đánh giá kết quả điều trị bệnh suy tủy xương vô căn ở trẻ em tại bệnh viện truyền máu huyết học thành phố hồ chí minh từ tháng 1

Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (2.31 MB, 150 trang )

Trang 1<div class="page_container" data-page="1">

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

TRƯƠNG THỊ MINH KHANG

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ

BỆNH SUY TỦY XƯƠNG VÔ CĂN Ở TRẺ EMTẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

TỪ THÁNG 1/2017 ĐẾN THÁNG 12/2021

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023

</div>Trang 2<div class="page_container" data-page="2">

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

TRƯƠNG THỊ MINH KHANG

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ

BỆNH SUY TỦY XƯƠNG VÔ CĂN Ở TRẺ EMTẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

TỪ THÁNG 1/2017 ĐẾN THÁNG 12/2021

CHUYÊN NGÀNH: HUYẾT HỌCMÃ SỐ: CK 62 72 25 01

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌCPGS. TS. HUỲNH NGHĨA

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023

</div>Trang 3<div class="page_container" data-page="3">

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi.

Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai côngbố trong bất kỳ cơng trình nào khác.

Tác giả luận văn

TRƯƠNG THỊ MINH KHANG

</div>Trang 4<div class="page_container" data-page="4">

MỤC LỤC

TrangTrang phụ bìa

1.3.1. Suy tủy xương di truyền ... 3

1.3.2. Suy tủy xương mắc phải ... 5

1.4. Cơ chế bệnh sinh của suy tủy xương mắc phải ... 8

1.4.1. Bất thường số lượng và chất lượng của tế bào gốc tạo máu ... 8

1.4.2. Bất thường vi môi trường tủy xương và các yếu tố tăng trưởng ... 8

1.4.3. Rối loạn đáp ứng miễn dịch ... 9

1.4.4. Vai trò của yếu tố di truyền đối với cơ chế bệnh sinh của STXMP ... 10

1.4.5. Vấn đề chuyển biến cụm tế bào clôn và suy tủy xương ... 11

1.5. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của STXMP ... 11

</div>Trang 5<div class="page_container" data-page="5">

1.7. Những nghiên cứu liên quan đến đề tài ... 25

1.7.1. Việt Nam ... 25

1.7.2. Ngoài nước... 277

Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ... 30

2.1. Đối tượng nghiên cứu ... 30

2.1.1. Tiêu chuẩn chọn mẫu ... 30

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ... 30

2.1.3. Cỡ mẫu nghiên cứu ... 30

2.2. Phương pháp nghiên cứu ... 31

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ... 31

</div>Trang 6<div class="page_container" data-page="6">

3.2.4. Mối liên hệ giữa tỷ lệ đáp ứng điều trị với phác đồ ATG + CsA và

ghép TBG tạo máu ở thời điểm 6 tháng và 18 tháng ... 630

3.2.5. Thời gian bắt đầu có đáp ứng theo phân nhóm điều trị ... 630

3.2.6. Thời gian điều trị CsA theo nhóm điều trị ... 641

3.2.7. Thời gian sống còn, tỷ lệ tử vong ... 652

3.3. Biến chứng của các phương pháp điều trị ... 71

4.2.5. Thời gian bắt đầu có đáp ứng theo phân nhóm điều trị ... 96

4.2.6. Thời gian điều trị CsA theo từng nhóm điều trị ... 97

4.2.7. Thời gian sống còn, tỷ lệ tử vong với các phương pháp điều trị ... 97

4.3. Biến chứng điều trị ... 101

4.3.1. Phác đồ ATG + CsA ... 101

</div>Trang 7<div class="page_container" data-page="7">

4.3.2 Ghép TBG ... 102

KẾT LUẬN ... 105KIẾN NGHỊ ... 107

DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CƠNG BỐTÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

</div>Trang 8<div class="page_container" data-page="8">

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

TIẾNG VIỆT

STXCRNN Suy tủy xương chưa rõ nguyên nhân

</div>Trang 9<div class="page_container" data-page="9">

DFS: Disease free survival (Sống cịn khơng bệnh)

Transplantation (Nhóm ghép máu và tủy xươngchâu Âu)

ELISA Enzym-Linked Immunosorbent assay (Kỹ thuậthấp thụ miễn dịch có gắn enzyme)

HBV Hepatitis B virus (Virut viêm gan B)

HCT-CI Hematopoietic cell transplantation-specificcomorbidity index (chỉ số bệnh nền-ghép tếbào gốc tạo máu)

HCV Hepatitis C virus (Virut viêm gan C)

cầu người)

</div>Trang 10<div class="page_container" data-page="10">

PNH Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (Tiểu huyết sắctố kịch phát về đêm)

T

h

Helper T cells (Tế bào T hỗ trợ)

</div>Trang 11<div class="page_container" data-page="11">

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 2.1. Các biến số lâm sàng, sinh học ... 33

Bảng 2.2. Phân độ suy tủy xương theo tiêu chuẩn Camitta và Bacigalupo ... 34

Bảng 2.3. Phân độ chimerism ... 36

Bảng 2.4. Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị ... 36

Bảng 2.5. Các biến chứng ghép TBG tạo máu ... 39

Bảng 3.1. Phân bố bệnh theo độ tuổi ... 43

Bảng 3.2. Phân bố bệnh theo giới ... 43

Bảng 3.3. Lý do đến khám bệnh lần đầu ... 44

Bảng 3.4. Triệu chứng lâm sàng tại thời điểm chẩn đoán ... 442

Bảng 3.5. Cận lâm sàng tại thời điểm chẩn đoán ... 464

Bảng 3.6. Thời gian từ lúc vào viện đến lúc có chẩn đốn xác định STX ... 475

Bảng 3.7. Tỷ lệ các phương pháp điều trị và thời gian từ lúc chẩn đoán đến lúc điềutrị của các phương pháp ... 486

