Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (7.74 MB, 208 trang )
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ VÂN ANH
NGHIÊN CỨU DƯỢC ĐỘNG HỌC LÂM
SÀNG TRONG GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ
TACROLIMUS TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP
THẬN TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 103
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC
HÀ NỘI, NĂM 2023
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ VÂN ANH
NGHIÊN CỨU DƯỢC ĐỘNG HỌC LÂM
SÀNG TRONG GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ
TACROLIMUS TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP
THẬN TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 103
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ- DƯỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ: 62720405
Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Thị Liên Hương
LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Nguyễn Thị Vân Anh, nghiên cứu sinh niên khóa 2017 chuyên ngành Dược lý –
Dược lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội, xin cam đoan:
1. Luận án này do tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS Nguyễn Thị
Liên Hương – Giảng viên cao cấp bộ môn Dược lâm sàng.
2. Luận án này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại
Việt Nam.
3. Các số liệu và thơng tin trong luận án chính xác, khách quan, danh sách bệnh nhân
nghiên cứu đã được xác nhận của cơ sở nghiên cứu.
4. Các kết quả công bố chung đã được cán bộ hướng dẫn và các đồng tác giả cho phép
sử dụng trong luận án.
Nghiên cứu sinh
Nguyễn Thị Vân Anh
LỜI CẢM ƠN
Trước tiên, tơi xin bày tỏ lịng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến người thầy đã hướng
dẫn tơi hồn thành luận án này: PGS.TS. Nguyễn Thị Liên Hương – Giảng viên cao cấp
khoa Dược lý - Dược lâm sàng, Trường đại học Dược Hà Nội là người đã tận tình hướng dẫn
cả về kiến thức và phương pháp luận, luôn sát sao, động viên tôi trong suốt q trình thực hiện
và hồn thành luận án tốt nghiệp này.
Tơi cũng xin bày tỏ lịng kính trọng và lời cảm ơn tới TS. Lê Bá Hải, Th.S Nguyễn
Hữu Duy – Giảng viên khoa Dược lý – Dược lâm sàng đã giúp đỡ và đóng góp nhiều cơng
sức trong nghiên cứu này của tôi.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành đến các dược sĩ Nguyễn Thị Quỳnh Phương,
Nguyễn Minh Thành, Vũ Dương Anh Minh và Lê Trọng Hiếu nguyên là sinh viên
Trường Đại học Dược Hà Nội đã cùng tôi thực hiện nghiên cứu này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn đến PGS.TS. Lê Việt Thắng – Chủ nhiệm bộ môn Thận
– Lọc máu, PGS.TS Phạm Quốc Toản – Chủ nhiệm khoa Thận – Lọc máu và PGS.TS. Bùi
Văn Mạnh – nguyên Giám đốc Trung tâm Hồi sức – Chống độc và cùng các bác sĩ, điều
dưỡng của khoa Thận – Lọc máu và Trung tâm Hồi sức – Chống độc đã tạo điều kiện tốt nhất
cho tôi trong quá trình lấy mẫu và thu thập số liệu cho đề tài.
Tôi xin gửi lời cảm ơn Khoa Y sinh học và Di truyền, Bộ môn Sinh học và Di truyền y
học – Học viện Quân Y, đặc biệt là T.S. Triệu Tiến Sang cùng kĩ thuật viên Lê Văn Thành
đã luôn hỗ trợ cho tôi trong công tác bảo quản và xác định kiểu gen CYP3A5 của mẫu nghiên
cứu.
