Khảo sát tình hình sử dụng thuốc ức chế miễn dịch trên bệnh nhân ghép thận tại khoa thận tiết niệu, bệnh viện bạch mai

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI





KHẢO SÁT


–



KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ


HÀ NỘI - 2014


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI





KHẢO SÁT

–


KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:
1. TS. Vũ Đình Hòa
2.
Nơi thực hiện:
1. Bệnh việ
2. Bộ môn Dược lâm sàng

HÀ NỘI-2014
LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, tôi xin chân thành bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới
hai người thầy: PGS.TS. – nguyên trưởng khoa –
ệnh viện – bộ môn Dược Lâm
Sàng trường Đại học Dược Hà Nội đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo, tạo điều kiện
và tận tình giúp đõ tôi hoàn thành khoá luận tốt nghiệp.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo của bộ môn Dược
Lâm Sàng trường Đại học Dược Hà Nội – những người thầy sẵn sàng chia sẻ
những khó khăn, vướng mắc của tôi trong suốt quá trình học tập
.
Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn đến toàn thể , , cán bộ,
công nhân viên -T , phòng Kế hoạch
tổng đã giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi nhất cho tôi
trong suốt quá trình nghiên cứu.
.
Cuối cù không thể hoàn thành nếu thiếu sự động

viên, giúp đỡ của gia đình, bạn bè.
. Lời cảm ơn
đặc biệt và ý nghĩa nhất, tô – sinh
r 23 năm đã qua.

Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 13 tháng 05 năm 2014
Sinh viên





1
N
2
1.1. Ghép thận và điều trị ƯCMD trong ghép thận
2
1.2. Phác đồ cảm ứng – induction therapy
3
1.2.1 Lựa chọn phác đồ cảm ứng: ATG và basiliximab
3
1.2.2 Liều lượng và đường dùng
4
1.2.3 Tác dụng không mong muốn
5
1.2.4 Tương tác thuốc – thuốc, thuốc – thức ăn, nước uống
5
1.3. Phác đồ duy trì – maintenance therapy
6

(calcineurin inhibitors – CNI)
6
1. – antimetabolic agents
12
1.3.3 Corticosteroid
16
1.4. Điều trị thải ghép cấp tính
17
– acute cellular rejection
17
– acute antibody-mediated rejection
18

20

20
2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn
20
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ
20

20
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu
20
2.2.2 Phương pháp xử lý số liệu
23

24

24

25
3.2.1 Phác đồ cảm ứng
25
3.2.2 Phác đồ duy trì
25

29
3.3.1 Chức năng lọc của thận ghép sau ghép thận
29
3.3.2 Theo dõi các thông số huyết học liên quan đến hồng cầu
32
3.3.3 Tăng huyết áp sau ghép thận
34

35
3.4.1 Tiêu chảy
35
3.4.2 Tăng đường huyết khởi phát sau ghép
36
3.4.3 Tăng men gan sau ghép
36
3.4.4 Nhiễm khuẩn
39
3.4.5 Huyết khối sau ghép
39

40
4.1 Bàn luận đặc điểm đối tượng nghiên cứu
40

4.2 Bàn luận kết quả khảo sát phác đồ ức chế miễn dịch
40
4.3 Bàn luận kết quả khảo sát sự hồi phục chức năng thận sau ghép
43
4.4 Bàn luận kết quả khảo sát các biến cố bất lợi ghi nhận sau ghép
44
4.5 Hạn chế của nghiên cứu
46

47
5.1 Kết luận
47
5.2 Đề xuất
48
TÀI LIỆU THAM KHẢO
50


aAMR
– acute antibody-
mediated rejection
ACR
– acute cellular rejection
ATN
– acute tubular necrosis
AUC
– area under curve
BN

BPAR

Thải ghép cấp tính có bằng chứng sinh thiết – biopsy proven acute
rejection
CMV
Cytomegalovirus
CNI
– calcineurin inhibitors
CrCl
– Creatinin clearance
CV
– coefficient variability
DGF
– delayed graft function
DSA
– donor specific antibody
ĐTĐB

GPKD

GTLN

GTNN

HCT
Hematocrit
HDĐT

HGB
Hemoglobin
HLA
– Human leukocyte antigen

HPLC/MS
– High-performance
liquid chromatography/Mass spectrometry
IL2 – RA
2 – interleukin 2 receptors
antagonists
IV
– intravenous

)
IVIg

MMF
Mycophenolate mofetil
MPA
Acid mycophenolic
Ni
(i=1,2,3…)

NODAT
– new onset diabetes after
transplantation
NSAID
– Non-steroidal
anti-inflammatory drug
O
– oral
PE/PP
– plasmapheresis/plasma exchange
PL

Phụ lục
RBC
– red blood cell
RCT
Th – randomised control trial
RLTH

SCr
– serum creatinin
SD
– standard deviation
TGCT

THA

TNT
Thận nhân tạo
Tr.
Trang
ƯCMD

WBC
– white blood cell
Xmean

YNLS



1

2

3
–
.
4

5
tacrolimus
6

7

8
mus
9

10
2007
11

12

13

14

15

16

17

18

19


)
ng 20

21

22

23

24

Bảng 25

26
(BN 02).
Bảng 27
Tương tác của tacrolimus với methylprednisolone, nicardipin và
omeprazol/esomeprazol theo Micromedex.