Bảng 3.8. Tỷ lệ các biện pháp can thiệp trước khi được điều trị đặc hiệu ... 497

Bảng 3.9. Số lượng CPM trung bình đã sử dụng trước và sau điều trị đặc hiệu ... 497

Bảng 3.10. Sự thay đổi huyết đồ ở thời điểm 6 tháng sau phác đồ ATG + CsA .... 508

Bảng 3.11. Sự thay đổi huyết đồ ở thời điểm 18 tháng sau phác đồ ATG + CsA 5149Bảng 3.12. Sự thay đổi tủy đồ, sinh thiết tủy ở thời điểm 6 tháng sau phác đồ ATG+ CsA ... 5149

Bảng 3.13. Tỷ lệ đáp ứng điều trị ở thời điểm 6 tháng và 18 tháng với phác đồ ATG+ CsA ... 520

Bảng 3.14. Khảo sát các yếu tố liên quan đến kết quả điều trị STX ở thời điểm 6tháng sau phác đồ ATG +CsA ... 541

Bảng 3.15. Khảo sát các yếu tố liên quan đến kết quả điều trị bằng phác đồ ATG +CsA ở thời điểm 18 tháng ... 552

Bảng 3.16. Sự thay đổi huyết đồ ở thời điểm 6 tháng sau ghép TBG ... 563

Bảng 3.17. Sự thay đổi huyết đồ ở thời điểm 18 tháng sau ghép TBG ... 574

Bảng 3.18. Sự thay đổi tủy đồ ở thời điểm 30 ngày sau ghép TBG ... 574

</div>Trang 12<div class="page_container" data-page="12">

Bảng 3.19. Chimerism sau N30 ghép TBG ... 585

Bảng 3.20. Tỷ lệ đáp ứng điều trị ở thời điểm 6 tháng và 18 tháng sau ghép TBG tạomáu ... 585

Bảng 3.21. Khảo sát các yếu tố liên quan đến kết quả điều trị bằng ghép TBG... 596

Bảng 3.22. Khảo sát các yếu tố liên quan đến kết quả điều trị sau ghép TBG ở thờiđiểm 18 tháng giữa nhóm CR và PR ... 607

Bảng 3.23. Sự thay đổi huyết đồ ở thời điểm 6 tháng và 18 tháng với các phươngpháp điều trị khác ... 618

Bảng 3.24. Tỷ lệ đáp ứng điều trị ở thời điểm 6 tháng và 18 tháng với các phươngpháp điều trị khác ... 6259

Bảng 3.25. Mối liên hệ giữa tỷ lệ đáp ứng điều trị với các phác đồ ATG + CsA vàghép TBG tạo máu ở thời điểm 6 tháng và 18 tháng ... 630

Bảng 3.26. Thời gian bắt đầu có đáp ứng điều trị theo từng phân nhóm ... 60

Bảng 3.27. Thời gian điều trị CsA phân theo nhóm điều trị ... 641

Bảng 3.28. Thời gian sống toàn bộ của bệnh nhân với các phương pháp điều trị .. 663

Bảng 3.29. Thời gian sống không biến cố của bệnh nhân với các phương pháp điềutrị ... 67

Bảng 3.30. Thời gian tử vong của bệnh nhân sau các phương pháp điều trị ... 70

Bảng 3.31. Nguyên nhân tử vong của bệnh STX ... 71

Bảng 4.1. Bảng so sánh triệu chứng lâm sàng với các nghiên cứu khác ... 78

Bảng 4.2. Bảng so sánh chỉ số huyết đồ với các nghiên cứu khác... 79

Bảng 4.3. Bảng so sánh phân độ tủy xương với các nghiên cứu khác ... 80

Bảng 4.4. Bảng so sánh sự thay đổi các chỉ số huyết đồ sau điều trị ATG + CsA ... 83

Bảng 4.5. So sánh tỷ lệ đáp ứng điều trị theo phác đồ ATG + CsA với các nghiêncứu khác ... 85

Bảng 4.6. So sánh thời gian hồi phục các dòng tế bào máu sau ghép TBG ... 89

Bảng 4.7. Bảng so sánh mức độ chimerism sau ghép TBG N30 ... 90

Bảng 4.8. Bảng so sánh tỷ lệ đáp ứng của ghép TBG với các nghiên cứu khác ... 91

Bảng 4.9. Bảng so sánh thời gian sống còn của các phương pháp điều trị ... 93

</div>Trang 13<div class="page_container" data-page="13">

Bảng 4.10. Bảng so sánh thời gian sống còn, tỷ lệ tử vong của phác đồ ATG + CsAvà ghép TBG với các nghiên cứu khác... 98Bảng 4.11. Bảng so sánh nguyên nhân tử vong với các nghiên cứu khác ... 100

</div>Trang 14<div class="page_container" data-page="14">

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Sơ đồ 2.1. Tiến trình nghiên cứu ... 32

Sơ đồ 3.1. Sơ đồ nghiên cứu ... 420

Biểu đồ 3.1. Phân bố dân tộc của bệnh nhi tham gia nghiên cứu ... 431

Biểu đồ 3.2. Vị trí xuất huyết tại thời điểm chẩn đốn ... 45

Biểu đồ 3.3. Vị trí nhiễm trùng tại thời điểm chẩn đoán ... 453

Biểu đồ 3.4. Tình trạng bệnh nhân ở lần tái khám gần nhất ... 652

Biểu đồ 3.5. Thời gian sống toàn bộ của bệnh nhân với các phương pháp điều trị .. 67

Biểu đồ 3.6. Thời thời gian sống không biến cố của bệnh nhân với các phương phápđiều trị... 69

