Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ VÂN ANH

NGHIÊN CỨU DƯỢC ĐỘNG HỌC LÂM
SÀNG TRONG GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ
TACROLIMUS TRÊN BỆNH NHÂN
GHÉP THẬN TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y
103

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI, NĂM 2023


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ VÂN ANH

NGHIÊN CỨU DƯỢC ĐỘNG HỌC LÂM
SÀNG TRONG GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ
TACROLIMUS TRÊN BỆNH NHÂN
GHÉP THẬN TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y

103

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ- DƯỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ: 62720405

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Thị Liên Hương
HÀ NỘI, NĂM 2023


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Nguyễn Thị Vân Anh, nghiên cứu sinh niên khóa 2017 chuyên ngành
Dược lý – Dược lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội, xin cam đoan:
1. Luận án này do tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS Nguyễn
Thị Liên Hương – Giảng viên cao cấp bộ môn Dược lâm sàng.
2. Luận án này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố
tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thơng tin trong luận án chính xác, khách quan, danh sách bệnh
nhân nghiên cứu đã được xác nhận của cơ sở nghiên cứu.
4. Các kết quả công bố chung đã được cán bộ hướng dẫn và các đồng tác giả cho
phép sử dụng trong luận án.
Nghiên cứu sinh

Nguyễn Thị Vân Anh


LỜI CẢM ƠN
Trước tiên, tơi xin bày tỏ lịng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến người thầy đã
hướng dẫn tơi hồn thành luận án này: PGS.TS. Nguyễn Thị Liên Hương – Giảng
viên cao cấp khoa Dược lý - Dược lâm sàng, Trường đại học Dược Hà Nội là người

đã tận tình hướng dẫn cả về kiến thức và phương pháp luận, luôn sát sao, động viên
tôi trong suốt q trình thực hiện và hồn thành luận án tốt nghiệp này.
Tơi cũng xin bày tỏ lịng kính trọng và lời cảm ơn tới TS. Lê Bá Hải, Th.S
Nguyễn Hữu Duy – Giảng viên khoa Dược lý – Dược lâm sàng đã giúp đỡ và đóng
góp nhiều cơng sức trong nghiên cứu này của tôi.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành đến các dược sĩ Nguyễn Thị Quỳnh
Phương, Nguyễn Minh Thành, Vũ Dương Anh Minh và Lê Trọng Hiếu nguyên là
sinh viên Trường Đại học Dược Hà Nội đã cùng tôi thực hiện nghiên cứu này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn đến PGS.TS. Lê Việt Thắng – Chủ nhiệm bộ môn Thận
– Lọc máu, PGS.TS Phạm Quốc Toản – Chủ nhiệm khoa Thận – Lọc máu và
PGS.TS. Bùi Văn Mạnh – nguyên Giám đốc Trung tâm Hồi sức – Chống độc và
cùng các bác sĩ, điều dưỡng của khoa Thận – Lọc máu và Trung tâm Hồi sức – Chống
độc đã tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong quá trình lấy mẫu và thu thập số liệu cho đề
tài.
Tôi xin gửi lời cảm ơn Khoa Y sinh học và Di truyền, Bộ môn Sinh học và Di
truyền y học – Học viện Quân Y, đặc biệt là T.S. Triệu Tiến Sang cùng kĩ thuật viên Lê
Văn Thành đã luôn hỗ trợ cho tôi trong công tác bảo quản và xác định kiểu gen
CYP3A5 của mẫu nghiên cứu.
Tôi xin cảm ơn Khoa Sinh hóa, Huyết học, bệnh viện Quân Y 103 đã luôn hỗ
trợ cho tôi trong công tác bảo quản và định lượng mẫu nghiên cứu.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn và trân trọng đến các thầy cô chuyên ngành Dược lý
– Dược lâm sàng, đặc biệt là PGS.TS. Phạm Thị Thúy Vân – Phụ trách khoa Dược
lý – Dược lâm sàng, PGSTS. Nguyễn Thùy Dương – Phó trưởng khoa Dược lý –
Dược lâm sàng và PGS.TS Đào Thị Vui – giảng viên cao cấp khoa Dược lý - Dược
lâm sàng, trường Đại học Dược Hà Nội cùng lãnh đạo và đồng nghiệp tại Khoa
Dược, Bệnh viện Quân Y 103 đã sẵn sàng giúp đỡ, chia sẻ kiến thức cũng như động
viên tôi vượt qua những khó khăn trong q trình học tập và thực hiện luận văn này.


Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến bố mẹ, chồng, các con

và những người bạn thân thiết của tôi đã luôn yêu thương, động viên, ủng hộ tơi trong
suốt q trình học tập và trong cuộc sống.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày

tháng

năm 2023

Nghiên cứu sinh

Nguyễn Thị Vân Anh


MỤC LỤC
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN...................................................................................... 3
1.1. Tổng quan về ghép thận và tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận.........................3
1.1.1. Tổng quan về ghép thận và phác đồ ức chế miễn dịch trong ghép thận..................3
1.1.2. Tổng quan về tacrolimus....................................................................................... 7
1.2. Giám sát điều trị thông qua nồng độ đáy tacrolimus............................................. 17
1.2.1. Giám sát điều trị tacrolimus................................................................................. 17
1.2.2. Giám sát điều trị thông qua nồng độ đáy tacrolimus............................................. 19
1.3. Tổng quan về mô hình dược động học quần thể của tacrolimus trên bệnh nhân
ghép

thận

người

lớn

23
1.3.1. Giới thiệu mơ hình dược động học quần thể........................................................ 23
1.3.2. Cấu thành của mơ hình dược động học quần thể................................................. 25
1.3 3. Tổng quan các phương pháp phát triển mơ hình dược động học quần thể tacrolimus 26
1.3.4. Ứng dụng mơ hình dược động học quần thể vào trong giám sát điều trị tacrolimus
1.4. Tổng quan các nghiên cứu có liên quan đến nội dung của đề tài.........................29
1.4.1. Tổng quan các nghiên cứu phân tích đặc điểm giám sát nồng độ đáy tacrolimus. .29
1.4.2. Tổng quan các nghiên cứu phát triển mơ hình dược động học quần thể của
tacrolimus dựa vào sàng lọc mơ hình phù hợp từ trong y văn........................................ 32
1.5. Tổng quan về giám sát nồng độ đáy tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh
viện

Quân

Y

103

33
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..................... 36
2.1. Mục tiêu 1: Phân tích đặc điểm giám nồng độ đáy của tacrolimus trên bệnh nhân
ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103 từ ngày 01/01/2018 đến 31/12/2019
37
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 1.................................................................. 37
2.1.2. Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 1............................................................. 37
2.1.3. Nội dung và chỉ tiêu nghiên cứu của mục tiêu 1.................................................. 38

28

2.2. Mục tiêu 2: Phát triển mơ hình dược động học quần thể của tacrolimus có tích
hợp yếu tố kiểu gen CYP3A5 và áp dụng trong cá thể hóa liều tacrolimus trên bệnh
nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103................................................................. 39
2.2.1. Phát triển mơ hình dược động học quần thể của tacrolimus có tích hợp yếu tố kiểu
gen CYP3A5 trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103................................39
2.2.2. Áp dụng mơ hình PopPK đã phát triển trong cá thể hóa liều tacrolimus trên bệnh
nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.................................................................... 46
2.3. Một số tiêu chí đánh giá, quy ước trong nghiên cứu............................................ 48
2.3.1. Đánh giá nguy cơ miễn dịch của bệnh nhân........................................................ 48
2.3.2. Phương pháp phân tích kiểu gen CYP3A5........................................................... 49
2.3.3. Đánh giá chức năng thận..................................................................................... 49
2.3.4. Tiêu chuẩn xác định đái tháo đường sau ghép..................................................... 49
2.3.5. Tiêu chuẩn xác định thải ghép............................................................................. 50
2.3.6. Tiêu chuẩn xác định nhiễm CMV, BK................................................................. 50
2.3.7. Đánh giá biến thiên trong cùng cá thể (IIV) về nồng độ đáy tacrolimus................50
2.3.8. Quy ước đổi liều giữa MMF và MPA................................................................. 50
2.3.9. Quy ước về thời gian duy trì trong ngưỡng.......................................................... 51
2.3.10. Quy ước về thuật ngữ “tiếp cận A Priori”, “tiếp cận Bayesian”..........................51
2.3.11. Quy ước thuật ngữ về kiểu gen CYP3A5........................................................... 51
2.4. Xử lý số liệu......................................................................................................... 51
2.5. Đạo đức trong nghiên cứu.................................................................................... 52
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU................................................................ 53
3.1. Kết quả phân tích đặc điểm giám sát nồng độ đáy của tacrolimus trên bệnh nhân
ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103 từ ngày 01/01/2018 đến 31/12/2019
53
3.1.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu......................................................... 53


