Luận án nghiên cứu bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài

ĐẶT VẤN ĐỀ
Felodipin là thuốc hạ huyết áp thuộc nhóm chẹn kênh calci, là một trong những
thuốc được ưu tiên lựa chọn bởi những ưu điểm riêng như: có tính chọn lọc cao
trên mạch, liều dùng thấp, dùng trong điều trị tăng huyết áp và đau thắt ngực ổn
định, hiện đang được sử dụng rất phổ biến trong và ngoài nước [21], [15]. Felodipin
là dược chất thuộc nhóm 2 theo phân loại sinh dược học bào chế, hấp thu gần như
hồn tồn, khơng tan trong nước, chuyển hóa qua gan lần đầu và có SKD thấp
khoảng 15% [143]. Thuốc đối chiếu Plendil là viên nén felodipin giải phóng kéo dài
dựa trên hệ cốt thân nước theo cơ chế khi viên tiếp xúc với dịch tiêu hóa bề mặt
viên sẽ trương nở tạo gel, felodipin hòa tan trong gel và giải phóng kéo dài với tỷ lệ
xác định bằng cơ chế khuếch tán và hòa tan dần của lớp gel.
Tại Việt Nam, thuốc felodipin sản xuất trong nước hầu hết lưu hành dạng bào chế
qui ước có nhiều nhược điểm: liều dùng phải 2 lần một ngày, sau khi uống thuốc
phân rã và hấp thu, nhanh chóng đạt nồng độ tối đa trong huyết tương dễ tạo hiện
tượng đỉnh đáy, không kéo dài tác dụng điều trị, do đó sinh khả dụng và hiệu quả
điều trị không cao. Để nâng cao hiệu quả điều trị, giảm tác dụng không mong muốn,
tránh hiện tượng đỉnh đáy và tăng tính tuân thủ liều dùng đồng thời giảm bớt chi phí
cho người bệnh, cần nghiên cứu thuốc generic felodipin sản xuất trong nước dạng
bào chế giải phóng kéo dài tương đương với thuốc đối chiếu Plendil để kéo dài pha
hấp thu, giảm nồng độ đỉnh và duy trì nồng độ điều trị trong 24 giờ để liều dùng chỉ
cần một lần trong ngày. Chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén
felodipin giải phóng kéo dài” với các mục tiêu sau:
1. Xây dựng được cơng thức, quy trình bào chế viên nén felodipin 5mg giải
phóng kéo dài hệ cốt thân nước dựa trên hệ phân tán rắn qui mô 10.000 viên/lô
tương đương bào chế với viên đối chiếu.
2. Đề xuất được tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá được độ ổn định viên nén
felodipin 5mg giải phóng kéo dài.
3. Sơ bộ đánh giá được tương đương sinh học của viên nén felodipin 5mg
giải phóng kéo dài so sánh với thuốc đối chiếu.

1

Để thực hiện các mục tiêu trên, luận án đã được tiến hành với các nội dung nghiên
cứu sau đây:
1. Bào chế hệ phân tán rắn felodipin nhằm cải thiện độ tan và độ hòa tan của
dược chất.
2. Bào chế viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước dựa
trên hệ phân tán rắn.
3. Xây dựng và thẩm định cơng thức, quy trình sản xuất viên nén felodipin
5mg giải phóng kéo dài qui mơ 10.000 viên/lơ.
4. Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá độ ổn định viên nén felodipin
5mg giải phóng kéo dài.
5. Sơ bộ đánh giá tương đương sinh học của viên nén felodipin 5mg giải
phóng kéo dài so sánh với thuốc đối chiếu.

2


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. FELODIPIN
1.1.1. Cơng thức hố học

Hình 1.1. Cấu trúc phân tử felodipin
Tên khoa học: (±)-Ethyl methyl 4-(2,3-diclorophenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl3,5-pyridindicarboxylat
Tên hóa học: Ethyl methyl (4RS)-4-(2,3-diclorophenyl)-2-6-dimethyl-1,4dihydropyridin-3-5-dicarboxylat
Tên chung quốc tế: felodipin (FDP).
Khối lượng phân tử: 384,26 [18], [17], [141], [119], [106]
1.1.2. Tính chất lí hố
Tinh thể màu trắng hoặc vàng nhạt. Rất ít tan trong nước, tan hồn tồn trong dung
mơi hữu cơ ethanol khan, methanol, aceton, diclomethan, acetonitril. Nhiệt độ nóng

chảy Tm là 142 -145 °C; nhiệt độ chuyển kính Tg là 45oC; Độ tan là 19 mg/l ở 25C.
Không bền với ánh sáng và độ ẩm, cần bảo quản nơi khô ráo tránh ánh sáng [17],
[141], [106], [142]. Hệ số phân bố dầu/nước (Log P) là 4,46 [107].
FDP được tổng hợp bằng phương pháp Hantzsch, trong quá trình tổng hợp felodipin
có 02 tạp chất được tạo thành là dimethyl- và diethyl- este của felodipin [20]. Dưới
tác động bởi độ ẩm, nhiệt độ, ánh sáng, enzym chuyển hóa trong cơ thể cytochrome
P450 thì felodipin dễ bị oxy hóa chuyển thành chất khơng có hoạt tính là
dehyrofelodipin. Barbara M (2006) đã nghiên cứu độ ổn định của nhóm dược chất
1,4-dihydropyridin (nhóm nitrophenyl: nifedipin, nisoldipin, nitrendipin, nimodipin
và nicardipin, nhóm clorophenyl: amlodipin (với một nguyên tử Cl) và felodipin
(với hai nguyên tử Cl).

3


Hình 1.2. Felodipin bị phân hủy bởi ánh sáng và nhiệt độ
Các dược chất nhóm 1,4-dihydropyridin trong trạng thái rắn không bị phân huỷ bởi
nhiệt độ trong điều kiện độ ẩm thấp. Sự phân hủy bởi nhiệt trong khoảng nhiệt độ
70oC - 90oC, độ ẩm 50% - 90%, diễn ra theo phản ứng bậc nhất, độ ổn định nhiệt
cao. Sự ổn định nhiệt/ ánh sáng phụ thuộc vào cấu trúc hóa học, đặc biệt là vị trí của
nhóm nitro. Các dẫn xuất với nhóm NO2 ở vị trí meta ổn định hơn so với ở vị trí
ortho. FDP chứa hai nguyên tử Clo là ổn định nhất, độ ổn định nhiệt và ánh sáng
tăng dần theo thứ tự: nisodipin < nifedipin < amlodipin < nicardipin < nimodipin <
nitrendipin < felodipin [139]. Aravind Setti (2014) [23] nghiên cứu cho thấy dung
dịch FDP 100 μg/ml để dưới ánh nắng mặt trời, giảm 20% sau 5 giờ và giảm 80%
sau 10 giờ; trong nồng độ acid hydrocloric 0,1M ổn định/ 3 phút, giảm 40%/7 phút.
Các nghiên cứu cho thấy FDP ở trạng thái rắn ít bị phân hủy nhiệt trong mơi trường
khơng khí khơ, ở độ ẩm cực thấp, có độ ổn định nhiệt cao. Sự phân hủy nhiệt theo
phản ứng bậc nhất ở điều kiện 70 – 90oC / môi trường không khí ẩm. Sản phẩm
chính của q trình phân hủy nhiệt/ quang (UV) là dẫn xuất nitrozo được hình thành

như là kết quả của q trình aromat hóa vịng DHP. Độ ổn định FDP ít bị ảnh
hưởng bởi các tá dược sử dụng trong HPTR và tá dược cốt thân nước như PVP,
HPMC, PEG, lactose… trình bày chi tiết trong Phụ lục 1.1.
Bảng 1.1. Độ ổn định của felodipin nguyên liệu đối với nhiệt
Độ ẩm 76,4%
20oC
70oC
80oC
-1
-9
-8
k (s )
4,6 x 10
5,61 x 10
8,47 x 10-8
t0,1 (ngày)
256,19
21,72
14,39
t0,5 (ngày)
1743,66
142,81
94,62
Phương trình động học bậc 1: ln(mo-mt) = -kt + lnmo; t0,5 = 0,693/k
k: hệ số phân hủy, mo, mt là hàm lượng FDP tại thời điểm đầu và thời điểm t
t0,1, t0,5: thời gian phân hủy mất 10%, 50%
Tính kết quả tại 70-90oC, sau 1 giờ FDP chỉ phân hủy khoảng 0,01-0,03%

4

90oC
12,46 x 10-8
9,79
64,37


1.1.3. Dược động học
1.1.3.1 Hấp thu
Đường uống, FDP hấp thu gần như hồn tồn, chuyển hóa qua gan lần đầu và có
SKD khoảng 15%. Trong khoảng liều 5 - 40mg dùng đường uống, Cmax khoảng 1,5
– 20 ng/ml, tại Tmax = 2,5 - 5 giờ, T1/2 = 11 – 16 giờ, Cmax và AUC tăng tuyến tính
với liều sử dụng, cho thấy thuốc có dược động học tuyến tính. Viên nén GPKD có
pha hấp thu kéo dài và duy trì đều nồng độ điều trị trong 24 giờ với khoảng liều
dùng hàng ngày 2,5-20 mg [22]. Khoảng nồng độ đáp ứng điều trị của FDP trong
huyết tương là 2-25 nmol/l. SKD của FDP bị ảnh hưởng bởi thức ăn hoặc đồ uống.
Khi dùng sau bữa ăn nhiều chất béo, hoặc carbohydrat, Cmax tăng 1,5 - 2 lần, trung
bình 60%, AUC khơng thay đổi. Trong khi đó nước cam, bánh mì, ngũ cốc thì ít
ảnh hưởng [19], [14], [143], [146].
1.1.3.2 Phân bố
FDP liên kết 99% với protein huyết tương, chủ yếu với albumin. FDP có thể tích
phân bố ở trạng thái ổn định khoảng 10 lít/kg, phân bố rộng rãi đến các mơ mạch
máu [19], [14], [143], [146]
1.1.3.3 Chuyển hóa và thải trừ
FDP được chuyển hoá mạnh lần đầu ở gan thông qua enzym CYP 3A4 của hệ
cytochrome P-450, tất cả các chất chuyển hóa đều khơng có hoạt tính, thuốc được
chuyển hóa hồn tồn [19], [14], [143], [146]. Thời gian bán thải trung bình ở pha
cuối của viên nén FDP giải phóng ngay khoảng 11 - 16 giờ, ở viên nén FDP GPKD
thì dài hơn khoảng 25 giờ và nồng độ đạt trạng thái ổn định sau khoảng 5 ngày
(5.t1/2). Khơng có tích lũy thuốc đáng kể khi điều trị dài hạn. Chất chuyển hóa lần
đầu của FDP là dehydrofelodipin, xuất hiện rất nhanh sau khi tiêm tĩnh mạch [146].

