Nghiên cứu nồng độ folate huyết thanh ở phụ nữ mang thai 3 tháng đầu

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
---------------------

HUỲNH TRUNG TÂM

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ FOLATE HUYẾT THANH
Ở PHỤ NỮ MANG THAI 3 THÁNG ĐẦU

LUẬN VĂN THẠC SĨ KỸ THUẬT XÉT NGHIỆM Y HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2020

.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
---------------------

HUỲNH TRUNG TÂM

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ FOLATE HUYẾT THANH
Ở PHỤ NỮ MANG THAI 3 THÁNG ĐẦU

Ngành: Kỹ thuật xét nghiệm y học
Mã số: 8720601
LUẬN VĂN THẠC SĨ KỸ THUẬT XÉT NGHIỆM Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
GS.TS. TRẦN THIỆN TRUNG
PGS.TS. HÀ THỊ ANH

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2020

.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng chúng tơi. Các
số liệu là hồn tồn trung thực và chưa từng được cơng bố trong bất kỳ cơng
trình nghiên cứu nào khác.

Tác giả

Huỳnh Trung Tâm

.

i.

MỤC LỤC
Trang
LỜI CAM ĐOAN ............................................................................................. i
MỤC LỤC ........................................................................................................ ii
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ........................................................... iv
DANH MỤC BẢNG ........................................................................................ v
DANH MỤC SƠ ĐỒ ...................................................................................... vi
DANH MỤC HÌNH ẢNH .............................................................................. vi
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU........................................................ 5
1.1. Khái quát về folate (vitamin B9 hay axit folic) ..................................... 5
1.2. Vai trò của folate .................................................................................... 9
1.3. Sinh lý phụ nữ khi mang thai ............................................................... 18
1.4. Khái quát về vitamin B12 (colabamine) .............................................. 21
1.5. Các chỉ số hồng cầu .............................................................................. 23
1.6. Một số nghiên cứu trong và ngoài nước............................................... 25
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......... 28
2.1. Thiết kế nghiên cứu .............................................................................. 28
2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu........................................................ 28
2.3. Đối tượng nghiên cứu .......................................................................... 28
2.4. Thu thập dữ kiện .................................................................................. 30
2.5. Định nghĩa và liệt kê biến số ................................................................ 32
2.6. Quy trình kỹ thuật ................................................................................ 38
2.7. Phân tích và xử lý số liệu ..................................................................... 50
2.8. Vấn đề y đức trong nghiên cứu ............................................................ 51
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................... 53
3.1. Đặc tính mẫu nghiên cứu ở thai phụ .................................................... 53

3.2. Đặc tính sản phụ khoa ở thai phụ ......................................................... 55
3.3. Đặc tính chăm sóc sức khỏe sinh sản trong thai kỳ lần này ................ 56

.


.

i

3.4. Nồng độ folate, vitamin B12 và các thông số hồng cầu ...................... 57
3.5. Mối liên quan giữa bổ sung axit folic với các đặc tính mẫu ................ 61
3.6. Mối liên quan giữa bổ sung axit folic với đặc tính sản phụ khoa ........ 64
3.7. Mối liên quan giữa mức độ thiếu hụt folate huyết thanh với đặc tính
chăm sóc thai kỳ .......................................................................................... 65
3.8. Mối tương quan giữa folate huyết thanh với các chỉ số hồng cầu và
vitamin B12 ................................................................................................. 66
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................ 68
4.1. Đặc tính mẫu nghiên cứu ở thai phụ .................................................... 68
4.2. Đặc tính về tiền sản khoa ở thai phụ .................................................... 71
4.3. Đặc tính về chăm sóc thai kỳ - bổ sung axit folic ................................ 72
4.4. Tỷ lệ thai phụ thiếu hụt nồng độ folate huyết thanh trong 3 tháng đầu
thai kỳ ......................................................................................................... 73
4.5. Nồng độ Vitamin B12 .......................................................................... 76
4.6. Chỉ số về hồng cầu (RBC, Hb, Hct, MCV, MCH, MCHC) ................ 76
4.7. Mối liên quan giữa yếu tố dân số xã hội và yếu tố tiền sản với tỷ lệ thai
phụ có bổ sung axit folic ............................................................................. 77
4.8. Mối liên quan giữa chăm sóc thai kỳ với nồng độ folate huyết thanh ở
thai phụ ........................................................................................................ 79
4.9. Mối tương quan giữa nồng độ folate huyết thanh với chỉ số hồng cầu 80

4.10. Mối tương quan giữa nồng độ folate huyết thanh vitamin B12 ......... 81
4.11. Mặt mạnh và hạn chế của nghiên cứu ................................................ 82
KẾT LUẬN .................................................................................................... 84
KIẾN NGHỊ ................................................................................................... 85
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Phụ Lục 1: Giấy Đồng Thuận Tham Gia Nghiên Cứu
Phụ Lục 2: Bộ Câu Hỏi
Phụ Lục 3: Danh Sách Đối Tượng Tham Gia Nghiên Cứu
Phụ Lục 4: Hội Đồng Đạo Đức Trong Nghiên Cứu Y Sinh Học

.


v.

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ
THUẬT NGỮ ANH – VIỆT
VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT
DTOTK

Dị tật ống thần kinh

YNTK

Ý nghĩa thống kê

KTC

Khoảng tin cậy

VCDD

Vi chất dinh dưỡng

VIẾT TẮT TIẾNG ANH – VIỆT
DHF

Dihydrofolate

DNA

Deoxyribonucleic Acid (phân tử mang thông tin di truyền)

FIGLU

Formiminoglutamic

HCT

Hematocrite (thể tích khối hồng cầu)

MCH

Mean corpuscular hemoglobin (huyết sắc tố trung bình hồng cầu)

MCHC

Mean corpuscular hemoglobin concentration
(nồng độ huyết sắc tố trung bình hồng cầu)

MCV

Mean corpuscular volume (thể tích trung bình hồng cầu)

PGAn

Polyglutamate

PAG1

Monoglutamat

THF

Tetrahydrofolate

TMP

Thymidylate

WHO

World Health Organization (tổ chức y tế thế giới)

.