3.1.2. Đặc điểm sử dụng phác đồ ức chế miễn dịch duy trì sau ghép thận......................55

3.1.3. Đặc điểm giám sát nồng độ đáy tacrolimus trong các giai đoạn sau ghép.............58
3.1.4. Hiệu quả và an toàn............................................................................................ 62
3.1.5. Mối liên quan giữa nồng độ đáy và thời gian duy trì nồng độ đáy tacrolimus trong
ngưỡng với thải ghép cấp tính trong 30 ngày đầu sau ghép........................................... 66
3.1.6. Mối liên quan giữa nồng độ đáy tacrolimus với an toàn....................................... 69
3.2. Kết quả phát triển mơ hình dược động học quần của tacrolimus có tích hợp yếu tố
kiểu gen CYP3A5 và áp dụng trong cá thể hóa liều tacrolimus trên bệnh nhân ghép
thận

tại

bệnh

viện

Quân

Y

103

70
3.2.1. Kết quả phát triển mơ hình dược động học quần thể của tacrolimus có tích hợp yếu
tố kiểu gen CYP3A5 trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103....................70
3.2.2. Kết quả áp dụng mơ hình PopPK đã phát triển trong cá thể hóa liều tacrolimus trên
bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103............................................................ 89
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN........................................................................................ 98
4.1. Phân tích đặc điểm giám sát nồng độ đáy của tacrolimus trên bệnh nhân ghép
thận

tại bệnh viện Quân Y 103 từ ngày

01/01/2018 đến 31/12/2019

98
4.1.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu......................................................... 98
4.1.2. Đặc điểm sử dụng phác đồ ức chế miễn dịch duy trì sau ghép thận......................98
4.1.3. Đặc điểm giám sát nồng độ đáy tacrolimus trong các giai đoạn sau ghép............101
4.1.4. Hiệu quả điều trị và an toàn.............................................................................. 105
4.1.5. Mối liên quan giữa nồng độ đáy và thời gian duy trì nồng độ đáy tacrolimus trong
ngưỡng với thải ghép cấp tính trong 30 ngày đầu sau ghép......................................... 108
4.1.6. Mối liên quan giữa nồng độ đáy tacrolimus với an tồn..................................... 110
4.2. Phát triển mơ hình dược động học quần thể của tacrolimus có tích hợp yếu tố
kiểu gen CYP3A5 và áp dụng trong cá thể hóa liều tacrolimus trên bệnh nhân ghép
thận
111

tại

bệnh

viện

Quân

Y

103

4.2.1. Phát triển mơ hình dược động học quần thể của tacrolimus có tích hợp yếu tố kiểu
gen CYP3A5

trên bệnh

nhân

ghép

thận

tại bệnh

viện

Qn Y

103

111
4.2.2. Áp dụng mơ hình PopPK đã phát triển trong cá thể hóa liều tacrolimus trên bệnh
nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.................................................................. 121
4.3. Ưu và nhược điểm của nghiên cứu.................................................................... 124
4.3.1. Ưu điểm........................................................................................................... 124
4.3.2. Nhược điểm...................................................................................................... 125
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ...............................................................................127
TÀI LIỆU THAM KHẢO
DANH MỤC CÁC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC
Phụ lục 1: Danh sách bệnh nhân trong nghiên cứu
Phụ lục 2: Các mẫu phiếu thu thập thông tin bệnh nhân cho mục tiêu 1
Phụ lục 3: Biên bản đồng ý tham gia nghiên cứu của bệnh nhân
Phụ lục 4: Các mẫu phiếu thu thập thông tin bệnh nhân cho mục tiêu 2
Phụ lục 5: Đặc điểm các nghiên cứu PopPK của tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận
người lớn
Phụ lục 6: Đặc điểm mơ hình PopPK tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận người lớn
Phụ lục 7: Bảng thu thập dữ liệu dược động học của bệnh nhân ghép thận
Phụ lục 8: Bảng thu thập thông tin về thời điểm uống thuốc, biện pháp đánh giá tính
chính xác của thông tin dùng thuốc và mức độ tuân thủ của bệnh nhân ngoại trú
Phụ lục 9: Chỉ số Banff của 14 bệnh nhân thải ghép trong 30 ngày đầu sau ghép
Phụ lục 10: Liều và thời gian dùng của các thuốc UCMD khác ở hai nhóm bệnh nhân
nhiễm/khơng nhiễm virus, mắc/không mắc NODAT
Phụ lục 11: Phê duyệt của Hội đồng Đạo đức trong nghiên cứu y sinh học


DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
AAG

𝛼1-acid glycoprotein

ADA

Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ (The American diabetes association)

AIC

Điểm Akaike information criterion

AMR

Thải ghép cấp dịch thể (Acute – mediated rejection)

ATG

Globulin kháng tế bào tuyến ức (Anti thymocyte globulin)

AZA

Azathioprin

AUC

Diện tích dưới đường cong (Area Under the Curve)

BICc

Tiêu chuẩn lựa chọn Bayesian hiệu chỉnh (Corrected Bayesian
information criteria)

BK

Virus BK

BOV

Mức độ dao động theo thời gian trong mỗi cá thể (between-occasion
variability)

BSV

Mức độ dao động giữa các cá thể (between-subject variability)

BVQY

Bệnh viện Quân Y

C0

Nồng độ đáy (Trough concentration)

C0/D

Chỉ số nồng độ đáy/liều (Trough concentration/Dose)

Cmax

Nồng độ đỉnh (Maximum concentration)

CI

Khoảng tin cậy (Confident interval)

CMIA

Xét nghiệm miễn dịch vi tiểu phân hóa phát quang (Chemiluminescent
microparticles)

CMV

Virus Cytomegalo

CL

Độ thanh thải (Clearance)

CNI

Ức chế Calcineurin (Calcineurin inhibitor)

CPIC

Hiệp hội triển khai dược lý di truyền lâm sàng
(Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium)

Crossmatch Xét nghiệm đọ chéo
cs

Cộng sự

CsA

Cyclosporin A


Css

Nồng độ ở trạng thái ổn định (Steady-state concentration)

CYP

Enzym chuyển hóa (Cytochrom P)

DGF

Chậm hồi phục chức năng thận sau ghép (Delay graft function)

DSA

Kháng thể đặc hiệu người hiến (Donor-specific Antibodies)

eGFR

Mức lọc cầu thận (Estimated Glomerular Filtration Rate)

ESRD

Bệnh thận giai đoạn cuối (End- stage renal disease)

EVE

Everolimus

FDA

Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug
Administration)

GOF

Biểu đồ tương quan giữa nồng độ quan sát – nồng độ dự đoán
(Goodness of fit)

HCT

Hematocrit

HDĐT

Hướng dẫn điều trị

HLA

Kháng nguyên bạch cầu người (Human leukocyte antigen)

IL-2

Interleukin-2

IIV

Dao động trong một cá thể (Intra individual variability)

IV

Đường tĩnh mạch (Intravenous)

IVIG

Immunoglobulin tryền tĩnh mạch (Intravenous immunoglobulin)

KDIGO

Tổ chức cải thiện các kết quả toàn cầu về bệnh thận (Kidney Disease
Improving Global Outcomes)

MAPE

Sai số dự báo tuyệt đối (Mean absolute prediction error)

MHC

Phức hợp hịa hợp mơ chủ yếu (Major Histocompatibility Complex)

MMF

Mycophenolat mofetil

MPA

Mycophenolic acid

MPE

Sai số dự đốn trung bình (Mean prediction error)

m-TOR

Đích của rapamicin (mammalian target of rapamycin)

NF-AT

Yếu tố nhân của tế bào T đã hoạt hóa (Nuclear factor of activated Tcells)


NODAT

Đái tháo đường khởi phát sau ghép (New onset diabetes mellitus after
transplantation)

OFV

Hàm mục tiêu (Objective function value)

PE

Sai số dự đoán tương đối (Realative prediction error)

PEX

Chuyển đổi huyết tương (Plasma exchange)

P-gp

P-glycoprotein

PK/PD

Dược động học/Dược lực học (Pharmacokinetics/Pharmacodynamics)

POD

Số ngày sau ghép (Postoperative day)

PopPK

Dược động học quần thể (Population pharmacokinetics)

PK

Dược động học (Pharmacokinetics)