1.1.4 Liều dùng
Đối với viên GPDK liều khởi đầu cho người lớn thông thường là 5 mg/lần/ngày. Ở
bệnh nhân cao tuổi, liều khởi đầu là 2,5 mg/lần/ngày, nếu cần, liều có thể tăng lên 5
mg/ngày. Liều duy trì thơng thường là 5mg -10mg mỗi ngày; liều cao hơn 20 mg
FDP mỗi ngày không được khuyến cáo. Liều FDP được điều chỉnh đối với trường
hợp suy gan nặng. Không cần phải giảm liều trong trường hợp chức năng thận suy
giảm vì khơng ảnh hưởng đến AUC và Cmax [143], [146].
1.1.5. Các thuốc lưu hành chứa felodipin
Mặc dù FDP có thời gian bán thải dài 11-16 giờ, nhưng để duy trì kéo dài nồng độ
điều trị trong máu trong suốt thời gian điều trị, các thuốc FDP được bào chế dạng
5


GPKD (Bảng 1.2). Biệt dược gốc Plendil ER và Plendil Plus (Astra Zeneca AB) là
dạng thuốc GPKD hệ cốt thân nước là HPMC 50 mPa.s và HPMC 10000 mPa.s, tá
dược độn là lactose khan, tá dược làm tăng độ tan FDP là Polyoxyl 40 castor oil;
thuốc Renedil ER hệ cốt thân nước (Sanofi Aventis Canada Inc.) dùng tá dược tạo
gel là HPMC 100mg/viên, tá dược độn là lactose khan, tá dược làm tăng độ tan FDP
là Polyoxyl 40 castor oil. Tại Việt Nam, viên nén GPKD cốt thân nước Felodipin
Stada retard (Stada VN) với tá dược tạo cốt là Methocel E50 LV, tá dược độn
lactose monohydrat, cellulose vi tinh thể, tá dược dính Povidon K25.
Bảng 1.2. Một số thuốc GPKD chứa felodipin có trên thị trường
STT
1
2
3
4
5
6
7

8

Tên thuốc
Enfelo 5
Felodil ER
Felutam CR
Felodipin
stada retard
Flodicar MR
Plendil ER
Plendil Plus
Mibeplen

8

Renedil

9

Folpik® XL

10

Vascalpha

11

Felodipin

12

Felodipin

Hàm lượng
Dạng bào chế
Cơng ty
Các thuốc lưu hành tại Việt Nam
Viên nén bao
5 mg
Aegis Ltd
phim GPKD
Viên nén bao
Korea United
5 mg
phim GPKD
Pharm.Inc
Viên nén bao
5 mg
Vellpharm - VN
phim GPKD
Viên nén bao
2,5; 5; 10 mg
Stada - VN
phim GPKD
Viên nén bao
Pymepharco
phim GPKD
Viên nén bao
2,5; 5; 10 mg
Astra Zeneca AB

phim GPKD
felodipin 5mg
Viên nén bao
Astra Zeneca AB
metoprolol50 mg
phim GPKD
Viên nén bao
Hasan –
5mg
phim GPKD
Dermapharm VN
Một số thuốc khác lưu hành trên thế giới
2,5mg, 5mg và
Viên nén bao
Sanofi Aventis
10mg
phim GPKD
Viên nén bao
2,5mg, 5mg và
Teva UK Ltd.,
phim GPKD
10mg
Viên nén bao
5 mg
Actavis UK Ltd.,
phim GPKD
Viên nén bao
Jiangbo
5 mg
phim GPKD

Pharmaceutical,
Inc.
Viên nén bao
Ranbaxy
2,5mg, 5mg và
phim GPKD Laboratories, Inc.,
10mg
Gurgaon, India
5 mg

NSX
Cộng hòa
Sip
Hàn Quốc
Việt Nam
Việt Nam
Việt Nam
Thụy
Điển
Thụy
Điển
Việt Nam

Pháp
Anh
Anh
Trung
Quốc
8/2010
Ấn độ

12/2013

Nguồn: DrugBank

6


1.2. HỆ PHÂN TÁN RẮN VƠ ĐỊNH HÌNH CHỨA FELODIPIN
1.2.1. Khái niệm
Hệ phân tán rắn vơ định hình (Amorphous solid dispersion- ASD) là một hệ rắn
chứa dược chất vô định hình phân tán trong chất mang polyme vơ định hình. So với
dược chất dạng vơ định hình thuần túy và HPTR tinh thể, chất mang polyme trong
HPTR làm tăng sự ổn định dạng vơ định hình và cải thiện tính tan của dược chất.
Tương tác của polyme với dược chất làm giảm trạng thái năng lượng cao của dược
chất ở trạng thái vơ định hình và độ nhớt của polyme làm giảm va chạm giữa các
phân tử dược chất vô định hình giúp duy trì điều kiện q bão hịa và ngăn ngừa quá
trình tái kết tinh.
Khi điều chế HPTR, lý tưởng nhất, là đạt được HPTR dược chất - polyme vơ định
hình trộn đều ở mức độ phân tử như là một dung dịch rắn [93], tốc độ hòa tan cao
hơn nhiều so với dạng tinh thể. Cấu trúc của dung dịch rắn cũng làm tăng độ ổn
định vật lý so với dược chất vơ định hình thuần túy do tăng chiều dài khuếch tán
[93]. Thơng thường ASD có độ ổn định hóa học cao, do đó độ ổn định vật lý là yếu
tố quan trọng cần được quan tâm trong nghiên cứu để duy trì trạng thái và những
đặc tính đạt được [93], [61], [72], [68].
1.2.2. Độ ổn định vật lý
HPTR không ổn định về nhiệt động lực học, có trạng thái năng lượng cao, có xu
hướng tái kết tinh chuyển sang trạng thái năng lượng thấp là dạng tinh thể ổn định
hơn. Trong bảo quản do tác động bởi độ ẩm và nhiệt độ, theo thời gian xảy ra hiện
tượng tách pha và tái kết tinh do sự co giãn và tăng khả năng di chuyển của các
phân tử dược chất ở trạng thái năng lượng cao [11]. Cơ chế làm tăng độ ổn định vật

lý của HPTR liên quan đến việc làm giảm khả năng di chuyển của phân tử dược
chất bằng tương tác liên phân tử (liên kết hydro) giữa dược chất và polyme và tăng
chiều dài khuếch tán, ngăn ngừa các phân tử dược chất liên kết tạo pha giàu và tái
kết tinh [43]. Các yếu tố ảnh hưởng đến ổn định vật lý của HPTR bao gồm: độ ổn
định vật lý của dược chất vơ định hình thuần túy, nhiệt độ chuyển kính, chuyển
động phân tử và co giãn cấu trúc của dược chất vơ định hình, khả năng trộn lẫn của
dược chất và polyme, độ hòa tan của dược chất trong polyme, loại polyme, tỷ lệ
dược chất và polyme, tương tác của dược chất - polyme và điều kiện bảo quản
HPTR [11], [59], [93], [151], [162]. Ngoài ra, phương pháp điều chế cũng ảnh
hưởng đến độ ổn định của HPTR [116]. Do đó, cần nghiên cứu độ ổn định của
HPTR trước khi ứng dụng vào bào chế các dạng thuốc.

7


Sự khuếch tán
DC được phân
tán ở dạng
phân tử

Tạo mầm

Tiểu phân DC ở
dạng vơ định
hình

Kết tinh

Tiểu phân DC
chuyển một phần

sang dạng tinh thể

Tiểu phân
DC ở dạng
tinh thể

Hình 1.3. Đề xuất hình ảnh mơ tả q trình tách pha và tái kết tinh của dược
chất trong HPTR
Độ ổn định vật lý của dược chất vơ định hình thuần túy
Các nghiên cứu cho thấy tương quan tỷ lệ thuận giữa độ ổn định vật lý của dược
chất vơ định hình thuần túy với khả năng chuyển kính và độ ổn định vật lý của
HPTR [162], và bị ảnh hưởng bởi phương pháp điều chế [92].
Nhiệt độ chuyển kính của HPTR
Nhiệt độ chuyển kính (Tg) là một tham số động học liên quan đến chuyển động
phân tử ở trạng thái vơ định hình và hiện tượng tách pha và tái kết tinh trong HPTR.
Tg là tiêu chí dùng để mơ tả trạng thái vật lý của HPTR [91], [159] nếu hệ polyme dược chất có khả năng trộn lẫn cao thì quan sát bằng DSC chỉ có một Tg đơn, nếu
xuất hiện hai Tg thì đã xảy ra hiện tượng tách pha hoặc hệ chỉ trộn lẫn một phần.
Đối với các hệ trộn lẫn, nếu Tg của dược chất thấp hơn Tg của polyme, dược chất
hoạt động như một chất làm dẻo làm giảm Tg của hệ, do dược chất có phân tử nhỏ
làm phân tách các chuỗi polyme. Polyme làm tăng Tg của hệ cao hơn so với Tg dược
chất vơ định hình thuần túy, làm tăng độ ổn định vật lý của HPTR. Nếu Tg của dược
chất cao hơn Tg của polyme, xảy ra hiệu ứng chống dẻo trong phương pháp đùn
nóng chảy [61]. Phương trình Gordon-Taylor (G-T) dự đốn nhiệt độ chuyển kính
của HPTR polyme - dược chất [91]. Đối với HPTR gồm dược chất - polyme, nhiệt
độ chuyển kính của hệ được tính theo cơng thức:

8


Tgmix = (w1Tg1) + (Kw2Tg2) / w1 + (Kw2)

(Phương trình 1.1)

Trong đó:
Tg1, Tg2 và Tgmix là nhiệt độ Kelvin chuyển kính của thành phần 1, 2 và hỗn hợp
w1 và w2 là khối lượng của mỗi thành phần
K là hằng số, K ≈ (ρ1Tg1) / (ρ2Tg2), ρ1 và ρ2 là tỷ lệ thực của thành phần 1, 2.
Phương trình Gordon-Taylor dựa trên giả định điều kiện lý tưởng là hai thành phần
được trộn lẫn hoàn toàn ở mức độ phân tử [91]. Do đó, áp dụng phương trình trên
để dự đoán độ trộn lẫn của các thành phần trong HPTR bằng cách so sánh giá trị
Tgmix lý thuyết với Tgmix thực nghiệm. Tuy nhiên, giữa Tg lý thuyết tính tốn từ
phương trình Gordon-Taylor và giá trị thực nghiệm có thể khác biệt trong một số
trường hợp. Thứ nhất, do tương tác giữa dược chất và polyme, làm tăng Tg thực
nghiệm cao hơn lý thuyết nếu tương tác giữa dược chất và polyme mạnh hơn giữa
hai phân tử dược chất và ngược lại. Thứ hai, HPTR hấp thụ nước làm giảm Tg thực
nghiệm do nước có hiệu ứng hóa dẻo [91].
Chuyển động phân tử và co giãn cấu trúc của dược chất vơ định hình: Khi ở nhiệt
độ dưới Tg, dạng vơ định hình ở trạng thái khơng cân bằng, có enthalpy và entropy
cao hơn dạng kết tinh, do đó làm tăng tốc độ hịa tan dược chất. Trạng thái vơ định
hình có xu hướng co giãn cấu trúc và giải phóng enthalpy hoặc entropy để trở về
trạng thái cân bằng năng lượng thấp là dạng kết tinh, thời gian mà co giãn cấu trúc
xảy ra được gọi là thời gian co giãn.
Chuyển động phân tử tương quan với hằng số thời gian co giãn (τ). Trong mơ hình
Adam-Gibbs, (τ) được tính theo cơng thức:
τ = τ0exp(C / (TSc))
(Phương trình 1.2)
Trong đó: τ là hằng số thời gian co giãn phân tử, τ0 là hằng số, T là nhiệt độ
tuyệt đối, Sc là entropy và C là hằng số liên quan nguyên liệu.
Phương trình phát triển thêm thành phương trình Adam-Gibbs-Vogel:
τ = τ0exp(DT0 / (T (1 －T0/Tg)))

(Phương trình 1.3)

Trong đó: D là tham số cường độ, T0 là nhiệt độ mà phân tử không di động,
và Tg là nhiệt độ chuyển kính [24], [25].
Khả năng trộn lẫn của dược chất và polyme: Ảnh hưởng đến độ ổn định vật lý của
HPTR [59], [144], [121]. Dược chất và polyme có khả năng trộn lẫn khi có thuận
lợi về nhiệt động lực học và thu được HPTR ổn định về vật lý [60], [59], đánh giá
qua chỉ tiêu độ tan, quan sát hình ảnh dưới kính hiển vi giai đoạn nóng chảy và sự
9


tụt giảm điểm nóng chảy (melting point depression) khi đo DSC. Felodipin và
nifedipin có khả năng trộn lẫn với PVP đã được chứng minh dựa trên sự tụt giảm
điểm nóng chảy [59], [60], [144].
Dược chất hòa tan trong polyme: Khi polyme nóng chảy, dược chất hịa tan trong
dung dịch polyme như hòa tan trong dung dịch lỏng, nếu nồng độ dược chất phân
tán thấp hơn độ tan rắn bão hòa của dược chất trong polyme, sẽ khơng có tách pha
hoặc tái kết tinh. Độ ổn định vật lý của HPTR có tương quan với độ hịa tan rắn của
dược chất trong polyme [60], [59], [58]. Đánh giá độ hòa tan dược chất trong
polyme bằng cách đo độ nhớt của hỗn hợp polyme - dược chất ở khoảng nhiệt độ
trên Tg polyme và thấp hơn Tm dược chất [86]. Do hiệu ứng làm dẻo của dược chất
hòa tan sẽ làm giảm độ nhớt của hệ, tăng dần hàm lượng dược chất, độ nhớt sẽ tiếp
tục giảm, đến khi hàm lượng dược chất vượt quá độ hòa tan rắn bão hòa, dược chất
không tan thêm trong dung dịch polyme độ nhớt sẽ bắt đầu tăng. Do đó, độ tan của
dược chất trong polyme được xác định là điểm hệ có độ nhớt thấp nhất. Tương tự,
dựa trên sự tụt giảm điểm nóng chảy, DSC, enthanlpy và lý thuyết Flory-Huggins
dự đoán độ tan của dược chất trong polyme, như độ tan của felodipin và nifedipin
trong PVP [69], [59], [58]. Độ hòa tan dược chất trong polyme phụ thuộc vào
phương pháp điều chế HPTR, phương pháp nóng chảy thường cho độ hịa tan cao

hơn giá trị dự đoán lý thuyết, kết quả là độ ổn định vật lý của HPTR tốt hơn.
Tương tác dược chất và polyme trong HPTR: Ảnh hưởng quan trọng đến độ ổn định
vật lý của HPTR [76], liên kết hydro làm hạn chế chuyển động phân tử của dược
chất và tăng khả năng trộn lẫn và độ tan dược chất trong dung dịch polyme nóng
chảy. Liên kết hydro được hình thành bởi sự có mặt của các nhóm chức cho và nhận
proton: như các nhóm carbonyl nhận, các nhóm amin cho và các nhóm hydroxyl
cho và nhận. Phương pháp nhận biết tương tác là FTIR và NMR [91], [87], [39].
HPTR với chất mang có chứa các nhóm carbonyl như PVP hút ẩm làm phá vỡ sự
liên kết hydro giữa dược chất và polyme vì phân tử nước có tính liên kết hydro
mạnh làm dược chất tách pha và tái kết tinh [75], [162], [124]. Qi và cộng sự nghiên
cứu cho thấy hiện tượng tách pha xảy ra trong HPTR felodipin - PVP trong vòng 24
giờ trong điều kiện ẩm [70].

10


1.2.3. Phương pháp điều chế hệ phân tán rắn vô định hình
Các phương pháp điều chế HPTR được phân thành hai nhóm chính: nhóm phương
pháp dựa trên nhiệt nóng chảy và nhóm phương pháp dựa trên dung mơi. HPTR
được sản xuất bằng các phương pháp, cơng nghệ khác nhau thì khác nhau về độ ổn
định hoá học, vật lý và giải phóng in vitro/in vivo. Sự ổn định hóa học của dược
chất và polyme bị ảnh hưởng bởi mức độ tiếp xúc với nhiệt trong q trình nóng
chảy và q trình tiếp xúc với dung mơi. Sự ổn định vật lý của dạng vơ định hình
phụ thuộc vào nhiệt q trình, kích thước hạt và q trình tạo nhân kết tinh. Dữ liệu
giải phóng in vitro/in vivo của HPTR cũng bị ảnh hưởng bởi kích thước hạt và
tương tác giữa các phân tử [148]. Trên thế giới, các chế phẩm đã được cấp phép lưu
hành dùng HPTR được tổng hợp tại Bảng PL1.3 Phụ lục 1.2.
Theo phân loại hệ phân tán rắn dựa trên dạng tinh thể/ vơ định hình của chất mang
và dạng tinh thể/vơ định hình/ phẩn tử của dược chất như Bảng PL1.2 Phụ lục 1.2.
Phương pháp đồng kết tủa cho HPTR dạng tinh thể. Phương pháp phun sấy phụ

thuộc vào loại/ tỷ lệ chất mang và thơng số qui trình sản xuất cho HPTR dạng tinh
thể/ vơ định hình. Phương pháp nóng chảy phụ thuộc vào loại và tỷ lệ chất mang và
giai đoạn kết tinh mà cho HPTR dạng eutecti (tinh thể/ tinh thể) hay HPTR vơ định
hình, giai đoạn kết tinh cần lựa chọn thông số phù hợp để chất mang và dược chất
kết tinh cùng một lúc để thu được dạng eutecti [128], khi làm lạnh đột ngột sẽ cho
HPTR dạng vô định hình [147].
1.2.3.1. Phương pháp nhiệt nóng chảy
Phương pháp nhiệt nóng chảy điều chế HPTR bao gồm hai bước chính: thứ nhất
làm nóng chảy, trộn đều dược chất và chất mang ở nhiệt độ thích hợp; thứ hai làm
lạnh nhanh để chuyển thành hệ một pha rắn vơ định hình [158].
Giai đoạn nóng chảy, dược chất phân tán, hịa tan trong polyme nóng chảy [109].
Giai đoạn làm lạnh điều chỉnh tốc độ làm lạnh khác nhau để kiểm sốt sự hình
thành dạng tinh thể / vơ định hình [147].
Máy đùn nóng chảy (Hot-melt Extrusion - HME): Máy đùn nóng chảy bao gồm bộ
phận nạp nguyên liệu, khoang đùn ép có một hoặc hai trục vít, khn tạo hạt và các
thiết bị điều chỉnh nhiệt độ quá trình [120], [144].
Máy phân tán cơng nghệ KinetiSol (KinetiSol® Dispersing Technology - KSD):
dùng lưỡi dao quay ở tốc độ cao trong khoảng 20 giây tạo ra năng lượng cắt và năng
lượng nhiệt để trộn đều, nóng chảy dược chất và polyme tạo thành HPTR đồng nhất
[136], [125].