.

DANH MỤC BẢNG
Trang
Bảng 2.1. Phân loại nồng độ folate theo WHO............................................... 45
Bảng 3.1. Đặc tính mẫu nghiên cứu ở thai phụ............................................... 53
Bảng 3.2. Đặc tính sản phụ khoa ở thai phụ ................................................... 55
Bảng 3.3. Đặc tính chăm sóc sức khỏe sinh sản trong thai kỳ lần này. .......... 56
Bảng 3.4. Nồng độ folate huyết thanh ............................................................ 57
Bảng 3.5. Nồng độ vitamin B12 ..................................................................... 58
Bảng 3.6. Chỉ số về các thông số hồng cầu..................................................... 58
Bảng 3.7. Mối liên quan giữa bổ sung axit folic với đặc tính mẫu ................. 61
Bảng 3.8. Mối liên quan giữa bổ sung axit folic với đặc tính sản phụ khoa .. 64
Bảng 3.9. Mối liên quan giữa mức độ thiếu hụt nồng độ folate huyết thanh với
đặc tính chăm sóc thai kỳ ................................................................................ 65
Bảng 3.10. Tương quan giữa nồng độ folate huyết thanh với các chỉ số hồng
cầu ................................................................................................................... 66
Bảng 3.11. Tương quan giữa nồng độ folate huyết thanh với nồng độ vitamin
B12 .................................................................................................................. 67

.


.

i

DANH MỤC SƠ ĐỒ
Trang
Sơ đồ 1.1. Tóm tắt q trình hoạt hóa vitamin B9 và B12 trong tế bào ............. 9
Sơ đồ 2.1. Sơ đồ tiến trình nghiên cứu............................................................ 31

DANH MỤC HÌNH ẢNH
Hình 1.1 Cấu trúc phân tử của vitamin B9 ........................................................ 5
Hình 1.2. Dị tật ống thần kinh ......................................................................... 12
Hình 1.3. Cấu trúc phân tử của vitamin B12 .................................................... 21
Hình 2.1. Vị trí lấy máu tĩnh mạch ở nếp gấp khuỷu tay ................................ 39
Hình 2.2. Máy xét nghiệm miễn dịch tự động Cobas 6000 - Roche .............. 41
Hình 2.3. Hóa chất chạy calibration ................................................................ 42
Hình 2.4. Chất kiểm tra chất lượng xét nghiệm folate .................................... 42
Hình 2.5. Hóa chất xét nghiệm định lượng nồng độ folate huyết thanh ......... 43
Hình 2.6. Máy xét nghiệm huyết học Sysmex XE-5000 ................................ 48
Hình 2.7. Mẫu kiểm tra chất lượng xét nghiệm tổng phân tích tế bào máu
ngoại vi. ........................................................................................................... 48

.


.

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Folate hay axit folic hay là hai thuật ngữ thường dùng thay thế lẫn nhau
của dạng vitamin B9, thuộc nhóm vitamin tan trong nước. Thành phần vi chất
dinh dưỡng có trong một số loại thực phẩm mà con người sử dụng. Bổ sung
axit folic đã trở thành một vấn đề thiết yếu ở giai đoạn trước khi mang thai và
trong khi mang thai đặc biệt là 3 tháng đầu của thai kỳ. Tuy nhiên, thiếu hụt
axit folic là một trong những thiếu hụt vitamin phổ biến ở phụ nữ trong độ
tuổi sinh sản và mang thai [10], [76].
Tại Việt Nam và trên thế giới đã có một số đề tài nghiên cứu về thiếu
máu trong thai kỳ có liên quan đến folate [6], [7], [72], [77]. Nhiều nghiên

cứu chứng minh việc ảnh hưởng của thiếu đa vi chất dinh dưỡng, đặc biệt là
một số vi chất quan trọng đóng vai trị chính trong hấp thu, chuyển hóa, tương
tác với sắt như folate, vitamin B12, vitamin A, C, E, riboflavin..trong mối liên
quan với diễn biến bệnh thiếu máu, một hội chứng do nhiều nguyên nhân và
chịu ảnh hưởng từ đời sống kinh tế, yếu tố mơi trường, trình độ văn hóa và
phong tục tập quán [13], [21].
Folate rất cần thiết cho quá trình tạo và tăng trưởng của mọi tế bào. Ở
phụ nữ mang thai, nhu cầu về folate tăng rất nhiều so với lúc bình thường.
Khi mang thai, q trình tạo máu tăng, các mơ tăng trưởng nhanh ở cả mẹ lẫn
thai nhi. Việc thiếu folate ở phụ nữ mang thai tăng nguy cơ khiếm khuyết ống
thần kinh ở thai nhi, gây thiếu máu hồng cầu khổng lồ, nguy cơ sinh non, sinh
con nhẹ cân và nguy cơ sẩy thai. Folate tham gia vào quá trình tổng hợp acid
nucleic, các tế bào máu và tổng hợp mô thần kinh. Dự phòng và điều trị thiếu
máu do thiếu folate là một trong những giải pháp can thiệp y tế cộng đồng cho
các đối tượng phụ nữ tuổi sinh đẻ trên phạm vi toàn cầu [44].
Tại Hội nghị Quốc tế về Dinh dưỡng lần thứ 21, Tổ chức Y tế Thế giới
(WHO) ước tính có hơn 300.000 trẻ sơ sinh trên toàn thế giới sinh ra với dị tật

.


.

