Nghiên cứu khảo sát và hiệu chỉnh nồng độ rifampicin, isoniazid và pyrazinamid trong huyết tương bệnh nhân lao phổi

1

ĐặT VấN Đề
Bệnh lao là bệnh có từ rất lâu, những bằng chứng về căn bệnh này đã
được biết từ 5000 năm trước ở Ai-Cập, Trung Quốc và Ên Độ [54], nhưng
cho tới thế kỷ XX và những thập kỷ đầu của thế kỷ XXI, bệnh lao vẫn cịn
hồnh hành và tác động mạnh đến tình hình sức khỏe tồn cầu. Trong điều trị
bệnh lao hiện nay hóa trị liệu là phương pháp quan trọng nhất để đảm bảo
bệnh nhân được điều trị khỏi bệnh và cắt nguồn lây trong cộng đồng. Điểm
đặc biệt của hoá trị liệu bệnh lao là thời gian điều trị kéo dài và đa trị liệu vì
vậy việc tuân thủ đúng liệu trình điều trị gặp nhiều khó khăn. Số thuốc chống
lao khơng nhiều, trong khi đó các thuốc chống lao mới ra đời vẫn còn rất Ýt
và còn đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng, khó tiếp cận trong điều
kiện Việt Nam. Nh vậy, các thuốc điều trị bệnh lao hiện đã và đang sử dụng
tuy khơng mới nhưng vẫn là vũ khí quan trọng nhất để điều trị bệnh lao.
Thực tế điều trị bệnh lao cho thấy đa số bệnh nhân lao đáp ứng tốt với
phác đồ điều trị chuẩn và thực hiện điều trị có giám sát trực tiếp, nhưng có
một số bệnh nhân đáp ứng kém mặc dù phác đồ đúng và tuân thủ điều trị. Một
số nghiên cứu gần đây cho thấy sự khác biệt giữa các cá thể về nồng độ thuốc
lao đạt được trong huyết tương mặc dù được uống cùng liều bằng nhau [27],
[64], [65]. Những nghiên cứu về thực trạng nồng độ thuốc lao trong huyết
tương để điều chỉnh liều điều trị cho từng cá thể là nguyên tắc của hiệu chỉnh
liều nhằm mục đích tối ưu hoá điều trị (loại trừ được vi khuẩn, tránh kháng
thuốc và tránh được tai biến ngộ độc do quá liều).
Isoniazid (INH), Rifampicin (RMP), Pyrazinamid (PZA) là những
thuốc chống lao thiết yếu được sử dụng rộng rãi trong hoá trị liệu ngắn ngày
tại Việt Nam. Các thuốc này có tác dụng diệt khuẩn và tiệt khuẩn trong tổn
thương lao, được sử dụng kết hợp trong giai đoạn tấn công của các phác đồ


2

điều trị. Để điều trị có hiệu quả, nồng độ thuốc trong máu/huyết tương phải
đạt nồng độ trong phạm vi điều trị. Khi nồng độ các thuốc chống lao trong
máu thấp sẽ dẫn tới nguy cơ đáp ứng điều trị kém, kháng thuốc và tăng khả
năng tái phát bệnh lao [46].
Hiệu chỉnh liều điều trị dựa trên nồng độ thuốc là một trong các
phương
pháp ứng dụng dược động học lâm sàng. Nhằm tối ưu hoá điều trị. Một số
nghiên cứu trên thế giới đã ứng dụng hiệu chỉnh liều dựa trên nồng độ thuốc ở
bệnh nhân lao, đặc biệt là những bệnh nhân đáp ứng kém và lao tái phát. Tại
Việt Nam, cho tới nay vẫn còn Ýt đề tài nghiên cứu về nồng độ thuốc trong
huyết tương nói chung và thuốc chống lao nói riêng cũng như hiệu chỉnh liều.
Những vấn đề đề cập trên đây chính là lý do chúng tôi tiến hành nghiên
cứu đề tài: “Nghiên cứu khảo sát và hiệu chỉnh nồng độ Rifampicin,
Isoniazid và Pyrazinamid trong huyết tương bệnh nhân lao phổi” nhằm các
mục tiêu sau:
1. Khảo sát nồng độ Rifampicin, Isoniazid và Pyrazinamid trong huyết
tương bệnh nhân lao phổi ở thời điểm 2h sau uống thuốc và mét số yếu
tố liên quan
2. Bước đầu áp dông hiệu chỉnh nồng độ Rifampicin, Isoniazid và
Pyrazinamid trong huyết tương.


3

Chương 1

TổNG QUAN
1.1. TìNH HìNH BệNH LAO THế GIớI Và VIệT NAM

1.1.1. Tình hình bệnh lao trên thế giới
Bệnh lao hiện nay vẫn là một vấn đề lớn của toàn cầu. Hậu quả của
bệnh lao đối với xã hội rất lớn. Có đến 1/3 dân số thế giới nhiễm lao tức là
khoảng hơn 2 tỷ người nhiễm lao. 2,5% gánh nặng bệnh tật toàn thế giới là do
bệnh lao. Tử vong do bệnh lao đứng hàng thứ 7 trong các nguyên nhân gây tử
vong trên toàn thế giới và là nguyên nhân tử vong hàng đầu cho phụ nữ trẻ
(hơn 1/2 nguyên nhân tử vong ở phụ nữ là do bệnh lao) [54]. Hàng năm có
khoảng 8-9 triệu bệnh nhân lao mới được phát hiện và khoảng 3 triệu bệnh
nhân lao tử vong [78]. Theo báo cáo của WHO năm 2007 [79] số mắc lao vẫn
tăng, tuy nhiên tốc độ tăng có giảm; sè ca tử vong 4.400/ngày.
Mặc dù, có rất nhiều nỗ lực trong cơng tác phịng chống bệnh lao và tỷ
lệ mắc và tử vong do lao trên tồn thế giới đã có dấu hiệu bình ổn, nhưng các
chuyên gia cho rằng phải qua năm 2020 gánh nặng bệnh lao mới giảm. Hiện
nay, trên toàn cầu cứ 1 giây có thêm 1 người nhiễm lao và cứ 15 giây có 1
người bị chết vì lao. Phần lớn người mắc lao ở tuổi lao động (chiếm đến75%
tổng số người mắc lao). Khoảng 95% bệnh nhân lao và 99% những trường
hợp tử vong do lao thuộc về các nước đang phát triển. Gánh nặng lao lớn nhất
là ở vùng phụ cận Saharan thuộc châu Phi và vùng Đông Nam Á [54]. Ở các
nước phát triển, 50 năm vừa qua, phạm vi tác động của bệnh lao đã đang được
thu hẹp lại. Tỷ lệ mắc lao 25/100.000 dân ở hầu hết các nước ở Đông Âu, và
dưới 10/100.000 dân ở các nước như Mỹ, Canada, và Australia. Tuy vậy tỷ lệ
mắc lao thấp trên khơng ổn định vì hiện tượng lây truyền bệnh do di dân
[78] .