1

2
0

3
0

4

5
SCr
.
6
(BN 02)
7
IV và SCr (BN 03)
8

9
3,2 x 10
3
CP/ml N9
10
(+)
11

12
.
13
(ACR)

14

15

16



1



ĐẶT VẤN ĐỀ
Suy thận mạn tính (CKD – chronic renal failure) hay bệnh thận giai đoạn cuối
(ESRD – end stage renal disease) được coi là vấn đề sức khỏe có tính toàn cầu.
Điều trị suy thận mạn hiện nay bao gồm hai nhóm phương pháp: điều trị bảo tồn và
điều trị thay thế thận suy (bao gồm lọc máu ngoài thận và ghép thận), tùy thuộc vào
giai đoạn suy thận [1]. Cho đến nay, ghép thận vẫn là lựa chọn điều trị dài hạn được
ưu tiên hơn cho phần lớn bệnh nhân suy thận mạn tính giai đoạn cuối, do khả năng
cải thiện đáng kể chất lượng cuộc sống của người bệnh. Tại bệnh viện Bạch Mai –
một trong số những bệnh viện đầu ngành của cả nước, theo thống kê không chính
thức của khoa thận – tiết niệu, tính đến năm 2014 đã có 24 trường hợp được thực
hiện ghép thận hoặc chăm sóc sau ghép thận tại viện.
Tuy nhiên, hạn chế cơ bản của ghép thận là sự phụ thuộc vào nguồn cho thận và
khả năng hòa hợp miễn dịch giữa người cho và người nhận thận. Sau ghép thận,
người bệnh vẫn phải sử dụng các thuốc chống thải ghép, chi phí ghép và điều trị
chống thải ghép cao [1]. Các khuyến cáo liên quan đến việc sử dụng thuốc ức chế
miễn dịch (ƯCMD) thường phức tạp, do sự kết hợp của nhiều nhóm thuốc và sự lựa
chọn phác đồ điều trị thường dựa trên cân nhắc lợi ích – nguy cơ [19]. Tại bệnh viện
Bạch Mai, chưa có nghiên cứu nào được thực hiện nhằm khảo sát hiệu quả cũng

như tác dụng không mong muốn của phác đồ thuốc ƯCMD đang được áp dụng trên
các bệnh nhân sau ghép thận. Với thực trạng đó, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài
“khảo sát tình hình sử dụng thuốc ức chế miễn dịch trên bệnh nhân ghép thận
tại khoa thận – tiết niệu, bệnh viện Bạch Mai” với 3 mục tiêu cụ thể như sau:
- Khảo sát phác đồ ƯCMD cảm ứng và duy trì với các tiêu chí: lựa chọn thuốc,
thời điểm dùng thuốc, liều dùng, đường dùng và theo dõi hiệu quả điều trị (đối
với chất ức chế calcineurin) trong giai đoạn ngay sau ghép thận tại bệnh viện
Bạch Mai
- Khảo sát sự hồi phục một số chức năng của thận ghép trong giai đoạn nói trên.
- Khảo sát tỉ lệ gặp và xử trí các biến cố bất lợi xuất hiện trong giai đoạn nói trên.

2




CHƯƠNG I. TỔNG QUAN
1.1. Ghép thận và điều trị ƯCMD trong ghép thận
Ghép thận được chỉ định cho tất cả các bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối do
bất kỳ nguyên nhân nào [2]. Có ba nguyên nhân gây suy thận giai đoạn cuối thích
hợp nhất cho ghép thận là viêm cầu thận mạn, bệnh thận do đái tháo đường, bệnh
thận do tăng huyết áp. Ba loại nguyên nhân này chiếm 70% số bệnh nhân được
ghép thận tại Mỹ [2],[16]. Trước khi ghép thận, bệnh nhân được đánh giá các nguy
cơ miễn dịch nhằm giúp phân tầng và xác định sớm các kết quả đầu ra ngắn hạn và
dài hạn của thận ghép [79]. Sự đánh giá này bao gồm kiểm tra về hòa hợp nhóm
máu ABO, phức hợp hòa hợp mô HLA, xét nghiệm PRA và phản ứng đọ chéo
(crossmatch) [79]. Vai trò của các yếu tố nói trên trong bệnh sinh của quá trình thải
ghép được đề cập rõ hơn trong bảng 1, trang 1 (tr.1), phụ lục 1 (PL1).
Trong đa phần các trường hợp, ngay sau phẫu thuật thành công, sức lọc cầu
thận của thận ghép có thể trở về gần như bình thường [16]. Tuy nhiên ở một số

bệnh nhân, thận ghép có thể gặp sự trì hoãn chức năng (delayed graft function –
DGF), được định nghĩa là sự cần thực hiện lọc máu trong vòng 7 ngày đầu sau ghép
hoặc creatinin máu không giảm xuống dưới 4 mg/dL hay 30% so với giá trị trước
ghép. Nguyên nhân nguyên phát của DGF là hoại tử ống thận cấp (acute tubular
necrosis – ATN). DGF làm gia tăng thời gian nằm viện, tăng chi phí điều trị, khó
kiểm soát phác đồ ƯCMD, bệnh nhân chậm hồi phục và giảm tỉ lệ sống sót của thận
ghép. Ngoài ra, có thể cần nhiều tuần sau ghép để hồi phục các biến chứng khác của
suy thận mạn như thiếu máu, mất cân bằng calci – phosphat và rối loạn lipid máu
[16].
Ngoại trừ các trường hợp ghép thận từ anh chị em sinh đôi cùng trứng, đa phần
các bệnh nhân ghép thận đều phải sử dụng các thuốc ƯCMD để ngăn ngừa thải
ghép [19]. Mục tiêu của phác đồ ƯCMD là cân bằng giữa lợi ích nói trên và nguy
cơ gặp các tác dụng bất lợi có liên quan, đặc biệt là nguy cơ nhiễm trùng đe dọa tính
mạng và u ác tính [16]. Tiếp cận cơ bản của điều trị ƯCMD là lựa chọn phác đồ bao
3



gồm nhiều thuốc nhằm hiệp đồng tác dụng, giảm liều các tác nhân, từ đó giảm thiểu
mức độ nặng của các tác dụng bất lợi liên quan đến liều [16]. Nhìn chung, có thể
chia phác đồ ƯCMD tổng thể thành 3 phác đồ nhỏ: phác đồ cảm ứng, phác đồ duy
trì và phác đồ điều trị thải ghép cấp tính. Chi tiết về các phác đồ này được đề cập
dưới đây.
1.2. Phác đồ cảm ứng – induction therapy
Phác đồ cảm ứng là một điều trị sử dụng tác nhân sinh học (bảng 2 tr.1, PL1),
có thể là tác nhân làm suy yếu tế bào lympho hoặc ức chế thụ thể interleukin-2
(IL2-RA), được bắt đầu trước, tại thời điểm ghép hoặc ngay sau ghép. Mục tiêu của
phác đồ cảm ứng là làm suy yếu hoặc điều chỉnh đáp ứng của tế bào T ở thời điểm
kháng nguyên trình diện với cơ thể. Ngoài ra, phác đồ cảm ứng làm tăng hiệu quả
của việc dùng thuốc ức chế miễn dịch do làm giảm thải ghép cấp, hoặc cho phép