2
ống thần kinh mỗi năm. Dị tật ống thần kinh là do sự thất bại của ống thần
kinh, khơng đóng kín giữa ngày 21 đến 28 sau thụ thai [18], góp phần gây sẩy
thai, tử vong và là dị tật bẩm sinh phổ biến thứ hai ở trẻ sơ sinh trên thế giới.
Tỷ lệ trẻ mắc dị tật ống thần kinh chiếm khoảng 10% gánh nặng bệnh tật của
tất cả các dị tật bẩm sinh và 10% trong tổng số tử vong ở trẻ sơ sinh. Trong
đó, có hơn 2,3 triệu trẻ đang được điều trị và 41.000 trẻ tử vong do dị tật ống

thần kinh mỗi năm. Mức sống thấp, hạn chế trong sàng lọc và chẩn đoán
trước sinh, nên thống kê cho thấy tỷ lệ mắc dị tật ống thần kinh ở các nước
đang phát triển cao gấp 4 lần so với các nước đã phát triển. Bên cạnh đó, gánh
nặng bệnh tật do dị tật ống thần kinh về cá nhân, gia đình và xã hội, hay cụ
thể về y tế, kinh tế ở các nước đang phát triển khó khăn hơn rất nhiều ở các
nước đã phát triển. Nguyên nhân gây ra dị tật ống thần kinh không đồng nhất
và đa dạng, gồm di truyền và các yếu tố từ môi trường (tự nhiên, nhân tạo).
Trong số các yếu tố mơi trường được biết, thì thiếu hụt folate được xem là
nguyên nhân phổ biến nhất [31], [66].
Ước tính mỗi năm nước ta, có 500 trẻ có biểu hiện của dị tật ống thần
kinh trong khoảng 1 triệu trẻ được sinh ra. Mặt khác, trong một nghiên cứu tại
Bệnh viện Từ Dũ (2016), dị tật cấu trúc hệ thần kinh gồm dị tật ống thần kinh
chiếm tỷ lệ cao nhất trong tất cả các các loại dị tật bẩm sinh. Mặc dù số liệu
quốc gia về tình trạng thiếu folate ở trẻ em và phụ nữ ở Việt Nam chưa được
công bố, nhưng qua kết quả điều tra tình trạng vi chất dinh dưỡng (2010) tiến
hành trên 19 tỉnh thành, cho thấy tỷ lệ thiếu folate giới hạn ở phụ nữ trong độ
tuổi sinh đẻ ở cộng đồng, có thể làm tăng nguy cơ sinh ra trẻ có dị tật ống
thần kinh [11].
3 tháng đầu của thai kỳ được coi là giai đoạn phát triển quan trọng nhất
của thai nhi. Vào tuần thứ 4 của thai kỳ, hệ thống thần kinh của trẻ bắt đầu
phát triển. Đến tuần thứ 6, não và tủy sống hình thành, song song với quá

.


.

3
trình phát triển tim, hệ tuần hồn và các cơ quan nội tạng khác. Vì vậy, trong
giai đoạn này việc chăm sóc dinh dưỡng cho bà mẹ mang thai là rất quan

trọng[3].
Khoa phụ sản Bệnh viện Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Cơ sở 2 là một trong những nơi chuyên về chăm sóc và quản lý thai kỳ ở khu
vực phía Nam, nơi tiếp nhận và quản lý thai kỳ của các thai phụ đa dạng về
địa lý và kinh tế xã hội khác nhau, chủ yếu gồm thành phố Hồ Chí Minh và
các tỉnh thành lân cận. Xuất phát từ những lý do trên, vì vậy chúng tôi tiến
hành đề tài “nghiên cứu nồng độ folate huyết thanh ở phụ nữ mang thai 3
tháng đầu” với mục tiêu nghiên cứu sau:
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. Khảo sát tỷ lệ thai phụ có bổ sung axit folic (trước mang thai, trong 3
tháng đầu thai kỳ) và các yếu tố liên quan tại Bệnh viện Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh - Cơ sở 2.
2. Khảo sát nồng độ folate huyết thanh và các yếu tố liên quan ở phụ nữ
mang thai ở 3 tháng đầu thai kỳ tại Bệnh viện Đại học Y Dược Thành phố Hồ
Chí Minh - Cơ sở 2.
3. Khảo sát mối tương quan giữa nồng độ folate huyết thanh với các chỉ
số hồng cầu và nồng độ vitamin B12 ở phụ nữ mang thai trong 3 tháng đầu
thai kỳ tại Bệnh viện Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh - Cơ sở 2.

.


.

4
SƠ ĐỒ DÀN Ý NGHIÊN CỨU

.


.

5
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Khái quát về folate (vitamin B9 hay axit folic)
Cơ thể con người luôn cần một lượng nhỏ các vitamin và khoáng chất,
để tồn tại và phát triển bình thường, được gọi tắt là các vi chất dinh dưỡng
(VCDD). Tuy nhiên, phần lớn các VCDD này cơ thể không tự tổng hợp được,
mà cần được cung cấp qua các nguồn thực phẩm khác nhau. Thiếu VCDD rất
khó phát hiện và được coi là “nạn đói tiềm ẩn”, ảnh hưởng đến mọi lứa tuổi.
Trẻ em, phụ nữ trong độ tuổi sinh sản và phụ nữ mang thai là những đối
tượng có nguy cơ cao thiếu VCDD. Hậu quả của thiếu hụt VCDD gây ra là
những ảnh hưởng xấu tới sức khỏe, thể lực, trí tuệ, khả năng sinh sản và lao
động ở người lớn cũng như cản trở sự tăng trưởng và phát triển toàn diện của
trẻ em. Các VCDD thường thiếu như A, D, B1, axit folic, I ốt , sắt, …[15],
[17].
1.1.1. Cấu trúc

Hình 1.1 Cấu trúc phân tử của vitamin B9 [10].
Vitamin B9 thường được gọi là folate hay axit folic, thường tồn tại
trong tự nhiên dưới dạng phức hợp hợp có tên khoa học là Pteroyl-Glutamic
Acid (PGA) [10].

.


.