4

Tần suất mắc bệnh lao gia tăng do các nguyên nhân chính là: đại dịch
HIV, tỷ lệ phát hiện bệnh lao thấp, nhiều bệnh nhân không được điều trị ở các
nước có thu nhập thấp, thêm vào đó là hiện tượng lao đa kháng thuốc gia tăng

(do điều trị không đủ hoặc không được điều trị), thiếu trang thiết bị chẩn đoán
và điều trị bệnh nhân lao kháng đa thuốc và siêu kháng thuốc, tình hình bệnh
nhân siêu kháng thuốc vẫn chưa được xác định trên toàn cầu, lan truyền bệnh
lao bởi sự di dân từ các nước nghèo sang các nước giàu. Ngoài ra, bệnh lao
cũng được bùng phát bởi các yếu tố khác như đói nghèo, các đại dịch lớn
trong các quốc gia và sự bất ổn về chính trị [6], [78].
Trước những thách thức của tình hình dịch tễ bệnh lao và đảm bảo
thành công của công tác phòng chống lao trong giai đoạn này, ngày
22/06/2007, WHO đã kêu gọi triển khai chương trình hành động mang tính
tồn cầu mang tên “The Global MDR-TB and XDR-TB Response Plan
2007-2008” (kế hoạch tồn cầu phịng chống bệnh lao đa kháng thuốc và
kháng đa thuốc cực mạnh giai đoạn 2007-2008) [11], [79].
1.1.2. Tình hình bệnh lao Tại Việt Nam
Bệnh lao ở nước ta hiện nay vẫn là một trong các bệnh nhiễm trùng phổ
biến. Theo đánh giá của WHO (2008), Việt Nam đứng thứ 12 trong 22 nước
có tình trạng bệnh lao trầm trọng nhất thế giới và là một trong 10 nước có
gánh nặng bệnh lao cao nhất châu Á [80]. Trong khu vực tây Thái Bình
Dương, Việt Nam đứng thứ 3 sau Trung Quốc và Philipin về số bệnh nhân lao
lưu hành cũng như số bệnh nhân lao mới xuất hiện hàng năm, đồng thời là
một trong những nước có tỷ lệ lao kháng thuốc cao nhất trên thế giới (32,5%).
Theo ước tính của WHO năm 2007 [79], tỷ lệ mắc lao ở Việt Nam là
235/100.000 dân, tỷ lệ tử vong là 23/100.000 dân, tỷ lệ nhiễm lao là 40,00%.


5

Giai đoạn 1996-2000 tồn quốc có 418.788 bệnh nhân lao, trong đó có
25.937 là bệnh nhân lao tái phát, lao thất bại và lao điều trị lại sau bỏ trị. Giai
đoạn 5 năm tiếp theo 2001-2005 số lượng bệnh nhân lao tăng đến 475.734
người, trong đó bệnh nhân lao tái phát, lao thất bại và lao điều trị lại sau bỏ trị

là 33.070 người [6].
Năm 1995, Việt Nam bắt đầu triển khai điều trị lao bằng hoá trị liệu
ngắn ngày có giám sát trực tiếp (DOTS). Giai đoạn 2001-2003, chương trình
chống lao Việt Nam đã được triển khai hầu hết tại các xã, huyện và dân số cả
nước đã được bảo vệ bởi DOTS.
Việt Nam là nước đầu tiên ở châu Á đạt được mục tiêu do WHO đề ra
về cơng tác chống lao năm 1996. Ngày thế giới phịng chống lao 23/3/2004,
Việt Nam là 1 trong 6 nước trên toàn thế giới (đồng thời là nước duy nhất
trong sè 22 quốc gia có gánh nặng bệnh lao cao) được nhận giải thưởng của
WHO về thành tích đã đạt được mục tiêu do WHO đề ra và kết quả trong
công tác chống lao có tính bền vững trên 4 năm [8].
Chính phủ, Bé Y tế và Chương trình chống lao quốc gia Việt Nam đã
và đang hết sức nỗ lực trong cơng tác phịng chống bệnh lao. Tuy nhiên,
những thách thức to lớn vẫn đang đặt ra với chương trình chống lao quốc gia
Việt Nam. Những khó khăn thách thức đó là: tình hình dịch tễ bệnh lao vẫn
duy trì ở mức cao; sù gia tăng tỷ lệ bệnh nhân lao tái phát, lao kháng thuốc;
đồng nhiễm Lao/HIV (là mét trong những nguyên nhân làm cho tình hình
dịch tễ bệnh lao tại nước ta không giảm mặc dù tỷ lệ phát hiện và tỷ lệ điều trị
khỏi cao); bệnh lao trong nhà tù; phối hợp y tế công- tư trong cơng tác phịng
chống lao (chỉ đạo, quản lý về chun môn không đáp ứng kịp với sự phát
triển mạnh của hệ thống y tế tư nhân); những khó khăn trong việc tiếp cận
dịch vụ chăm sóc sức khỏe trong chiến lược DOTS đối với người dân tộc


6

thiểu số, vùng sâu vùng xa, dân nghèo thành thị và các đối tượng đăc biệt tại
các trại giam, các trung tâm cai nghiện.