giảm liều các thành phần khác của phác đồ như chất ức chế calcineurin (CNI) hoặc
corticosteroid [19].
Nhiều RCT và phân tích meta đã chỉ ra rằng phác đồ cảm ứng sử dụng kháng
thể sinh học đem lại lợi ích vượt trội trong việc làm giảm tỉ lệ thải ghép và suy thận
sau ghép so với việc không sử dụng phác đồ cảm ứng [3],[30],[66],[67],[74],[77]
(bảng 4 tr.3, PL1). Các kháng thể này, do đó thường được khuyến cáo mạnh mẽ bởi
các HDĐT, với mức độ bằng chứng cao trong giai đoạn khởi đầu điều trị ƯCMD
[19],[74].
1.2.1 Lựa chọn phác đồ cảm ứng: ATG và basiliximab
Hiện nay, việc lựa chọn tác nhân nào cho phác đồ cảm ứng để có tác dụng tối
ưu vẫn chưa rõ ràng [74][41]. Tuy nhiên, alemtuzumab và rituximab có thể không
có lợi khi được sử dụng làm phác đồ cảm ứng trên bệnh nhân ghép thận [74]. Chính
vì vậy, khuyến cáo trong các HDĐT thường dựa trên ATG hoặc basiliximab
[19],[74]. Mới đây nhất, RCT do Pilch NA và cs thực hiện (2014) trên 200 bệnh
nhân nhằm so sánh mức độ an toàn và hiệu quả của phác đồ cảm ứng IL2-RA (n =
98) và rATG (n = 102) trên nền phác đồ ƯCMD hiện đại (tacrolimus +
mycophenolat + corticosteroids) cho thấy không có sự khác biệt giữa 2 tác nhân về
4



tỉ lệ thải ghép cấp tính hay chức năng thận thể hiện qua độ thanh thải creatinin ở
thời điểm 1 năm sau ghép [53]. Một phân tích meta thực hiện năm 2010 trên 6 RCT
(853 bệnh nhân) cũng cho thấy giữa hai tác nhân không có sự khác biệt về tỉ lệ thải
ghép cấp có bằng chứng sinh thiết, DGF, ghép thất bại và tử vong. Tuy nhiên,
basiliximab có tỉ lệ nhiễm trùng thấp hơn và do đó, có thể sẽ an toàn hơn nếu được
lựa chọn cho bệnh nhân ghép thận [38].
Theo KDIGO 2009, để lựa chọn phác đồ cảm ứng phù hợp cho các đối tượng
bệnh nhân khác nhau, cần căn cứ vào nguy cơ gặp thải ghép cấp tính của đối tượng
bệnh nhân đó (bảng 3 tr.2, PL1). HDĐT này gợi ý chỉ sử dụng các tác nhân gây suy

yếu tế bào lympho ở nhóm bệnh nhân nguy cơ cao, bởi lợi ích từ sự giảm xuất hiện
thải ghép cấp tính cân bằng với sự tăng nguy cơ nhiễm trùng nặng [19]. Trong
những trường hợp khác, IL-2 RA nên được lựa chọn làm phác đồ cảm ứng đầu tay,
do làm giảm tỉ lệ thải ghép cấp tính và ghép thất bại, đồng thời không làm tăng
nguy cơ gặp các biến cố bất lợi [19].
UpToDate không đồng thuận với quan điểm trên [74]. Theo HDĐT này, có
những bằng chứng cho thấy rATG-thymoglobulin vượt trội hơn IL-2 RA và placebo
ở cả các bệnh nhân có nguy cơ miễn dịch thấp và cao, do đó các tác giả thường sử
dụng rATG-thymoglobulin – một tác nhân gây suy yếu lympho bào, hơn là IL-2 RA
ở đa số bệnh nhân ghép thận, ngoại trừ các trường hợp không dung nạp rATG-
thymoglobulin (THA, giảm bạch cầu thấp hơn 2000/mcL và/hoặc tiểu cầu thấp hơn
75000/mcL) hay bệnh nhân ghép thận có thực hiện ghép các tạng khác (gan, phổi,
tim) và đang sử dụng các tác nhân ƯCMD [74].
1.2.2 Liều lượng và đường dùng
Với chỉ định dự phòng thải ghép thận cấp tính, rATG đường tĩnh mạch nên
dùng với liều từ 1 đến 1,5 mg/kg/ngày trong vòng từ 3 đến 9 ngày sau ghép, tương
ứng với tổng liều tích lũy từ 3 đến 13,5 mg/kg [61]. Tổng liều tích lũy rATG chưa
được làm rõ, và có thể có sự khác biệt giữa các đơn vị điều trị [74]. Tuy nhiên tổng
liều tích lũy dưới 3 mg/kg có thể kém hiệu quả hơn, và liều cao trên 6 mg/kg có thể
không cần thiết ở bệnh nhân ghép thận [74]. Một số phác đồ sử dụng liều thấp hơn
5



ở những bệnh nhân có nguy cơ miễn dịch thấp và liều cao hơn ở những bệnh nhân
nhận thận ghép từ người cho tử vong hoặc có yếu tố nguy cơ khác của thải ghép
[74].
Với basiliximab, mức liều chuẩn đối với người trưởng thành là 40mg tiêm tĩnh
mạch, chia làm 2 liều 20 mg. Liều đầu tiên vào khoảng 2 giờ trước khi tiến hành
phẫu thuật. Liều 20 mg thứ hai vào ngày thứ 4 sau ghép [52],[74]. Nên dừng liều