6

1.1.2. Khái niệm

Axit folic là một chất dinh dưỡng trong phức hợp vitamin B9, mà cơ thể
cần một lượng nhỏ để hoạt động và duy trì sức khỏe, thuật ngữ chung cho các
axit pteroyglutamic và các liên hợp acid oligoglutamic của chúng. Là một
chất tan được trong nước, có liên quan đến phản ứng chuyển hóa cacbon trong
q trình chuyển hóa axit amin, tổng hợp purine và pyrimidine, rất cần thiết
cho sản sinh máu và sản sinh hồng cầu [20], [41].
Folate là một vitamin B9, tan được trong nước và có sẵn ở các loại thực
phẩm trong tự nhiên. Trong khi đó, axit folic là dạng tổng hợp của folate, nó
được thêm vào một số loại thực phẩm tổng hợp, cụ thể là viên thuốc dạng đơn
hay phối hợp cùng nhiều vitamin khác, dễ hấp thụ hơn so với dạng tự nhiên
có trong các nguồn thực phẩm tự nhiên [49].
1.1.3. Quá trình vận chuyển
Axit folic là vi chất di dưỡng rất cần thiết cho quá trình sinh trưởng và
phát triển của con người, nhưng chỉ có các vi khuẩn, nấm men và thực vật bậc
cao mới có khả năng tổng hợp được. Thành phần cấu tạo axit folic, gồm các
base pteridine gắn với paraaminobenzoic axit (PABA) và axit glutamic, do đó
cịn được gọi là pteroyl glutamat, tham gia coenzym vận chuyển và sử dụng
nhóm một carbon, chính vì thế mà nó tan được trong nước. Các tế bào cơ thể
khơng có khả năng tổng hợp axit folic, do đó cơ thể được cung cấp axit folic
qua các nguồn thực phẩm tự nhiên và tổng hợp [26], [67].
Folate tự nhiên có ở trong một số loại thực phẩm, có dạng cấu tạo là
các polyglutamate (PGAn). Tại hỗng tràng, PGAn được hấp thu tại đây và sau
đó phân tách thành các monoglutamat (PAG1), theo cơ chế thủy phân chuỗi
mắc xích glutamate bên cạnh, ở bề mặt viền bàn chải hỗng tràng bởi enzym
folate hydrolase [77]. Dạng (PGA1) rất cần thiết cho quá trình vận chuyển

.


.

7

qua màng tế bào. Bên trong tế bào, (PAG1) chuyển thành (PAGn) với 2 lý do:
(1) thúc đẩy phản ứng phụ thuộc folate - các dạng coenzym hoạt động như
polyglutamate; (2) duy trì gradien nồng độ cho sự hấp thu monoglutamate - là
dạng có hoạt tính sinh học và khơng thể khuếch tán trở lại vào máu. Trong
huyết tương, một phần ba folate là độc lập tự do và phần cịn lại ràng buộc
khơng cụ thể với albumin. Sự hấp thu nội bào có thể được trung gian bởi các
thụ thể liên kết folate. Mức folate huyết thanh bình thường được duy trì bằng
folate trong chế độ ăn uống và tuần hoàn trong gan với số lượng 90g mỗi
ngày. [49].
Axit folic ở dạng tổng hợp, được hấp thu trực tiếp vào máu không cần
kênh protein vận chuyển, theo máu tới gan và các tế bào khác trong cơ thể.
Gan là nơi dự trữ hơn 50% lượng axit folic trong cơ thể. Axit folic hấp thu
vào tế bào thông qua gắn kết với thụ thể của axit folic. Melagin là thụ thể nội
bào, giúp hấp thu các protein khác nhau, bao gồm transcobalanin làm trung
gian giúp hấp thụ axit folic. Axit folic bị thải nhiều qua mật, song phần lớn
được tái hấp thu. Axit folic được thải qua nước tiểu, nhưng số lượng rất ít.
Axit folic được tìm thấy trong phân, nhưng không phải do cơ thể thải ra từ
vốn axit folic của cơ thể mà do vi khuẩn tại đại tràng tổng hợp [65], [67].
1.1.4. Nguồn cung cấp và quá trình hấp thu
Folate có nhiều trong các loại đậu, nhất là đậu đen, đậu đỏ, trái bơ, các
loại rau có màu xanh đậm như bông cải xanh, măng tây xanh, rau bó
xơi…[10]
Folate trong thức ăn là chất khơng ổn định, do đó dễ bị mất đi trong q
trình chế biến thực phẩm. Đặc biệt ở nhiệt độ cao, đun nấu quá lâu, làm giảm
hoạt tính của folate từ 50% - 90% và hơn 70% folate trong các loại hạt và ngũ
cốc khi bị nghiền hay nướng. Các vitamin B1, B2 làm tăng sự phân giải axit

.


.

8
folic. Vì vậy, khơng nên dùng phối hợp các vitamin này với axit folic. Ngược
lại, axit folic bền vững trong phức hợp vitamin B3, B6, B12 [64], [65].
Folate trong thực phẩm không ở dạng tự do, mà thường kết hợp với một
chuỗi polyglutamate thành phức hợp polyglutamate-folate (polyglutamate
form). Chuỗi polyglutamate được tạo thành do sự kết hợp của các amino acid
có tên là glutamate. Khi phức hợp polyglutamate-folate vào đến ruột non, các
men tiêu chất đạm sẽ thủy phân để cắt chuỗi polyglutamate thành các amino
acid glutamate tự do, còn lại một phân tử glutamate gắn trực tiếp với folate
(monoglutamate form) được hấp thu vào tế bào niêm mạc ruột. Nói một cách
khác, folate tồn tại trong thực phẩm dưới dạng phức hợp polyglutamate-folate
nhưng được hấp thu dưới dạng kết hợp monoglutamate-folate. Trong tế bào
niêm mạc ruột, monoglutamate-folate được gắn thêm một gốc men (CH3)
trước khi đi vào hệ thống tuần hoàn rồi được đưa đến gan và các tế bào khác
trong cơ thể và dự trữ ở đó dưới dạng phức hợp monoglutamate-folate-CH3
như một tiền chất không hoạt động của folate. Để hoạt hóa folate thành dạng
hoạt động, cần có sự hiện diện của một coenzym để cắt đứt gốc methyl khỏi
phức hợp monoglutamate-folate-CH3. Coenzym này hoạt động với sự hiện
diện của vitamin B12, ngược lại với folate, vitamin B12 ở dạng tiền chất thiếu
một gốc methyl trong thành phần, vì vậy khi cắt đứt gốc methyl khỏi phức
hợp monoglutamate-folate-CH3 để hoạt hóa folate, vitamin B12 đồng thời
cũng sẽ được hoạt hóa do gắn kết với gốc methyl vừa được giải phóng từ
phức hợp tiền chất của folate trong tế bào [10], [72], [75].
Folate trong cơ thể sau khi sử dụng sẽ được thải qua đường mật và
được tái hấp thu ở ruột. Vì vậy, các trường hợp tổn thương ở ruột sẽ làm hao

hụt nhanh chóng lượng folate dự trữ trong cơ thể [10].

