sau đó chúng trở
nên già đi. Thiết bị đếm tế bào này là sự rút ngắn các đầu mút của
nhiễm sắc thể, telomere, xảy ra trong mỗi vòng sao chép DNA.

+ Tế bào ung thư duy trì độ dài của telomere.
+ Thay đổi quy định về bảo trì telomere dẫn đến
tiềm năng nhân rộng không giới hạn.
Sự viêm thúc đẩy khối u (một đặc điểm kích hoạt):
+ Hầu như tất cả các khối u đều chứa các tế bào
miễn dịch gây viêm.
+ Viêm là một phản ứng miễn dịch có thể tạo điều kiện thuận
lợi cho khả năng thu nhận các dấu hiệu cốt lõi của bệnh ung
thư. Ví dụ, các tế bào viêm có thể cung cấp các yếu tố tăng
trưởng và các enzym thúc đẩy quá trình hình thành mạch và
xâm lấn.

+ Ngồi ra, các tế bào viêm nhiễm có thể giải phóng
ra các loại oxy có khả năng gây đột biến.
Xâm lấn và di căn:
+ Các tế bào bình thường duy trì vị trí của chúng
trong cơ thể và thường không di chuyển.
+ Sự di chuyển của tế bào ung thư đến các bộ phận khác
của cơ thể là nguyên nhân chính gây tử vong do ung thư.

+ Những thay đổi của bộ gen có thể ảnh hưởng đến
hoạt động và / hoặc mức độ của các enzym tham gia vào
quá trình xâm nhập hoặc các phân tử liên quan đến sự
kết dính tế bào - tế bào hoặc tế bào - ngoại bào.

Sự hình thành mạch (hình thành mạch máu mới):


4


+ Tế bào bình thường phụ thuộc vào mạch máu để
cung cấp oxy và chất dinh dưỡng nhưng cấu trúc
mạch ít nhiều không đổi ở người trưởng thành.
+

Tế bào ung thư gây ra sự hình thành mạch, sự phát triển của

các mạch máu mới, cần thiết cho sự tồn tại và mở rộng của khối
u.

+ Thay đổi sự cân bằng giữa chất cảm ứng và chất

ức chế tạo mạch có thể kích hoạt cơng tắc tạo mạch.
Sự bất ổn định và đột biến gen (một đặc điểm cho phép):
+ Việc có được các dấu hiệu cốt lõi của bệnh ung
thư thường phụ thuộc vào sự thay đổi bộ gen.
+ Các q trình sửa chữa DNA bị lỗi có thể góp phần
vào sự bất ổn định của hệ gen.
Tránh sự chết của tế bào:
+ Các tế bào bình thường bị loại bỏ bởi quá trình
apoptosis, thường là do phản ứng với tổn thương DNA.
+

Tế bào ung thư trốn tránh các tín hiệu apoptotic.

Tái lập trình chuyển hóa năng lượng (dấu hiệu mới nổi):

+ Nhu cầu phân chia khơng kiểm sốt của tế bào
tăng lên trong nhiên liệu và các tiền chất sinh tổng
hợp có được bằng cách điều chỉnh chuyển hóa năng
lượng.
+ Khơng giống như tế bào bình thường, tế bào ung
thư thực hiện quá trình đường phân ngay cả khi có
oxy. Các chất trung gian đường phân có thể được sử
dụng trong các con đường sinh tổng hợp.
Ung thư được đặc trưng bởi sự phát triển không kiểm

DỪNG LẠI SUY NGHẪM

soát của tế bào và sự xâm lấn & lây lan của các tế bào
từ vị trí xuất phát của chúng. Điều này dẫn đến sự

Tại sao khối u ác tính lại đe

phân biệt giữa khối u lành tính và khối u ác tính. Một

dọa tính mạng? Chúng là

khối u lành tính khơng phải là bằng chứng của ung

những vật cản vật lý và khi

thư. Các khối u lành tính không lây lan khắp cơ thể

chúng xâm nhập vào các cơ

(nghĩa là chúng không di căn), mặc dù một số có thể

quan khác, chúng sẽ ảnh

đe dọa tính mạng do vị trí của chúng (ví dụ: một khối u

hưởng đến chức năng. Chúng
cũng cạnh tranh hiệu quả với
các mô khỏe mạnh để lấy chất
dinh dưỡng và oxy.

não lành tính có thể rất khó để loại bỏ). Mặt khác, các
khối u ác tính khơng cịn bao bọc, cho thấy các đặc
điểm của sự xâm lấn và di căn.

5


Tế bào ung thư có thể được phân biệt với tế bào
bình thường trong điều kiện ni cấy tế bào:
Thơng thường, các tế bào phát triển như một lớp, hoặc một
lớp, trong đĩa Petri do đặc tính được gọi là sự ức chế tiếp xúc;
tiếp xúc với các tế bào lân cận sẽ kìm hãm sự phát triển.
Tế bào bị biến đổi (tế bào đã trở thành tế bào ung thư) thu
được các kiểu hình sau:
+

chúng khơng thể hiện sự ức chế tiếp xúc và thay vào đó phát

triển thành đống tế bào hoặc “ổ” chống lại một lớp tế bào bình
thường

+ chúng có thể phát triển trong điều kiện ít huyết thanh.
+ chúng áp dụng hình thái trịn hơn là phẳng và mở rộng.
+

chúng có thể phát triển mà khơng cần bám vào chất nền (ví

dụ như bề mặt của đĩa Petri), thể hiện “tính độc lập khi neo
đậu”.