Biểu đồ 3.7. Thời gian tử vong của bệnh nhân sau các phương pháp điều trị ... 70

Biểu đồ 3.8. Tác dụng phụ của phác đồ ATG + CsA ... 71

Biểu đồ 3.9. Tác dụng phụ của ghép tế bào gốc tạo máu... 72

Biểu đồ 3.10. Tỷ lệ tổn thương cơ quan trong GVHD ... 74

Biểu đồ 3.11. Vị trí nhiễm trùng thường gặp trên bênh nhân ghép tế bào gốc ... 74

</div>Trang 15<div class="page_container" data-page="15">

ĐẶT VẤN ĐỀ

Suy tủy xương (STX) là một bệnh lý tại tủy xuơng hiếm gặp nhưng phức tạpcó đặc điểm là giảm sinh các tế bào tạo máu ở tủy xương. Có thể suy một dịng tếbào tủy đơn thuần như giảm sinh dòng hồng cầu, dòng bạch cầu hay dòng mẫu tiểucầu trong tủy; hoặc suy cả ba dòng tế bào tủy gọi là suy tủy xương toàn bộ1,2

. Dựavào nguyên nhân gây bệnh, người ta phân hội chứng STX thành hai loại là suy tủyxương di truyền (STXDT) chiếm 20% và suy tủy xương mắc phải (STXMP) chiếm80%. STXMP tiếp tục được phân thành 2 nhóm: thứ phát và suy tủy xương vơ căn(STX vơ căn), trong đó STX vơ căn chiếm đa số với khoảng 70 - 80% bệnh nhânSTXMP7.

Bệnh xảy ra ở mọi lứa tuổi, nhiều nhất ở trẻ em, người trẻ (từ 10 đến 25 tuổi)và người già trên 60 tuổi5. Tần suất mắc bệnh của STXMP ở châu Âu và Bắc Mỹ làkhoảng 2 - 3/106

người dân/năm. Tần suất này cao hơn 2 - 3 lần ở Đông Á7,8. Ở ViệtNam (TP Hồ Chí Minh) ghi nhận 4,5 trường hợp/106

người dân/năm6,7. Theo thốngkê tại khoa Bệnh Máu - Viện Huyết học Truyền máu Trung Ương năm 1991 - 1993,STX chiếm khoảng 21,08% các bệnh về máu và cơ quan tạo máu8.

Những năm gần đây, nhờ ứng dụng các thành tựu khoa học y học người ta đãhiểu biết rõ hơn về bệnh nguyên, bệnh sinh của STX, từ đó tìm được nhiều phươngpháp điều trị cũng như các yếu tố tiên lượng bệnh. Có nhiều phương pháp điều trịbệnh STX cả ở người lớn và trẻ em. Hầu hết các phác đồ hướng dẫn điều trị trên thếgiới hiện nay đều chọn hai phương pháp điều trị có hiệu quả cao nhất là ghép tế bàogốc (TBG) và thuốc ức chế miễn dịch (ƯCMD) bao gồm kháng thể kháng tế bàotuyến ức Antithymocyte globuline (ATG) kết hợp với Cyclosporine A (CsA), bêncạnh đó cịn có phương pháp điều trị hỗ trợ theo triệu chứng. Việc lựa chọn điều trịtùy thuộc vào mức độ nặng của bệnh, tuổi, khả năng có người cho phù hợp, …. Vớiphương thức điều trị bằng ghép TBG và ƯCMD, tỷ lệ thành công khá cao, khoảng70 - 80% sống sau 5 năm9. Tuy nhiên, điều trị bằng phương pháp ghép TBG tạomáu còn rất hạn chế, khơng áp dụng được rộng rãi vì khó lựa chọn được người chophù hợp HLA. Tại BV Truyền Máu Huyết Học TP Hồ Chí Minh từ năm 2007 phác

</div>Trang 16<div class="page_container" data-page="16">

đồ ATG + CsA được đưa vào áp dụng, và sau này là ghép tế bào gốc đã cải thiện rấtnhiều thời gian sống còn cũng như chất lượng cuộc sống của bệnh nhân STX.

Hiện nay ở Việt Nam đã có một số nghiên cứu điều trị bệnh STX bằng phácđồ ATG + CsA như nghiên cứu của tác giả Võ Thị Kim Hoa (2012) trên 52 BN cảngười lớn và trẻ em ghi nhận tỷ lệ đáp ứng điều trị và thời gian sống toàn bộ sau 5năm lần lượt là 58% và 77%55. Nghiên cứu của tác giả Trần Ngọc Kim Anh (2014)trên 34 bệnh nhi có tỷ lệ đáp ứng điều trị là 48,5% và thời gian sống sau 5 năm là56,6 ± 5,5%57. Và gần đây là nghiên cứu của Nguyễn Thị Hương Mai (2021) nghiêncứu trên 194 bệnh nhi STX trong đó có 37 trường hợp STX vơ căn được điều trịbằng ATG + CsA ghi nhận tỷ lệ đáp ứng là 70,3% và thời gian sống toàn bộ sau 10năm đạt 66,6%58

. Bên cạnh đó, một số nghiên cứu điều trị STX vô căn bằng ghépTBG tạo máu như tác giả Hoàng Dương Huy (2018) trên 10 bệnh nhi STX vô căntại viện Huyết Học Truyền Máu Trung Ương ghi nhận tỷ lệ đáp ứng là 80% và thờigian sống thêm sau ghép đến kết thúc nghiên cứu đạt 29,7 ± 15,3 tháng71

. Nghiêncứu cửa tác giả Huỳnh Thiện Ngôn (2021) trên 33 BN ghép TBG tại BV TruyềnMáu Huyết Học TP Hồ Chí Minh có tỷ lệ đáp ứng điều trị và thời gian sống sau 5năm đều là 96,9%69

. Mặc dù vây, cho đến nay vẫn chưa có nghiên cứu nào giúpchúng ta có cái nhìn tổng thể về hiệu quả của tất cả các phương pháp điều trị. Dođó, chúng tơi thực hiện đề tài nghiên cứu “Đánh giá kết quả điều trị bệnh suy tủyxương vô căn ở trẻ em tại bệnh viện Truyền Máu Huyết Học TP Hồ Chí Minh từtháng 01/2017 đến tháng 12/2021” với các mục tiêu sau:

 Mục tiêu chuyên biệt:

1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, sinh học của bệnh nhi suy tủy xương vô căn tại bệnhviện Truyền Máu Huyết Học TP Hồ Chí Minh.