11


1.2.3.2. Phương pháp dung môi
Phương pháp dung môi, nguyên tắc chung là hòa tan dược chất và chất mang trong
dung mơi thích hợp, sau đó loại bỏ dung mơi và tiếp tục sấy thứ cấp loại bỏ dung
môi tồn dư để thu được HPTR [140]. Phân loại các phương pháp dung mơi dựa trên
sự khác nhau trong q trình loại bỏ dung môi, bao gồm: sấy khô [89], sấy chân
không, cất quay, phun sấy [131], đông khô, đồng kết tủa [108] và sử dụng chất lỏng

siêu tới hạn [161].
Phương pháp phun sấy: minh họa tại Hình PL1.3 Phụ lục 1.2. Sấy chân không, kết
hợp với thiết bị cất quay, đông khô, phun đông tụ, phun quay tĩnh điện. Sử dụng
chất lỏng siêu tới hạn như kỹ thuật RESS (Rapid Expansion of Supercritical
Solution) dùng chất lỏng siêu tới hạn carbon dioxid (CO2), kỹ thuật PGSS
(Precipitation from Gas Saturated Solutions) hoặc GAS (Gas-Anti-Solvent), kỹ
thuật PCA (Precipitation with Compressed Anti-Solvent), kỹ thuật ASES (Aerosol
Solvent Extraction System), SAS (Supercritical Anti-Solvent) hoặc SEDS (Solution
Enhanced Dispersion by Supercritical fluids) [129].
Phương pháp đồng kết tủa [148], minh họa tại Hình PL1.4. Phụ lục 1.2.
1.2.4. Các phương pháp phân tích hệ phân tán rắn vơ định hình
Các phương pháp phân tích HPTR: Kính hiển vi điện tử quét (SEM) [53]; Nhiễu xạ
tia X (XRD) [103], [150]; Phân tích nhiệt vi sai (DSC) [53], [63]; Phân tích nhiệt vi
sai (DSC) [53], [150]; Thử nghiệm hòa tan [53], [130]; Phân tích trọng lượng nhiệt
(Thermo gravimetric analysis-TGA); Phổ hồng ngoại (Infrared spectroscopy IR);
Cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) [150].
1.2.5. Một số chất mang dùng trong hệ phân tán rắn
Các polyme thân nước như PVP, HPMC và Methocel [118] được sử dụng rộng rãi,
hỗn hợp của các polyme cao phân tử thân nước làm tăng khả năng hút nước của
HPTR, do đó làm tăng tính thấm ướt của dược chất kết quả làm tăng tốc độ hòa tan
của dược chất [127]. PVP K30 có phân tử lượng từ 35,000 - 51,000 [50], tan tốt
trong nước, làm tăng tính thấm và độ tan của dược chất trong HPTR [71], [99]. PEG
4000, PEG 6000 có phân tử lượng trong khoảng 200 – 300000, tan trong nước,
điểm nóng chảy khoảng 50 - 65ºC [103], có khả năng tạo HPTR [71]. HPMC độ
nhớt thấp có tỷ lệ nhóm methoxy từ 28-30%, nhóm hydroxypropyl từ 7-12%, dung
dịch 2% trong nước (khối lượng/thể tích) ở 20°C là 5 mPa.s [71], [105]. Poloxame
là chất diện hoạt khơng ion hóa được dùng làm chất gây phân tán, chất nhũ hóa,
chất tăng độ tan, làm tá dược trơn cho viên nén, tác nhân gây thấm. Poloxame 407
12

có phân tử lượng khoảng 9840-14600, trong đó polyoxyethylen chiếm khoảng 7075% khối lượng phân tử, còn lại là polyoxypropylen. Poloxame 407 tan tốt trong
nước và ethanol, chỉ số HLB 18-23 [71].
1.2.6. Các nghiên cứu hệ phân tán rắn chứa felodipin
FDP là dược chất nhóm II, rất ít tan nhưng tính thấm tốt, các biện pháp được áp
dụng để làm tăng độ tan như tạo muối, tạo tiền thuốc dễ tan, sử dụng chất diện hoạt,
giảm kích thước tiểu phân, điều chỉnh pH [54], sử dụng đồng dung môi, điều chế
HPTR [133], tạo phức dễ tan, vi nhũ tương, nano nhũ tương, liposome [51]… Trên
thế giới, các nghiên cứu gần đây để làm tăng độ tan của FDP hầu hết đều nghiên
cứu bào chế dưới dạng HPTR.
Phương pháp đun chảy
Sofia A. cùng cộng sự (2012) sử dụng phần mềm mạng thần kinh nhân tạo điều chế
HPTR FDP bằng phương pháp đun chảy, yếu tố đầu vào là FDP (5, 10, 20mg), PVP
K30 / PEG 200 (tỷ lệ 90/10, 95/5), nhiệt độ đun chảy (110oC và 130oC), thời gian
làm chảy (5 phút - 15 phút); yếu tố đầu ra % giải phóng dược chất sau 15 phút.
Đánh giá HPTR bằng các phương pháp DSC, SEM, FTIR, độ hòa tan... Kết quả, Tg
HPTR giảm 10-12oC so với Tg của hỗn hợp chất mang, chứng tỏ FDP đã phân tán
hoàn toàn vào chất mang tạo thành một pha đồng nhất, PEG 200 có vai trò như chất
làm dẻo làm giảm Tg của PVP, FDP hịa tan trong PVP nóng chảy. FDP hịa tan đạt
từ 40,43 - 95,41% sau 15 phút, ổn định sau 1 năm bảo quản HPTR qua phân tích Xray và DSC dược chất vẫn ở dạng vơ định hình [84].
Karavas E. cùng cộng sự (2006) đã nghiên cứu HPTR chứa FDP bằng phương pháp
đun chảy với chất mang PVP K30 và PEG 4000 (tỷ lệ DC/CM là 10-50%). Kết quả,
với PVP, FDP tồn tại ở dạng tiểu phân nano vô định hình; với PEG thì ở dạng tinh
thể cỡ micro. Phân tích X-ray cho thấy tỷ lệ DC/CM càng cao, kích thước tiểu phân
FDP trong HPTR càng tăng. HPTR với PVP và PEG, dược chất hòa tan gần 100%
sau 30 phút (tỷ lệ DC/CM=10%), sau 60 phút (tỷ lệ DC/CM=20%) [47].
Dasgupta A. (2012) nghiên cứu HPTR chứa FDP bằng phương pháp đun chảy, dung
môi, đông khô với các chất mang PEG (tỷ lệ 1:1-1:4), PVP K30 (tỷ lệ 1:1-1:4),
hydroxyl β-cyclodextrin (tỷ lệ 1:1-1:2) và β – cyclodextrin (tỷ lệ 1:1). Kết quả cho
thấy độ tan FDP được cải thiện tốt nhất với chất mang PEG và PVP K30 ở tỷ lệ 1:2

cho độ tan tương ứng 14,68 mcg/ml và 10,08 mcg/ml [31].

13


Phương pháp bay hơi dung môi
Kim Eun-Jung và cộng sự (2006) đã nghiên cứu HPTR FDP bằng phương pháp
dung môi ethanol với chất mang là PVP K30, HPMC 2910, manitol, sorbitol, PLX.
Kết quả, độ hòa tan FDP đạt trên 80% với Poloxame tỷ lệ 1:5; phân tích nhiễu xạ tia
X và phân tích nhiệt cho thấy HPTR với PVP, HPMC và Poloxame thì FDP tồn tại
dưới dạng vơ định hình, cịn với sorbitol và manitol thì FDP vẫn tồn tại ở dạng tinh
thể; FDP hòa tan trong dung dịch PLX nóng chảy ở 55 oC [48].
Bhole P.G và cộng sự (2009) đã nghiên cứu bào chế HPTR FDP bằng phương pháp
dung môi ethanol với chất mang là PEG 6000 và PVA (tỷ lệ DC/CM = 1:1-1:6). Kết
quả phân tích DSC và X-ray cho thấy FDP trong HPTR ở trạng thái vơ định hình;
với tỷ lệ DC/CM = 1:6 thì tỷ lệ FDP giải phóng là cao nhất, với PVA là 95% sau 85
phút, với PEG là 89% sau 90 phút [29].
Won D. và cộng sự (2005) đã nghiên cứu HPTR chứa FDP bằng phương pháp bay
hơi dung môi dưới áp suất giảm và kỹ thuật sục khí siêu tới hạn với chất mang là
HPMC 2910, PLX 188, PLX 407, POE 60. Phương pháp bốc hơi dung môi dưới áp
suất giảm: FDP và HPMC được hòa tan và phân tán trong ethanol, loại ethanol bằng
một thiết bị cất quay áp suất giảm ở 45oC và 45 vòng/phút trong 12 giờ, HPTR thu
được làm khô trong điều kiện chân không ở 37oC trong 24 giờ, sau đó nghiền thành
bột và bảo quản trong bình hút ẩm ở nhiệt độ phịng. Phương pháp sục khí siêu tới
hạn: FDP, chất mang được hịa tan và phân tán vào hỗn hợp ethanol: methylen
clorid = 5,5:4,5 (kl/kl). Khí CO2 được đưa vào bồn chứa để đạt áp suất và nhiệt độ
đạt cân bằng (100 bar và 45oC), dung dịch FDP/CM được phun vào bồn chứa với
tốc độ 0,5 ml/phút, cùng với CO2 với được phun tốc độ 30 ml/phút thu được HPTR
bám trên thành và đáy của bồn chứa. Kích thước hạt HPTR thu được trong khoảng
200 – 250 nm. Kết quả phân tích nhiệt vi sai và nhiễu xạ tia X cho thấy FDP ở dạng

vơ định hình trong HPTR trong cả hai phương pháp trên; độ tan của FDP đạt 35-110
μg/ml, độ hòa tna đạt 90% sau 2 giờ [95].
Suknuntha K. và cộng sự (2012) đã nghiên cứu HPTR chứa FDP bằng phương pháp
dung môi (dicloromethan:ethanol = 1/0, 9/1, 7/3, 5/5, 3/7, 1/9 và 0/1) ở điều kiện
thường với chất mang là PVP K90 (tỷ lệ DC/CM=1/9). Kết quả, các HPTR FDP
đều tồn tại ở trạng thái vơ định hình, với dung mơi ethanol, độ tan của FDP trong