PRA

Xét nghiệm tiền mẫn cảm trước ghép (Panel reactive antibody)

RSE

Sai số chuẩn tương đối (Relative standard error)

RMSE

Căn bậc 2 của bình phương sai số dự đốn trung bình (Root mean
square error)

RUV

Sai số dự đoán (Residual explained variability)

Tac

Tacrolimus

TCMR

Thải ghép qua trung gian tế bào (T cell-mediated rejection)

TDKMM

Tác dụng không mong muốn

TDM

Giám sát điều trị (Therapeutic drug monitoring)

tlag

Thời gian hấp thu trễ của pha hấp thu

TTR

Thời gian duy trì trong ngưỡng (Time in target range)

TTSP

Thông tin sản phẩm

TWQĐ

Trung ương Quân đội

VSOT

Hội ghép tạng Việt Nam (Vietnam society of Organ Transplanation)

UCMD

Ức chế miễn dịch


DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU
Bảng 1.1. Các thuốc ức chế miễn dịch trong phác đồ duy trì....................................... 6
Bảng 1.2. Nồng độ tacrolimus khuyến cáo theo đồng thuận Châu Âu 2009..............21
Bảng 1.3. Nồng độ khuyến cáo theo Đồng thuận Châu Âu 2019...............................22
Bảng 3.1. Đặc điểm của bệnh nhân trước ghép.......................................................... 53
Bảng 3.2. Đặc điểm các yếu tố nguy cơ miễn dịch của bệnh nhân............................. 54
Bảng 3.3. Phân tầng nguy cơ miễn dịch của bệnh nhân............................................. 55
Bảng 3.4. Liều dùng của tacrolimus trong các giai đoạn sau ghép thận.....................56
Bảng 3.5. Liều dùng của các thuốc khác trong phác đồ UCMD duy trì trong các giai
đoạn sau ghép thận..................................................................................................... 57
Bảng 3.6. Đặc điểm chuyển đổi phác đồ UCMD duy trì............................................ 57
Bảng 3.7. Tần suất định lượng nồng độ đáy tacrolimus trong các giai đoạn sau ghép..58
Bảng 3.8. Thời gian duy trì C0 trong ngưỡng trong các giai đoạn sau ghép...............61
Bảng 3.9. Đặc điểm lọc máu sau ghép của bệnh nhân................................................ 63
Bảng 3.10. Đặc điểm biến cố thải ghép trên bệnh nhân............................................. 64
Bảng 3.11. Phân tích hồi quy đa biến mối liên quan giữa thải ghép cấp tính và nồng
độ đáy tacrolimus trung bình trong tháng đầu tiên sau ghép...................................... 67
Bảng 3.12. Phân tích hồi quy đa biến mối liên quan giữa thải ghép cấp tính và TTR

trong tháng đầu tiên sau ghép..................................................................................... 69
Bảng 3.13. So sánh tỷ lệ bệnh nhân nhiễm virus giữa hai nhóm nồng độ đáy trong
một năm đầu sau ghép................................................................................................ 69
Bảng 3.14. So sánh tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện NODAT giữa hai nhóm nồng độ đáy
trong ba tháng đầu sau ghép....................................................................................... 70
Bảng 3.15. Đặc điểm các yếu tố dự đoán của bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân
Y 103......................................................................................................................... 71
Bảng 3.16. Đặc điểm các yếu tố dự đoán trong các mơ hình PopPK được lựa chọn....73
Bảng 3.17. Đặc điểm phương pháp lấy mẫu và định lượng tacrolimus......................74
Bảng 3.18. Đặc điểm phương pháp xây dựng mơ hình PopPK.................................. 75
Bảng 3.19: Kết quả mơ hình PopPK của các nghiên cứu........................................... 77
Bảng 3.20. Ước tính lần lượt các thơng số sai số của mơ hình...................................84


Bảng 3.21. So sánh -2LL và AIC giữa các lần hiệu chỉnh thông số sai số của...........85
Bảng 3.22. Đặc điểm các thơng số của mơ hình trước và sau hiệu chỉnh...................85
Bảng 3.23. Liều khởi đầu đề xuất cho quần thể bệnh nhân ghép thận tại BVQY 103. .92
Bảng 3.24. Một số đặc điểm dùng thuốc của 2 bệnh nhân có thải ghép.....................93
Bảng 3.25. Liều khởi đầu và liều hiệu chỉnh theo gợi ý của gói ứng dụng.................95