2. Đánh giá kết quả điều trị bệnh suy tủy xương vô căn bằng phác đồ ATG + CsA,ghép tế bào gốc tạo máu, truyền chế phẩm máu đơn thuần, CsA đơn độc, CsA +TPO

3. Xác định tỷ lệ các biến chứng của điều trị.

</div>Trang 17<div class="page_container" data-page="17">

Chương 1. TỔNG QUAN Y VĂN1.1. Định nghĩa

STX là sự suy giảm chức năng tạo máu của tủy xương. Tủy xương là nơi tạora ba loại tế bào máu: hồng cầu (HC), bạch cầu (BC), tiểu cầu (TC). Những tế bàonày được tạo từ những tế bào máu đầu dòng trong tủy xương. Trong STX, những tếbào đầu dịng bị phá hủy và chúng có rất ít. BN STX có thể giảm một, hai hoặc cảba dịng tế bào máu10

1.2. Dịch tễ học

Bệnh STX là một bệnh lý huyết học rất hiếm. Bệnh phân bố trên toàn thế giớivới tần suất 2,34/1 triệu dân mỗi năm6, tương tự với tần suất xảy ra ở Mỹ và ChâuÂu vào khoảng 2/1 triệu dân mỗi năm6,7,8. Tuy nhiên tần suất STX cao gấp 2 - 3 lầnở các nước Châu Á6,7,8, với tần suất khoảng 7,4/1 triệu dân/năm ở Trung Quốc, 4/1triệu dân/năm ở Thái Lan, 5/1 triệu dân/năm ở Malaysia và 4,5/1 triệu dân/năm ởTP Hồ Chí Minh6,7. Benzene và thuốc trừ sâu trong khi được xem là liên quan có ýnghĩa thì thuốc lại có vai trị không đáng kể trong ảnh hưởng lên tần suất bệnh ở cácnước Châu Á. Ở vùng quê Thái Lan, sự tiếp xúc nguồn nước khơng đóng chai, cũngnhư một số gia súc để cho ăn (như gà, ngỗng,...) và thuốc trừ sâu gợi ý một nguyênnhân gây bệnh11.

Bệnh STX có thể gặp ở mọi lứa tuổi, thường gặp nhất là 15 - 24 tuổi với tầnsuất 2,16/1 triệu dân/năm và nhóm BN ≥ 65 tuổi với tần suất 5,33/1 triệu dân/năm,khơng có sự khác biệt đáng kể giữa nam và nữ 6,10.

1.3. Nguyên nhân

Suy tủy xương có thể nguyên nhân do di truyền hoặc mắc phải.

1.3.1. Suy tủy xương di truyền

STXDT là một nhóm bệnh lý rối loạn di truyền gây STX do những đột biếnđược hưởng từ bố mẹ hoặc được xảy ra mới. STXDT thường gặp nhiều hơn ở trẻem và người trẻ. Tần suất STXDT khoảng 2 trường hợp mới/1 triệu dân số/năm, 65trường hợp/106

trẻ mới sinh14,15,16.1.3.1.1. Thiếu máu Fanconi

</div>Trang 18<div class="page_container" data-page="18">

Thiếu máu Fanconi là nguyên nhân phổ biến nhất của STXDT, với sự ảnhhưởng của rất nhiều gen khác nhau FANCA, FANCB, FANCC, …. Thiếu máuFanconi là một bệnh khó chẩn đốn. Bệnh biểu hiện lần đầu với những đặc điểmkhác nhau như có sự khiếm khuyết của ngón tay cái hoặc xương quay, chậm pháttriển thể chất và tinh thần, hoặc có đầu nhỏ, đốm đen trên da (gọi là “café au laitspots”) cũng có thể là một dấu hiệu của thiếu máu Fanconi. Thiếu máu Fanconi làmột bệnh phức tạp có thể ảnh hưởng lên nhiều cơ quan trong cơ thể, BN có nguy cơbị STX, bệnh bạch cầu, ung thư tế bào vẩy. Đồng thời các cơ quan khác của nhữngBN này có thể bị ảnh hưởng liên quan đến bệnh như nội tiết, tiêu hóa, ...17, 18.

1.3.1.2. Chứng loạn sản sừng bẩm sinh (Dyskeratosis congenita)

Một nguyên nhân khác của STXDT là chứng loạn sản sừng bẩm sinh. Trườnghợp điển hình, bệnh thường xuất hiện ở trẻ em được đặc trưng bởi sắc tố da bấtthường, loạn dưỡng móng, và bạch sản niêm. Những thay đổi bất thường của sắc tốda và móng thường xuất hiện ở độ tuổi dưới 10 và sau đó STX thường tiến triển ởđộ tuổi dưới 20. Bệnh di truyền bằng liên kết NST giới tính X theo tính lặn (genDKC1), liên kết NST thường theo tính trội (gen TERC, TERT, TINF2), và theo tínhlặn (gen TCAB1). Kiểu hình lâm sàng kết hợp với mỗi hình thức di truyền có thểkhác nhau. Nguyên nhân chính gây tử vong do chứng loạn sản sừng bẩm sinh làSTX (60% - 70%), bệnh phổi (10% -15%), và bệnh ác tính (10%)17,18.