14


HPTR là cao nhất. Tuy nhiên, ở tỷ lệ dung mơi dicloromethan:ethanol = 5:5, phân
tích DSC, PXRD, FTIR cho cho Tgmax là 150oC, Young’s modulus (MPa) là 0,654,
FDP ổn định trạng thái nhất sau 2 tháng bảo quản, HPTR có độ trộn lẫn hoàn toàn
và tồn tại liên kết hydro giữa PVP và FDP khiến chuỗi PVP dài và bền hơn [85].
Konno H. và cộng sự (2008) nghiên cứu HPTR FDP bằng phương pháp bay hơi
dung môi ethanol trong chân không ở nhiệt độ thường với chất mang là PVP K30,
HPMC và HPMCAS, sau đó đun chảy ở 160oC để HPTR chuyển sang dạng vơ định
hình. Kết quả, các polyme đều có tác dụng làm tăng độ tan, tốc độ hòa tan và ngăn
ngừa tái kết tinh của FDP, hiệu quả HPMCAS > HPMC > PVP K30 [50].
Basalious E.B và cộng sự (2011) nghiên cứu HPTR của FDP bằng kỹ thuật bay hơi
dung môi, sàng lọc 9 polyme PEG 4000, PEG 6000, PVP K25, Pluronic® F-68,
Pluronic® F-127, HPMC, Inutec® SP1, lecithin và alginat bằng cách điều chế hỗn
hợp vật lý và đánh giá hiệu quả cải thiện độ tan. Lựa chọn được chất mang là
Pluronic® F-127, HPMC và Inutec® SP1 và áp dụng Chất lượng theo thiết kế
(QbD), xác định các thông số trọng yếu (CPP) là HPMC (50-75mg), Inutec SP1 (015mg), Pluronic F127 (0-25mg), phương pháp điều chế (HHVL, HPTR) và yếu tố
chất lượng trọng yếu (CQA) là độ tan sau 30 phút (≥75mcg/ml), độ tan bão hòa sau
khi tái kết tinh để sau 24 giờ (≥75mcg/ml) và % dược chất giải phóng sau 60 phút
(75%≥Y3≥95%). Dùng phần mềm thiết kế Design Expert lựa chọn thiết kế BoxBehnken, đã tìm ra vùng thiết kế (Design space) và lựa chọn công thức tối ưu cho
HPTR với HPMC là 91,33mg, Inutec 18,72mg, Pluronic 49,19 và phương pháp
HPTR. Kết quả đánh giá HPTR mới điều chế, sau 6 tháng bảo quản theo công thức

tối ưu là: độ tan 110,2 -104,3 mcg/ml sau 30 phút; độ tan bão hòa 58,7 – 54,3
mcg/ml và độ hòa tan đạt 72,4 – 71,5% sau 60 phút; sau 6 tháng bảo quản HPTR
hầu như không thay đổi; kết quả DSC FDP tồn tại ở trạng thái vô định hình. Ứng
dụng HPTR vào bào chế viên nén kiểm sốt giải phóng sử dụng PEO, Carbopol,
Lactose monohydrate, Prosolv SMCC 90 với tá dược trơn magnesi cho viên tốt nhất
giải phóng hồn tồn sau 16 giờ, f2 so với viên đối chiếu là 56,85 [27].
Yang và cộng sự (2004) đã nghiên cứu bào chế viên FDP GPKD dùng chất diện
hoạt ionic (natri dioctylsulfonyl succinat hoặc natri lauryl sulfat) và polyme thân
nước (PVP, HEC, HPC, HPMC hoặc PVA) làm tăng độ tan FDP, dùng cốt thân/ sơ

15


nước (gelatin, shellac, HPMC, MC, HPMCP, EC, CPA, sáp carnauba, paraffin) để
kiểm sốt giải phóng [96]. Sherman B. C và cộng sự (2003) nghiên cứu viên FDP
GPKD dùng chất diện hoạt không ion (tỷ lệ 1:10-10:1 ) làm tăng độ tan của FDP
(chất diện hoạt và FDP được hòa tan trong dung môi hữu cơ, rồi bốc hơi dung môi),
và dùng tá dược tạo cốt để kiểm sốt giải phóng dược chất [81].
Phương pháp phun sấy
Nollenberger K. và cộng sự (2009) đã nghiên cứu HPTR chứa FDP bằng phương
pháp phun sấy và đùn nóng chảy với chất mang là Euragit EPO (5%), Euragit 30D
(10%) so sánh kết quả với HHVL. Kết quả, FDP nguyên liệu có độ tan quá thấp
dưới mức phát hiện được, trong khi đó với HHVL độ tan đã tăng lên 40 µg/ml do
tính thấm của Eudragit, mẫu phun sấy có độ tan lên tới 340 µg/ml. Nghiên cứu cũng
chỉ ra rằng FDP nguyên liệu tồn tại ở dạng tinh thể khó tan nhưng trong sản phẩm
phun sấy thì FDP tồn tại dưới dạng vơ định hình [64].
Đánh giá chất lượng HPTR
Cho đến nay, có nhiều nghiên cứu áp dụng các phương pháp đánh giá HPTR để
nghiên cứu cấu trúc của dược chất trong HPTR.
Evangelos Karavas và cộng sự (2006) đã nghiên cứu cơ chế giải phóng của FDP

trong HPTR với CM là PVP liên quan đến sự hình thành liên kết hydro giữa CM và
FDP. Sự hình thành tương tác giữa FDP và CM được đánh giá bằng phương pháp
cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) và các kỹ thuật mô phỏng phân tử. Kết quả cho
thấy có sự tương tác giữa CM và FDP tương ứng với việc hình thành các liên kết
hydro. Mối tương quan giữa cường độ của các tương tác và nồng độ của PVP trong
cốt theo hàm sigma. Sự tương tác được tăng đáng kể với nồng độ polyme trên 75%
(w/w). Hiện tượng này được giải thích bằng cách sử dụng kỹ thuật mô phỏng phân
tử đã chỉ ra rằng cường độ của các tương tác giữa CM và FDP làm tăng độ hòa tan
của dược chất. Sự xuất hiện của các liên kết hydro giữa PVP và FDP trong HPTR là
nguyên nhân chính làm tăng độ tan và tốc độ hịa tan của FDP, ảnh hưởng đến phân
bố kích thước hạt và độ tan của FDP, cường độ của các tương tác ảnh hưởng đến cơ
chế hịa tan, trong khi tính ưa nước của PVP không ảnh hưởng đáng kể đến việc
nâng cao khả năng giải phóng của FDP [46].

16


Konno H. và cộng sự (2008) đã nghiên cứu ảnh hưởng của các loại polyme PVP,
HPMC, HPMCAS đến độ hòa tan của FDP trong HPTR liên quan đến tồn tại trạng
thái vơ định hình của FDP. Kết quả cho thấy sự có mặt của tất cả các polyme đều
làm giảm tốc độ kết tinh của FDP ở nồng độ siêu bão hịa làm tăng độ tan của FDP,
trong đó, HPMCAS duy trì tốt nhất trạng thái siêu bão hịa của FDP, đối với PVP
thì duy trì trạng thái siêu bão hòa kém hiệu quả nhất [151].
Qua tham khảo các tài liệu cho thấy HPTR được điều chế bằng phương pháp bay
hơi dung môi là ethanol, với chất mang PVP K30, PVP K90, PEG 4000, PEG 6000,
HPMC 2910, PVA ở các tỷ lệ khác nhau, kết hợp PLX là chất tăng độ tan. HPTR
FDP tồn tại ở trạng thái vô định hình với chất mang PVP, HPMC, PLX, với chất
mang manitol, sorbitol thì FDP ở dạng tinh thể, với chất mang PVP K90 thì HPTR
có độ trộn lẫn hồn tồn và tồn tại liên kết hydro giữa PVP và FDP khiến chuỗi
PVP dài và bền hơn [85]. FDP hòa tan trong dịch PLX nóng chảy [48]. Độ hịa tan