1.2 Bằng chứng cho thấy ung thư là một bệnh
của bộ gen ở cấp độ tế bào
Điều thú vị là, hầu hết các tác nhân gây ung thư (chất gây ung thư) là các
tác nhân gây ra sự thay đổi trình tự DNA hoặc đột biến (đột biến). Vì vậy, hầu hết

tất cả các bệnh di truyền, ung thư là kết quả của sự thay đổi DNA. Một lượng lớn
bằng chứng chỉ ra rằng DNA của các tế bào khối u chứa nhiều thay đổi, từ đột
biến điểm tinh vi (thay đổi trong một cặp bazơ duy nhất) đến các sai lệch nhiễm
sắc thể lớn, chẳng hạn như mất đoạn và chuyển đoạn nhiễm sắc thể. Sự tích tụ
các đột biến trong tế bào theo thời gian thể hiện một quá trình gồm nhiều bước
làm cơ sở cho quá trình sinh ung thư. Yêu cầu về sự tích lũy các đột biến theo
thời gian giải thích tại sao có sự gia tăng nguy cơ mắc bệnh ung thư theo tuổi tác
và tại sao bệnh ung thư ngày càng phổ biến hơn trong thời gian qua khi tuổi thọ
của con người tăng lên. Đã có nhiều trường hợp can-chứng hơn trong những
năm gần đây vì chúng ta đang sống lâu hơn. Tuổi thọ thế giới tăng hơn gấp đôi
trong hai thế kỷ qua, từ khoảng 25 tuổi lên khoảng 65 tuổi đối với nam giới và 70
tuổi đối với phụ nữ, và một số dân số, chẳng hạn như phụ nữ Nhật Bản, hiện đang
hưởng thụ tuổi thọ gần 85 năm (dữ liệu trong Oeppen và Vaupel, Năm 2002).
Chúng ta càng sống lâu càng có nhiều thời gian để DNA của chúng ta tích tụ các
đột biến có thể dẫn đến ung thư. Tuy


6


nhiên, có khả năng xảy ra rằng trong một tỷ lệ nhỏ các khối u, một sự kiện thảm
khốc trong tế bào có thể dẫn đến ngay lập tức nhiều đột biến và gây ra ung thư
(được mô tả thêm trong chương tiếp theo). Điều thú vị là chỉ có 5-10% đột biến
được quan sát được cho là có liên quan trực tiếp đến việc gây ung thư dựa
trên mô hình tốn học. Ước tính này cung cấp cơ sở cho sự lạc quan hiện tại
trong lĩnh vực trị liệu phân tử. Hầu hết tất cả các đột biến được xác định trong
tế bào khối u là đột biến soma, theo đó DNA của tế bào soma (cơ thể) đã bị hư
hỏng. Những đột biến này không được truyền cho thế hệ con cháu tiếp theo, và
do đó khơng thể di truyền, nhưng chúng được truyền cho các tế bào con sau
khi phân chia tế bào. Những thay đổi kế thừa của hệ gen và cấu trúc nhiễm sắc

thể cũng đóng một vai trị trong sinh ung thư (thảo luận ở Chương 3). Như vậy,
ung thư được coi là bệnh của bộ gen ở cấp độ tế bào. Chỉ những thay đổi trong
DNA của tinh trùng hoặc tế bào trứng, được gọi là đột biến dòng mầm, sẽ được
chuyển sang giai đoạn đầu xuân. Một số đột biến dòng mầm có thể làm tăng
nguy cơ phát triển ung thư nhưng hiếm khi liên quan đến việc gây ung thư
ngay lập tức. Tế bào ung thư tiếp tục thay đổi hành vi của chúng khi chúng tiến
triển. Những thay đổi nặng nề của một tế bào do sự tích tụ của các đột biến di
truyền mang lại lợi thế phát triển so với các tế bào láng giềng của nó diễn ra
theo kiểu tương tự với sự tiến hóa của Darwin: các sự kiện cơ hội làm phát
sinh các đột biến dẫn đến thay đổi kiểu hình và cho phép thích nghi với môi
trường, dẫn đến việc lựa chọn và tồn tại những con khỏe mạnh nhất. Điều này
phân loại cơ chế của ung thư là tuân theo "trật tự tự nhiên" và không thể tránh
khỏi về mặt thống kê, và được Mel Greaves thảo luận trong cuốn sách Cancer:
The Evolution Legacy (2001) của ơng. Sự tích tụ các đột biến chỉ xảy ra sau khi
các cơ chế bảo vệ của tế bào (ví dụ như sửa chữa DNA) đã bị loại bỏ. Bất kỳ
thay đổi nào của DNA không được sửa chữa trước khi phân chia tế bào tiếp
theo sẽ được truyền cho các tế bào con và vẫn tồn tại. Tế bào dựa vào một số
quá trình để sửa chữa DNA bị hư hỏng. Trong trường hợp DNA bị tổn thương
nghiêm trọng, tế bào sẽ tự sát để bảo vệ toàn bộ cơ thể khỏi sự biến đổi tế bào.
Các chi tiết phân tử của các quá trình này và các đột biến làm tổn hại chúng sẽ
được mô tả trong Chương 2 và 7. Do đó, nhiều cơ chế tồn tại để ngăn chặn các
sự kiện gây ung thư, nhưng việc đặt nặng hệ thống sẽ làm tăng xác suất tế bào
mang đột biến có hại thốt khỏi sự giám sát.