thứ hai nếu có biểu hiện quá mẫn nặng hoặc gặp các biến chứng sau ghép như ghép
thất bại [52].
1.2.3 Tác dụng không mong muốn
Phần lớn các tác dụng không mong muốn của rATG là do sự không đặc hiệu
trên tế bào lympho T gây ra, bao gồm ức chế tủy xương (thường gặp và phụ thuộc
liều) gây giảm bạch cầu, thiếu máu và giảm tiểu cầu [19]. Cần theo dõi số lượng
bạch cầu và tiểu cầu trong và sau khi điều trị với rATG [61]. Bệnh nhân bị thiếu
máu bất sản, giảm bạch cầu trung tính mức độ nặng cần phải được theo dõi rất cẩn
thận, có biện pháp dự phòng - điều trị sốt và nhiễm trùng thích hợp, kèm theo hỗ trợ
truyền tiểu cầu đầy đủ [61]. Các tác dụng bất lợi khác bao gồm sock phản vệ, tụt
huyết áp, tăng huyết áp, nhịp tim nhanh, khó thở, nổi mề đay, phát ban [19],[61].
Phản ứng sốt do tiêm truyền thường gặp nhất vào những liều đầu tiên, và có thể xử
trí bằng cách cho bệnh nhân dùng paracetamol, diphenhydramin và corticosteroid
trước khi truyền kháng thể [19],[61]. Cũng giống như các tác nhân ƯCMD khác,
rATG làm tăng nguy cơ nhiễm trùng (đặc biệt là nhiễm virus) và u ác tính [19],[61].
Với basiliximab, có tương đối ít các tác dụng bất lợi được báo cáo. Khác với
rATG, basiliximab không gây ra các phản ứng tiêm truyền [19]. Tuy nhiên ở giai
đoạn hậu marketting, có một số lượng lớn báo cáo về phản ứng quá mẫn với
basiliximab, bao gồm phát ban, nổi mề đay, ngứa, hắt hơi, thở khò khè, co thắt phế
quản, khó thở… [19],[52].
1.2.4 Tương tác thuốc – thuốc, thuốc – thức ăn, nước uống
Không ghi nhận tương nào giữa rATG/basiliximab với thức ăn, nước uống và
các loại thuốc uống khác [52],[61].
6



1.3. Phác đồ duy trì – maintenance therapy
Điều trị ức chế miễn dịch duy trì được thực hiện ở gần như tất cả các trường
hợp ghép thận nhằm ngăn chặn thải ghép cấp tính và ghép thất bại [19],[22]. Vì

nguy cơ thải ghép cấp tính và ghép thất bại cao nhất trong ba tháng đầu tiên sau
ghép, cần đảm bảo tác dụng ức chế miễn dịch ở mức cao nhất trong giai đoạn này
[22]. Tuy nhiên, nguy cơ thải ghép cấp tính giảm dần theo thời gian, do đó có thể
giảm dần liều các tác nhân ức chế miễn dịch duy trì nhằm giảm thiểu các tác dụng
bất lợi [16],[22].
Mặc dù vẫn chưa xác định được phác đồ duy trì tối ưu trong ghép thận, hầu hết
các trung tâm cấy ghép hiện nay đang sử dụng một phác đồ duy trì với 3 tác nhân
gồm: chất ức chế calcineurin (cyclosporin/tacrolimus), chất kháng chuyển hóa
(azathioprin/mycophenolat mofetil/natri mycophenolat) và prednison [22].
1.3.1. Chất ức chế calcineurin (calcineurin inhibitors – CNI)
1.3.1.1 Hiệu quả điều trị của các CNI
Sự ra đời của các CNI đã cải thiện đáng kể kết quả của ghép tạng, về tỉ lệ bệnh
nhân sống sót và thận ghép sống sót [16]. Vì vậy, cho đến nay, CNI vẫn là thành
phần trung tâm của hầu hết các phác đồ ƯCMD duy trì, mặc dù các phác đồ không
bao gồm tacrolimus hay cyclosporin vẫn được coi là lý tưởng trong miễn dịch học
sau ghép, vì đây là cách trực tiếp nhất làm giảm các biến chứng liên quan đến bệnh
thận gây ra bởi CNI [16]. So với cyclosporin, tacrolimus có hiệu quả hơn trong việc
giảm số đợt thải ghép cấp tính và mức độ nặng của đợt thải ghép [33],[78],[81]
(bảng 5 tr.4, PL1).
Tacrolimus hiện nay được sử dụng với hai dạng: dạng truyền thống (Prograf)
dùng 2 lần/ngày và dạng giải phóng kéo dài (Advagraf) dùng 1 lần/ngày. Kramer và
cs đã tiến hành một RCT kéo dài 1 năm nhằm kiểm chứng hiệu quả và an toàn của 2
dạng tacrolimus khi được sử dụng cùng mycophenolat mofetil và steroid trên bệnh
nhân ghép thận không có phác đồ cảm ứng với các kháng thể [34]. Kết quả cho thấy
giữa hai nhóm không có sự khác biệt nào về chức năng thận ghép (thể hiện qua tỉ lệ
DGF, giá trị SCr và CrCl và GFR ước tính) cũng như tỉ lệ thải ghép cấp tính có
7

bằng chứng sinh thiết. Như vậy, tacrolimus dạng giải phóng kéo dài có hiệu quả
điều trị tương đương với dạng truyền thống [34]. Kết luận này cũng được công nhận
bởi một số RCT khác [63],[70].
1.3.1.2 Tác dụng không mong muốn
Độc tính thận (calcineurin inhibitor nephrotoxicity)
Độc tính thận là ADR thường gặp ở tất cả các bệnh nhân ghép tạng sử dụng
phác đồ ƯCMD có CNI [8],[75], thường được chia làm 2 dạng [8],[47],[75]:
+ Độc tính cấp tính: gặp ở giai đoạn sớm, có thể đảo ngược được và phụ thuộc
liều (tuy nhiên vẫn có trường hợp bệnh nhân có nồng độ máu trong khoảng đích gặp
độc tính).
+ Độc tính mạn tính: phổ biến hơn, thường không hồi phục và do đó được coi là
“gót chân Achilles” của các phác đồ ƯCMD hiện hành [47].
Các biểu hiện lâm sàng của độc tính thận bao gồm tăng creatinin máu, tăng nitơ
ure máu, tăng kali máu, protein niệu mức độ trung bình, giảm đào thải natri [??]. Cơ
chế của độc tính thận được cho là do đa tổn thương tiểu động mạch thận, ống thận
và cầu thận [47] (bảng 6 tr.5, PL1). Rất khó để chẩn đoán phân biệt độc tính thận ở
bệnh nhân ghép thận với các dạng tổn thương khác của thận ghép, đặc biệt là thải
ghép cấp tính [8],[75]. Đặc điểm của mẫu sinh thiết được coi là chuẩn vàng trong
chẩn đoán [8],[75], tuy nhiên cũng không phải luôn hiệu quả trong mọi trường hợp
[75], vì độc tính thận không có tổn thương mô học nào đặc trưng [8],[27]. Việc kết
hợp giữa đặc điểm tổn thương và sự loại trừ các nguyên nhân khác có thể giúp cho
chẩn đoán xác định được chính xác hơn [47].
Mặc dù cyclosporin và tacrolimus không có mối quan hệ nào về mặt cấu trúc,
đã có những nghiên cứu chứng minh rằng cả hai thuốc đều có độc tính thận với
những tổn thương mô học tương tự nhau [8],[47]. Một trong những nguyên nhân
được đề xuât, là cơ chế ƯCMD của các CNI cũng chính là cơ chế gây ra độc tính
thận [47].
Độc tính ngoài thận (non-renal toxicity of calcineurin inhibitors)
8