đạt được đến 80 -90% sau 2 giờ.
Phương pháp phun sấy với chất mang Euragit EPO (5%), Euragit 30D (10%) cải
thiện độ hòa tan của HPTR rất tốt, FDP tồn tại dưới dạng vơ định hình [64].
Phương pháp đun chảy qua nghiên cứu Sofia A. cùng cộng sự (2012) [84], Karavas
E. cùng cộng sự (2006) [47], Dasgupta A. (2012) [31] cho thấy HPTR được điều
chế FDP bằng phương pháp đun chảy với chất mang PVP K30 / PEG 200 (tỷ lệ
90/10, 95/5), PEG 4000 (tỷ lệ 10-50%). Tg của HPTR giảm khoảng 10-12oC so với
Tg của hỗn hợp chất mang, chứng tỏ FDP đã phân tán, hịa tan hồn tồn vào chất
mang tạo thành một pha đồng nhất, PEG có vai trị như chất làm dẻo làm giảm Tg
của PVP, FDP hòa tan trong PVP nóng chảy. HPTR chất mang PVP, FDP tồn tại ở
dạng tiểu phân nano vơ định hình, với chất mang PEG thì FDP tồn tại dưới dạng
tinh thể cỡ micro. Độ hòa tan đạt khoảng 90% trong 60 phút, phân tích X-ray và
DSC cho thấy dược chất ổn định dạng vơ định hình sau 1 năm bảo quản.
Qua tham khảo các kiến thức, thông tin về dược chất FDP, phương hướng đề tài
tiến hành nghiên cứu bào chế HPTR chứa FDP bằng 03 phương phương pháp dung
mơi, nóng chảy với các chất mang là PVP K30, PEG 4000, PEG 6000 kết hợp với
PLX và phương pháp phun sấy với chất mang HPMC E5LV kết hợp PLX, manitol.
Với điều kiện nghiên cứu trong nước, sử dụng kỹ thuật như nhiễu xạ tia X, DSC,
phân tích nhiệt vi sai, chụp SEM và đánh giá độ hòa tan của HPTR để đánh giá chất
lượng HPTR và dạng thù hình của FDP.

17


1.3. VIÊN NÉN HỆ CỐT THÂN NƯỚC HYDROXY PROPYL METHYL
CELLULOSE GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
1.3.1. Hệ cốt thân nước
Viên nén hệ cốt thân nước là viên nén có tá dược là polyme thân nước kiểm sốt
giải phóng thuốc có nguồn gốc từ tự nhiên, bán tổng hợp hoặc tổng hợp, polyme
được sử dụng rộng rãi nhất là HPMC (hypromellose). HPMC là một ether cellulose

khơng ion, tan trong nước, có tính kháng enzym và ổn định hóa học trong khoảng
pH 3.0-11.0 [16], [105].
Viên cốt thân nước, khi đi qua đường tiêu hóa, hydrat hóa tạo thành lớp gel trên bề
mặt viên, giảm dần kích thước do trương nở, hịa tan, ăn mịn và kiểm sốt được tốc
độ giải phóng thuốc, hiệu quả điều trị được kéo dài [90], [62]. Tuy nhiên, viên cốt
thân nước trong đường tiêu hóa chịu nhiều tác động như cơ học tại dạ dày và nhu
động ruột, qua nhiều mơi trường pH, hóa học và sinh học khác nhau làm cho cốt bị
phân rã [79]. Do vậy, cần nghiên cứu để đảm bảo cốt viên không bị phân rã trong
suốt q trình đi qua đường tiêu hóa mà phải trương nở, hòa tan, ăn mòn từ từ đến
hết cốt để kiểm sốt được tốc độ giải phóng thuốc theo mong muốn.
1.3.2. Cơ chế giải phóng thuốc
Khi tiếp xúc với mơi trường nước, cốt thân nước nhanh chóng tạo thành lớp gel trên
bề mặt. HPMC bị hydrat hóa, trương nở tạo ra nhiều vị trí liên kết hydro và các
khoảng trống mà các phân tử khác có thể thâm nhập. Kết quả làm tăng độ dày lớp
gel xung quanh cốt, kéo dài sự phân rã và ngăn nước thâm nhập nhanh vào trong
cốt. Độ dày lớp gel phụ thuộc vào tỷ lệ thấm nước, sự di chuyển của nước trong cốt,
độ trương nở của polyme, độ hòa tan của dược chất và các tá dược, tốc độ hòa tan
gel bằng sự ăn mịn cốt. Lớp ngồi cùng gel bị hydrat hóa hồn tồn, polyme hịa
tan làm ăn mịn cốt. Theo thời gian, nước tiếp tục thâm nhập từ từ vào cốt cho đến
khi tồn bộ cốt được hydrat hóa và ăn mịn hồn tồn [152], [149].
Giai đoạn đầu hydrat hóa, một lượng dược chất trên bề mặt viên hịa tan và giải
phóng ngay, sau đó, giải phóng thuốc được kiểm soát bằng khuếch tán qua lớp gel
và/ hoặc ăn mòn dần lớp gel, trong hầu hết các trường hợp, sự khuếch tán và ăn
mòn xảy ra đồng thời [111]. Viên cốt thân nước trải qua ba giai đoạn: phát triển lớp
gel theo thời gian, giảm kích thước của cốt cùng với polyme hydrat hóa càng nhiều
và giảm đường kính cốt theo thời gian trước khi cốt tan hoàn toàn [153], [78].

18

Hình 1.4. Viên cốt thân nước HPMC và cơ chế giải phóng thuốc
Tg của HPMC là 157-180 °C, khi tiếp xúc với nước, polyme ở bề mặt cốt hấp thu
nước và hydrat hóa, làm giảm Tg xuống dưới nhiệt độ môi trường, lúc này polyme ở
trạng thái cao su, trương nở, tạo thành hai lớp bề mặt với polyme trương nở bên
trong. Một là mặt tiếp xúc giữa polyme trương nở và trạng thái cao su, đại diện cho
vị trí gần đúng của bề mặt dung môi; hai là mặt tiếp xúc bên ngồi giữa polyme
hydrat hóa hồn tồn và mơi trường xung quanh, nơi xảy ra ăn mịn, các chuỗi
polyme tách ra và hòa tan. Khoảng cách giữa hai bề mặt này được coi là độ dày lớp
gel, như minh họa tại hình trên [104].
Khi tốc độ ăn mịn bằng với tốc độ hydrat hóa, độ dày của lớp gel được giữ khơng
đổi và thuốc giải phóng theo mơ hình bậc khơng [65]. Tuy nhiên, giả thiết này chưa
tính đến việc giảm diện tích bề mặt cốt do sự ăn mịn và cấu trúc của lớp gel hydrat
hóa là không đồng nhất. Chụp SEM mẫu viên đang trương nở được làm đông lạnh ở
từng thời điểm cho thấy sau 01 giờ hydrat hóa, lớp ngồi cùng của gel đồng nhất,
nhưng ở trung tâm và lớp bên trong lớp gel có các vùng polyme hydrat hóa khơng
đều. Bề mặt tiếp xúc với dung môi là một lớp các sợi HPMC hydrat hóa có hình thái
khác với lớp gel hydrat hóa và các hạt polyme khô trong cốt [122], [110]. Bajwa và
cộng sự [26] đã chụp ảnh huỳnh quang để mô tả quá trình hình thành của lớp gel
sau khi ngâm 15 phút, đầu tiên dung môi thấm vào cốt viên trương nở tạo gel tại bề
mặt các hạt polyme và sau đó các hạt HPMC trương nở kết tụ với nhau tạo thành
lớp gel. Cấu trúc vi mô của lớp gel phức tạp hơn do có các bong bóng khí bên trong
lớp gel gây ra những thay đổi về động học giải phóng thuốc. Các bong bóng phát
sinh từ khoảng trống trong các lỗ rỗng của cốt khơ, hình thành trong quá trình dập
viên, được bao quanh bởi các hạt polyme trương nở ở lớp mặt ngoài [163].

19


1.3.3. Các yếu tố cơ bản ảnh hưởng đến giải phóng thuốc từ viên nén cốt thân
nước hydroxy propyl methyl cellulose

Giải phóng thuốc từ cốt HPMC là một q trình phức tạp, phụ thuộc vào nhiều yếu
tố như loại, tỷ lệ HPMC, kích thước hạt, hàm lượng nhóm thế hydroxypropyl, mơi
trường hịa tan, tá dược trong viên và các thơng số sản xuất viên [80].
1.3.3.1. Hydroxy propyl methyl cellulose
Các cốt polyme thân nước thông dụng nhất là HPMC 2208 (Methocel K) và HPMC
2910 (Methocel E), độ nhớt từ 100 cP đến 100.000 cP [105]. Cốt HPMC đã được
nghiên cứu sâu rộng có ưu điểm: Phạm vi ứng dụng rộng rãi trong thuốc GPKS; Độ
ổn định cao, không phụ thuộc pH; Dễ sản xuất theo phương pháp dập thẳng và tạo
hạt ướt, cho độ lặp lại tốt; Không mùi, không vị, phù hợp với nhiều dược chất; Chi
phí hiệu quả. Đặc điểm cơ bản làm cho HPMC trở thành lựa chọn lý tưởng cho viên
nén cốt thân nước GPKD là khả năng hydrat hóa nhanh khi tiếp xúc với nước và
xây dựng công thức viên đơn giản [77]. Tăng độ nhớt polyme (phân tử lượng
polyme) làm giảm tỷ lệ DC khuếch tán và làm cho cốt dễ bị ăn mòn, tăng nồng độ
polyme làm chậm giải phóng thuốc. Muối ion mạnh ngăn cản HPMC hydrat hóa,
các dung dịch HPMC ổn định ở khoảng pH 3-11. Tăng kích thước viên làm giảm tỷ
lệ giải phóng thuốc. Muối calci phosphate, tá dược khơng tan, khơng trương nở ảnh
hưởng đến mơ hình giải phóng kéo dài của cốt do gây ra sự không đồng nhất trong
lớp gel và các tá dược hòa tan làm tăng tỷ lệ giải phóng thuốc.
Độ nhớt HPMC: Các nghiên cứu cho thấy xu hướng khi độ nhớt HPMC càng cao
thì GPDC càng chậm hơn do sự khuếch tán và ăn mịn chậm hơn.
Kích thước hạt HPMC: Kích thước hạt HPMC càng nhỏ thì GPDC càng chậm, dạng
sợi làm giảm tốc độ GPDC và giảm GP ban đầu, đến khoảng dưới 113 - 150μm thì
hydrat nhanh, hình thành lớp gel đồng nhất và không làm giảm tốc độ GP nữa. Kích
thước hạt HPMC trên 355 μm tạo ra các lỗ lớn trong cốt làm nước thấm, trương nở
nhanh và không liên kết hiệu quả với các hạt bên cạnh để hình thành lớp gel, dẫn
đến sự phân rã của cốt [37].
Tương tác của HPMC với nước: HPMC khô hấp thụ và ngậm các phân tử nước làm
thay đổi tính chất vật lý của polyme. Kích thước hạt tăng, diện tích bề mặt hạt sẽ
giảm, độ hấp thụ nước vào bên trong sẽ giảm và độ hấp phụ bề mặt bên ngồi tăng.
HPMC ngậm nước tồn tại ở ít nhất 3 trạng thái: nước thường; nước tương tác yếu

với polyme và nước tương tác mạnh với polyme. Nghiên cứu DSC với Methocel
K15M với tỷ lệ HPMC: nước ~ 5: 4 cho phép HPMC hydrat hóa hồn tồn mà