Tơi xin cảm ơn Khoa Sinh hóa, Huyết học, bệnh viện Quân Y 103 đã luôn hỗ trợ cho tôi
trong công tác bảo quản và định lượng mẫu nghiên cứu.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn và trân trọng đến các thầy cô chuyên ngành Dược lý
– Dược lâm sàng, đặc biệt là PGS.TS. Phạm Thị Thúy Vân – Phụ trách khoa Dược lý –
Dược lâm sàng, PGSTS. Nguyễn Thùy Dương – Phó trưởng khoa Dược lý – Dược lâm
sàng và PGS.TS Đào Thị Vui – giảng viên cao cấp khoa Dược lý - Dược lâm sàng, trường
Đại học Dược Hà Nội cùng lãnh đạo và đồng nghiệp tại Khoa Dược, Bệnh viện Quân Y 103
đã sẵn sàng giúp đỡ, chia sẻ kiến thức cũng như động viên tôi vượt qua những khó khăn trong
q trình học tập và thực hiện luận văn này.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến bố mẹ, chồng, các con và những
người bạn thân thiết của tôi đã luôn yêu thương, động viên, ủng hộ tơi trong suốt q trình học
tập và trong cuộc sống.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày
tháng
năm 2023
Nghiên cứu sinh
Nguyễn Thị Vân Anh
MỤC LỤC
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN.........................................................................................3
1.1. Tổng quan về ghép thận và tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận
3
1.1.1. Tổng quan về ghép thận và phác đồ ức chế miễn dịch trong ghép thận
3
1.1.2. Tổng
7
1.2. Giám
17
quan
sát
1.2.1. Giám
17
1.2.2. Giám
19
điều
trị
về
thông
qua
sát
sát
điều
tacrolimus
nồng
điều
trị
thông
độ
đáy
trị
qua
nồng
tacrolimus
tacrolimus
độ
đáy
tacrolimus
1.3. Tổng quan về mô hình dược động học quần thể của tacrolimus trên bệnh nhân ghép
thận
người
lớn
23
1.3.1. Giới
23
1.3.2. Cấu
25
thiệu
thành
mơ
của
hình
mơ
dược
hình
dược
động
động
học
học
quần
quần
thể
thể
1.3 3. Tổng quan các phương pháp phát triển mơ hình dược động học quần thể tacrolimus 26
1.3.4. Ứng dụng mơ hình dược động học quần thể vào trong giám sát điều trị tacrolimus
....................................................................................................................................
28
1.4. Tổng quan các nghiên cứu có liên quan đến nội dung của đề tài
29
1.4.1. Tổng quan các nghiên cứu phân tích đặc điểm giám sát nồng độ đáy tacrolimus
29
1.4.2. Tổng quan các nghiên cứu phát triển mơ hình dược động học quần thể của tacrolimus
dựa
vào
sàng
lọc
mơ
hình
phù
hợp
từ
trong
y
văn
32
1.5. Tổng quan về giám sát nồng độ đáy tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện
Quân
Y
103
33
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU............................36
2.1. Mục tiêu 1: Phân tích đặc điểm giám nồng độ đáy của tacrolimus trên bệnh nhân ghép
thận
tại
bệnh
viện
Quân
Y
103
từ
ngày
01/01/2018
đến
31/12/2019
37
2.1.1. Đối
37
tượng
2.1.2. Phương
37
2.1.3. Nội
38
nghiên
pháp
dung
cứu
nghiên
và
chỉ
tiêu
của
cứu
của
nghiên
cứu
mục
tiêu
1
tiêu
1
mục
của
mục
tiêu
1
2.2. Mục tiêu 2: Phát triển mơ hình dược động học quần thể của tacrolimus có tích hợp
yếu tố kiểu gen CYP3A5 và áp dụng trong cá thể hóa liều tacrolimus trên bệnh nhân ghép
thận
tại
bệnh
viện
Qn
Y
103
39
2.2.1. Phát triển mơ hình dược động học quần thể của tacrolimus có tích hợp yếu tố kiểu gen
CYP3A5
trên
bệnh
nhân
ghép
thận
tại
bệnh
viện
Qn
Y
103
39
2.2.2. Áp dụng mơ hình PopPK đã phát triển trong cá thể hóa liều tacrolimus trên bệnh nhân
ghép
thận
tại
bệnh
viện
Quân
Y
103
46
2.3. Một
48
2.3.1. Đánh
48
số
tiêu
giá
chí
nguy
đánh
cơ
giá,
miễn
quy
ước
dịch
trong
nghiên
của
bệnh
cứu
nhân
2.3.2. Phương
49
pháp
2.3.3. Đánh
49
2.3.4. Tiêu
49
phân
tích
giá
chuẩn
2.3.5. Tiêu