Mới đây nhất, một tổng quan hệ thống và phân tích meta (trên 11 RCT và 2
nghiên cứu thuần tập) do Celline CA. và cs thực hiện đã chỉ ra rằng, so với
cyclosporin, điều trị với tacrolimus làm giảm có ý nghĩa nguy cơ rối loạn lipid máu,
nhưng lại làm tăng có ý nghĩa nguy cơ đái tháo đường khởi phát sau ghép thận (new
onset diabetes after transplantation – NODAT) [5]. Kết quả này đồng thuận với các
tổng quan hệ thống khác [23],[33],[78].
Ngoài ra, điều trị với tacrolimus có thể làm tăng nguy cơ gặp một số ADR như
run, nhức đầu, tiêu chảy, khó tiêu, nôn mửa [78]. Không có sự khác biệt nào giữa 2
điều trị về nguy cơ CMV, nhiễm trùng nói chung, u ác tính, tụ bạch huyết
(lymphoceles) [5],[78].
So sánh giữa hai dạng bào chế của tacrolimus, một số RCT đã chỉ ra rằng hai
dạng này có độ an toàn tương đương nhau [34],[63],[70] (bảng 7 tr.6, PL1). Tuy
nhiên, so với dạng truyền thống, tacrolimus dạng GPKD có ưu điểm hơn là dùng 1
lần/ngày, do đó có thể cải thiện vấn đề tuân thủ điều trị khi bệnh nhân phải dùng
thuốc lâu dài [20].
1.3.1.3 Tương tác thuốc – thuốc và thuốc – thức ăn, nước uống
Tương tác hấp thu: Dữ liệu in vitro gợi ý rằng các chất làm tăng pH của đường
tiêu hóa, như các antacid chứa magnesi, calcium hoặc nhôm; natri bicarbonat, và
magnesi oxid có thể gây ra sự phá hủy cấu trúc thuốc qua trung gian pH, hoặc sự
hấp phụ vật lý tacrolimus dẫn đến giảm hấp thu [16],[72]. Vì vậy, chúng nên được
dùng cách xa tacrolimus ít nhất 2 giờ để ngăn ngừa tương tác [16]. Một số tác giả
cho rằng, tốt nhất tránh dùng các dẫn chất này nếu có thể [72]. Tacrolimus và
cyclosporin cũng được ghi nhận là có tương tác với thức ăn. Tốc độ, mức độ hấp
thu của tacrolimus giảm khi có mặt thức ăn [16],[72]. Bữa ăn có hàm lượng chất
béo cao có thể gây chậm thão rỗng dạ dày, giảm nồng độ máu và ảnh hưởng đến các
thông số dược động học khác của 2 thuốc [16],[72].
Tương tác chuyển hóa xảy ra khá thường xuyên với các CNI, do chúng là các
cơ chất của CYP3A4 và glycoprotein P. Các chất ức chế CYP3A4 (như diltiazem,

erythromycin, các azol chống nấm, omeprazol) có thể tăng nồng độ thuốc có ý
9



nghĩa, trong khi một số chất cảm ứng CYP3A4, như phenytoin, rifampin hoặc các
dẫn chất trong nước bưởi chùm, có thể làm giảm nồng độ thuốc có ý nghĩa. Một số
trung tâm đã lợi dụng những tương tác này bằng cách thường kê đơn các chất ức
chế CYP3A4 để giảm liều và giá thành điều trị, trong khi vẫn duy trì được nồng độ
đích [16].
CNI cũng là các chất ức chế CYP3A4 [16]. Sự ức chế của chúng lên CYP3A4
có thể gặp với các chất nền yếu hơn, như chất ức chế HMG-CoA reductase. Do đó,
sử dụng đồng thời CNI và statin có thể làm tăng nồng độ của các statin, tăng nguy
cơ gặp biến cố bất lợi, đặc biệt là trên cơ vân [16]. Ngoài ra, sự giảm chuyển hóa
rosuvastatin khi sử dụng đồng thời với cyclosporin (tương tác chống chỉ định) còn
làm tăng nguy cơ gặp độc tính trên thận khi sử dụng cặp phối hợp này [83].
Ngoài các tương tác dược động học, các CNI còn có thể có một số tương tác
dược lực học. Chẳng hạn, nguy cơ tăng độc tính trên thận khi phối hợp CNI với
NSAID [72],[83], nguy cơ tăng kali máu khi phối hợp với thuốc lợi tiểu giữ kali
[83]. Tuy nhiên, các tương tác dược lực học thường khó kiểm chứng [72] và nếu sự
sử dụng các thuốc này là bắt buộc, cần theo dõi chặt chẽ tình trạng lâm sàng và cận
lâm sàng [72],[83].
1.3.1.4 Liều dùng và đường dùng.
Liều khởi đầu của các CNI được tính toán dựa trên trọng lượng cơ thể
[6],[7],[16],[49],[50]. Với cyclosporin, liều khởi đầu đường uống dao động trong
khoảng 10 đến 15 mg/kg/ngày chia 2 lần cách nhau 12 giờ. Khi sử dụng với thuốc
ƯCMD khác (phác đồ bộ 3, 4), cyclosporin có thể sử dụng liều thấp hơn (chẳng hạn
khởi đầu với 3-6 mg/kg chia làm 2 lần). Thời điểm bắt đầu dùng thuốc được khuyến
cáo bởi nhà sản xuất là trong vòng 12 giờ trước khi phẫu thuật và duy trì liều khởi
đầu này 1 đến 2 tuần sau mổ [49],[50].