7


1.2.1 Tăng trưởng, sự chết tế bào và sự biệt
hóa quy định số lượng tế bào

Hình 1.2 Sự tăng trưởng, q trình chết rụng và sự biệt hóa ảnh hưởng đến số

lượng tế bào (xem phần giải thích).
Có ba q trình quan trọng góp phần vào số lượng tế bào thuần tổng thể
ở một cá thể. Đầu tiên, sự tăng sinh tế bào (phân chia tế bào, tăng trưởng tế bào) là
rõ ràng nhất. Sự phân chia tế bào dẫn đến hai tế bào con .Thứ hai, việc loại bỏ tế
bào bằng cách chết tế bào theo chương trình cũng ảnh hưởng đến số ơ rịng. Cuối
cùng, trong q trình biệt hóa, các tế bào có thể bước vào giai đoạn phát triển
không hoạt động của tế bào và do đó sự biệt hóa có thể ảnh hưởng đến số lượng
tế bào thuần. Đột biến DNA làm thay đổi chức năng của các gen bình thường liên
quan đến tăng trưởng, q trình chết theo quy trình hoặc sự biệt hóa có thể ảnh
hưởng đến sự cân bằng số lượng tế bào trong cơ thể và dẫn đến tăng trưởng
không được kiểm sốt. Kiểm tra mơ hình đơn giản thể hiện trong Hình 1.2. Nếu bốn
trong số chín tế bào được hiển thị trong Hình 1.2 (a) phân chia e, và bốn tế bào
được lập trình để chết theo quá trình sự chết , và một tế bào biệt hóa (vì vậy tế bào
khơng chết cũng khơng phân chia) thì số tế bào sẽ vẫn như cũ (Hình 1.2b ; các ô
còn lại được hiển thị bằng màu đỏ). Tuy nhiên, nếu quá trình sự chết bị chặn ở một
tế bào và thay vào đó tế bào đó phân chia, tổng số tế bào sẽ tăng lên 11 (Hình 1.2c).
Tương tự, nếu sự khác biệt trong một

8


tế bào bị chặn và tế bào đó phân chia, như trường hợp của một số bệnh bạch
cầu, số lượng tế bào cũng sẽ tăng lên. Do đó, một sự thay đổi trong các quá
trình tăng trưởng, quá trình chết rụng hoặc biệt hóa có thể làm thay đổi số
lượng tế bào. Các gen bình thường có thể được kích
hoạt bằng cách đột biến để gây ung thư được gọi là
proto-oncogenes. Proto-oncogenes đóng vai trị chức
năng trong các tế bào bình thường. Thuật ngữ này

nhắc nhở chúng ta rằng tất cả các tế bào bình thường
đều có gen có khả năng trở thành chất gây ung thư.

1.2.2 Các gen sinh ung thư và
gen ức chế khối u
Sự tăng trưởng được điều chỉnh bởi cả các
yếu tố phân tử tích cực và tiêu cực. Vì vậy, để tăng
trưởng, cần tăng cường các yếu tố tích cực hoặc làm
cạn kiệt các yếu tố tiêu cực. Lưu ý rằng các yếu tố
này là sản phẩm của gen và tất cả các tế bào, ngoại

DỪNG LẠI SUY NGHẪM
Vì vậy, một đột biến trong gen
hemoglobin có khả năng gây
ra chứng can thiệp? Khơng,
bởi vì chức năng của
hemoglobin khơng ảnh hưởng
đến sự phát triển, biệt hóa
hoặc chết của tế bào và không
dẫn đến sự phát triển không
rõ ràng của tế bào máu. Gen
hemoglobin không phải là gen
sinh ung thư.

trừ tế bào trứng và tinh trùng, đều chứa hai alen của

mỗi gen. Có hai loại gen đột biến chính góp phần hình thành ung thư: gen
sinh ung thư và gen ức chế khối u (Hình 1.3). Mơ tả chung về gen sinh ung
thư là gen bị đột biến để sản phẩm protein của nó được tạo ra với số lượng
cao hơn hoặc có hoạt tính tăng lên và do đó hoạt động theo cách chủ đạo để

bắt đầu hình thành khối u. "Chiếm ưu thế" là đặc điểm mà một đột biến chỉ ở
một alen là đủ để gây ra hiệu ứng. Ví dụ, một gen sinh ung thư tạo ra số
lượng tăng lên của một yếu tố tăng trưởng cụ thể (ví dụ: yếu tố tăng trưởng
có nguồn gốc từ tiểu cầu) kích thích tăng trưởng một cách khơng thích hợp.
Một ví dụ khác là gen sinh ung thư tạo ra thụ thể yếu tố tăng trưởng với hoạt
động gia tăng vì nó đã được thay đổi để nó ln ở trạng thái “bật” và khơng
cần yếu tố tăng trưởng để truyền tín hiệu vào tế bào.