20


khơng có mặt của nước tự do. Salsa [77] cho rằng sự có mặt của dược chất thân dầu
có ảnh hưởng đến sự hydrat hóa của polyme, gây gián đoạn và giảm liên kết hydro
của nước với polyme.
Tương tác giữa HPMC và dược chất, tá dược: Dược chất, các ionic tạo muối, tách
muối với polyme làm ảnh hưởng đến quá trình hydrat hóa, kết quả là làm thay đổi
GPDC từ viên cốt HPMC. Đánh giá mức độ tương tác của dược chất, tá dược đến
sự hydrat hóa của HPMC thơng qua nhiệt độ điểm mây. Nhiệt độ tại đó xảy ra sự
gel hóa gọi là nhiệt độ hóa gel, phụ thuộc lượng nhóm thế, các ion. Nhiệt độ bắt đầu
xuất hiện kết tủa polyme quan sát được khi độ truyền sáng là 97,5%, khi độ truyền
sáng giảm xuống 50% gọi là nhiệt độ điểm mây, với HPMC nhiệt độ điểm mây
khoảng 47-71°C, dung dịch 2% kl/kl gel trong nước. Dược chất, tá dược làm tăng
hoặc giảm nhiệt độ điểm mây của các dung dịch HPMC [137].
Độ dày lớp gel và độ trương nở của cốt: Độ trương nở, độ dày lớp gel và độ bền gel
là yếu tố chính kiểm sốt tốc độ GPDC ngồi cơ chế khuếch tán. Dược chất ảnh
hưởng đến sự hydrat hóa và trương nở của polyme làm thay đổi cả tốc độ trương nở
và độ trương nở gel. Trong viên nén, diện tích hai mặt viên lớn hơn diện tích cạnh
viên và có khả năng hấp thu nước nhiều hơn nên trương nở nhanh hơn. Độ bền gel,
6% gel, theo thứ tự methylcellulose > HPMC 2208 (K4M) > HPMC 2910 (E4M) >
HPMC 2906 (F4M) [122].
Tỷ lệ cốt HPMC trong viên: Yêu cầu hàm lượng HPMC trong viên phải đủ lớn để
tạo thành một lớp gel bền. Khi hàm lượng HPMC trong viên cao chiếm khoảng 3040% (kl/kl) viên thì các yếu tố như kích thước hạt, độ nhớt, loại HPMC (HPMC
2208, 2906, 2910) ít ảnh hưởng đến mơ hình giải phóng DC [36].
1.3.3.2. Yếu tố dược chất
Dược chất tương tác tạo muối, tách muối với HPMC ảnh hưởng đến cấu trúc gel, độ

bền gel và tốc độ giải phóng thuốc. Kích thước hạt, tính tan của dược chất và tỷ lệ
polyme: dược chất ảnh hưởng đến tốc độ GPDC [101]. Dữ liệu hòa tan thường có
vùng khơng tuyến tính trong khoảng 2-4 giờ đầu do dược chất thấm ướt kém. Dược
chất dễ tan cơ chế GP chủ yếu bởi sự khuếch tán và hoạt động như các chất tạo lỗ
trống và vi mao quản trong cấu trúc gel. Dược chất kém tan GP chủ yếu bởi sự ăn
mịn [73]. Tính phần trăm DCGP do ăn mòn bằng cách định lượng polyme hòa tan
và DCGP tại các thời điểm. Một số nghiên cứu tại thời điểm DCGP hết hồn tồn
cho thấy, với adinazolam mesylate thì cốt polyme bị ăn mòn khoảng 35%, với
alprazolam cốt polyme bị ăn mòn 65%, với natri diclofenac xảy ra hiệu ứng tách

21


muối gây gián đoạn lớp gel dẫn đến phân rã cốt. Một số dược chất làm tăng sự
khuếch tán của nước bằng cách thế liên kết của nước với polyme [110].
1.3.3.3. Mơi trường hịa tan
Tương tác ion vơ cơ và nước hydrat hóa trong polyme ảnh hưởng tới cấu trúc gel
HPMC làm gián đoạn hình thành hàng rào gel và thay đổi GPDC, anion thông
thường mạnh hơn cation. Các cốt HPMC khơng bị ảnh hưởng bởi pH mơi trường,
do đó pH chỉ ảnh hưởng đến GPDC đối với các thuốc có độ tan phụ thuộc vào pH.
Ethanol làm thay đổi sự hydrat hóa của HPMC và ảnh hưởng đến cơ chế GPDC
[74]. Mơi trường trong đường tiêu hóa cũng ảnh hưởng đến giải phóng thuốc tùy
theo tình trạng và thức ăn trong đường tiêu hóa [160], [32].
1.3.3.4. Tá dược khác trong cốt
Sử dụng tá dược độn để cải thiện đặc tính vật lý cốt HPMC và biến đổi giải phóng
thuốc, tá dược độn pha loãng hàm lượng HPMC trong cốt thường làm tăng tốc độ
GPDC. Một số tá dược độn tương tác với HPMC làm biến đổi độ bền gel, tính chất
hydrat hóa polyme hoặc tương tác với dược chất làm thay đổi độ tan của dược chất
dẫn đến làm thay đổi GPDC. Kết hợp HPMC với NaCMC cho mô hình giải phóng
thuốc gần bậc 0 và tránh được bùng liều [28]. [123].

Lactose: giảm sự phức tạp của kênh khuếch tán DC làm tăng tốc độ giải phóng. Tỷ
lệ giải phóng ít thay đổi bởi kích thước hạt của lactose.
Cellulose vi tinh thể: phân rã nhanh dẫn đến sự hấp thu nước nhanh, cốt trương nở
và ngậm nước, có độ xốp cao và yếu làm tăng tốc độ giải phóng. Tuy nhiên, do
trương nở ít hơn và cản trở vật lý làm giảm tốc độ giải phóng.
Tá dược trơn: ít ảnh hưởng đến giải phóng thuốc trong viên cốt HPMC [57].
1.3.3.5. Thông số sản xuất viên cốt hydroxy propyl methyl cellulose
Các thông số sản xuất viên nén cốt HPMC ảnh hưởng đến GPDC bao gồm kích
thước viên, lực dập viên, tốc độ dập viên [40].
Kích thước viên: Hình dạng viên, tỷ lệ diện tích bề mặt so với thể tích viên liên
quan đến GPDC, trong một số trường hợp diện tích bề mặt viên liên quan tuyến tính
với tốc độ GPDC [73], [73]. Kích thước viên nhỏ, mỏng hơn thì chiều dài khuếch
tán ngắn hơn làm tốc độ GPDC nhanh hơn. Với cùng cơng thức, khối lượng viên thì
viên có đường kính viên 9mm giải phóng nhanh hơn viên có đường kính 8mm [83].
Lực dập viên: Độ nén của cốt HPMC phụ thuộc vào kích thước hạt, độ ẩm khối bột,
lực dập, tốc độ dập viên, độ nhớt HPMC và kích thước hạt là các yếu tố quan trọng
nhất trong việc kiểm soát độ bền dẻo của viên cốt HPMC. Độ bền dẻo của viên cốt

22


HPMC có phân tử lượng càng thấp thì chịu ảnh hưởng bởi tốc độ dập viên càng
nhiều. Lực dập, độ dày viên ít ảnh hưởng đến GPDC [82].
1.3.4. Các nghiên cứu về viên nén giải phóng kéo dài
Hiện nay, thuốc trong nước dạng bào chế giải phóng kéo dài khơng nhiều, do đó
nhiều năm gần đây đã có nhiều nghiên cứu trong nước tập trung vào dạng bào chế
GPKD [8], [10], [13]. Trong đó, một số nghiên cứu cải thiện tính tan của dược chất
bằng điều chế HPTR của artemisinin [11], nifedipin [12], itraconazol [2], sau đó
ứng dụng vào bào chế pellet, viên nén, viên nang. Hệ cốt giải phóng kéo dài đã
được nghiên cứu trên một số dược chất như trimetazindin dihydroclorid dùng