.


.

9

Vit.B9

CH3 +

Vit.B12

Vit.B9

+ H3C

Vit.B12

Dạng hoạt động
Dạng tiền chất
Sơ đồ 1.1. Tóm tắt q trình hoạt hóa vitamin B9 và vitamin B12 trong tế bào
1.2.

Vai trò của folate

1.2.1. Sinh tổng hợp ADN
Axit folic hay folate trong thực phẩm, sau khi vào cơ thể có vai trị như

một coenzym trong q trình trao đổi chất với nucleotide và các amino axit,
cần thiết cho quá trình hình thành các thymidylate (TMP) để tổng hợp ADN.
Vì vậy, nếu thiếu axit folic tế bào khơng thể phân chia, khi tế bào phân chia
càng nhiều thì nhu cầu về cung cấp folate càng tăng lên. Do đó, trong quá
trình hình thành và phát triển thai nhi, số lượng tế bào tăng lên làm tăng nhu
cầu axit folic/folate [2].
Dihydrofolate (DHF) được chuyển thành Tetrahydrofolate (THF), dưới
cơ chế tác động của enzym Dihydrofolate redutase. Sau đó, THF sẽ tiếp tục
chuyển hóa thành 10 - formyl - THF (một cơ chất của enzym formyl
tranferase), có vai trị quan trọng trong quá trình sinh tổng hợp nhân purin thành phần cấu tạo của các acid nucleic (ADN và ARN). Tiếp đến, 10 formyl - THF được chuyển sang dạng trung gian 5,10 - methenyl – THF,
được coi là cơ chất trung gian, có thể đồng thời nhận và cho nhóm methenyl
(- CH=), sẽ tiếp tục chuyển hóa thành 5,10 - methenylene - THF. Mặt khác,
THF cũng có thể chuyển trực tiếp thành 5,10- methenyl – THF, trong phản
ứng chuyển amino acid serine thành glycine, dưới tác động của enzym Serine
Hydroxymethyltransferase (SHMT) và coenzym pyridoxal - 5- phospate (PLP
- dạng hoạt tính của Vitamin B6 ), đóng vai trị như một deoxynucleoside
tham gia vào quá trình hình thành cấu trúc của ADN [2], [18].

.


.

10
Tóm lại, axit folic có vai trị sinh học cơ bản trong sự sinh trưởng và
phát triển của tế bào, thông qua sự tổng hợp nhân purin và thymin của ADN,
đặc biệt quan trọng trong giai đoạn phân chia và phát triển nhanh tế bào mới
như ở trẻ sơ sinh và phụ nữ mang thai. Nồng độ folate thấp trong máu làm
tăng homocystein huyết tương, nguyên nhân cho các bất thường trong tổng
hợp và sửa chữa ADN [2], [18].

1.2.2. Phòng ngừa dị tật bẩm sinh và di tật ống thần kinh
Đặc điểm giai đoạn phát triển phôi thai ở trẻ
Cơ thể trẻ có những đặc điểm riêng về cấu tạo và sinh lý. Từ lúc thụ
thai đến tuổi trưởng thành, cơ thể trẻ phải trải qua hai giai đoạn gồm tăng
trưởng và trưởng thành. Hai giai đoạn này bao gồm 6 thời kỳ của trẻ: bào thai,
sơ sinh, nhũ nhi, răng sữa, thiếu niên và dậy thì. Trong thời kỳ bào thai, giai
đoạn phát triển phơi được tính khoảng từ lúc thụ thai đến 3 tháng đầu thai kỳ
dành cho sự tượng hình và biệt hóa các bộ phận. Mỗi bộ phận được tượng
hình theo quy định cụ thể về thời gian, nếu đúng lúc khơng tượng hình thì mãi
mãi sau này không thể tượng bù. Trong giai đoạn này, các tế bào cơ thể phát
triển về số lượng nhiều hơn khối lượng và 100% các bộ phận phải được tượng
hình để tạo ra cơ thể con người hồn chỉnh thật sự [11].
Dị tật bẩm sinh
Dị tật bẩm sinh là tất cả những bất thường ở mức độ cơ thể, tế bào hoặc
phân tử, có thể biểu hiện ngay khi mới sinh hay ở giai đoạn muộn hơn, nhưng
có nguyên nhân từ trước khi sinh. Dị tật bẩm sinh có thể biểu hiện ở 2 dạng
chủ yếu như: (1) Bất thường hình thái bẩm sinh (Là những bất thường có thể
quan sát được, ta còn gọi là “dị dạng bẩm sinh”) và (2) Bệnh di truyền (Là
những bất thường về chức năng do rối loạn vật chất di truyền, có nguyên nhân

.


.