1.3.1.3. Các nguyên nhân suy tủy di truyền khác

Hội chứng Diamond-Blackfan: BN có số lượng HC thấp, nhưng số lượng cáctế bào máu khác trong giới hạn bình thường. BN có hội chứng Diamond-Blackfancũng có nguy cơ cao một số bệnh ung thư như hội chứng loạn sinh tủy, bệnh bạchcầu, ung thư ruột kết và ung thư xương17,18,19.

Hội chứng Shwachman-Diamond là do sự bất thường của gen SDS. Vấn đềchính của những BN này là sự giảm sản xuất tế bào BC, mặc dù các dòng tế bàokhác có thể bất thường. Những BN này thường có những bất thường khác kèm theonhư tầm vóc nhỏ và sự bất thường ở xương17, 18, 19

</div>Trang 19<div class="page_container" data-page="19">

Ngồi ra, một số hội chứng di truyền khơng phải bệnh lý huyết học cũng liênkết với STX nhưng rất hiếm gặp như Down, Dubowitz-Seckel17

1.3.2. Suy tủy xương mắc phải

STXMP phổ biến hơn STXDT (70 - 80% so với 15 - 20%). STXMP thườngxảy ra ở người lớn, nhưng trẻ em cũng có thể gặp. Hầu hết khơng có bất thườnggen12, 13. Khoảng 70 - 80% trường hợp STX là vô căn12, 13.

1.3.2.1. Thuốc và các hóa chất

- Nhóm thường gây ra sự suy giảm của tủy xương

Kháng sinh: daunorubicin, doxorubicin hydrochloride (Adriamycin),chloramphenicol

Thuốc chống chuyển hóa: những hợp chất ức chế axit folic, những chất tươngtự nucleotide

Thuốc ức chế sự phân bào: vinblastin, colchicine

Benzen và hóa chất chứa bezen: carbon tetrachloride, chlorophenol, kerosene,dung mơi Stoddard

Hóa trị liệu ung thư độc tế bào với những thuốc alkyl hóa: busulfan,melphalan, cyclophosphamide

- Nhóm có thể liên quan STX nhưng nguy cơ thấp khi sử dụngChloramphenicol

Thuốc trừ sâu: chlordane, chlorophenothane (DDT), γ-benzen hexachloride(lindane), parathion, phenacemide

Thuốc chống co giật: carbamazepine, hydantoin, phenacemide

Thuốc kháng viêm không steroid: indomethacin, ibuprofen,oxyphenylbuyazone, phenylbutazone, sulindac

Kháng histamin: cimetidine, chlorpheniramine, ranitidineThuốc chống nguyên sinh động vật: quinacrine, chloroquine

Thuốc nhóm sulfonamide: một số kháng sinh, thuốc điều trị tiểu đường(chlorpropamide, tolbutamide), thuốc kháng giáp (methimazole,

</div>Trang 20<div class="page_container" data-page="20">

methylthiouracil, propylthiouracil), thuốc ức chế men carbonic anhydrase(acetazolamide, methazolamide)

Kim loại: vàng, arsenic, bismuth, thủy ngân- Nhóm hiếm liên quan STX

Allopurinol (có thể làm tăng ức chế tủy bởi thuốc gây độc tế bào)

Kháng sinh: flucytosine, mebendazole, methicillin, sulfonamide, streptomycin,

tetracycline, trimethoprim/sulfamethoxazole, carbimazol, guanidine, lithium,

methyldopa, potassium perchlorate, quinidine, thiocyanate

Thuốc giảm đau và thuốc an thần: chlordiazepoxide, chlorpromazine,meprobamate, methyprylon, piperacetazine, prochlorperazine

Tỷ lệ STX liên quan đến thuốc ở trẻ em thấp, chủ yếu do nhiều loại thuốcđược xem là liên quan đến STX không được sử dụng ở trẻ em, ngoại trừ các thuốcchống động kinh, thuốc ức chế carbonic anhydrase, thuốc kháng viêm non steroidvà một số thuốc kháng sinh12, 13

1.3.2.2. Các siêu vi

Một số siêu vi có thể liên quan sự tiến triển STX ở một phần nhỏ BN. Tuynhiên, khó có thể gán ghép mối quan hệ nhân quả của một số siêu vi đối với bệnhSTX do sự hiện diện khắp mọi nơi của chúng. Những siêu vi liên quan STX gồmEbstein- Barr virus (EBV), Cytomegalovirus (CMV), Herpesvirus người (HHV),HIV (human immunodeficiency virus), Parvovirus B, các virus viêm gan như non-A, non- B, non-C, non- D, non-E và non-G,…. STX liên quan viêm gan xảy ra vàituần đến vài tháng sau viêm gan cấp với độ nặng khác nhau. Phổ biến nhất là viêmgan có huyết thanh âm tính với bất kỳ loại virus viêm gan được biết. Viêm gan xảyra trước ghi nhận 2 - 5% BN STX ở các nghiên cứu phương Tây, nhưng cao hơn rấtnhiều ở phương Đông với tỷ lệ lên đến 24% trường hợp. Mối liên hệ giữa STX vàsuy gan tối cấp sau viêm gan siêu vi non- A, non- B, non- C đã được công nhận.STX được ghi nhận khoảng 28 - 33% ở trẻ em và 5% ở người lớn trải qua cấy ghépgan do viêm gan tối cấp có huyết thanh âm tính. Ngược lại, STX chưa đến 1% các

</div>Trang 21<div class="page_container" data-page="21">

trường hợp cấy ghép gan do những nguyên nhân khác. STX sau viêm gan dườngnhư phổ biến hơn ở BN trẻ tuổi (3/4 trường hợp < 20 tuổi) với tuổi trung bình là 10,và 2/3 trường hợp là nam. Viêm gan có thể xảy ra tương đối lành tính; tuy nhiên,STX liên quan tỷ lệ tử vong cao nếu không được điều trị. Mặc dù nguyên nhân củaviêm gan và STX liên quan viêm gan không được biết, có bằng chứng hỗ trợ một cơchế miễn dịch qua trung gian tế bào T chống lại cả hai hệ thống12, 13.