Khoảng liều đường uống của Tacrolimus (Prograf, Advagraf - Astellas) là từ
0,2 đến 0,3 mg/kg/ngày chia 2 lần cách nhau 12 giờ đối với dạng truyền thống và
dùng 1 lần duy nhất vào buổi sáng đối với dạng GPKD [6],[7]. Thời điểm khởi đầu
dùng thuốc là trong vòng 24h sau khi hoàn tất phẫu thuật.
10



Trong trường hợp không dùng được đường uống (khả năng hấp thu kém do gặp
những đợt rối loạn tiêu hóa [50]), có thể dùng các chế phẩm đường tiêm. Chẳng
hạn, dung dịch tiêm Sandimmun (Norvatis) truyền liên tĩnh mạch chậm 2 đến 5
mg/kg/ngày trong vòng 2 đến 6 giờ; dung dịch tiêm Prograf 5 mg/ml (Astellas)
truyền liên tục 24 giờ với khoảng liều 0,05 – 0,10 mg/kg/ngày.
Sau liều đầu, các liều tiếp theo sẽ được hiệu chỉnh dựa trên nồng độ thuốc trong
máu. Vấn đề này được bàn luận rõ hơn ở phần sau.
1.3.1.5 Theo dõi hiệu quả điều trị CNI
Một số lượng lớn các nghiên cứu, kể cả các nghiên cứu của nhà sản xuất như
Astellas, đã khuyến nghị một cách mạnh mẽ sự theo dõi nồng độ máu của
tacrolimus để tối ưu hóa hiệu quả và ngăn chặn phản ứng có hại [75]. Với
cyclosporin, mặc dù không có RCT nào so sánh việc theo dõi và không theo dõi
hiệu quả điều trị, nhưng thực tế, các khoảng nồng độ đích khác nhau sẽ ảnh hưởng
khác nhau đến hiệu quả và độc tính của thuốc, do đó việc theo dõi điều trị được
khuyến nghị mạnh mẽ [19].
Hiệu quả điều trị của 2 CNI được giám sát thông qua định lượng nồng độ thuốc
trong máu. Theo KDIGO 2009, việc định lượng này nên được tiến hành:
- Hàng ngày trong giai đoạn ngay sau ghép thận, cho tới khi đạt được khoảng
nồng độ đích.
- Bất cứ khi nào có sự thay đổi thuốc hoặc tình trạng lâm sàng của bệnh nhân có
thể gây ra ảnh hưởng đến nồng độ máu.
- Bất cứ khi nào có sự suy giảm chức năng thận liên quan đến độc tính thận

hoặc thải ghép.
Theo dõi hiệu quả điều trị với tacrolimus.
Mặc dù còn nhiều tranh cãi nhưng cho đến nay, nồng độ đáy trong máu toàn
phần (lấy máu trước khi uống liều tiếp theo) vẫn là thông số được sử dụng rộng rãi
nhất để theo dõi hiệu quả điều trị của tacrolimus [75] (bảng 8 tr.7, PL1). Có nhiều
phương pháp định lượng khác nhau, phổ biến nhất là các phương pháp miễn dịch.
Ngoài ra còn có thể định lượng bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao kết hợp khối phổ
11



(HPLC/MS) [16],[75]. Cần lưu ý rằng khoảng nồng độ đích không giống nhau giữa
các phương pháp khác nhau [75]. Các phương pháp miễn dịch sẽ định lượng cả các
chất chuyển hóa của tacrolimus [16]. Trong khi đó, HPLC/MS sẽ chỉ định lượng
tacrolimus. Do đó, nồng độ đích sẽ thấp hơn ở các phương pháp đặc hiệu như
HPLC/MS khoảng 20 – 25% so với các phương không đặc hiệu [16].
Theo hội nghị đồng thuận các chuyên gia châu Âu năm 2007, khi tacrolimus
được sử dụng phối hợp với mycophenolat, corticosteroid và cảm ứng bởi kháng thể
IL-2 RA, nên duy trì nồng độ đáy tacrolimus trong khoảng từ 3 đến 7 ng/ml (đo
bằng các phương pháp miễn dịch) [75] (bảng 10). Cũng có ý kiến cho rằng nồng độ
đáy đích trong máu toàn phần của tacrolimus nên được duy trì ở mức 8 – 10 ng/ml
trong 3 tháng đầu tiên, sau đó giảm còn 3 đến 7 ng/ml [22]. Khi sử dụng cùng với
kháng thể gây suy yếu tế bào lympho, nồng độ đáy đích duy trì ở mức 7 – 10 ng/ml
trong tháng đầu tiên và giảm còn 3 – 7 ng/ml những tháng sau đó [22]. Các yếu tố
có thể ảnh hưởng đến nồng độ đáy hay liều tacrolimus cần đạt để duy trì nồng độ
đáy đích được trình bày cụ thể ở bảng 9 tr.8, PL1.
Bảng 10. Nồng độ đáy tacrolimus (phương pháp miễn dịch) trên bệnh nhân ghép
thận theo hội nghị đồng thuận châu Âu năm 2007 [75]
Thời gian
(tháng)