7

1.2. HOá TRị LIệU BệNH LAO.

Hoá trị liệu là vũ khí quan trọng nhất để điều trị bệnh lao. Phác đồ điều
trị bệnh lao dựa trên cơ sở vi khuẩn học và dược lý học.
1.2.1. Cơ sở vi khuẩn học
1.2.1.1. Đặc điểm của vi khuẩn lao
Vi khuẩn lao được Robert Koch tìm ra năm 1882, vì vậy cịn được gọi
là Bacilie de Koch (viết tắt là BK). Nguyên nhân chính gây bệnh lao ở người
bao gồm vi khuẩn thuộc họ Mycobacteria, đó là vi khuẩn lao người
(Mycobacterium tuberculosis), vi khuẩn lao bò (M.bovis) và vi khuẩn lao chim
(M.avium). Cũng thuộc họ này cịn có những vi khuẩn lao khơng điển hình như
M.kansasii, M.fortuitum, M.avium complex thường gây bệnh lao ở những người
bị suy giảm miễn dịch đặc biệt là người nhiễm HIV [55], [19].
Những vi khuẩn thuộc họ này là những vi khuẩn phát triển và sinh sản
chậm (thời gian phân chia khoảng 24h, trong khi các vi khuẩn khác là 20-40
phót), thường 1-2 tháng mới tạo được khuÈn lạc trên môi trường. Vi khuẩn
lao là những vi khuẩn ái khí. Điều kiện lý tưởng cho sự phát triển của chúng
là pH 7,4 và áp lực oxy 110-140 mmHg [5], [46].
Phác đồ điều trị bệnh lao dựa trên cơ sở hiểu biết về vi khuẩn học. Điều
trị bệnh lao bằng phối hợp nhiều loại thuốc (để diệt số lượng lớn vi khuẩn lao
phát triển nhanh trong mô tổn thương của người bệnh và ngăn chặn đột biến
kháng thuốc tự nhiên). Điều trị bệnh lao phải kéo dài (nhằm tiêu diệt những
quần thể vi khuẩn khác nhau tránh tái phát).
1.2.1.2. Các quần thể vi khuẩn lao
Các quần thể vi khuẩn lao được phân loại dựa trên sự khác biệt của môi
trường mà vi khuẩn lao tồn tại và đặc điểm phân chia. Theo JA. Caminero
(2004) [41] vi khuẩn lao bao gồm 4 quần thể sau:

8

a. Quần thể vi khuẩn ngoại bào
Quần thể vi khuẩn ngoại bào chuyển hố tích cực và phát triển nhanh
có số lượng vi khuẩn 107-109, quần thể này là quần thể nổi bật nhất về số
lượng vi khuẩn lao. Thành hang lao là nơi có nồng độ oxy và pH lý tưởng cho
quần thể này phát triển. Các vi khuẩn được bài tiết ra ngoài (bằng ho khạc) và
được phát hiện qua xét nghiệm đờm. Đây là những vi khuẩn nằm ngoài tế
bào, là căn nguyên thất bại điều trị cũng như trở thành kháng thuốc nếu
chúng không được tiêu diệt nhanh và cùng lúc. Thuốc chống lao có tác dụng
tốt nhất với quần thể này là INH, tiếp theo là SM (streptomycin) và RMP
[41].
b. Quần thể vi khuẩn nội bào
Quần thể vi khuẩn nội bào có số lượng vi khuẩn 103-105. Sự phát triển
của quần thể vi khuẩn này bị ức chế bởi môi trường

acid, trong

phagolyosome của đại thực bào hoặc trong vùng viêm hoại tử của thành hang
lao. Sù thiếu oxy trong mơ hoại tử cũng góp phần ức chế vi khuẩn phát
triển. Chính vì vậy các vi khuẩn này chuyển hoá rất kém và Ýt bị tiêu diệt
bởi các thuốc lao hiện nay. Quần thể vi khuẩn này đóng vai trị quan trọng
chính trong lao tái phát. Thuốc có khả năng tác dụng mạnh nhất với quần
thể vi khuẩn này là PZA.
c. Quần thể vi khuẩn phân chia không thường xuyên.
Quần thể này thường nằm trong môi trường bã đậu có pH trung tính với
số lượng vi khuẩn 103-105. Vi khuẩn thuộc quần thể này có thời gian phân
chia ngắn vài giờ khi có điều kiện thuận lợi xen kẽ các thời gian không phân
chia dài. Các thuốc lao chỉ tác động được vào giai đoạn phân chia. Vì vậy trong

cả liệu trình điều trị có thể vi khuẩn hồn tồn khơng phân chia và như vậy thì
thuốc chống lao hồn tồn khơng tác động vào quần thể vi khuẩn này. Cùng


9

với quần thể vi khuẩn bị ức chế bởi môi trường acid đây cũng là quần thể chính
trong tái phát lao sau điều trị. Thuốc tác dụng tốt với quần thể này là RMP.