50
gen
chức
xác
định
chuẩn
2.3.6. Tiêu
50
kiểu
năng
đái
tháo
xác
chuẩn
định
thận
đường
định
xác
CYP3A5
sau
thải
nhiễm
ghép
ghép
CMV,
BK
2.3.7. Đánh giá biến thiên trong cùng cá thể (IIV) về nồng độ đáy tacrolimus
50
2.3.8. Quy
50
2.3.9. Quy
51
ước
đổi
ước
liều
về
giữa
thời
gian
MMF
duy
trì
2.3.10. Quy ước về thuật ngữ “tiếp cận A Priori”,
51
2.3.11. Quy
51
ước
thuật
2.4. Xử
51
ngữ
về
lý
2.5. Đạo
52
và
MPA
trong
ngưỡng
“tiếp cận Bayesian”
kiểu
gen
CYP3A5
số
đức
trong
liệu
nghiên
cứu
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU....................................................................53
3.1. Kết quả phân tích đặc điểm giám sát nồng độ đáy của tacrolimus trên bệnh nhân ghép
thận
tại
bệnh
viện
Quân
Y
103
từ
ngày
01/01/2018
trong
mẫu
đến
31/12/2019
53
3.1.1. Đặc
53
điểm
bệnh
nhân
nghiên
cứu
3.1.2. Đặc điểm sử dụng phác đồ ức chế miễn dịch duy trì sau ghép thận
55
3.1.3. Đặc điểm giám sát nồng độ đáy tacrolimus trong các giai đoạn sau ghép
58
3.1.4. Hiệu
62
quả
và
an
toàn
3.1.5. Mối liên quan giữa nồng độ đáy và thời gian duy trì nồng độ đáy tacrolimus trong
ngưỡng
với
thải
ghép
cấp
tính
trong
30
ngày
đầu
sau
ghép
an
tồn
66
3.1.6. Mối
69
liên
quan
giữa
nồng
độ
đáy
tacrolimus
với
3.2. Kết quả phát triển mơ hình dược động học quần của tacrolimus có tích hợp yếu tố kiểu
gen CYP3A5 và áp dụng trong cá thể hóa liều tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại
bệnh
viện
Qn
Y
103
70
3.2.1. Kết quả phát triển mơ hình dược động học quần thể của tacrolimus có tích hợp yếu tố
kiểu gen CYP3A5 trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Qn Y 103
70
3.2.2. Kết quả áp dụng mơ hình PopPK đã phát triển trong cá thể hóa liều tacrolimus trên bệnh
nhân
ghép
thận
tại
bệnh
viện
Quân
Y
103
89
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN..........................................................................................98
4.1. Phân tích đặc điểm giám sát nồng độ đáy của tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại
bệnh
viện
Quân
Y
103
từ
ngày
01/01/2018
đến
31/12/2019
98
4.1.1. Đặc
98
điểm
bệnh
nhân
trong
mẫu
nghiên
cứu
4.1.2. Đặc điểm sử dụng phác đồ ức chế miễn dịch duy trì sau ghép thận
98
4.1.3. Đặc điểm giám sát nồng độ đáy tacrolimus trong các giai đoạn sau ghép..................101
4.1.4. Hiệu quả điều trị và an toàn.................................................................................105
4.1.5. Mối liên quan giữa nồng độ đáy và thời gian duy trì nồng độ đáy tacrolimus trong
ngưỡng với thải ghép cấp tính trong 30 ngày đầu sau ghép..............................................108
4.1.6. Mối
110
liên
quan
giữa
nồng
độ
đáy
tacrolimus
với
an
tồn
4.2. Phát triển mơ hình dược động học quần thể của tacrolimus có tích hợp yếu tố kiểu gen
CYP3A5 và áp dụng trong cá thể hóa liều tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh
viện
Qn
Y
103
111
4.2.1. Phát triển mơ hình dược động học quần thể của tacrolimus có tích hợp yếu tố kiểu gen
CYP3A5 trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Qn Y 103.................................................111
4.2.2. Áp dụng mơ hình PopPK đã phát triển trong cá thể hóa liều tacrolimus trên bệnh nhân
ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103..............................................................................121
4.3. Ưu
124
và
nhược
điểm
của
nghiên
cứu
4.3.1. Ưu điểm............................................................................................................ 124