(1) (2) (3)
MMF +
giảm steroid
Chất ức chế
mTOR
Phác đồ bộ ba
0 – 3
10 – 15 3 – 7 5 – 10/10 – 15 10 – 15 3 – 7
3 – 12
5 – 15 3 – 7 5 – 10/10 – 15 8 – 12 3 – 7
>12
5 – 10 3 – 7 5 – 10/8 – 12 5 – 10 3 – 7
(1): không sử dụng phác đồ cảm ứng; (2): cảm ứng với IL-2 RA; (3): cảm ứng với kháng
thể đa dòng/rATG.
Theo dõi hiệu quả điều trị với cyclosporin
So với nồng độ đáy, nồng độ cyclosporin 2 giờ sau uống thuốc (C
2
, nồng độ
đỉnh [16]) tương quan chặt chẽ hơn với sự phơi nhiễm thuốc và hiện tượng thải
ghép [16],[22], khi một số nghiên cứu chỉ ra C
2
cao hơn làm giảm tỉ lệ thải ghép cấp
tính trong năm đầu sau ghép [22]. Khoảng C
2
khuyến cáo trong các HDĐT và tổng
quan được trích dẫn trong bảng 11 tr.10, PL1.
12

1.3.2 Các tác nhân kháng chuyển hóa – antimetabolic agents
Các tác nhân kháng chuyển hóa bao gồm azathioprin và mycophenolat
mofetil/mycophenolat natri. Tác nhân kháng chuyển hóa được sử dụng trên gần
90% các trường hợp ghép thận ở Mỹ [22]. Trong đó, mycophenolat được ưa chuộng
hơn nhưng cũng có giá thành cao hơn so với azathioprin [19],[22].
1.3.2.1 So sánh hiệu quả điều trị giữa mycophenolat và azathioprine
Các RCT so sánh hiệu quả điều trị của mycophenolat và azathioprin có nhiều
điểm không đồng thuận [19]. Với phác đồ có cyclosporin, một số lượng lớn các thử
nghiệm đa trung tâm đã chỉ ra rằng tỉ lệ thải ghép cấp tính thấp hơn với
mycophenolat [22]. Tuy nhiên, các thử nghiệm này không phù hợp với thực tiễn
lâm sàng hiện tại, do sử dụng dạng bào chế cũ của cyclosporin [22]. Gần đây, các
thử nghiệm lâm sàng với phác đồ cyclosporin dạng vi nhũ tương đã chỉ ra rằng
mycophenolat không vượt trội hơn so với azathioprine cả về lợi ích ngắn hạn và dài
hạn [55],[56].
Để so sánh hiệu quả của hai tác nhân kháng chuyển hóa trong phác đồ ƯCMD
phối hợp với tacrolimus, Miller J. Và cs đã tiến hành một thử nghiệm ngẫu nhiên,
nhãn mở, đa trung tâm ở Mỹ, với 3 nhóm song song: tacrolimus (TAC) +
mycophenolat mofetile (MMF) 1g/ngày; TAC + MMF 2g/ngày và TAC +
azathiopirine (AZA) [44]. Kết quả cho thấy tỉ lệ BPAR ở thời điểm 6 tháng và 12
tháng sau ghép thấp hơn có ý nghĩa ở nhóm MMF 2g/ngày (7%) so với AZA (29%,
p < 0,01) và MMF 1g/d (29%, p < 0,01). Tỉ lệ tích lũy của biến cố điều trị thất bại
cũng thấp hơn có ý nghĩa ở nhóm MMF 2g/ngày khi so với nhóm AZA (p < 0,01).
HDĐT KDIGO 2009 gợi ý lựa chọn mycophenolat là tác nhân kháng chuyển
hóa đầu tay [19]. Tuy nhiên, UpToDate lại lựa chọn azathioprine đầu tay cho các
bệnh nhân ghép thận nguy cơ miễn dịch thấp và chỉ ưu tiên lựa chọn mycophenolat
ở những bệnh nhân có nguy cơ cao thải ghép hoặc tái phát bệnh thận gây suy thận.
Đó là những bệnh nhân có các yếu tố lâm sàng như: (i) có mặt kháng thể kháng
HLA (đặc hiệu người cho hoặc không) xác định bởi kỹ thuật gây độc tế bào, đo
13

dòng tế bào, ELISA hoặc Luminex; (ii) tái ghép hoặc (iii) nguyên nhân miễn dịch
gây ra bệnh thận như lupus ban đỏ hệ thống hay viêm cầu thận tiến triển nhanh [22].
Tuy nhiên UpToDate cũng khẳng định có thể dùng MMF là tác nhân kháng
chuyển hóa cho đa số bệnh nhân, và thay thế bằng azathioprin cho nam giới muốn
sinh con và nữ giới trong độ tuổi sinh sản, vì mycophenolat chống chỉ định trong
thai kỳ [22].
1.3.2.2 Tác dụng không mong muốn.
Hoạt động của acid mycophenolic (MPA) đặc hiệu hơn với tế bào B và T, do
chỉ tác dụng lên con đường mới của tổng hợp nucleotid. Các tế bào khác của cơ thể
có con đường thay thế, do đó chúng ít nhạy cảm với hoạt động của MPA và vì vậy,
giảm thiểu tác dụng bất lợi trên huyết học của azathioprin – ảnh hưởng trên cả 2 con
đường tổng hợp nucleotide [16].
Không giống như các CNI, MPA không gây độc tính thận, độc tính thần kinh
hoặc tăng huyết áp [16]. Các phản ứng bất lợi chủ yếu liên quan đến việc sử dụng
mycophenolat mofetil (MMF) kết hợp với ciclosporin và corticosteroid bao gồm các
triệu chứng trên đường tiêu hóa (tiêu chảy, nôn mửa), huyết học (giảm bạch cầu) và
nhiễm trùng huyết [59]. Trong đó rối loạn tiêu hóa (RLTH) là tác dụng không mong
muốn thường gặp nhất và xảy ra với tần suất như nhau với đường uống và tiêm
[16]. Có thể được giảm bớt RLTH ở một số bệnh nhân bằng cách giảm liều, chia
liều hàng ngày thành 3 đến 4 đợt và dùng cùng thức ăn [16]. Hoặc có thể sử dụng
dạng mycophenolat natri bao trong ruột thay thế cho MMF, vì tác dụng phụ trên
đường tiêu hóa có xu hướng ít gặp hơn với dạng bao trong ruột [22].
Với azathioprin, các phản ứng bất lợi thường xảy ra trên huyết học, gồm giảm
bạch cầu, thiếu máu và giảm tiểu cầu trong một vài tuần đầu điều trị [16]. Trong đó,
giảm bạch cầu được coi là tác dụng phụ nghiêm trọng nhất của azathioprine [22].
Một số tài liệu cho rằng có thể xử trí ADR này bằng cách giảm liều hoặc tạm dừng
điều trị [16]. UpToDate khuyến cáo nên tạm dừng azathioprine khi WBC <
3000/mm