10

d. Quần thể vi khuẩn ngủ kéo dài
Quần thể vi khuẩn này nằm trong tổ chức vơi, xơ, chuyển hố rất yếu
nên khơng có thuốc nào có hiệu lực với chúng. Cơ chế đề kháng của vật chủ
có thể có tác dụng khống chế quần thể này. Có giả thuyết cho rằng quần thể vi
khuẩn này đóng vai trị chủ yếu trong tái hoạt động bệnh lao ở người suy giảm
miễn dịch [41], [35].
1.2.1.3. Sự kháng thuốc của vi khuẩn lao.
Vi khuẩn lao có khả năng kháng thuốc cao. Sù kháng thuốc của vi
khuẩn lao do nhiều nguyên nhân, các nguyên nhân có mối liên quan và phối
hợp với nhau. Một số nguyên nhân chính gây kháng thuốc liên quan đến điều
trị bệnh lao như sau:
- Điều trị bệnh lao không đúng. Khi điều trị bệnh lao bằng đơn trị liệu
thì những vi khuẩn đột biến kháng thuốc sẽ khơng bị tiêu diệt, vì vậy cần phối
hợp thuốc chống lao để điều trị. Phác đồ điều trị không phù hợp sẽ dễ dàng
làm xuất hiện những chủng vi khuẩn kháng thuốc. Liều thuốc điều trị không
đủ cũng không thể diệt được hết vi khuẩn và những vi khuẩn đã tiếp xúc với
thuốc sẽ có đột biến và tự điều chỉnh để thích nghi với thuốc. NÕu tình trạng
này xảy ra, sự kháng thuốc xuất hiện và khi đó ngay cả nồng độ thuốc hiệu

chỉnh cao hơn cũng không diệt được những vi khuẩn này.
- Không tuân thủ điều trị. Bệnh nhân không dùng thuốc đều đặn hay tự
bỏ trị khi các triệu chứng bệnh lao đã hết sẽ làm cho các vi khuẩn thuộc quần
thể nằm trong tế bào bị acid ức chế và những vi khuẩn phân chia không
thường xuyên chưa bị tiêu diệt sẽ trở nên kháng thuốc. Vì vậy việc theo dõi
tn thủ điều trị là vơ cùng quan trọng.
- Bệnh cảnh lâm sàng của bệnh nhân. Những bệnh nhân lao có HIV sự
hấp thu thuốc chống lao vào máu kém hơn nhiều so với những bệnh nhân lao


11

khơng có HIV. Ngồi ra, những bệnh nhân lao có HIV cịn có nguy cơ xảy ra
tương tác thuốc do phải sử dụng các thuốc kháng vi rót đồng thời với các
thuốc chống lao. Những bệnh nhân có bệnh về rối loạn tiêu hóa cũng làm
giảm khả năng hấp thu thuốc lao. Một số bệnh nhân lao có các bệnh mạn tính
kết hợp phải dùng thuốc điều trị khác như bệnh nhân viêm loét dạ dầy tá
tràng, đái tháo đường, viêm khớp dạng thấp cũng làm giảm khả năng hấp thu
thuốc chống lao và tương tác thuốc có thể xảy ra gây ra tình trạng kháng
thuốc. Bệnh nhân lao có tổn thương lớn, nhiều tổn thương xơ và hang, khả
năng máu tới nuôi dưỡng vùng tổn thương kém do vậy nồng độ thuốc lao
tập trung ở mô thấp, cũng tạo điều kiện thuận lợi gia tăng khả năng kháng
thuốc của vi khuẩn.
- Cơ địa bệnh nhân. Khi sử dụng thuốc lao đường uống, khả năng hấp
thu thuốc chống lao khác nhau rất nhiều giữa các cá thể. Có những bệnh nhân
khả năng hấp thu thuốc lao uống từ đường tiêu hóa vào máu rất kém, vì vậy
mặc dù những bệnh nhân này đã được uống thuốc đủ liều lượng nhưng nồng
độ thuốc trong máu và trong mô bệnh không đạt nồng độ điều trị, như vậy
giống như trường hợp dùng thuốc không đủ liều và nguy cơ kháng thuốc xảy
ra. Ngồi ra, có những trường hợp bệnh nhân khơng dung nạp được thuốc lao

do tác dụng không mong muốn của thuốc, do đó phải dùng các loại thuốc
khác thay thế, vì vậy khơng sử dụng được những thuốc tối ưu nên nguy cơ
kháng thuốc dễ xảy ra.
- Chất lượng thuốc chống lao kém. Khi chất lượng thuốc chống lao
kém, cung cấp thuốc lao không đủ và quản lý thuốc lao kém, đồng nghĩa với
việc khó đảm bảo đủ nồng độ thuốc lao trong máu, và việc xuất hiện kháng
thuốc là khó tránh khỏi.


12

Tuy rằng, nhiều thập kỷ qua việc sử dụng thuốc lao trong điều trị đã
chữa khỏi bệnh cho đa số bệnh nhân lao. Nhưng việc sử dụng thuốc lao không
đúng đã dẫn tới xuất hiện nhiều bệnh nhân lao đa kháng thuốc ở nhiều vùng
trên thế giới và lao kháng thuốc đã trở thành vấn đề lớn toàn cầu. Đõy chính
là thách thức lớn đối với cơng tác chống lao hiện nay. Việc điều trị một
trường hợp lao đa kháng thuốc tốn kém về tiền của, thời gian và công sức
hơn nhiều lần so với trường hợp lao không kháng thuốc.
1.2.2. Cơ sở dược lý học của điều trị bệnh lao
1.2.2.1. Tác dụng và ưu thế trên từng quần thể vi khuẩn của thuốc
Mỗi thuốc chống lao có đích tác dụng trên vi khuẩn cũng như có ưu thế
khác nhau trên từng quần thể vi khuẩn. Đó là cơ sở phối hợp các thuốc chống
lao và lựa chọn các thuốc trong phác đồ điều trị [4], [10].
Tốc độ tiêu diệt vi khuẩn trong những ngày đầu điều trị được gọi là tác
dụng diệt khuẩn sớm của thuốc (EBA- early bactericidal activity), thời gian
để tiêu diệt hết những vi khuẩn còn lại là tác dụng tiệt khuẩn của thuốc (SAsterilizing activity).
INH có EBA mạnh nhất [19], [53] và có vai trị quan trọng nhất làm
giảm số lượng vi khuẩn trong đờm, trong 2 ngày đầu tiên điều trị, 95% số
lượng vi khuẩn lao bị INH tiêu diệt. So sánh với các thuốc lao khác khi sử
dụng đơn độc, EBA của INH lớn nhất và khơng có sự khác biệt về EBA giữa

sử dụng INH đơn độc và sử dông INH phối hợp với các thuốc chống lao
khác trong 2 ngày điều trị tấn công đầu tiên. Những ngày điều trị sau EBA
giảm đi và sau 14 ngày thì tỷ lệ vi khuẩn bị tiêu diệt bởi INH không lớn hơn
so với RMP và PZA. INH là thuốc có phạm vi điều trị rộng (tỉ lệ giữa liều
điều trị thông thường với liều điều trị thấp nhất có tác dụng diệt khuẩn là 16).