4.3.2. Nhược điểm......................................................................................................125
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ....................................................................................127
TÀI LIỆU THAM KHẢO
DANH MỤC CÁC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN DANH
MỤC CÁC PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC
Phụ lục 1: Danh sách bệnh nhân trong nghiên cứu
Phụ lục 2: Các mẫu phiếu thu thập thông tin bệnh nhân cho mục tiêu 1 Phụ
lục 3: Biên bản đồng ý tham gia nghiên cứu của bệnh nhân
Phụ lục 4: Các mẫu phiếu thu thập thông tin bệnh nhân cho mục tiêu 2
Phụ lục 5: Đặc điểm các nghiên cứu PopPK của tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận người
lớn
Phụ lục 6: Đặc điểm mơ hình PopPK tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận người lớn Phụ lục
7: Bảng thu thập dữ liệu dược động học của bệnh nhân ghép thận
Phụ lục 8: Bảng thu thập thông tin về thời điểm uống thuốc, biện pháp đánh giá tính chính xác
của thơng tin dùng thuốc và mức độ tn thủ của bệnh nhân ngoại trú
Phụ lục 9: Chỉ số Banff của 14 bệnh nhân thải ghép trong 30 ngày đầu sau ghép
Phụ lục 10: Liều và thời gian dùng của các thuốc UCMD khác ở hai nhóm bệnh nhân nhiễm/không nhiễm
virus, mắc/không mắc NODAT
Phụ lục 11: Phê duyệt của Hội đồng Đạo đức trong nghiên cứu y sinh học
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
AAG
𝛼1-acid glycoprotein
ADA
Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ (The American diabetes association)
AIC
Điểm Akaike information criterion
AMR
Thải ghép cấp dịch thể (Acute – mediated rejection)
ATG
Globulin kháng tế bào tuyến ức (Anti thymocyte globulin)
AZA
Azathioprin
AUC
Diện tích dưới đường cong (Area Under the Curve)
BICc
Tiêu chuẩn lựa chọn Bayesian hiệu chỉnh (Corrected Bayesian
information criteria)
BK
Virus BK
BOV
Mức độ dao động theo thời gian trong mỗi cá thể (between-occasion
variability)
BSV
Mức độ dao động giữa các cá thể (between-subject variability)
BVQY
Bệnh viện Quân Y
C0
Nồng độ đáy (Trough concentration)
C0/D
Chỉ số nồng độ đáy/liều (Trough concentration/Dose)
Cmax
Nồng độ đỉnh (Maximum concentration)
CI
Khoảng tin cậy (Confident interval)
CMIA
Xét nghiệm miễn dịch vi tiểu phân hóa phát quang (Chemiluminescent
microparticles)
CMV
Virus Cytomegalo
CL
Độ thanh thải (Clearance)
CNI
Ức chế Calcineurin (Calcineurin inhibitor)
CPIC
Hiệp hội triển khai dược lý di truyền lâm sàng
(Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium)
Crossmatch
Xét nghiệm đọ chéo
cs
Cộng sự
CsA
Cyclosporin A
Css
Nồng độ ở trạng thái ổn định (Steady-state concentration)
CYP
Enzym chuyển hóa (Cytochrom P)
DGF
Chậm hồi phục chức năng thận sau ghép (Delay graft function)
DSA
Kháng thể đặc hiệu người hiến (Donor-specific Antibodies)
eGFR
Mức lọc cầu thận (Estimated Glomerular Filtration Rate)
ESRD
Bệnh thận giai đoạn cuối (End- stage renal disease)
EVE
Everolimus
FDA
Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug
Administration)
GOF
Biểu đồ tương quan giữa nồng độ quan sát – nồng độ dự đoán
(Goodness of fit)
HCT
Hematocrit
HDĐT
Hướng dẫn điều trị
HLA
Kháng nguyên bạch cầu người (Human leukocyte antigen)
IL-2
Interleukin-2
IIV
Dao động trong một cá thể (Intra individual variability)
IV
Đường tĩnh mạch (Intravenous)
IVIG
Immunoglobulin tryền tĩnh mạch (Intravenous immunoglobulin)
KDIGO
Tổ chức cải thiện các kết quả toàn cầu về bệnh thận (Kidney Disease
Improving Global Outcomes)
MAPE
Sai số dự báo tuyệt đối (Mean absolute prediction error)
MHC