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Cơng thức hóa học của tacrolimus............................................................... 8
Hình 1.2. Cơ chế tác dụng của tacrolimus (105)....................................................... 16
Hình 1.3. Phác đồ ức chế miễn dịch trước ghép tại bệnh viện Quân Y 103...............34
Hình 2.1. Sơ đồ thiết kế nghiên cứu........................................................................... 36
Hình 2.2. Sơ đồ lựa chọn bệnh nhân của mục tiêu 1................................................. 38
Hình 2.3. Biểu đồ GOF.............................................................................................. 43
Hình 2.4. Sơ đồ quá trình phát triển mơ hình PopPK được lựa chọn......................... 44
Hình 3.1. Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng các thuốc UCMD duy trì trong từng thời điểm...55

Hình 3.2. Đặc điểm nồng độ đáy Tac trong 30 ngày đầu và sau 30 ngày đầu............59
Hình 3.3. Đặc điểm giá trị IIV về nồng độ đáy của tacrolimus trong từng giai đoạn
sau ghép..................................................................................................................... 59
Hình 3.4. Tỷ lệ bệnh nhân có IIV về nồng độ đáy tacrolimus lớn.............................. 60
Hình 3.5. Tỷ lệ bệnh nhân đạt đích trong các tháng sau ghép.................................... 61
Hình 3.6. Giá trị eGFR trong tồn bộ thời gian nghiên cứu....................................... 62
Hình 3.7. Tỷ lệ tích lũy bệnh nhân xuất hiện thải ghép cấp trong một năm đầu tiên sau
ghép............................................................................................................................ 65
Hình 3.8. Tỷ lệ tích lũy bệnh nhân nhiễm virus trong một năm đầu tiên....................65
Hình 3.9. Tỷ lệ tích lũy bệnh nhân mắc NODAT trong một năm đầu tiên sau ghép.....66
Hình 3.10. Đường cong Kaplan-Meier biểu diễn tỷ lệ thải ghép cấp tính theo 3 nhóm
nồng độ đáy tacrolimus trong tháng đầu tiên sau ghép............................................... 67
Hình 3.11. Sự khác biệt về thời gian duy trì trong ngưỡng giữa hai nhóm có/khơng có
thải ghép..................................................................................................................... 68
Hình 3.12. Sơ đồ sàng lọc mơ hình PopPK................................................................ 72
Hình 3.13. Sự khác biệt giá trị MPE khi sử dụng tiếp cận A Priori và tiếp cận Bayesian 80
Hình 3.14. Sự khác biệt giá trị MAPE khi sử dụng tiếp cận A Priori và tiếp cận Bayesian
Hình 3.15. Biểu đồ GOF khi sử dụng tiếp cận A Priori.............................................. 81
Hình 3.16. Biều đồ GOF khi sử dụng tiếp cận Bayesian............................................ 82
Hình 3.17. So sánh MPE của các mơ hình trước và sau hiệu chỉnh trong tiếp cận A
Priori và Bayesian...................................................................................................... 86

80


Hình 3.18. So sánh MAPE của các mơ hình trước và sau hiệu chỉnh trong tiếp cận A
Priori và Bayesian...................................................................................................... 87
Hình 3.19. Biều đồ GOF khi sử dụng tiếp cận A Priori.............................................. 88
Hình 3.20. Biều đồ GOF khi sử dụng tiếp cận Bayesian............................................ 88
Hình 3.21. Nồng độ tacrolimus mơ phỏng tại trạng thái cân bằng với các chế độ liều

khởi đầu khác nhau.................................................................................................... 90
Hình 3.22. Khả năng đạt đích nồng độ đáy tacrolimus ở trạng thái cân bằng với các
chế độ liều khác nhau................................................................................................. 91
Hình 3.23. Nồng độ tacrolimus ước tính theo liều khởi đầu thực tế...........................93
Hình 3.24. Nồng độ ước tính dựa trên các nồng độ quan sát trước thải ghép.............94
Hình 3.25. Nồng độ ước tính dựa trên liều khởi đầu gợi ý của gói ứng dụng hỗ trợ....96
Hình 3.26. Nồng độ đáy tacrolimus ước tính sau liều hiệu chỉnh gợi ý......................97