9


Hình 1.3 Các tế bào sinh ung thư và gen ức chế khối u.
Các gen ức chế khối u mã hóa các protein có vai trị ức chế cả sự phát triển
và hình thành khối u. Mất ức chế sinh trưởng xảy ra khi đột biến làm mất chức
năng của các gen này. Do đó, tăng trưởng được cho phép. Đột biến ức chế khối u
chủ yếu có tính chất lặn vì một alen nguyên vẹn thường đủ để ức chế sự phát
triển; do đó cả hai alen của gen phải bị đột biến trước khi sự mất chức năng thực
sự được nhìn thấy về mặt kiểu hình. Các đột biến lặn hỗ trợ giả thuyết hai lần trúng
đích của Knudson, mơ hình cổ điển được sử dụng để giải thích cơ chế đằng sau
hoạt động ức chế khối u (xem Chương 6 và Hình 6.2). Nó nói rằng cả hai alen cần
phải bị đột biến (lặn) để kích hoạt chất sinh ung thư. Mơ hình này đã được sử dụng
để giải thích cơ chế đằng sau các điều kiện khiến các cá nhân tăng nguy cơ ung
thư. Bệnh nhân thừa hưởng một alen ức chế khối u bị đột biến và có thể có đột
biến soma thứ hai theo thời gian. Do đó, những bệnh nhân này có “khởi đầu”
hướng tới một kiểu hình ung thư trong cuộc chạy đua tích lũy các đột biến. Bằng
chứng gần đây cho thấy có một cơ chế thay thế cho các gen ức chế khối u cụ thể,
được gọi là hiệu suất đơn bội, theo đó chỉ một alen bị đột biến có thể dẫn đến kiểu
hình ung thư. Như thuật ngữ gợi ý, một alen bình thường tạo ra một nửa (“haplo-”)
số lượng sản phẩm protein được tạo ra bởi các tế bào bình thường và điều này
khơng đủ để ngăn chặn sự hình thành khối u trong những trường hợp này.Điều

này đã được chứng minh đối với các

10


gen điều chỉnh quá trình sửa chữa DNA và phản ứng tổn thương DNA, do đó
hoạt động giảm dẫn đến sự bất ổn định về di truyền. Liều lượng gen cũng có
thể ảnh hưởng đến phổ của các khối u được quan sát thấy; haploinsufficiency
có thể gây ung thư ở một số loại tế bào và đột biến lặn có thể gây ung thư ở
các loại tế bào khác (Fodde và Smits, 2002). Các trường hợp ngoại lệ khác đối
với giả thuyết trúng hai đòn của Knudson sẽ được thảo luận trong Chương 6.
Tất cả các tế bào ung thư ở một bệnh nhân đều phát sinh từ một tế bào
duy nhất có chứa sự tích tụ các đột biến khởi đầu; nói cách khác, sự phát triển
của ung thư là vơ tính. Người ta thường cho rằng chỉ một trong số 10

14

tế bào

trong cơ thể cần được biến đổi để tạo ra khối u. Tuy nhiên, các nghiên cứu về
tế bào gốc trưởng thành gần đây đã đóng góp vào sự hiểu biết của chúng ta
về chất sinh ung thư. Tế bào gốc là những tế bào chưa biệt hóa có khả năng
tự đổi mới và tạo ra những thế hệ con cháu đã biệt hóa. Tế bào gốc bình
thường có thể là điểm khởi đầu chính cho q trình sinh ung thư ở một số
bệnh ung thư vì cả tế bào ung thư và tế bào gốc đều sử dụng và dựa vào các
chương trình phân tử tự đổi mới. Ngồi ra, ung thư có nhiều khả năng phát
triển trong các tế bào đang tăng sinh tích cực vì có nhiều cơ hội cho các đột
biến tích tụ hơn; tế bào gốc bình thường tiếp tục tăng sinh trong thời gian dài.
Các khái niệm này sẽ được thảo luận kỹ hơn trong Chương 8.

Các khái niệm được mô tả trong phần này gợi ý rằng
ung thư là một bệnh của bộ gen ở cấp độ tế bào.

Xác định ung thư bằng các xét nghiệm biến đổi tế bào
Thí nghiệm nguyên mẫu được sử dụng để chứng minh sự hiện diện của
gen gây ung thư là để kiểm tra sự biến đổi tế bào trong nuôi cấy. DNA quan
tâm được phân lập và đưa vào dòng tế bào tiêu chuẩn được gọi là NIH /
3T3 (tế bào nguyên bào sợi của chuột) bằng cách kết tủa hoặc kết hợp
điện tử canxi photphat. Nếu DNA thử nghiệm có chứa gen sinh ung thư,
các ổ (đã đề cập trước đó) sẽ hình thành và sẽ dễ dàng được xác định dựa
trên một lớp đơn của các tế bào NIH / 3T3 chưa được biến đổi.

11


LÀM THẾ NÀO ĐỂ CHÚNG TA BIẾT ĐIỀU ĐÓ ?
Các loại bằng chứng
Giống như tất cả các ngành khoa học, sinh học ung thư phụ thuộc
vào bằng chứng. Sách giáo khoa của Gilbert, Sinh học phát triển,
phân loại bằng chứng thành ba loại: bằng chứng tương quan, bằng
chứng mất chức năng và bằng chứng đạt được chức năng.
Bằng chứng tương quan (bằng chứng “cho thấy nó”) ghi lại
những quan sát giữa hai sự kiện và có mối quan hệ mật thiết yếu mà
sự kiện này có thể gây ra sự kiện kia. Ví dụ, một gen từ một mẫu
khối u có đột biến so với gen cùng loại được phân lập từ mô lành.
Loại bằng chứng này cung cấp một điểm khởi đầu tốt nhưng không
phải là bằng chứng đặc biệt mạnh và thậm chí có thể là ngẫu nhiên.
Bằng chứng mất chức năng (bằng chứng “chặn nó”), sử dụng các kỹ
thuật khác nhau để ức chế chức năng của gen, sản phẩm gen hoặc yếu
tố quan tâm khác. Các kháng thể ngăn chặn chức năng của protein và