Phức hợp hịa hợp mơ chủ yếu (Major Histocompatibility Complex)
MMF
Mycophenolat mofetil
MPA
Mycophenolic acid
MPE
Sai số dự đốn trung bình (Mean prediction error)
m-TOR
Đích của rapamicin (mammalian target of rapamycin)
NF-AT
Yếu tố nhân của tế bào T đã hoạt hóa (Nuclear factor of activated Tcells)
NODAT
Đái tháo đường khởi phát sau ghép (New onset diabetes mellitus after
transplantation)
OFV
Hàm mục tiêu (Objective function value)
PE
Sai số dự đoán tương đối (Realative prediction error)
PEX
Chuyển đổi huyết tương (Plasma exchange)
P-gp
P-glycoprotein
PK/PD
Dược động học/Dược lực học (Pharmacokinetics/Pharmacodynamics)
POD
Số ngày sau ghép (Postoperative day)
PopPK
Dược động học quần thể (Population pharmacokinetics)
PK
Dược động học (Pharmacokinetics)
PRA
Xét nghiệm tiền mẫn cảm trước ghép (Panel reactive antibody)
RSE
Sai số chuẩn tương đối (Relative standard error)
RMSE
Căn bậc 2 của bình phương sai số dự đốn trung bình (Root mean
square error)
RUV
Sai số dự đoán (Residual explained variability)
Tac
Tacrolimus
TCMR
Thải ghép qua trung gian tế bào (T cell-mediated rejection)
TDKMM
Tác dụng không mong muốn
TDM
Giám sát điều trị (Therapeutic drug monitoring)
tlag
Thời gian hấp thu trễ của pha hấp thu
TTR
Thời gian duy trì trong ngưỡng (Time in target range)
TTSP
Thông tin sản phẩm
TWQĐ
Trung ương Quân đội
VSOT
Hội ghép tạng Việt Nam (Vietnam society of Organ Transplanation)
UCMD
Ức chế miễn dịch
DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU
Bảng 1.1. Các thuốc ức chế miễn dịch trong phác đồ duy trì................................................6
Bảng 1.2. Nồng độ tacrolimus khuyến cáo theo đồng thuận Châu Âu 2009........................21
Bảng 1.3. Nồng độ khuyến cáo theo Đồng thuận Châu Âu 2019........................................22
Bảng 3.1. Đặc điểm của bệnh nhân trước ghép................................................................53
Bảng 3.2. Đặc điểm các yếu tố nguy cơ miễn dịch của bệnh nhân......................................54
Bảng 3.3. Phân tầng nguy cơ miễn dịch của bệnh nhân.....................................................55
Bảng 3.4. Liều dùng của tacrolimus trong các giai đoạn sau ghép thận...............................56
Bảng 3.5. Liều dùng của các thuốc khác trong phác đồ UCMD duy trì trong các giai đoạn sau
ghép thận..................................................................................................................... 57
Bảng 3.6. Đặc điểm chuyển đổi phác đồ UCMD duy trì...................................................57
Bảng 3.7. Tần suất định lượng nồng độ đáy tacrolimus trong các giai đoạn sau ghép...........58
Bảng 3.8. Thời gian duy trì C0 trong ngưỡng trong các giai đoạn sau ghép.........................61
Bảng 3.9. Đặc điểm lọc máu sau ghép của bệnh nhân.......................................................63
Bảng 3.10. Đặc điểm biến cố thải ghép trên bệnh nhân.....................................................64
Bảng 3.11. Phân tích hồi quy đa biến mối liên quan giữa thải ghép cấp tính và nồng độ đáy
tacrolimus trung bình trong tháng đầu tiên sau ghép.........................................................67
Bảng 3.12. Phân tích hồi quy đa biến mối liên quan giữa thải ghép cấp tính và TTR trong
tháng đầu tiên sau ghép.................................................................................................69
Bảng 3.13. So sánh tỷ lệ bệnh nhân nhiễm virus giữa hai nhóm nồng độ đáy trong một năm
đầu sau ghép................................................................................................................69