ĐẶT VẤN ĐỀ
Ghép thận được coi là phương pháp điều trị tối ưu cho bệnh nhân mắc bệnh thận
mạn giai đoạn cuối (1). Góp phần vào thành cơng của ghép thận có sự đóng góp của
các thuốc ức chế miễn dịch (UCMD), trong đó các chất ức chế calcineurin (CNI) bao
gồm cyclosporin và tacrolimus được coi là “xương sống” của phác đồ điều trị. So với
cyclosporin (CsA), tacrolimus (Tac hay FK-506) liều thấp kết hợp với thuốc kháng
chuyển hóa mycophenolat và corticoid được cho là tạo ra kết quả tốt hơn sau ghép
thận về mặt chức năng thận, sự sống của thận ghép và tỷ lệ thải ghép cấp tính (2). Với
lý do trên, Tac đã thay thế phần lớn CsA trong phác đồ ức chế miễn dịch trên bệnh
nhân ghép thận và vẫn đang được duy trì cho tới ngày nay (3). Năm 2021, tại Mỹ có
đến hơn 90% bệnh nhân ghép thận mới được điều trị với Tac kết hợp với
mycophenolat mofetil (MMF) hoặc mycophenolic acid (MPA) bao tan trong ruột (4).
Do Tac có khoảng điều trị hẹp và sự thay đổi lớn về dược động học (PK) giữa
các cá thể và trong từng cá thể nên việc giám sát điều trị thuốc (TDM) được thực hiện
thường xuyên để cá thể hóa liều Tac với mục tiêu duy trì hiệu quả và giảm thiểu tác
dụng khơng mong muốn (5). Ở hầu hết các trung tâm ghép tạng thì TDM Tac được
tiến hành dựa trên nồng độ đáy (C0) dựa trên bằng chứng từ về mối liên quan giữa C 0
và hiệu quả lâm sàng (6, 7).
Trên thực hành lâm sàng, liều khởi đầu chỉ dựa vào cân nặng thơng thường có
thể làm kéo dài thời gian đạt C 0 mục tiêu (8). Điều đó có thể đặt bệnh nhân trước
nguy cơ thải ghép hoặc gặp tác dụng không mong muốn (TDKMM) do nồng độ dưới

hoặc trên ngưỡng (11). Bên cạnh đó, việc hiệu chỉnh liều Tac để đạt C0 mục tiêu cịn
gặp khó khăn vì mối liên hệ giữa liều và nồng độ khơng tuyến tính (9). Ngun nhân
chủ yếu là do sự dao động lớn về PK của Tac bị gây ra bởi nhiều yếu tố, trong đó sự
đa hình của gen mã hóa cho enzym chuyển hóa thuốc CYP3A5. Ảnh hưởng của kiểu
gen CYP3A5 tới C0 và khả năng đạt C0 mong muốn cũng đã được nhận diện trên quần
thể bệnh nhân ghép thận người Việt (10-12). Tuy nhiên, tại Việt Nam chưa có nghiên
nào định lượng được mức độ ảnh hưởng của các yếu tố này đến PK của Tac. Việc
lượng hóa các yếu tố ảnh hưởng là cơ sở để tính liều Tac từ đó giúp bệnh nhân sớm
đạt và duy trì C0 trong ngưỡng.
1


Nghiên cứu dược động học quần thể (PopPK) được coi là một cách tiếp cận hiệu
quả trong việc xác định sự dao động PK của Tac trên bệnh nhân và các yếu tố đồng
ảnh hưởng có liên quan đến sự biến thiên này (13). Mơ hình PopPK sử dụng các
thơng số PK đặc trưng của quần thể, kết hợp với đặc điểm bệnh nhân để gợi ý liều
khởi đầu (tiếp cận A Priori). Tích hợp với ước lượng Bayesian, mơ hình PopPK cho
phép cá thể hóa liều Tac trong q trình điều trị cho từng bệnh nhân (tiếp cận
Bayesian). Các nghiên cứu gần đây cho thấy liều tính tốn dựa trên các cơng cụ sử
dụng mơ hình PopPK giúp bệnh nhân sớm đạt C0 mục tiêu so với việc chỉ dựa vào
kinh nghiệm của bác sĩ (14, 15).
Bệnh viện Quân Y 103 (BVQY 103) là một trong 3 cơ sở ghép thận lớn của Việt
Nam. Bệnh viện là nơi thực hiện ca ghép thận đầu tiên tại Việt Nam năm 1992. Cho
đến nay, bệnh viện đã thực hiện hơn 1000 ca ghép thận. Tuy nhiên, bệnh viện chưa có
hướng dẫn chi tiết về C0 Tac đích trên bệnh nhân ghép thận. Điều này có thể dẫn đến
những khó khăn trong giám sát và duy trì C 0 trong ngưỡng, đặc biệt là trong giai đoạn
sớm sau ghép khi mà nồng độ Tac dao động lớn do những thay đổi đáng kể về sinh lý.
Vì vậy đề tài “Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ
tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103” được thực hiện với
hai mục tiêu sau:

1. Phân tích đặc điểm giám sát nồng độ đáy của tacrolimus trên bệnh nhân
ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103 từ ngày 01/01/2018 đến 31/12/2019.
2. Phát triển mơ hình dược động học quần thể của tacrolimus có tích hợp yếu
tố kiểu gen CYP3A5 và áp dụng trong cá thể hóa liều tacrolimus trên bệnh nhân ghép
thận tại bệnh viện Quân Y 103.
Mô hình PopPK Tac được phát triển sẽ là cơ sở để phát triển cơng cụ định liều
chính xác Tac cho từng bệnh nhân với liều ban đầu và liều hiệu chỉnh, giúp hồn
thiện quy trình giám sát điều trị Tac. Đây cũng là cơ sở để dược sĩ lâm sàng hỗ trợ
bác sĩ trong thực hành lâm sàng, hướng tới mục tiêu tối ưu hiệu quả điều trị.

2


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về ghép thận và tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận
1.1.1. Tổng quan về ghép thận và phác đồ ức chế miễn dịch trong ghép thận
1.1.1.1. Giới thiệu về ghép thận
Ghép thận là một phương pháp điều trị được chỉ định cho bệnh nhân bệnh thận
mạn giai đoạn cuối (ESRD) (16). Ghép thận mở ra thời kỳ đáng mong đợi cho bệnh
nhân ESRD với nhiều thành tựu vượt trội về sống còn, chất lượng cuộc sống, chi phí
chăm sóc (17). Ca ghép thận thành cơng đầu tiên trên thế giới được thực hiện năm
1954 tại Boston (Hoa Kỳ) do hai bác sĩ Murray và Meril tiến hành. Tới năm 2016,
với hơn
33.000 ca ghép tạng được thực hiện thì số ca ghép thận chiếm nhiều nhất bao gồm
13,431 ca ghép từ người hiến đã chết và 5,629 ca ghép từ người hiến còn sống (18).
Tại Việt Nam, ca ghép thận đầu tiên được thực hiện thành công vào ngày
04/6/1992 tại bệnh viện Quân Y 103- Học viện Quân Y. Sau 20 năm thực hiện ghép
tạng, nước ta đã có 12 bệnh viện tiến hành ghép tạng với số lượng khoảng gần 600
trường hợp, riêng BVQY đã thực hiện 104 ca ghép thận (19). Cho đến nay, bệnh viện
đã thực hiện hơn 1000 ca ghép thận, trung bình mỗi tuần có 4 – 6 ca ghép.

1.1.1.2. Đánh giá nguy cơ miễn dịch
Sau ghép tạng, thải ghép là hậu quả của phản ứng miễn dịch ở người nhận và là
vấn đề được các thầy thuốc quan tâm hàng đầu vì thải ghép là một trong những
ngun nhân chính dẫn đến suy chức năng tạng ghép, thậm chí dẫn đến mất tạng
ghép.
 Cơ chế bệnh sinh
Thải ghép xảy ra do thận ghép của người hiến bị coi là kháng nguyên “lạ” đối
với hệ thống miễn dịch của người nhận gây ra đáp ứng miễn dịch thông qua một loạt
sự kiện liên quan tới tế bào lympho T (CD4+ và CD8+), tế bào trình diện kháng
nguyên như tế bào lympho B, đại thực bào và tế bào đuôi gai. Hậu quả cuối cùng là
gây viêm và tổn thương thận ghép (20).
 Phân loại thải ghép
Dựa vào thời gian từ lúc ghép đến khi xuất hiện thải ghép và cơ chế bệnh sinh,
thải ghép được phân thành 3 loại: thải ghép tối cấp, thải ghép cấp và thải ghép mạn
3