đánh gục chuột là những kỹ thuật thí nghiệm phổ biến được sử dụng để
điều tra tình trạng mất chức năng. Phải có các biện pháp kiểm sốt thích
hợp để đảm bảo rằng chỉ có mục tiêu bị ảnh hưởng.
Bằng chứng đạt được chức năng (bằng chứng “di chuyển nó”) là loại
bằng chứng mạnh nhất và được thu thập khi yếu tố quan tâm của bạn được
chuyển đến một vị trí mới và gây ra một sự kiện nguyên nhân tại một thời
điểm hoặc địa điểm mà nó thường khơng xảy ra. Đây là bằng chứng mạnh
mẽ. Các plasmid DNA tái tổ hợp có thể được xây dựng nhờ đó vùng mã hóa
của gen quan tâm được đặt dưới sự kiểm sốt của trình tự khởi động chỉ
đạo sự biểu hiện của gen trong một mô khác hoặc vào một thời điểm khác.
Chuyển nạp DNA của các tế bào trong nuôi cấy và sản xuất động vật chuyển
gen với các plasmid tái tổ hợp như vậy là các kỹ thuật thực nghiệm quan
trọng được sử dụng để chứng minh sự tăng chức năng.
Khi bạn đọc các tài liệu khoa học, hãy cố gắng phân loại bằng chứng được
trình bày thành các loại “hiển thị nó”, “chặn nó” hoặc “di chuyển nó” để phát
triển khả năng phân tích dữ liệu của bạn (Adams, 2003). Nhìn chung, lĩnh vực

12


sinh học ung thư dựa trên tổng hợp của nhiều loại kỹ thuật thí
nghiệm phải được đánh giá nghiêm túc.

1.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình sinh
ung thư ở người:
Môi trường, đời sống sinh sản, chế độ ăn uống và hút thuốc lá là 4 yếu
tố đóng vai trị quan trọng trong q trình sinh ung thư. Về nguyên tắc, những
yếu tố lối sống này có thể được thay đổi để ngăn ngừa hầu hết các bệnh ung
thư. Tiếp xúc với các chất gây ung thư, thay đổi nội tiết tố bị ảnh hưởng bởi
quá trình sinh nở và kiểm soát sinh sản, và tiếp xúc với vi rút, là nền tảng cho

những yếu tố lối sống này. Dịch tễ học, nghiên cứu về bệnh tật trong dân số, là
cơng cụ làm sáng tỏ sự góp phần của các yếu tố này đối với các bệnh ung thư
khác nhau. Mặc dù các chi tiết về phân tử sẽ được thảo luận trong các chương
sau, nhưng phần sau sẽ giới thiệu ngắn gọn về từng yếu tố.

1.3.1 Môi trường
Các quan sát của một bác sĩ phẫu thuật người Anh vào năm 1775 đã
dẫn đến mối tương quan đầu tiên giữa tác nhân môi trường và các bệnh ung
thư cụ thể. Percival Pott kết luận rằng tỷ lệ mắc ung thư mũi và tinh hoàn cao
trong các cuộc quét ống khói là do tiếp xúc mãn tính với bồ hóng. Không chỉ
nơi bạn làm việc, mà việc lựa chọn nơi bạn thư giãn cũng có thể góp phần làm
tăng nguy cơ mắc bệnh ung thư. Tiếp xúc với ánh nắng mặt trời khi không
được bảo vệ khiến da của bạn tiếp xúc với bức xạ UVB có thể trực tiếp làm
thay đổi DNA của bạn bằng cách hình thành các dimer pyrimidine và gây ra
đột biến. Kem chống nắng có thành phần hấp thụ tia cực tím (tia UV) đã được
phát triển để bảo vệ làn da của bạn khỏi bức xạ tia cực tím và là một biện pháp
bảo vệ tốt nếu bạn quyết định thư giãn dưới ánh nắng mặt trời.

1.3.2 Đời sống sinh sản
Một quan sát ban đầu khác là các nữ tu sĩ có nhiều khả năng bị
ung thư vú hơn những người phụ nữ khác. Bây giờ chúng ta biết rằng
có con làm giảm nguy cơ ung thư vú cho phụ nữ hơn so với khơng có
con. Tuổi của phụ nữ khi sinh con lần đầu và tuổi bắt đầu và kết thúc
chu kỳ kinh nguyệt của phụ nữ cũng ảnh hưởng đến nguy cơ ung thư.

13


Hình 1.4 Các trường hợp ung thư mới hàng đầu khác nhau giữa các quần thể
khác nhau. Dữ liệu từ Globocan 2008, IARC (Ferlay và cộng sự, 2010). Tỷ lệ phần

trăm các trường hợp ung thư cụ thể được phản ánh ở từng mức độ màu đỏ.

Các biện pháp tránh thai và điều trị hiếm muộn bằng nội tiết tố cũng ảnh
hưởng đến nguy cơ ung thư vì chúng làm thay đổi lịch rụng trứng của phụ nữ
(tương ứng với các biện pháp trên là các hoạt chất ngăn ngừa và thúc đẩy quá
trình rụng trứng). Quan hệ tình dục bừa bãi cũng có thể góp phần làm tăng
nguy cơ ung thư. Các u nhú ở người lây nhiễm qua đường tình dục có thể
được tìm thấy trong tất cả các bệnh ung thư cổ tử cung trên toàn thế giới. Do
đó, khơng có gì đáng ngạc nhiên khi các nữ tu sĩ có tỷ lệ mắc bệnh ung thư cổ
tử cung thấp. Các biện pháp ngừa thai bằng màng ngăn và tiêm phịng có thể
giúp bảo vệ chống lại mầm bệnh truyền nhiễm này. Có thể thấy trong Hình 1.4
rằng Kaposi's sarcoma là một bệnh ung thư chủ yếu ở nam giới Kenya, tương
quan với đại dịch AIDS ở Châu Phi. Virus gây bệnh Kaposi’s sarcoma,
herpesvirus ở người loại 8, thường chỉ xuất hiện ở những cá thể có hệ miễn
dịch suy giảm do nhiễm HIV gây ra.