11
từ trước khi sinh, biểu hiện của bệnh di truyền có thể có hay khơng có dị dạng
kèm theo) [11], [17], [28].
Dị tật ống thần kinh
Ống thần kinh là cấu trúc hình thành trong thời kỳ phơi thai, tiền đề cho

sự phát triển của hệ thống thần kinh sau này. Ban đầu, hệ thống thần kinh đơn
giản chỉ là 1 tấm thần kinh, nhưng sau đó phát triển mạnh mẽ dày lên vào
khoảng đầu tuần thứ ba trong giai đoạn phôi thai. Đến cuối tuần thứ ba, tấm
thần kinh lõm xuống phía trung bì ở đường giữa, để tạo thành một rãnh hay
máng gọi là “rãnh thần kinh” hay “máng thần kinh”. Mào thần kinh hình
thành từ sự tăng sinh và di chuyển sang hai bên, của các tế bào hai bên rãnh
thần kinh. Hai bờ rãnh tiến lại gần và hòa nhập vào nhau, tạo thành ống thần
kinh nhưng hở hai đầu. Hai lỗ hở này sẽ đóng kín vào khoảng ngày thứ 25 và
28 tương ứng. Do tấm thần kinh ở phía đầu rộng, nên khi lỗ thần kinh trước
đóng kín sẽ tạo thành túi não, sau đó tiếp tục biệt hóa và thành não bộ về sau.
Phía đi hẹp hơn, nên sau khi đóng kín sẽ tạo thành một ống hình trụ, gọi là
ống tủy và là nguồn gốc của tủy sống sau này. Vì vậy, nếu q trình này
khơng xảy ra đúng, thì ống thần kinh khơng đóng lại hồn tồn giữa tuần thứ
ba và tuần thứ tư, sẽ gây ra các biểu hiện của dị tật ống thần kinh [11], [17],
[28].
Folate/Axit folic cần thiết cho quá trình phân chia tế bào và tổng hợp
axit nucleic, dẫn đến huy động tế bào cho việc đóng hồn chỉnh ống thần
kinh. DTOTK là dị tật bất thường hình thái bẩm sinh của não và tủy sống, có
thể gây sẩy thai hay tử vong ở thai nhi, hoặc tổn thương vĩnh viễn cho hệ thần
kinh sau này. Trong nghiên cứu của Trần Thị Thúy Phượng (2016) [11] “Tỷ
lệ thai nhi bị dị tật bẩm sinh chấm dứt thai kỳ ở giai đoạn muộn và các yếu tố
liên quan tại Bệnh Viện Từ Dũ” cho thấy, tỷ lệ dị tật bẩm sinh ở dạng bất

.


.

12
thường cấu trúc phổ biến nhất với 55,1%. Trong đó, bất thường cấu trúc về hệ

thần kinh chiếm tỷ lệ cao nhất với 22,2%. Cụ thể, có 27,3% tỷ lệ thai kỳ bị
chấm dứt với các biểu hiện của dị tật ống thần kinh (vô sọ, lồi não, não úng
thủy, nhẫn não, giãn não thất, não thất duy nhất, nứt đốt sống, thoát vị não
vùng chẩm, Dandy – Walker) ở cả 2 giai đoạn sớm (≤ 22 tuần) và muộn (> 22
tuần) trong thai kỳ [11], [17], [28].

Hình 1.2. Dị tật ống thần kinh [6]
Mối liên quan giữa bổ sung axit folic với dị tật ống thần kinh
Mặc dù cơ chế chính xác của phịng ngừa dị tật ống thần kinh bởi axit
folic vẫn chưa được biết rõ, nhưng bằng chứng về vai trị của nó trong phịng
ngừa dị tật ống thần kinh đến từ nhiều nguồn khác nhau. Bằng chứng về dịch
tễ học rất mạnh mẽ từ các quần thể khác nhau, được sử dụng với các thiết kế
nghiên cứu khác nhau, cũng chỉ ra rằng nguy cơ dị tật ống thần kinh tăng lên
khi thiếu hụt axit folic trong giai đoạn 3 tháng đầu thai kỳ (trước 14 tuần
mang thai). Cụ thể, trong nghiên cứu tại Hội đồng nghiên cứu ở Bắc Carolina,
axit folic có thể phịng ngừa dị tật ống thần kinh ở thai kỳ với 70% khi bổ
sung trước mang thai và 72% khi bổ sung vào khoảng thời gian thụ thai 12

.


.

13
tuần từ ngày kinh cuối, trong thử nghiệm phòng ngừa mù đơi ngẫu nhiên có
nhóm chứng của Hội đồng nghiên cứu Y khoa [70]. Tỷ lệ bổ sung axit folic
thấp trước giai đoạn bắt đầu 3 tháng giữa thai kỳ và mối liên quan với tỷ lệ dị
tật ống thần kinh cao trong nghiên cứu bệnh chứng của tác giả Al Rakaf và
cộng sự (2015) [24] tại Saudi Arabia.. Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng bởi bổ
sung axit folic có thể được bắt đầu từ sau 3 tháng đầu thai kỳ ở một nhóm nhỏ

trong những phụ nữ mang thai, liều lượng bổ sung cao hơn so với khuyến
nghị thông thường và sự phân chia ngẫu nhiên có thể chưa khả thi. Giảm 1,64
lần số chênh sứt mơi có hoặc khơng có hở hàm ếch (OR = 0,61 và KTC 95%
[0,39 - 0,96]) ở thai phụ có bổ sung axit folic (≥400µg) trước giai đoạn bắt
đầu 3 tháng giữa thai kỳ, sau khi đã hiệu chỉnh các biến số gây nhiễu (uống đa
vitamin, hút thuốc lá, uống rượu, sử dụng ma túy và các yếu tố nguy cơ gây
nhiễu khác). Số chênh thấp nhất về giảm sứt mơi có mối liên quan với việc
kết hợp cả 3 yếu tố gồm uống axit folic, chế độ ăn có folate và uống vitamin
tổng hợp (OR = 0,36 và KTC 95% [0,17 - 0,77]), nhưng chưa tìm thấy mối
liên quan giữa bổ sung axit folic và phòng ngừa hở hàm ếch độc lập của Allen
J Wilcox và cộng sự (2007) [74] với thiết kế nghiên cứu bệnh chứng.
Thống kê từ hệ thống theo dõi dị tật bẩm sinh của Trung tâm kiểm soát
và Phòng ngừa bệnh tật Hoa Kỳ – CDC (2015), cho thấy bổ sung hàm lượng
axit folic bắt buộc vào trong các sản phẩm ngũ cốc và thuốc theo khuyến nghị
từ năm 1998 ở những phụ nữ có khả năng mang thai, đã giúp khoảng 1.300
trẻ em ở Mỹ sinh ra mỗi năm khơng có biểu hiện của dị tật ống thần kinh
cũng như giảm 35% tỷ lệ sinh trẻ có dị tật ống thần kinh. Hiệu quả về mối
liên quan giữa chương trình tăng cường axit folic vào thực phẩm và giảm tỷ lệ
dị tật ống thần kinh được nghiên cứu ở các quần thể dịch tễ học khác nhau.
Giảm 56% tỷ lệ dị tật ống thần kinh ở Anh và Xứ Wales, trong 7 năm thực
hiện chương trình bổ sung axit folic bắt buộc vào thực phẩm, trong nghiên

.