3
, hoặc giảm thấp hơn 50% giữa 2 lần lấy máu. Dùng thuốc trở lại sau 1
đến 2 tuần, với liều thấp hơn và tăng dần đến liều thông thường, cùng với kiểm soát
14



chặt số lượng bạch cầu [22]. Các ADR thường gặp khác của azathioprin bao gồm
buồn nôn, nôn; và có thể giảm thiểu bằng cách dùng thuốc cùng với thức ăn. Rụng
tóc, độc tính gan và viêm tụy là những phản ứng bất lợi ít gặp, có thể hồi phục sau
giảm liều hoặc tạm dừng thuốc [16].
So sánh nguy cơ gặp tác dụng bất lợi ngắn hạn (12 tháng) của 2 tác nhân kháng
chuyển hóa, phân tích meta do Celline CA và cs thực hiện trên 5 RCT đã chỉ ra rằng
MMF làm tăng nguy cơ nhiễm trùng nói chung và RLTH. Các bệnh nhân dùng
MMF cũng có nguy cơ phải dừng điều trị cao hơn [5]. Trong khoảng thời gian dài
(5 năm), tỉ lệ gặp các biến cố bất lợi như nhiễm trung nói chung, nhiễm CMV, biến
cố tim mạch, u ác tính không khác biệt giữa hai thuốc [55].
1.3.2.3 Tương tác thuốc – thuốc, thuốc – thức ăn, nước uống
a. Mycophenolat
Tương tác hấp thu: Các antacid có chứa Mg(OH)
2
và Al(OH)
3
có thể làm
giảm hấp thu và giảm AUC của MMF/MPS [16],[83]. Ngoài ra, MPA có thể tạo
phức chelat với sắt trong lòng ống tiêu hóa, dẫn tới giảm AUC khi sử dụng đồng
thời [83]. Bên cạnh đó, tất cả các thuốc có ảnh hưởng lên chu trình gan ruột (như
cholestyramin, metronidazol) đều có khả năng làm giảm hiệu quả điều trị của MPA
[83].
Tương tác thải trừ: Sự sử dụng đồng thời acyclovir hoặc gancyclovir với

MMF/MPS có thể dẫn đến sự cạnh tranh bài tiết ở ống thận và làm tăng nồng độ
acid mycophenolic liên hợp glucoronic trong máu [83]. Ngoài ra, mycophenolat có
tương tác dược lực học qua trung gian glycoprotein P (dẫn đến giảm nồng độ đáy và
AUC) khi phối hợp với cyclosporin [16],[83]. Do đó sẽ cần một mức liều cao hơn
khi sử dụng phác đồ cyclosporin để đạt cùng mức nồng độ acid mycophenolic máu
như khi sử dụng phác đồ tacrolimus [16]. Gancyclovir cũng có thể hiệp đồng tác
dụng ức chế tủy xương khi được dùng đồng thời với mycophenolat [16].
b. Azathioprin
Allopurinol ức chế enzyme xanthine oxidase và do đó, làm tăng sinh khả dụng
của azathioprine cũng như nồng độ của 6-MP lên 4 lần. Quá trình chuyển hóa sẽ
15



chuyển sang tạo 6-TGNs, chất này gây ức chế tủy xương dẫn đến giảm cả 3 dòng tế
bào máu ngoại vi [16]. Tác dụng này có thể đảo ngược được nhưng thường nặng
[83]. Trên lâm sàng thường phải giảm liều của azathioprine 50 – 70% khi sử dụng
đồng thời với allopurinol [16],[83]. Các tương tác thuốc khác có ý nghĩa bao gồm
sự sử dụng đồng thời azathioprine với các thuốc khác có ADR trên đường tiêu hóa
[16] hay các tác nhân khác cũng gây ức chế tủy xương (như gancyclovir,
cotrimoxazol và sirolimus – đòi hỏi phải theo dõi chặt chẽ và hiệu chỉnh liều aza
theo công thức máu) [16],[83].
1.3.2.4 Liều dùng và đường dùng
Mycophenolat nên được bắt đầu trong vòng 72h đầu sau ghép thận [51],[59],
với tổng liều 2 g/ngày cho mycophenolat mofetil và 1,44 g/ngày cho mycophenolat
natri, chia 2 lần/ngày [16],[51],[59],[83]. Không giống như các thuốc ức chế miễn
dịch khác, không có chỉ dẫn thuyết phục rằng mycophenolat nên được định liều ở
bệnh nhân người lớn theo mg/kg cân nặng [16].
Liều khởi đầu của azathioprin là từ 3 đến 5 mg/kg/ngày đường uống hoặc IV.
Sau đó hiệu chỉnh liều để duy trì WBC trong khoảng 3500 – 6000 tế bào/mm

3
[16].
Thường dùng thuốc vào buổi tối để có thể hiệu chỉnh liều theo WBC được đo buổi
sáng [16].
1.3.2.5 Theo dõi hiệu quả điều trị
MMF thường được sử dụng với chế độ liều cố định mà không cần theo dõi hiệu
quả điều trị thông qua các thông số dược động học [19]. Vẫn còn nhiều tranh cãi
xung quanh việc nên hay không nên theo dõi hiệu quả điều trị đối với tác nhân này
[19]. Mới đây, phân tích meta do Wang X và cs thực hiện trên 4 RCT (1755 bệnh
nhân) đã chỉ ra rằng sự khác biệt giữa 2 chế độ liều MMF (liều cố định và liều hiệu
chỉnh) về các tiêu chí thất bại điều trị, độ thanh thải SCr, tỉ lệ gặp các ADR đều
không có ý nghĩa thống kê [76]. Tuy nhiên, các tác giả cho rằng theo dõi hiệu quả
điều trị với MMF có thể là đích hướng đến đối với những đối tượng bệnh nhân có
nguy cơ cao (được nhận diện bởi các nghiên cứu trong tương lai).