14


1.3.3 Chế độ ăn uống
Tỷ lệ mắc một bệnh ung thư cụ thể thay đổi rất lớn giữa các quần thể
khác nhau ở các vị trí địa lý khác nhau. Quan sát các mơ hình nhập cư cho
thấy tỷ lệ ung thư địa phương ảnh hưởng mạnh mẽ đến nguy cơ ung thư, với
chế độ ăn uống là một trong những yếu tố tiềm ẩn nhiều nhất. Hình 1.4 cho
thấy sự so sánh về tỷ lệ mắc ung thư phổ biến giữa phụ nữ Hoa Kỳ và phụ nữ
Nhật Bản (Ferlay và cộng sự, 2010). Ung thư dạ dày là bệnh ung thư chủ yếu ở
dân số Nhật Bản nhưng là số nhỏ ở dân số Hoa Kỳ. Điều thú vị là nguy cơ ung
thư dạ dày ở những người Nhật Bản di cư đến Mỹ chỉ giảm nếu họ áp dụng
chế độ ăn uống kiểu Mỹ, chứ không giảm nếu họ duy trì chế độ ăn uống kiểu
Nhật Bản. Chế độ ăn Địa Trung Hải, có nhiều trái cây tươi và rau quả, đã được

quảng cáo là có lợi trong việc giảm nguy cơ ung thư. Gần đây, nghiên cứu về
sự tương tác phân tử của các thánh phần trong chế độ ăn uống của từng cá
nhân (ví dụ như polyphenol, carotenoid và hợp chất allium) với con đường
truyền tín hiệu tế bào đã bắt đầu và sẽ được thảo luận trong chương 11.

1.3.4 Rượu
Rượu được Cơ quan Quốc tế xếp loại là chất gây ung thư nghiên cứu về
ung thư năm 2007. Có bằng chứng thuyết phục rằng bệnh mãn tính uống rượu
làm tăng nguy cơ ung thư miệng, thực quản, vú, và bằng chứng có thể xảy ra cho
việc tăng nguy cơ ung thư gan. Mãn tính uống rượu chiếm 389.000 ca ung thư
trên toàn thế giới. Rượu và hút thuốc có tác động cộng hưởng có nghĩa là nguy
cơ ung thư do cả rượu và hút thuốc cộng lại sẽ lớn hơn tổng của mỗi loại rủi ro
một mình (hãy nghĩ đến 2 + 2 = 5). Các nguyên tắc hiện tại khuyến nghị mức tối
đa lượng rượu hàng ngày 28g (khoảng một phần tư chai rượu) ở nam giới và một
nửa số này ở nữ giới. Cơ chế phân tử liên quan trong chất sinh ung thư qua
trung gian rượu được thảo luận trong Chương 11.

1.3.5 Hút thuốc
Ví dụ rõ ràng nhất về các yếu tố lối sống gây ra bệnh ung thư cụ thể là
phát hiện ra rằng hút thuốc lá gây ra ung thư phổi (nó cũng liên quan đến ung
thư tuyến tụy, bàng quang, thận, miệng, dạ dày và gan). Kể từ năm 1985, phổi
ung thư vẫn là bệnh ung thư chính trên toàn thế giới. Hút thuốc lá chiếm 40%
tổng số ca tử vong do ung thư: 1,18 triệu ca tử vong. Ít nhất 81 chất gây ung

15


thư đã được xác định trong khói thuốc lá. Hút thuốc trở nên đặc biệt thời trang

ở Châu Âu và Hoa Kỳ trong Chiến tranh thế giới thứ nhất và Thế chiến thứ

hai và dẫn đến một dịch ung thư biểu mô phổi. Sau các chiến dịch giáo dục
cộng đồng rộng lớn và việc giảm hút thuốc lá sau đó, tử vong do ung thư
phổi tỷ lệ này đã giảm đáng kể ở Hoa Kỳ (Hình 1.5). Thật khơng may, phổi
Tỷ lệ ung thư vẫn đang gia tăng ở các khu vực khác trên thế giới, chẳng
hạn như Trung Quốc. Nó có thể là một ý kiến hay để các quốc gia này xem
xét việc thực hiện hạn chế hút thuốc ở nơi công cộng và áp thuế thuốc lá.

Rõ ràng là có thể tránh được một số trường hợp tử vong do ung
thư trong tương lai bằng cách thay đổi các yếu tố lối sống.

Hình 1.5 Tỷ lệ tử vong do ung thư được điều chỉnh theo độ tuổi hàng
năm ở nam giới về một số bệnh ung thư, Hoa Kỳ, 1930 – 2007. Từ
Siegel, R. và cộng sự (2011). Thống kê Ung thư, 2011. Ung thư CA J.
Clin. 61: 212–236, với sự cho phép của John Wiley và Con trai.