13

RMP có EBA thấp hơn INH nhưng có vai trị chủ yếu tiêu diệt những
vi khuẩn chuyển hoá chậm hơn. RMP là thuốc có phạm vi điều trị hẹp (tỉ lệ là
4) và có sự giao động lớn giữa các cá thể về nồng độ hấp thu vào máu.
PZA có EBA ở mức trung bình nhưng có tác dụng tiệt khuẩn cao với
những vi khuẩn trong đại thực bào và mơi trường mơ viêm có pH thấp.


14

1.2.2.2. Tác dụng hậu kháng sinh
Tác dụng hậu kháng sinh (PAE-post antibiotic effects) là khả năng ức
chế sự phát triển của vi khuẩn sau khi ngừng tiếp xúc của vi khuẩn với kháng
sinh [40]. Thuốc có PAE kéo dài cho phép kéo dài khoảng cách dùng thuốc
nhưng không mất đi hiệu lực điều trị. PAE là tham số dược lực học chính thức
giúp cho việc tính tốn khoảng đưa liều tối ưu của một thuốc chống lao. Việc
phối hợp các thuốc chống lao làm tăng PAE so với sử dụng thuốc chống lao
đơn độc (cơ chế này chưa được biết rõ).
1.2.3. Phác đồ và liều điều trị lao hiện nay
Các phác đồ chính điều trị lao hiện được áp dụng ở Việt Nam [4], [8],
[15], [29]
• Lao phổi mới ở người lớn: 2SRHZ/6HE.

• Lao phổi tái phát, lao phổi mạn tính và thể lao nặng: 2SRHZE/
1RHZE/ 5(RHE)3 [32].
- Lao mới: bệnh nhân chưa được điều trị lao bao giờ hoặc đã điều trị
chưa được 1 tháng.
- Lao phổi tái trị là những bệnh nhân đã được chẩn đoán mắc lao trước
đây, được điều trị (đủ hoặc chưa đủ thời gian) với kết quả triệu chứng đã hết
hoặc thuyên giảm trong 1 tháng hoặc hơn. Bệnh nhân quay trở lại với triệu
chứng lâm sàng và (hoặc) xét nghiệm (ví dơ AFB dương tính) của một bệnh
đang tiến triển [22]. Lao tái trị bao gồm
+ ĐiÒu trị lại sau bá trị: bệnh nhân khơng dùng thuốc 2 tháng trong q
trình điỊu trị, nay quay laị điÒu trị với AFB (+) trong đờm.
+ Tái phát: bệnh nhân được điÒu trị lao đủ thời gian, được thầy thuốc
xác định khỏi bệnh hoặc hoàn thành điều trị nay mắc bệnh trở lại.


15

+ Thất bại: bệnh nhân có AFB (+) trong đờm sau điều trị thuốc
lao 5 tháng.
- Lao mạn tính: bệnh nhân có xét nghiệm đờm dương tính hoặc trở nên
dương tính sau khi đã được điều trị lại đầy đủ thời gian bằng cơng thức tái trị
và có giám sát trực tiếp .
- Thể lao nặng: lao kê, lao màng não, lao màng tim, lao nhiều bộ phận.
Liều lượng các thuốc chống lao tính theo cân nặng bệnh nhân ở Bảng
1.1 (theo quy định của CTCLQG) [29].
Bảng 1.1: Liều điều trị thuốc lao theo quy định chương trình chống lao quốc gia.
Liều lượng mg/kg cân nặng
Liều hàng ngày
Liều cách quãng
15-20

25-35
4-6
10
20-30
30-40
8-12
8-12
15
15

Thuốc chống lao
EMB
INH
PZA
RMP
SM
(EMB Ethambutol)

1.3. KếT QUả PHáT HIệN Và ĐIềU TRị BệNH NHÂN LAO PHổI AFB
(+) TRONG NHữNG NĂM GầN ĐÂY ở VIệT NAM
1.3.1. KÕt quả phát hiện bệnh lao năm 2005, 2006 và 2007
Kết quả phát hiện bệnh nhân lao 9 tháng đầu năm 2005, 2006 và 2007
theo báo cáo tổng kết của CTCLQG [8], [9], [10], [11], [12] ở Bảng 1.2
Bảng 1.2: Tình hình phát hiện bệnh nhân lao 9 tháng đầu năm 2005, 2006 và 2007
9 tháng
đầu
năm
2005
2006

Lao phổi AFB (+)
Mới

42.88
5
43.65
0

Tái
phát

Thất
bại

ĐTLSBT

4.890

427

302

Lao
phổi
AFB(-)
12.625

5.058

428

295

12.577

Lao
ngoài
phổi
12.768

73.924

13.588

75.596

Tổng
cộng


16

2007

41.907

5.199

470

253

13.406

14.323

75.558

(ĐTLSBT: điều trị lại sau bỏ trị)

Tình hình dịch tễ lao phổi, so sánh 9 tháng đầu các năm 2005, 2006 và
2007 tại Việt Nam chưa có xu hướng giảm. Đặc biệt số ca bệnh lao phổi AFB
(+) tái phát và thất bại tăng
1.3.2. KÕt quả điều trị bệnh lao năm 2005, 2006
Kết quả điều trị bệnh lao 9 tháng đầu năm theo báo cáo tổng kết của
CTCLQG [8], [9], [10], [11] ở Bảng 1.3.
Bảng 1.3: Kết quả điều trị bệnh lao 9 tháng đầu năm 2005 và 2006
Sè BN