Bảng 3.14. So sánh tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện NODAT giữa hai nhóm nồng độ đáy trong ba
tháng đầu sau ghép.......................................................................................................70
Bảng 3.15. Đặc điểm các yếu tố dự đoán của bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103
................................................................................................................................... 71
Bảng 3.16. Đặc điểm các yếu tố dự đoán trong các mơ hình PopPK được lựa chọn.............73
Bảng 3.17. Đặc điểm phương pháp lấy mẫu và định lượng tacrolimus................................74
Bảng 3.18. Đặc điểm phương pháp xây dựng mơ hình PopPK..........................................75
Bảng 3.19: Kết quả mơ hình PopPK của các nghiên cứu...................................................77
Bảng 3.20. Ước tính lần lượt các thơng số sai số của mơ hình............................................84
Bảng 3.21. So sánh -2LL và AIC giữa các lần hiệu chỉnh thông số sai số của......................85
Bảng 3.22. Đặc điểm các thơng số của mơ hình trước và sau hiệu chỉnh.............................85
Bảng 3.23. Liều khởi đầu đề xuất cho quần thể bệnh nhân ghép thận tại BVQY 103............92
Bảng 3.24. Một số đặc điểm dùng thuốc của 2 bệnh nhân có thải ghép...............................93
Bảng 3.25. Liều khởi đầu và liều hiệu chỉnh theo gợi ý của gói ứng dụng...........................95
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Cơng thức hóa học của tacrolimus......................................................................8
Hình 1.2. Cơ chế tác dụng của tacrolimus (105)..............................................................16
Hình 1.3. Phác đồ ức chế miễn dịch trước ghép tại bệnh viện Quân Y 103..........................34
Hình 2.1. Sơ đồ thiết kế nghiên cứu................................................................................36
Hình 2.2. Sơ đồ lựa chọn bệnh nhân của mục tiêu 1.........................................................38
Hình 2.3. Biểu đồ GOF.................................................................................................43
Hình 2.4. Sơ đồ q trình phát triển mơ hình PopPK được lựa chọn...................................44
Hình 3.1. Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng các thuốc UCMD duy trì trong từng thời điểm..............55
Hình 3.2. Đặc điểm nồng độ đáy Tac trong 30 ngày đầu và sau 30 ngày đầu.......................59
Hình 3.3. Đặc điểm giá trị IIV về nồng độ đáy của tacrolimus trong từng giai đoạn sau ghép59
Hình 3.4. Tỷ lệ bệnh nhân có IIV về nồng độ đáy tacrolimus lớn.......................................60
Hình 3.5. Tỷ lệ bệnh nhân đạt đích trong các tháng sau ghép.............................................61
Hình 3.6. Giá trị eGFR trong tồn bộ thời gian nghiên cứu................................................62
Hình 3.7. Tỷ lệ tích lũy bệnh nhân xuất hiện thải ghép cấp trong một năm đầu tiên sau ghép 65
Hình 3.8. Tỷ lệ tích lũy bệnh nhân nhiễm virus trong một năm đầu tiên..............................65
Hình 3.9. Tỷ lệ tích lũy bệnh nhân mắc NODAT trong một năm đầu tiên sau ghép.............66
Hình 3.10. Đường cong Kaplan-Meier biểu diễn tỷ lệ thải ghép cấp tính theo 3 nhóm nồng độ
đáy tacrolimus trong tháng đầu tiên sau ghép...................................................................67
Hình 3.11. Sự khác biệt về thời gian duy trì trong ngưỡng giữa hai nhóm có/khơng có thải