1.3.6 Ảnh hưởng bổ sung
Ngoài các yếu tố lối sống, có những yếu tố nguy cơ vốn có của chúng ta
sinh lý học. Sản phẩm phụ của quá trình trao đổi chất của chúng ta và các lỗi xảy
ra trong q trình. Sự sao chép DNA góp phần vào quá trình sinh ung thư. Quá
trình trao đổi chất hiếu khí tạo ra các sản phẩm phụ của các gốc oxy có khả năng
gây đột biến. Một số bệnh chuyển hóa di truyền cũng tạo ra các sản phẩm phụ
gây đột biến. Ví dụ: Bệnh nhân tyrosinemia loại I có khiếm khuyết

16


trong enzym fumarylacetoacetate hydrolase có liên quan đến sự phân hủy
tyrosine. Như là kết quả của việc này khối, các sản phẩm phụ
fumarylacetoacetate và maleylacetate tích tụ và làm tăng nguy cơ ung thư
do khả năng cộng hóa trị của chúng sửa đổi DNA và gây đột biến. Trong

quá trình sao chép và sửa chữa DNA, polymerase có thể tạo đột biến trực
tiếp trong DNA vì tỷ lệ lỗi liên quan. Có một nguy cơ đột biến cố hữu vĩnh
viễn trong thời gian tồn tại của tế bào do bản chất của các quá trình tế bào.

1.4 Nguyên lý của các liệu pháp điều trị
ung thư thông thường:
Chiến lược trị liệu sớm nhất được sử dụng
để chống lại bệnh ung thư là phẫu thuật để loại bỏ
càng nhiều ung thư càng tốt. Rõ ràng điều này là

DỪNG LẠI SUY NGHẪM

tương đối dễ dàng trong một số loại ung thư và
không thể được với các loại khác. Nó khơng phải là
một quy trình chính xác ở cấp độ tế bào và không
giải quyết câu hỏi về tế bào đã lây lan từ vị trí chính
( tế bào di căn). Vì vậy, hóa trị và xạ trị đã được sử
dụng để ức chế hoặc tiêu diệt tế bào di căn. Mục
tiêu của các liệu pháp điều trị ung thư là ngăn chặn
sự tăng sinh (tác dụng bất hoạt tế bào) và tiêu diệt
tế bào ung thư (tác dụng gây độc tế bào). Mục đích
của tất cả các loại thuốc là đạt được một kết quả
hiệu quả với tác dụng phụ tối thiểu. Điều này được
chỉ định bởi chỉ số điều trị. Đây là giá trị của chênh

Hãy để chúng tôi “tạo” một ví
dụ để minh họa hồn tồn khái
niệm của MTD. Hai Aspirin
(acetylsalicylic acid) có thể là
mức tối thiểu để có hiệu quả

liều chống đau đầu và 30 là liều
có thể dung nạp trước khi
quan sát thấy các tác dụng phụ
có hại. Tuy nhiên, nếu tác dụng
phụ có hại đã được nhìn thấy
sau ba Aspirin, chỉ số điều trị
sẽ giảm và thuốc sẽ kém thuận
lợi nhiều hơn.

lệch giữa liều hiệu quả tối

thiểu và liều dung nạp tối đa (MTD) (Hình 1.6). Giá trị càng lớn thì
thuốc càng an tồn. Nhiều phương pháp điều trị ung thư thông
thường được thực hiện tại MTDs.

1.4.1 Liệu pháp hóa trị:
Hóa trị thơng thường sử dụng các hóa chất nhầm mục tiêu vào DNA,
RNA và protein để phá vỡ chu kỳ tế bào trong các tế bào ung thư đang phân
chia nhanh chóng và do đó có tính đặc hiệu rộng. Mục tiêu cuối cùng của hóa

17


trị gây độc tế bào là gây ra tổn thương DNA nghiêm trọng và kích hoạt q
trình chết tế bào trong q trình phân chia nhanh chóng các tế bào ung
thư. Các tác dụng phụ của hóa trị liệu mà tất cả chúng ta đều biết chẳng
hạn như hói (rụng tóc), loét và thiếu máu, là do thực tế rằng các nang tóc,
biểu mơ dạ dày và các tế bào tạo máu cũng đang phân chia nhanh chóng
và do đó chúng cũng bị ảnh hưởng rất nhiều bởi những loại thuốc này.

Hình 1.6 Chỉ số điều trị là giá trị của sự khác biệt giữa liều hiệu quả tối
thiểu và liều tối đa dung nạp (MTD). (a) Giá trị chỉ số điều trị của aspirin
cao hơn giá trị của (b) chỉ số điều trị của hầu hết các liệu pháp hóa học.
Thơng thường, MTD được quy định gây ra độc tính ở các mơ
nhạy cảm và u cầu tạm dừng sử dụng thuốc để các tế bào bình
thường có thể phục hồi. Chúng ta phải đánh giá cao rằng các liệu pháp
hóa học thơng thường (ví dụ: cisplatin và methotrexate, được thảo luận
trong Chương 2) đã có kết quả trong việc điều trị ung thư và tiếp tục
kéo dài sự sống nhưng đồng thời chúng ta cũng phải mong muốn thuốc
hiệu quả tốt hơn ít tác dụng phụ nghiêm trọng và suy nhược. Chúng ta
phải cố gắng phát triển các loại thuốc đạt được những kỳ vọng này.