Năm

Kết quả điều trị

2005

2006

Khái

Chết

Thất bại

Sè

đánh giá
47680

42548

1717

673

Bn
%
Sè

100
48706

89,24
43296

3,60
1783

1,41
678

Bn
%

100

88,89

3,66

1,39

Tổng sè ca bệnh lao thất bại và tử vong trong 9 tháng đầu năm 2006
tăng hơn so với 9 tháng cùng kỳ năm 2005.
1.4. DƯợC Lý HọC MộT Số THUốC CHốNG LAO CHíNH

1.4.1. Rifampicin (RMP, R)
1.4.1.1. Dược lực học
RMP là kháng sinh bán tổng hợp, dẫn chất của Rifamycin B. RMP
dạng bột tinh thể có màu nâu đỏ, Ýt tan trong nước, dễ bị phân hủy bởi nhiệt
độ và ánh sáng [3].
Tác dơng: RMP có hoạt tính với các Mycobacteria: M. tuberculosis,
M.leprae, M. avium, M. bovisa. RMP có tác dụng với các vi khuẩn nội bào và
ngoại bào, đặc biệt có tác dụng với vi khuẩn lao phát triển chậm (sè lượng vi


17

khuẩn trong quần thể từ 103-105). Nồng độ ức chế tối thiểu đối với
M.tuberculosis tùy thuộc vào môi trường nuôi cấy và tùy từng tài liệu công bố
(thường từ 0,005- 2 µg/ml) [4], [13], [31]. Đối với các Mycobacteria khác cần

có MIC cao hơn nh M. avium khoảng 4 µg/ml.
RMP cịn là 1 kháng sinh phổ rộng, có tác dụng tốt đối với vi khuẩn
gram dương nh S.aureus, B.anthracis và gram âm nh N.meningitidis,
H.influenza.
Cơ chế tác dụng: RMP ức chế hoạt tính enzym tổng hợp mRNA phụ
thuộc DNA (DNA- dependent RNA polymerase) của Mycobacteria và các vi
khuẩn khác bằng cách tạo phức bền vững thuốc enzym. Vị trí tác động chính
là tiểu đơn vị β của RNA- polymerase. Tác dụng của RMP đối với các vi
khuẩn đang phân chia là chủ yếu, ngồi ra thuốc cịn tác dụng với các vi
khuẩn ở trạng thái khơng chuyển hóa [3].
4.1.1.2. Dược động học
RMP hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, nồng độ thuốc trong huyết tương
có sự giao động rất lớn giữa các cá thể [62] và khác nhau giữa các tài liệu
công bố, khi uống liều 600 mg sau 2- 4 giờ đạt Cmax huyết tương 7-9 µg/ml
[13], 7-10 µg/ml [56], 4-32 µg/ml [78].
RMP liên kết với protein huyết tương với tỷ lệ 80-94% [3], [13]. Thuốc
phân bố rộng rãi vào các mô và dịch cơ thể, khuếch tán vào dịch màng phổi,
dịch não tủy khi bị viêm. Thuốc vào cả nhau thai và sữa mẹ. Nồng độ thuốc
trong thành hang lao, nhu mô phổi và thận cao hơn so với huyết tương, nồng
độ thuốc trong màng phổi và xương thấp hơn huyết tương. Khả năng thấm
vào dịch não tủy, dịch màng phổi và chất bã đậu chỉ đạt tối đa 20% so với
trong huyết tương [2].


18

RMP chuyển hóa ở gan, thuốc bị khử acetyl thành chất chuyển hóa có hoạt
tính 25-O-desacetyl- rifampicin và các chất chuyển hóa khác khơng cịn hoạt tính
như rifampin quinon, desacetyl rifampin quinon và 3 formyl- rifampin.
RMP thải trừ qua mật (chu kỳ gan- ruột) và nước tiểu là chủ yếu. Ngồi

ra, thuốc cịn thải trừ qua nước bọt, đờm và nước mắt. Thời gian bán huỷ của
RMP là 3- 5giê sau uống liều đầu, khi uống lặp lại là 2- 3giê . Thời gian bán
huỷ kéo dài ở người suy gan [3], [13].
1.4.2. Isoniazid (INH, H)
INH là dẫn xuất của acid isonicotinic vừa có tác dụng kìm khuẩn vừa
có tác dụng diệt khuẩn.
Nồng độ ức chế tối thiểu đối với trực khuẩn lao 0,025 - 0,05 g/ml.
Khi nồng độ cao trên 500 g/ml, thuốc có tác dụng ức chế sự phát triển của
các vi khuẩn khác. Thuốc có tác dụng trên vi khuẩn cả trong và ngoài tế bào,
kể cả trong môi trường nuôi cấy [3], [ 4], [13].
1.4.2.1. Dược lực học
INH đã được sử dụng điều trị lao vài thập kỷ và đến nay vẫn được
coi là thuốc số một trong điều trị tất cả các thể lao nhưng cơ chế tác dụng
của thuốc còn vẫn chưa được giải thích đầy đủ.
Theo Takayama và cộng sự (1975), acid mycolic là một thành phần
quan trọng trong cấu trúc thành của trực khuẩn lao. INH có tác dụng ức chế
tổng hợp acid mycolic dần dần làm giảm số lượng lipit của màng vi khuẩn, vi
khuẩn không phát triển được. Acid mycolic chỉ có ở Mycobacteria, do vậy
thuốc chỉ có tác dụng trên nhóm trực khuẩn này. Ngồi ra, một số tác giả khác
còn cho rằng, INH tạo chelat với Cu2+ và ức chế cạnh tranh với nicotinamid
và pyridoxin làm rối loạn chuyển hoá của trực khuẩn lao: rối loạn chuyển hoá
protein, acid nucleic, carbon hydrat, lipid của vi khuẩn.