HPMC K4M, HPMC E6 cốt thân nước [4], acid nicotinic dùng HPMC 100M [3],
metformin dùng HPMC K100M và PVP K90 [1], glipizid và indapamid [9]. Các
nghiên cứu đều dùng cốt thân nước HPMC làm cốt kiểm soát giải phóng kết hợp
với tá dược độn lactose, avicel, PVP…, kết quả viên giải phóng kéo dài nghiên cứu
đều đạt tương đương với thuốc đối chiếu.
Viên nén felodipin 5 mg GPKD theo cơ chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy được trong
nước nghiên cứu dạng bào chế viên nhân 2 lớp, bao màng bán thấm sau đó khoan lỗ
giải phóng. Viên 2 lớp: PEO 200.000 90 mg, NaCl 15mg ở lớp dược chất, PEO
5.000.000 50 mg, NaCl 15mg ở lớp đẩy. Bao màng bán thấm bằng cellulose acetat
tỷ lệ màng bao khoảng 10% và khoan lỗ 0,5 mm bằng tia laser. Viên bào chế được
có mơ hình giải phóng tn theo động học bậc 0 [7]. Công thức đã lựa chọn để bào
chế viên thẩm thấu felodipin 5mg GP kéo dài 12 giờ với các thành phần gồm: PEO
200.000 ở lớp chứa DC (49,75% kl/kl), PEO 5.000.000 ở lớp đẩy (45,00% kl/kl),
natri clorid ở cả lớp DC và lớp đẩy (tương ứng với 8,29% và 4,62% kl/kl). DCGP từ
viên thẩm thấu đã bào chế tuân theo động học bậc không - là mơ hình GP lý tưởng
đối với viên GP kéo dài. Với các kết quả đạt được, sử dụng công thức đã lựa chọn
để bào chế viên thẩm thấu felodipin 5mg GP kéo dài 12 giờ [6].
Jeong-Sook Park (2007) đã nghiên cứu đánh giá pellet chứa FDP bằng phương
pháp bao màng Eudragit (RS và RL), công thức tối ưu với Eudragit RS 30D có độ
hịa tan tương đương thuốc đối chiếu Plendil [45]. Karavas E (2006) đã tiến hành
bào chế HPTR với chất mang PVP tỷ lệ FDP:PVP = 10:90 để làm tăng độ tan. Bao
màng kiểm soát giải phóng bằng hỗn hợp của PVP với HPMC K4M CR, tỷ lệ 64/36
(kl/kl) kéo dài 6 giờ, tỷ lệ 43/57 (kl/kl) kéo dài 12 giờ, tỷ lệ 25/75 (kl/kl) kéo dài 18
giờ. Đóng nang cứng chứa 4 viên nén: viên đầu tiên chỉ chứa HPTR của FDP , các
viên sau là các viên bao kiểm sốt giải phóng để kéo dài tác dụng của thuốc [47].

23


Wichan Ketjinda (2010) bào chế viên thẩm thấu 2 lớp giải phóng theo cơ chế kéo –

đẩy (PPOP) sử dụng phức hệ polyme chitosan (CS) và polyacrylic acid (PPA) làm
polyme thẩm thấu. Dập viên 2 lớp và bao màng cellulose acetat 3%, DBS/ PEG 400
5% trong aceton; khối lượng màng 10%; khoan laser 0,5mm. Viên giải phóng từ hệ
PPOP theo động học giải phóng bậc 0 và kéo dài 12 - 24 giờ [94].
Kiran Kumar S (2013) sử dụng hệ cốt trơ Glyceryl monostearat/ Carnauba wax là
polyme kỵ nước làm cốt KSGP viên nén dập thẳng 200mg chứa felodipin 10mg, tá
dược độn lactose/ cellulose vi tinh thể, tá dược trơn stearic acid. Công thức cốt
carnauba wax (25%), cellulose vi tinh thể (67,5%) giải phóng kéo dài 24 giờ theo cơ
chế khuếch tán, ăn mòn [49].
Tejaswi M. (2013) sử dụng polyme thân nước kiểm sốt giải phóng là Starch-urea
borat 8-32% / HPMC K100 32% / Na CMC 32% / EC 32%; tá dược độn là lactose /
dicalcium phosphate; tá dược trơn talc 2% và magnesi stearat 2%. Dập viên 9mm
theo phương pháp sát hạt ướt. Kết quả kéo dài giải phóng theo thứ tự EC > starch urea borat > Na CMC > HPMC; tá dược độn dicalcium phosphat > lactose. Viên
chứa starch - urea borat 32% và lactose GPKD 24 giờ với mơ hình động học bậc 0
và tương đương với thuốc đối chiếu Renedil, f2 = 86,8 [88].
Lee Kyo Re (2008) bào chế HPTR bằng phương pháp thấm ướt dung môi và bào
chế viên nén GPKD 205mg chứa felodipin 5mg sử dụng poloxame (Lutrol F127)
làm tăng độ hòa tan và Carbopol (PEG 8000) làm cốt KSGP, tá dược độn MCC,
lactose; với tỷ lệ Carbopol 5% - 10% (kl/kl) giải phóng kéo dài 24 giờ và mơ hình
giải phóng thuốc tuân theo động học bậc 0 [56]. Basalious B.E (2011) áp dụng QbD
trong nghiên cứu thiết kế bào chế HPTR chứa felodipin bằng kỹ thuật bốc hơi dung
môi với 9 chất mang: PEG 4000, PEG 6000, PVP K25, Pluronic® F-68, Pluronic®
F-127, HPMC, Inutec® SP1, lecithin và alginat. Thiết kế viên nén φ = 9 mm, 200mg
chứa FDP 5mg; công thức viên tối ưu tìm được (HPTR tối ưu (5 mg dược chất; 45,8
mg HPMC; 9,5 mg Inutec và 24,7 mg Pluronic); 40 mg Carbopol 974; 22,5 mg
lactose monohydrat; 50 mg Prosolv® SMCC 90; 2,5 mg magnesi stearat) kéo dài 16
giờ, mơ hình động học bậc 0, độ hịa tan gần giống thuốc đối chiếu (f2 =56,85) [27].
Iovanov R.I (2009) sử dụng hệ cốt thân nước dùng polyme polyethylen oxid
(Polyox), HPMC E4MCR/ K100M, viên dập thẳng φ = 8mm, khối lượng 210mg,
chứa felodipin 10mg, bao gồm: hỗn hợp polyme, chất chống oxy hóa (citric acid

0,5%, Vitamin C 1%), tá dược trơn 0,5%, tá dược bóng 0,25%, tá dược độn lactose
vừa đủ 210mg. Phần mềm Modde 6 dự đoán kết quả hỗn hợp polyme là 41,7%,

24


viên tối ưu tương đương độ hòa tan thuốc đối chiếu Plendil 10mg với f2 = 68,28, sự
khác nhau tại mỗi điểm giải phóng giữa các viên nhỏ hơn 10% [42].
Qua các nghiên cứu trên cho thấy viên GPKD được bào chế theo các phương pháp,
dạng bào chế:
Theo cơ chế màng bao PVP/HPMC, Eudragit (RS và RL) để bao pellet hoặc viên
nén nhỏ sau đó đóng nang. Viên kéo dài giải phóng và có độ hịa tan tương đương
với thuốc đối chiếu. Theo cơ chế bơm thẩm thấy kéo đẩy sử dụng phức hệ polyme
chitosan (CS) và polyacrylic acid (PPA) làm polyme thẩm thấu (osmopolyme) hoặc
tá dược tạo áp suất thẩm thấu là PEO và NaCl, màng bán thấm cellulose acetat.
Viên dập 2 lớp và khoan lỗ bằng lase 0,5mm, viên giải phóng từ hệ PPOP theo động
học giải phóng bậc 0 và kéo dài 12 - 24 giờ. Theo hệ cốt trơ Glyceryl monostearat/
Carnauba wax, viên dập thẳng, khối lượng viên 200mg, kéo dài giải phóng dược
chất trong 12-24 giờ.
Hệ cốt thân nước sử dụng hệ cốt như starch - urea borat 32% và tá dược độn
lactose; cốt PEG 8000, tá dược độn MCC, lactose; cốt PEO 7M/ Carbopol 974, tá
dược độn lactose monohydrate; cốt HPMC (E4MCR, K100M) và các cốt thân nước
khác, kết quả cho viên giải phóng tương đương với thuốc đối chiếu.
Do đó, qua đánh giá thuốc đối chiếu và một số thuốc trong nước kết hợp kinh
nghiệm và các thơng tin có được, phương hướng đề tài tiến hành nghiên cứu bào
chế viên nén FDP GPKD hệ cốt thân nước sử dụng các chất mang HPMC E4M,
K4M, E15LV làm cốt thân nước kiểm soát giải phóng là những chất mang có nhiều
ưu điểm và sử dụng phổ biến, rộng rãi; tá dược độn lactose monohydrat, Avicel,
lactose khan và sử dụng tá dược trơn magiesi stearat, aerosil, talc, công thức màng
bao phổ biến hiện nay.

1.3.5. Các nghiên cứu sinh khả dụng và tương đương sinh học thuốc felodipin
E.Blychert và cộng sự (1991) [33] đã nghiên cứu SKD của FDP với liều 10mg,
uống 2 lần mỗi ngày trên 140 người tình nguyện (67 người cao huyết áp, 73 người
khỏe mạnh). Kết quả cho các thông số DĐH của FDP như sau: tmax = 1,4 giờ; Cmax =
23,1 nM/l; nồng độ thấp nhất trong máu sau 12 giờ uống thuốc Cmin = 5 nM/l; diện
tích dưới đường cong AUC = 100,9 nMh, thời gian bán thải t1/2 = 23,1 giờ; tỷ lệ
chất chuyển hóa dehydrofelodipin so với FDP là D/F = 1,42; SKD F (%) = 14,5%;
Độ thanh thải Cl = 655 (ml/phút). Kết quả nghiên cứu cho thấy nồng độ FDP đạt
cao nhất trong máu sau 1-2 giờ, SKD đạt 14,5%, thời gian bán thải khoảng 24 giờ.
Dược động học của FDP có sự thay đổi về độ tuổi do có sự liên quan giữa độ thanh

25