1.3.2.3. Tiểu huyết sắc tố kịch phát về đêm (PNH)

Tiểu huyết sắc tố kịch phát về đêm (PNH: Paroxysmal NocturnalHemoglobinuria) là bệnh lý trong đó một số tế bào gốc của tủy xương bị tổn thươngvà tạo các tế bào HC bất thường. Tế bào HC trong bệnh PNH thiếu một số proteingiúp bảo vệ các tế bào. Nếu khơng có protein này, tế bào HC bị tiêu hủy bởi hệthống miễn dịch (được gọi là tán huyết). Bệnh PNH xảy ra khi gen PIG-A bị tổnthương (hay đột biến) ở một số tế bào gốc trong tủy xương. Tiểu huyết sắc tố kịchphát về đêm rất phổ biến ở trẻ em, đặc biệt là trước tuổi vị thành niên. Nó đặc trưngbởi sự tán huyết, huyết khối, STX, và hội chứng loạn sinh tủy (MDS:Myelodysplastic). Dường như bệnh PNH liên quan STX. Khoảng 25% BN ngườilớn bệnh PNH phát triển STX, và khoảng 15% BN người lớn với STX phát triểnbệnh PNH trong giai đoạn phục hồi sau điều trị ƯCMD. Sinh lý bệnh STX trongbệnh PNH vẫn chưa được hiểu rõ. Một tỷ lệ nhỏ BN với bệnh PNH tiến triển thànhbệnh bạch cầu13

1.3.2.4. Bệnh tự miễn

Rối loạn miễn dịch đôi khi liên quan STXMP, mặc dù hiếm. STX đã được ghinhận ở những BN có bệnh viêm cân cơ tăng BC ái toan (eosinophilic fasciitis), utuyến ức, bệnh Graves, lupus đỏ hệ thống, viêm khớp dạng thấp, hội chứng Sjögren,và bệnh ghép chống chủ liên quan truyền máu (GVHD: graft-versus host disease).Khoảng 10% BN viêm cân cơ tăng BC ái toan với hội chứng mạch máu mô liên kếtliên quan STX, và bệnh thường gặp ở người lớn. Bệnh ghép chống chủ liên quantruyền máu là một biến chứng hiếm gặp của truyền máu, trong đó tế bào lympho Tcủa người cho tạo một đáp ứng miễn dịch chống lại mô lympho người nhận với

</div>Trang 22<div class="page_container" data-page="22">

người nhận suy giảm miễn dịch (suy giảm miễn dịch bẩm sinh, suy giảm miễn dịchmắc phải, bệnh ác tính)13

1.4. Cơ chế bệnh sinh của suy tủy xương mắc phải

Ba giả thuyết chính gây STX đã được đưa ra là: (1) Suy giảm tế bào gốc tạomáu; (2) Thay đổi vi môi trường sinh máu; (3) Cơ chế miễn dịch qua trung gian tếbào. Các cơ chế trên có thể đơn độc hay phối hợp gây STX, ngay cả khi trên cùngmột căn nguyên gây bệnh. Một số yếu tố di truyền gần đây được cho là những yếutố liên quan đến cơ chế bệnh sinh của STXMP. Ngoài ra, vấn đề chuyển biến cụm tếbào tiến triển thành ác tính của STX cũng được quan tâm nghiên cứu. Bệnh sinh củaSTXMP trở lên phức tạp hơn do có mối liên hệ sinh lý bệnh học với cả STXDT,MDS, bạch cầu cấp và bệnh tự miễn.

1.4.1. Bất thường số lượng và chất lượng của tế bào gốc tạo máu

Sự thành công của ghép tế bào gốc (TBG) tạo máu trong việc khôi phục sự tạomáu ở bệnh nhân STX chứng tỏ có sự thiếu hụt các tế bào tạo máu. Số lượng TBGchỉ chiếm 0,01 - 0,05% tế bào tủy xương và có rất ít ở máu ngoại vi. STX đặc trưngbởi sự thiếu hụt cả về số lượng và chất lượng của các TBG tạo máu. Khi nuôi cấy, sốlượng TBG của bệnh nhân STX là 1/8260-1/30898, trong khi ở người bình thường là1/341 - 1/6200. Sự tổn thương TBG do virus, độc tố, hóa chất, chiếu xạ dẫn tới giảmsố lượng TBG hoặc đột biến tạo các dòng kém phát triển. Như vậy, các tác nhân nàygây tổn thương trực tiếp TBG, phá hủy DNA và gây chết tế bào, trên cả các TBGđang tăng sinh và nghỉ ngơi21, 22, 23.