ghép............................................................................................................................ 68
Hình 3.12. Sơ đồ sàng lọc mơ hình PopPK......................................................................72
Hình 3.13. Sự khác biệt giá trị MPE khi sử dụng tiếp cận A Priori và tiếp cận Bayesian.......80
Hình 3.14. Sự khác biệt giá trị MAPE khi sử dụng tiếp cận A Priori và tiếp cận Bayesian.....80
Hình 3.15. Biểu đồ GOF khi sử dụng tiếp cận A Priori.....................................................81
Hình 3.16. Biều đồ GOF khi sử dụng tiếp cận Bayesian....................................................82
Hình 3.17. So sánh MPE của các mơ hình trước và sau hiệu chỉnh trong tiếp cận A Priori và
Bayesian......................................................................................................................86
Hình 3.18. So sánh MAPE của các mơ hình trước và sau hiệu chỉnh trong tiếp cận A Priori và
Bayesian......................................................................................................................87
Hình 3.19. Biều đồ GOF khi sử dụng tiếp cận A Priori.....................................................88
Hình 3.20. Biều đồ GOF khi sử dụng tiếp cận Bayesian....................................................88
Hình 3.21. Nồng độ tacrolimus mơ phỏng tại trạng thái cân bằng với các chế độ liều khởi đầu
khác nhau....................................................................................................................90
Hình 3.22. Khả năng đạt đích nồng độ đáy tacrolimus ở trạng thái cân bằng với các chế độ
liều khác nhau..............................................................................................................91
Hình 3.23. Nồng độ tacrolimus ước tính theo liều khởi đầu thực tế.....................................93
Hình 3.24. Nồng độ ước tính dựa trên các nồng độ quan sát trước thải ghép........................94
Hình 3.25. Nồng độ ước tính dựa trên liều khởi đầu gợi ý của gói ứng dụng hỗ trợ..............96
Hình 3.26. Nồng độ đáy tacrolimus ước tính sau liều hiệu chỉnh gợi ý................................97
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ghép thận được coi là phương pháp điều trị tối ưu cho bệnh nhân mắc bệnh thận mạn
giai đoạn cuối (1). Góp phần vào thành cơng của ghép thận có sự đóng góp của các thuốc ức
chế miễn dịch (UCMD), trong đó các chất ức chế calcineurin (CNI) bao gồm cyclosporin và
tacrolimus được coi là “xương sống” của phác đồ điều trị. So với cyclosporin (CsA),
tacrolimus (Tac hay FK-506) liều thấp kết hợp với thuốc kháng chuyển hóa mycophenolat và
corticoid được cho là tạo ra kết quả tốt hơn sau ghép thận về mặt chức năng thận, sự sống của
thận ghép và tỷ lệ thải ghép cấp tính (2). Với lý do trên, Tac đã thay thế phần lớn CsA trong
phác đồ ức chế miễn dịch trên bệnh nhân ghép thận và vẫn đang được duy trì cho tới ngày nay
(3). Năm 2021, tại Mỹ có đến hơn 90% bệnh nhân ghép thận mới được điều trị với Tac kết
hợp với mycophenolat mofetil (MMF) hoặc mycophenolic acid (MPA) bao tan trong ruột (4).
Do Tac có khoảng điều trị hẹp và sự thay đổi lớn về dược động học (PK) giữa các cá thể
và trong từng cá thể nên việc giám sát điều trị thuốc (TDM) được thực hiện thường xuyên để
cá thể hóa liều Tac với mục tiêu duy trì hiệu quả và giảm thiểu tác dụng khơng mong muốn
(5). Ở hầu hết các trung tâm ghép tạng thì TDM Tac được tiến hành dựa trên nồng độ đáy
(C0) dựa trên bằng chứng từ về mối liên quan giữa C0 và hiệu quả lâm sàng (6, 7).