.

14

cứu của tác giả Morrris JK và cộng sự (1999) [56]. Kết quả trong một nghiên

cứu hồi cứu dựa trên dân số tại Brazil, cho thấy giai đoạn trước năm 2004 khi
chưa tăng cường axit folic vào thực phẩm, tỷ lệ dị tật ống thần kinh chung là
0,79/1.000; ở thai chết lưu 17,74/1.000 và trẻ còn sống 0,57/1.000 và tỷ lệ này
giảm xuống lần lượt sau khi thực hiện chương trình lần lượt 0,55/1.000;
11,7/1.000; 0,44/1.000. Tỷ lệ dị tật ống thần kinh ở miền Bắc Trung Quốc là
một trong những tỷ lệ cao nhất trên Thế giới. Theo dữ liệu của hệ thống giám
sát dị tật bẩm sinh dựa trên dân số, tỷ lệ dị tật ống thần kinh trong giai đoạn
2000 - 2004 rất cao nhưng bắt đầu giảm liên tục sau đó, từ 120/10.000 (2004)
xuống mức 78,8/10.000 (2009) và thấp nhất 31,5/10.000 (2014). Giảm 60% dị
tật ống thần kinh sau 5 năm (2009-2014) thực hiện chương trình bổ sung axit
folic vào thực phẩm, theo Jufen Liu và cộng sự [50]. Các nước đang áp dụng
chương trình bổ sung axit folic vào bột mỳ, thường báo cáo tỷ lệ trẻ có dị tật
ống thần kinh thấp và ước tính dưới 10/10.000 ca sinh điển hình như tại Hoa
Kỳ. Củng cố nguồn cung cấp thực phẩm ngũ cốc với axit folic đã tạo ra sự
suy giảm một phần ba trong dị tật ống thần kinh mỗi năm, với tổng mức tiết
kiệm chi phí được tính tốn khoảng 400 triệu đơ la hàng năm[32].
1.2.3. Phòng ngừa thiếu máu nguyên hồng cầu to
Quá trình tổng hợp ADN và phân chia tế bào ảnh hưởng đáng kể đến sự
tái tạo tế bào, đặc biệt là sự tái tạo nhanh tại tủy xương. Thiếu axit folic,
nucleoprotein khơng được hình thành để tạo các sản phẩm ADN cho quá trình
hình thành hồng cầu. Khi cơ thể khơng có sự hiện diện của nucleoprotein, tế
bào sẽ hình thành nhân to ở tại giữa nhân và nguyên sinh chất khơng đồng bộ.
Do đó, tạo ra các tế bào lớn khác thường, đặc biệt tạo ra các tế bào hồng cầu
lớn trong máu - nguyên hồng cầu to, gây thiếu hồng cầu bình thường và được
gọi là bệnh lý thiếu máu hồng cầu to. Thiếu máu hồng cầu to có dạng tế bào
khổng lồ (megaloblastic) hay khơng khổng lồ (nonmegaloblastic). Thiếu máu

.

.

15
được coi là biểu hiện nhanh và sớm nhất đối cơ thể khi thiếu axit folic,
nguyên nhân là do các tế bào máu có tốc độ tổng hợp và thối hóa khá nhanh,
ảnh hưởng đến sự tạo hồng cầu sau đó. Nguyên nhân của việc thiếu máu hồng
cầu to được tìm thấy trong bệnh thiếu máu ác tính, thiếu vitamin B12, thiếu
axit folic [18],...Nhưng nguyên nhân chủ yếu được tìm thấy chủ yếu trong thai
kỳ ở phụ nữ mang thai là thiếu axit folic. Tình trạng thiếu máu hồng cầu to ở
thai phụ trong 3 tháng giữa và 3 tháng cuối thai kỳ, có liên quan đến sự
chuyển hóa folate được tác giả Trần Thị Thúy Phượng [11] giả thuyết rằng sự
thiếu hụt folate tương đối từ bất thường chuyển hóa hay tuyệt đối do cung cấp
thiếu axit folic/folate ngay trước khi mang thai hay vài tuần đầu tiên khi bắt
đầu có thai.
1.2.4. Phịng ngừa các biến chứng thai kỳ ở bà mẹ và trẻ
Bên cạnh việc giảm nguy cơ trong phòng ngừa dị tật ống thần kinh, axit
folic còn được tìm thấy trong phịng ngừa các biến chứng thai kỳ như: sinh
non, sẩy thai, tiền sản giật, hạn chế tăng trưởng bào thai. Sự chuyển hóa của
histidine, axit glutamic bị ức chế ở thai phụ thiếu folate (tương đối hay tuyệt
đối), làm tăng sự bài tiết formiminoglutamic (FIGLU) qua nước tiểu và có
mối liên quan với tăng nguy cơ nhau bong non – sẩy thai tự nhiên [74]. Phụ
nữ có lượng folate trung bình (folate từ ăn và uống) hàng ngày thấp < 240
µg/ngày có liên quan với tăng nguy cơ sinh non và trẻ nhẹ cân gấp 2 lần.
Tăng một đơn vị nồng độ folate huyết thanh, giúp giảm 1,6% nguy cơ sinh
non và giảm 1,5% nguy cơ nhẹ cân. Nghiên cứu đã loại trừ các yếu tố gây
nhiễu ở mẹ với kết cuộc sinh non và nhẹ cân ở trẻ như: Lupus, tăng huyết áp,
đái tháo đường type II, rối loạn co giật và tâm thần, sử dụng rượu hoặc ma
túy. Điều trị kết hợp giữa axit folic cùng vitamin B6 ở thai phụ có tiền căn
tiền sản giật, mang thai chậm tăng trưởng trong hiệu quả về giảm nguy cơ tiền
sản giật, nhẹ cân và sinh non. Cụ thể, ghi nhận tiền sản giật giảm từ 78,6%

.