1.5 Các thử nghiệm lâm sàng
18


Thử nghiệm các loại thuốc mới trên người phải được tiến hành thông qua
các giai đoạn thử nghiệm lâm sàng (Bảng 1.1). Thử nghiệm giai đoạn I kiểm tra các
phản ứng với liều lượng để đánh giá an toàn của thuốc, sử dụng một số lượng
nhỏ (20–80) người tình nguyện khỏe mạnh hoặc người bệnh. Nhiều thơng số về
chuyển hóa của thuốc ở người (ví dụ: Thuốc tồn tại trong cơ thể bao lâu?) thu
được tại thời điểm này. Khoảng 70% số thuốc được thử nghiệm trong giai đoạn I
sẽ chuyển sang nghiên cứu ở giai đoạn II. Thử nghiệm giai đoạn II được thiết kế
để kiểm tra hiệu quả trong một nhóm lớn hơn (100– 300). Khơng nên bắt đầu thử
nghiệm giai đoạn III trước khi biết hiệu quả của liều lượng thuốc. Thử nghiệm giai
đoạn III trên nghiên cứu quy mô lớn (1000– 3000 người) để xác nhận hiệu quả của
thuốc, theo dõi các tác dụng phụ, và cũng để so sánh hiệu quả của loại thuốc mới
với các phương pháp điều trị. Theo luật, chỉ những bệnh nhân mắc bệnh nan y
mới có thể được tuyển dụng để thử nghiệm lâm sàng ở nhiều quốc gia. Điều này
có ý nghĩa đối với kết quả của thử nghiệm các loại thuốc cụ thể và sẽ được thảo

luận sau trong sách. Khoảng 30% thuốc được thử nghiệm hoàn thành thành công
ở nghiên cứu Giai đoạn III. Thuốc cũng được thử nghiệm chống lại các quần thể
đối chứng. Những người
này hoặc không nhận được điều trị hoặc nhận giả
dược, hoặc chất không hoạt động. Để làm giảm
nguy cơ sai lệch, các thử nghiệm có thể được
ngẫu nhiên. Tức là, bệnh nhân được chỉ định ngẫu
nhiên cho một nhóm điều trị hoặc một nhóm đối
chứng, đảm bảo rằng hai nhóm tương tự nhau.
Ngồi ra, thử nghiệm có thể được tiến hành như
một nghiên cứu mù đơn, theo đó bệnh nhân khơng
biết họ thuộc nhóm nào đang tham gia, hoặc là
một nghiên cứu mù đôi, theo đố cả bệnh nhân và
nhà điều tra đều không biết ai đã được điều trị

DỪNG LẠI SUY NGHẪM
Sự co lại của khối u có
phải là một tiêu chuẩn
đánh giá phù hợ với
thuốc kìm tế bào? Khơng,
bởi vì loại thuốc này
khơng dự đốn trước
được việc chết tế bào
trực tiếp. Thuốc độc tế
bào được cho là sẽ tiêu
diệt các tế bào khối u.

hoặc dùng giả dược cho đến sau khi

bị hỏng mã xác định những người trong hai nhóm. Khơng giống như các liệu

pháp hóa học thơng thường, liệu pháp nhắm mục tiêu có thể khơng u cầu
MTD. Kinh nghiệm cho chúng ta biết rằng việc thiết kế các thử nghiệm cho các
loại thuốc nhắm mục tiêu phân tử cần phải được suy nghĩ kỹ càng. Điều quan
trọng là phải xem xét giai đoạn và loại ung thư được điều trị, quần thể bệnh
nhân có cấu hình phân tử chính xác (nghĩa là bệnh nhân có mang đột biến gen

19


quan tâm không), đánh giá hợp chất trong việc ức chế mục tiêu phân tử của
nó và đánh giá mối quan hệ giữa ức chế phân tử và phản ứng lâm sàng.

Bảng 1.1 Các thử nghiệm lâm sàng

1.6 Vai trò của các phân tử mục tiêu trong liệu
pháp điều trị ung thư
Lỗ hổng chính trong cơ sở lý luận của hầu hết các liệu pháp
thơng thường là thiếu tính chọn lọc chống lại các tế bào khối u so với
các tế bào bình thường. Kết quả là, tác dụng phụ của hầu hết các liệu
pháp là rất khắc nghiệt, như đã đề cập trước đó. Cần phải tìm hiểu về
sự khác biệt giữa tế bào bình thường và tế bào đã biến đổi ở cấp độ
phân tử để xác định các mục tiêu đặc hiệu cho bệnh ung thư. Bằng cách
này, chúng tơi có thể thiết kế các loại thuốc sẽ được chỉ định cho các tế
bào ung thư, tăng hiệu quả và ít gây ra tác dụng phụ hơn.

1.6.1 Các phân tử nổi tiếng
Khi chúng ta kiểm tra các con đường phân tử làm cơ sở cho quá
trình sinh ung thư, chúng ta phải lưu ý rằng các con đường này không
hoạt động riêng lẻ mà liên kết với nhau (xem Phụ lục 1). Bất chấp hàng
trăm phân tử liên quan đến chất sinh ung thư, có một số họ "cầu thủ

ngôi sao" trong câu chuyện về chất sinh ung thư. Nhiều "cầu thủ ngôi
sao" hoạt động như các nút nhận tín hiệu từ nhiều con đường và có
thể tạo ra một số hiệu ứng trong phản hồi với một tín hiệu cụ thể.
Họ protein kinase, một trong những họ gen lớn nhất ở sinh vật nhân
chuẩn, phải được đưa vào bất kỳ phần giới thiệu nào về sinh học ung thư.

20