19

INH là thuốc chống lao có tác dụng nhanh và mạnh nhất với quần thể
vi khuẩn lao chuyển hố tích cực và phát triển nhanh.

20

1.4.2.2. Dược động học
INH được hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá. Thời gian sau uống liều
300 mg nồng độ tối đa trong huyết tương đạt tới 3-8 g/ml [2], [3], [13].
Thức ăn và các thuốc chứa nhôm làm giảm hấp thu thuốc.
INH khuếch tán nhanh vào các tế bào, dịch màng phổi, dịch cổ trướng
và nước não tuỷ. Nồng độ INH trong dịch não tuỷ tương đương với nồng độ
trong máu.
Thuốc được chuyển hoá ở gan nhờ phản ứng acetyl hố của INH thơng
qua acetyltransferase có tính di truyền. Ở người có hoạt tính enzym mạnh,
thời gian bán thải của thuốc khoảng 1h, người có hoạt tính enzym yếu thời
gian bán thải của thuốc khoảng 3h.
Thận là cơ quan thải trừ chủ yếu của INH. Sau dùng 24h, INH thải trừ
khoảng 75-95% dưới dạng đã chuyển hoá. Thời gian bán thải của thuốc là
0,75-4,5h, tùy thuộc vào người có phản ứng Acetyl hố nhanh hay chậm, ở
người acetyl hóa nhanh là 0,75-1,8h; acetyl hoá chậm là 2-4,5h. Người suy
giảm chức năng gan, suy thận nặng thời gian bán thải chậm hơn.
Tác dụng khơng mong muốn:
• Mệt mái, chán ăn
• Viêm dây thần kinh ngoại vi
• Rối loạn tiêu hố
• Vàng da, viêm gan và hoại tử tế bào gan
1.4.3. Pyrazinamid (PZA, Z), [3], [13], [ 15]
1.4.3.1. Dược lực học
PZA có tác dụng diệt trực khuẩn lao Mycobacterium tuberculosis nhưng
khơng có tác dụng với các Mycobacterium khác hoặc các vi khuẩn khác. Cơ
chế diệt khuẩn của thuốc hiện còn chưa rõ. Nồng độ ức chế tối thiểu với trực

21

khuẩn lao là 20 g/ml ở pH 5,6. Thuốc hầu như khơng tác dụng ở pH trung
tính. PZA có tác dụng với vi khuẩn lao đang tồn tại trong môi trường nội bào
có tính acid của đại thực bào. Đáp ứng viêm ban đầu làm tăng số vi khuẩn
trong môi trường acid. Khi đáp ứng viêm giảm và pH tăng thì hoạt tính diệt
khuẩn của thuốc giảm. Khả năng diệt những quần thể vi khuẩn trong môi
trường acid ức chế và các vi khuẩn phân chia không thường xuyên được coi là
tác dụng tiệt khuẩn của thuốc và có thể đánh giá bằng tỷ lệ tái phát sau điều trị.
1.4.3.2. Dược động học
PZA hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá. Uống một liều 1,5 g sau 2h đạt
được nồng độ tối đa trong máu 35 g/ml. Thuốc khuếch tán nhanh vào mô
và các dịch cơ thể. Thời gian bán thải PZA là khoảng 9-10h. Thời gian bán
thải này ở người suy gan, suy thận kéo dài hơn. PZA bị thuỷ phân ở gan thành
chất chuyển hố có hoạt tính là acid pyrazinoic. PZA đào thải qua thận, chủ
yếu lọc ở cầu thận.
Tác dụng khơng mong muốn:
• Đau bơng, chán ăn, buồn nơn, sốt, nhức đầu, đau khớp.
• Tổn thương tế bào gan, vàng da gặp 15% sè BN.
• Gây tăng acid uric máu.
• Giảm tác dụng hạ acid uric của probernecid, aspirin, vitaminC.
• Tăng tác dụng của các Sulfonamid chống đái tháo đường.
1.4.4. Liều điều trị của RMP, PZA, INH
Liều điều trị của RMP, PZA, INH theo hướng dẫn của chương trình
chống lao quốc gia tính theo mg/kg thể trọng, như sau:
RMP từ 8-12


22

INH từ 4-6
PZA từ 20-30.


23

1.5. Các nghiên cứu về nồng độ thuốc chống lao trong huyết tương

Định lượng nồng độ thuốc trong máu (hoặc huyết tương, huyết thanh)
không phải là 1 xét nghiệm thường quy mà được sử dụng trong một số trường
hợp sau [64]:
+ Giám sát nồng độ điều trị ở bệnh nhân nghi ngờ hấp thu kém,
người có rối loạn chức năng gan thận, theo dõi sự tuân thủ điều trị của bệnh
nhân.
+ Nghiên cứu động học của thuốc đánh giá sinh khả dụng (bioavailability)
và tương đương sinh học (bioequivalence) của thuốc, là chỉ số quan trọng để
xét duyệt cho phép 1 chế phẩm thuốc được lưu hành trên thị trường.
+ Điều chỉnh liều thuốc lao theo nồng độ thuốc trong huyết tương của
những trường hợp lao kháng thuốc, lao đáp ứng điều trị chậm.
Định lượng nồng độ thuốc trong điều trị được sử dụng trong rất nhiều
tình trạng bệnh. KÕt quả định lượng nồng độ thuốc là tiêu chí để bác sỹ điều
chỉnh liều thuốc điều trị. Tuy nhiên, việc định lượng nồng độ thuốc đối với
những bệnh nhân đáp ứng tốt víi điều trị là khơng cần thiết. Nghiên cứu hiệu
chỉnh nồng độ thuốc thường gặp phải những khó khăn: mẫu máu không lấy
được đúng thời điểm mong muốn; không phải các bác sỹ đều lựa chọn
phương điều chỉnh khi nhận được kết quả nồng độ thuốc điều trị thấp; bệnh
nhân thường chấp nhận liều điều trị đang dùng (mặc dù nồng độ định lượng
trong máu thấp); bác sỹ điều trị thường miễn cưỡng khi dùng liều vượt quá
liều chỉ dẫn [65].
Nhiều nghiên cứu về nồng độ thuốc chống lao trong huyết tương bệnh

nhân nhằm ứng dông trong lâm sàng được thực hiện tại trung tâm nghiên cứu
Y học Jewish, Denver, Colorado, Hoa Kỳ từ năm [58]. Các nghiên cứu chủ
yếu để ứng dụng hiệu chỉnh liều điều trị cho bệnh nhân lao nhiễm các chủng
vi khuẩn nhạy cảm, điều trị bằng các phác đồ chuẩn có giám sát trực tiếp
nhưng đáp ứng điều trị kém.