.

16
còn 50% (14 phụ nữ mang thai được nhận vitamin và aspirin có 7 thai kỳ mắc
tiền sản giật); cân nặng trẻ sơ sinh tăng (1088 ± 570 → 2867 ± 648 gram) và
thời gian mang thai tăng (29,5 ± 3,7 → 36,7 ± 2,2 tuần) [74]. Thời gian bổ
sung folate càng lâu khoảng từ trên 1 năm trước khi mang thai thì giảm nguy
cơ sinh non càng lớn và ngược lại nếu bé hơn 1 năm trước khi thụ thai thì
khơng có mối liên quan với giảm nguy cơ sinh non. Giảm 69% nguy cơ sinh
non ở tuần 20 - 28 (HR = 0,31 với KTC 95% [0,11 - 0,9]); 47% ở tuần 28 - 32
(HR = 0,53 với KTC 95% [0,28 - 0,99]); nhưng chưa tìm thấy mối liên quan
sau tuần 32. Nghiên cứu cũng hiệu chỉnh các yếu tố nguy cơ gây nhiễu kết
cục sinh non ở trẻ như tuổi mẹ, BMI, giáo dục, tình trạng hơn nhân, hút thuốc
lá, số con đã có, tiền sử sinh non. Bổ sung axit folic với liều ngẫu nhiên (2,5
hoặc 1,0 mg) trước giai đoạn bắt đầu ba tháng giữa thai kỳ giảm nguy cơ trẻ
sinh ra có biểu hiện sinh non và nhẹ cân. Tăng cường bổ sung axit folic bắt
buộc trong thực phẩm tại 14 khu vực địa lý ở Canada trong hiệu quả phòng
ngừa các biểu hiện dị tật ở tim như: giảm nguy cơ với các khuyết tật tim
chung (RR = 0,73 với KTC 95% [0,62 - 0,85]; hẹp động mạch chủ (RR = 0,77
với KTC 95% [0,61-0,96]); khuyết tật thông liên thất (RR = 0,85 với KTC
95% [0,75-0,96]) và thông liên nhĩ (RR = 0,82 với KTC 95% [0,69 - 0,95])
nhưng chưa tìm thấy mối liên quan với hệ tim mạch và tuần hoàn khác
(RR=0,98 với KTC 95% [0,89 - 1,11]) và các khuyết tật nặng ở tim (RR =
0,81 với KTC 95% [0,65 - 1,03]) theo một nghiên cứu đoàn hệ dựa trên dân
số của tác giả Dessie MA và cộng sự [37]. Nghiên cứu cũng đã kiểm soát các
yếu tố nguy cơ gây nhiễu kết quả nghiên cứu như: tuổi mẹ, tiền sản giật, sinh

nhiều con, sẩy thai, đái tháo đường thai kỳ và sẩy thai.

.


.

17
1.2.5. Phịng ngừa bệnh khơng lây: Tim mạch, ung thư
Bệnh tim mạch
Một nghiên cứu thực hiện với 20702 người có tiền sử tăng huyết áp và
kết quả ghi nhận sau 4 đến 5 năm điều trị cho thấy việc điều trị kết hợp giữa
enalapril và axit folic làm giảm đáng kể nguy cơ như đột quỵ đầu tiên (HR =
0.79 và KTC 95% [0,68 - 0,93]); đột quỵ đầu tiên do thiếu máu cục bộ (HR =
0,76 với KTC 95% [0,64 - 0,91]); các biến cố tổng hợp gồm tử vong do tim
mạch, nhồi máu cơ tim và đột quỵ (HR = 0,8 với KTC 95% [0,69 - 0,92] so
với nhóm chỉ sử dụng enalapril đơn độc ở người lớn từ 45 đến 75 tuổi chưa
có tiền sử đột quỵ hoặc nhồi máu cơ tim, suy tim, mạch vành, bệnh tim bẩm
sinh được tìm thấy trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên mù đôi tại
Giang Tô và An Huy - Trung Quốc [77].
Bệnh ung thư
Folate hay axit folic là vi chất di dưỡng cần thiết cho việc sản xuất và
duy trì các tế bào mới và tổng hợp ADN. Bổ sung thực phẩm chứa folate,
cũng như axit folic giúp ngăn ngừa những sự thay đổi ở ADN và mối liên
quan với ung thư. Các nghiên cứu dịch tễ học và lâm sàng, cho thấy rằng
lượng folate trong tế bào máu tỷ lệ nghịch với nguy cơ ung thư đại trực tràng.
Thời gian và liều lượng bổ sung tối đa theo các khuyến nghị quốc tế được coi
là sự an toàn và hiệu quả ở người. Cụ thể, trong nghiên cứu lâm sàng trên
động vật tìm thấy mối liên quan giữa tiêu thụ lượng folate trong thức ăn cao
nhất và giảm 40% nguy cơ ung thư trực tràng hay trong một nghiên cứu tổng

quan hệ thống ghi nhận được việc bổ sung axit folic hay folate và tác dụng
bảo vệ, giảm nguy cơ ung thư đại trực tràng. Bổ sung axit folic bằng đường
uống với 5mg trong 8 giờ trong suốt 6 tháng ở bệnh nhân bạch sản thanh quản
thì ghi nhận có 12/43 bệnh nhân với các tiền ung thư biến mất và khơng có

.