Trên thực hành lâm sàng, liều khởi đầu chỉ dựa vào cân nặng thơng thường có thể làm
kéo dài thời gian đạt C0 mục tiêu (8). Điều đó có thể đặt bệnh nhân trước nguy cơ thải ghép
hoặc gặp tác dụng không mong muốn (TDKMM) do nồng độ dưới hoặc trên ngưỡng (11).
Bên cạnh đó, việc hiệu chỉnh liều Tac để đạt C0 mục tiêu cịn gặp khó khăn vì mối liên hệ giữa
liều và nồng độ khơng tuyến tính (9). Ngun nhân chủ yếu là do sự dao động lớn về PK của
Tac bị gây ra bởi nhiều yếu tố, trong đó sự đa hình của gen mã hóa cho enzym chuyển hóa
thuốc CYP3A5. Ảnh hưởng của kiểu gen CYP3A5 tới C0 và khả năng đạt C0 mong muốn
cũng đã được nhận diện trên quần thể bệnh nhân ghép thận người Việt (10-12). Tuy nhiên, tại
Việt Nam chưa có nghiên nào định lượng được mức độ ảnh hưởng của các yếu tố này đến PK
của Tac. Việc lượng hóa các yếu tố ảnh hưởng là cơ sở để tính liều Tac từ đó giúp bệnh nhân
sớm đạt và duy trì C0 trong ngưỡng.
1
Nghiên cứu dược động học quần thể (PopPK) được coi là một cách tiếp cận hiệu quả
trong việc xác định sự dao động PK của Tac trên bệnh nhân và các yếu tố đồng ảnh hưởng có
liên quan đến sự biến thiên này (13). Mơ hình PopPK sử dụng các thông số PK đặc trưng của
quần thể, kết hợp với đặc điểm bệnh nhân để gợi ý liều khởi đầu (tiếp cận A Priori). Tích hợp
với ước lượng Bayesian, mơ hình PopPK cho phép cá thể hóa liều Tac trong quá trình điều trị
cho từng bệnh nhân (tiếp cận Bayesian). Các nghiên cứu gần đây cho thấy liều tính tốn dựa
trên các cơng cụ sử dụng mơ hình PopPK giúp bệnh nhân sớm đạt C0 mục tiêu so với việc chỉ
dựa vào kinh nghiệm của bác sĩ (14, 15).
Bệnh viện Quân Y 103 (BVQY 103) là một trong 3 cơ sở ghép thận lớn của Việt Nam.
Bệnh viện là nơi thực hiện ca ghép thận đầu tiên tại Việt Nam năm 1992. Cho đến nay, bệnh
viện đã thực hiện hơn 1000 ca ghép thận. Tuy nhiên, bệnh viện chưa có hướng dẫn chi tiết về
C0 Tac đích trên bệnh nhân ghép thận. Điều này có thể dẫn đến những khó khăn trong giám
sát và duy trì C0 trong ngưỡng, đặc biệt là trong giai đoạn sớm sau ghép khi mà nồng độ Tac
dao động lớn do những thay đổi đáng kể về sinh lý. Vì vậy đề tài “Nghiên cứu dược động học
lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y
103” được thực hiện với hai mục tiêu sau:
1. Phân tích đặc điểm giám sát nồng độ đáy của tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận
tại bệnh viện Quân Y 103 từ ngày 01/01/2018 đến 31/12/2019.
2. Phát triển mơ hình dược động học quần thể của tacrolimus có tích hợp yếu tố kiểu
gen CYP3A5 và áp dụng trong cá thể hóa liều tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh
viện Quân Y 103.
Mơ hình PopPK Tac được phát triển sẽ là cơ sở để phát triển cơng cụ định liều chính
xác Tac cho từng bệnh nhân với liều ban đầu và liều hiệu chỉnh, giúp hồn thiện quy trình
giám sát điều trị Tac. Đây cũng là cơ sở để dược sĩ lâm sàng hỗ trợ bác sĩ trong thực hành lâm
sàng, hướng tới mục tiêu tối ưu hiệu quả điều trị.