24

Thực trạng nồng độ RMP huyết tương thấp không đạt nồng độ điều trị
ở bệnh nhân điều trị bằng thuốc chống lao đã được một số nghiên cứu trên thế
giới để cập đến và là vấn đề đáng lo ngại [50], [53, [69], [75].
Nghiên cứu của J Woo và cộng sự (1995) [68] đã tiến hành nghiên cứu
trên 180 bệnh nhân lao điều trị tại bệnh viện Hông Kông, trong khoảng thời
gian 1,5 năm. Nghiên cứu về mối liên quan giữa nồng độ thuốc lao huyết
tương và tuổi, tác dụng phụ của thuốc lao khi sử dụng rifampicin trong liệu
trình điều trị. Tác giả thu được kết quả khi sử dụng cơng thức điều trị có RMP
thì nồng độ thuốc INH trong huyết tương cao hơn nhóm khơng dùng RMP
(tác giả cho rằng RMP và INH đều bị chuyển hóa ở gan, khi dùng đồng thời
RMP làm giảm độ thanh thải của INH do vậy làm tăng nồng độ INH trong
huyết tương), khi sử dụng công thức điều trị lao có RMP có nhiều tác dụng
khơng mong muốn hơn, đặc biệt ở người cao tuổi (>65 tuổi) và có bệnh kết
hợp, kết quả nồng độ thuốc lao huyết tương đo ở thời điểm 4 h sau uống thuốc
lao: RMP=5,1±3,7 g/ml; INH=2,1±1,5g/ml; PZA=43,7±22,2g/ml.
Kimerling và cộng sự (1998) [44] thuộc khoa Y, trường Đại học
Alabama tại Birmingham đã định lượng nồng độ RMP, INH, sau 2h uống
thuốc ở 22 bệnh nhân lao/ HIV (-) có các tiêu chuẩn: đáp ứng điều trị kém
(sau 12 tuần điều trị kết quả ni cấy tìm vi khuẩn lao cịn dương tính), điều
trị thất bại hoặc tái phát. KÕt quả định lượng cho thấy 15 trong 22 bệnh
(68%) nồng độ INH thấp hơn phạm vi điều trị, 14 trong sè 22 bệnh nhân

(64%) nồng độ RMP thấp hơn phạm vi điều trị.
Tại Australia, Ray và cộng sự (2003) [67] đã tiến hành định lượng nồng
độ RMP và INH huyết tương ở thời điểm 2h sau khi uống cho 84 bệnh nhân
lao đang điều trị tại bang New South Wales cho thấy: nồng độ RMP trung
bình của cả nhóm nghiên cứu là 10,6 g/ml, 46% số bệnh nhân có nồng độ


25

<6 g/ml và có 3 bệnh nhân có nồng độ RMP huyết tương vượt quá phạm vi
điều trị (>24 g/ml). Đối với INH, trong sè 83 bệnh nhân được đo nồng độ
INH, chỉ có 11% bệnh nhân có nồng độ đạt trong phạm vi điều trị, 48% bệnh
nhân có nồng độ thấp hơn phạm vi điều trị, trong khi 29% bệnh nhân có nồng
độ vượt quá phạm vi điều trị. Từ kết quả nghiên cứu, tác giả đã đặt vấn đề cần
sử dụng định lượng nồng độ RMP, INH huyết tương để hiệu chỉnh liều điều
trị cho bệnh nhân lao.
Nghiên cứu của Van Crevel và cộng sự (2002) [74] trên 62 bệnh nhân
lao Indonesia cho kết quả: 60 bệnh nhân (97%) có nồng độ RMP huyết tương
ở thời điểm 2h <8 g/ml và 70 % bệnh nhân có nồng độ <4 g/ml. Dựa
trên kết quả nồng độ RMP huyết tương ở bệnh nhân lao, tác giả đã đề cập đến
vấn đề đánh giá sinh khả dụng của RMP trong chế phẩm thuốc chống lao
bệnh nhân lao đang sử dụng.
Nồng độ RMP trong huyết tương khảo sát ở 91 bệnh nhân lao phổi có
HIV(+) tại Botswana, nghiên cứu của Tappero và cộng sự (2005) [71] cho
thấy: 78% bệnh nhân có nồng độ <8 g/ml, 23% bệnh nhân có nồng độ
RMP huyết tương <4 g/ml. Các nghiên cứu khác về nồng độ thuốc lao
trong huyết tương bệnh nhân lao/HIV (+) cho thấy phần lớn nồng độ C max của
RMP trong huyết tương thấp hơn phạm vi điều trị.
SW Um và cộng sự (2007) [72] nghiên cứu về nồng độ của thuốc lao
trong huyết tương vào thời điểm 2 h sau uống thuốc theo phương pháp sắc ký

láng hiệu năng cao. Ở 69 bệnh nhân lao tại Hàn Quốc cho thấy nồng độ thuốc
lao huyết tương thấp là phổ biến, chưa xác định liên quan giữa nồng độ thuốc
lao trong huyết tương thấp và diễn biến lâm sàng, lựa chọn được liều điều trị
hữu hiệu (đặc biệt đối với các ca lâm sàng đáp ứng điều trị kém) tốt hơn là
dùng liều chuẩn theo khuyến cáo.