1.4.2. Bất thường vi môi trường tủy xương và các yếu tố tăng trưởng

Vi môi trường tủy xương được xem như là “đất” còn TBG là “hạt giống”,nhiều tác giả cho rằng STX là do tổn thương của “đất” nhiều hơn là của “hạtgiống”. Một thực nghiệm trên chuột cho thấy sau khi chiếu tia phóng xạ, chuột bịthiếu máu, không hồi phục khi truyền TBG tạo máu mà chỉ hồi phục sau khi ghéplách, điều này chứng tỏ có sự thiếu hụt vi mơi trường tủy xương. Tổ chức đệm tạora vi môi trường tạo máu bao gồm toàn bộ các tế bào và chất gian bào cần thiết chosự tạo máu. Các tế bào mỡ ngồi chức năng kiểm sốt cơ học thể tích khoang tạo

</div>Trang 23<div class="page_container" data-page="23">

máu, cịn có vai trị chuyển hóa, cảm ứng, hịa tan các yếu tố kích thích tạo máu.Các tế bào lưới ngồi vai trị tạo thành hệ thống lưới bảo vệ các TBG tránh nhữngtổn thương độc tế bào cịn có vai trị điều hịa sinh máu nhờ những thụ thể cho yếutố phát triển liên quan đến hệ thần kinh. Các đại thực bào ngồi chức năng thực bàocịn tham gia cùng với các tế bào bạch cầu lympho tiết ra các cytokin điều hịa tạomáu của tủy xương. Ngồi ra, các cytokin là yếu tố tăng trưởng kích thích tạo máu(IL-3, GM-CSF, G-CSF, EPO, TPO, …) do các tế bào liên kết của mơ đệm tiết rađóng vai trị quan trọng vào quá trình tăng sinh và biệt hóa TBG, điều hòa sinhmáu23, 24, 25.

1.4.3. Rối loạn đáp ứng miễn dịch

Năm 1970, Mathé G là người đầu tiên đưa ra giả thuyết về miễn dịch trongSTX sau khi quan sát thấy kết quả ghép TBG từ 2 anh em ruột phù hợp hồn tồn,kết quả khơng mọc mảnh ghép nhưng các chỉ số huyết đồ hồi phục. Qua đó, tác giảcho rằng những bệnh nhân này có huyết thanh kháng tế bào lympho. Một số bệnhnhân khác cũng thấy chức năng sinh máu của tủy xương phục hồi sau khi điều trịbằng thuốc ức chế miễn dịch.

STXMP là kết quả từ sự hoạt hóa bất thường của một hay nhiều clơn tế bào Ttự phản ứng do sự bất thường của các kháng ngun được trình diện bởi phức hợphịa hợp mơ chủ yếu (MHC-Major Histocompatibility Complex) trên bề mặt của tếbào trình diện kháng nguyên (APC-Antigen presenting cell). Các kháng nguyên bấtthường này được kích động bởi virus, hóa chất hoặc đột biến gen dẫn đến hoạt hóakhơng thích hợp các tế bào T độc (Tc-Cytotoxic T cells hay TCD8) là tế bào đápứng kháng nguyên đặc hiệu và giảm hoạt động của tế bào T điều hòa (Th-Helper Tcells hay TCD4) là tế bào giúp ngăn ngừa tự miễn dịch. Các tế bào Tc hoạt hóa kíchthích tiết IL2 có tác dụng biệt hóa thành tế bào T phản ứng và T nhớ. Từ đó, sảnxuất ra các cytokine bao gồm FAS ligant, IFNγ, TNFα, có tác dụng gây ra chết theochương trình của các TBGTM, biến đổi gen điều hịa và giảm tổng hợp protein ngănngừa chu kì tế bào của TBG cuối cùng dẫn đến STX. Điều trị thuốc ức chế miễndịch bằng cách ức chế sự đáp ứng ở một vài điểm trong con đường này đã giúp loại

</div>Trang 24<div class="page_container" data-page="24">

bỏ các tế bào Tc tiêu diệt TBG. Ngồi ra, cịn có hai cơ chế khác là: cùng với sựkích hoạt gia tăng tế bào Tc hoạt hóa, cịn có sự gia tăng tế bào diệt tự nhiên NK(Natural killer cell) gây độc trực tiếp, phá hủy các TBG. Cơ chế phản ứng độc tếbào qua trung gian kháng thể ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicity), vớisự tham gia của đại thực bào, Th, kháng thể dịch thể của lympho B, tế bào NK, …23,SLTS24.

Q trình đáp ứng miễn dịch này có lẽ là quan trọng nhất trong ba giả thuyếtcơ chế bệnh sinh của STXMP. Chính cơ chế bệnh sinh này là cơ sở cho việc điều trịSTX bằng ghép TBG tạo máu và thuốc ức chế miễn dịch.

1.4.4. Vai trò của yếu tố di truyền đối với cơ chế bệnh sinh của STXMP

Tại sao cùng tiếp xúc với một số thuốc thông thường hay với các tác nhânvirus thường gặp thì chỉ có một số ít người bị đáp ứng miễn dịch gây STX. Người tanhận thấy một số phức hợp hịa hợp mơ chủ yếu đặc hiệu cao hơn ở các bệnh nhânSTX. Kháng nguyên HLA-DR2 ở bệnh nhân người lớn và kháng nguyên HLA-B14ở bệnh nhi cao hơn gần gấp đôi so với người bình thường. Ở một số bệnh nhân,halotype DRB*1501 lớp II đặc hiệu kết hợp chặt chẽ với việc đáp ứng và phụ thuộc

thuốc Cyclosporine A. Tương tự cũng thấy đột biến mất đoạn gen GSTT1 thường

gặp hơn ở các bệnh nhân STX26.

Loạn sản sừng bẩm sinh là một hội chứng STXDT trong đó đột biến gen mã

hóa tổng hợp telomerase (TERC, TERT, DKC1, TINF2) đã dẫn đến sự tăng tốc độ

làm ngắn telomere gây mất hoặc rối loạn chức năng TBG làm cho phát triển suy tủylà cơ chế bệnh sinh của bệnh27. Nhận thấy các TBG của các bệnh nhân STXMPcũng có telomere ngắn so với tuổi, điều này gợi ý rằng tốc độ ngắn của telomerecũng liên quan đến cơ chế bệnh sinh của cả STXMP. Chiều dài telomere ngắn đãlàm tăng tính mẫn cảm đối với miễn dịch hay chấn thương khác và làm cho khảnăng tăng sinh TBG bị suy giảm.

Shwachman-Diamond cũng là một hội chứng STXDT do đột biến gen SBDS

nằm trên nhiễm sắc thể số 7, hầu như tất cả trẻ em với hình thức của STXDT này là

các phức hợp dị hợp tử đối với các đột biến gen SBDS, và các BC của bệnh nhân

</div>Trang 25<div class="page_container" data-page="25">

này có telomere rất ngắn, nhưng một số ít bệnh nhân STXMP người lớn cũng có các

đột biến dị hợp tử gen SBDS28

Qua đó, có thể suy ra rằng có sự liên quan giữa đặc điểm di truyền học, đápứng miễn dịch và tác nhân môi trường trong cơ chế bệnh sinh của STX.

1.4.5. Vấn đề chuyển biến cụm tế bào clôn và suy tủy xương

Một vấn đề đang tranh cãi hiện nay là tầm quan trọng về mặt sinh học gắn liềnvới STXMP là tỷ lệ cao của sự sinh máu cụm tế bào, đặc biệt là đái huyết sắc tốniệu kịch phát ban đêm (PNH), hội chứng rối loạn sinh tủy (MDS) và bạch cầu cấpthể tủy (AML); đôi khi cả ba biến thể này xuất hiện trên cùng một bệnh nhân. Vềkhía cạnh lâm sàng, STX có thể đồng tồn tại hay chuyển biến thành những bệnhhuyết học khác này. Khoảng 10 - 20% bệnh nhân STXMP cịn sống sót sẽ phát triểnmột bệnh clone trong vòng 10 năm kể từ khi được chẩn đoán bệnh. Trước khi sửdụng rộng rãi thuốc ức chế miễn dịch, 5% bệnh nhân STX đã tiến triển thành sinhmáu cụm tế bào, do đó gợi ý rằng tăng tỷ lệ PNH và MDS sau điều trị thuốc ức chếmiễn dịch không phải là nguyên nhân trực tiếp do thuốc. Hơn nữa, điều trị ức chếmiễn dịch làm tăng thời gian sống, do đó có thêm thời gian để những cụm tế bàobệnh lý ẩn sẽ phát triển và mở rộng. Ngoài ra, một giả thiết có vẻ hợp lý là sự tăngtốc độ ngắn của telomere liên quan với STXMP được đề cập ở phần trên, cũng lànền tảng cho việc tăng nguy cơ chuyển thành MDS hay AML ở các bệnh nhânSTX23.

1.5. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của STXMP1.5.1. Triệu chứng lâm sàng

Các triệu chứng do giảm toàn bộ tế bào máu là:

- Thiếu máu: mệt mỏi, hoa mắt, chóng mặt, da xanh, niêm mạc nhợt, nhịp timnhanh, hồi hộp đánh trống ngực, thiếu máu nặng gây khó thở, suy tim. Thiếu máuxảy ra từ từ, tăng dần, khó hồi phục bằng truyền máu và phụ thuộc truyền máu. Mứcđộ thiếu máu nặng hơn mức độ xuất huyết nếu có.

- Xuất huyết do giảm số lượng tiểu cầu (SLTC): vị trí có thể ở da, niêm mạc(mũi, chân răng, …), tiết niệu (tiểu máu), tiêu hóa (nôn máu, tiêu máu), xuất huyết

</div>Trang 26<div class="page_container" data-page="26">

não, .…

- Nhiễm trùng do giảm bạch cầu đa nhân trung tính (BCĐNTT): thường nhiễmvi khuẩn, virus và nấm. Có thể thấy các triệu chứng của căn nguyên gây STX nhưhồng ban trên da do nhiễm EBV, triệu chứng suy gan do viêm gan, …. Khai thácđược tiền sử dùng thuốc, tiếp xúc hóa chất, tia xạ, nhiễm trùng hoặc không pháthiện được bất cứ biểu hiện hoặc tiền sử gì gợi ý căn nguyên đối với STX chưa rõngun nhân12,13.

- Khơng có dị dạng cơ thể/dị tật bẩm sinh và khơng có tiền sử gia đình có anhchị em ruột bị STX.

Ngồi ra, cịn thấy thiếu máu HC bình sắc, kích thước bình thường, HC lướigiảm, khơng có tế bào bất thường ở máu.

1.5.2.2. Tủy đồ

Số lượng tế bào tủy giảm, khơng có hoặc có rất ít các dịng tế bào như dịngBC hạt, ngun HC, ngun mẫu TC. Hình thái tế bào khơng có biến đổi đặc biệt13.1.5.2.3. Sinh thiết tủy

Tủy nghèo hoặc không có tế bào nguồn sinh máu. Tổ chức tạo máu bị tổ chứcmỡ lấn át

1.5.2.4. Một số xét nghiệm tìm nguyên nhân suy tủy xương12,13

- Test đứt gẫy nhiễm sắc thể để loại trừ thiếu máu Fanconi.

- Flow cytometry (CD55, CD59) để loại trừ PNH hoặc theo dõi đánh giáchuyển biến cụm tế bào clone của STX thành PNH.

- Phân tích di truyền học của tế bào tủy xương và kĩ thuật lai huỳnh quang tại

</div>Trang 27<div class="page_container" data-page="27">

chỗ (FISH) phát hiện monosomy 7 loại trừ MDS hoặc để theo dõi đánh giá chuyểnbiến cụm tế bào clone của STX thành MDS.

- Xét nghiệm chức năng gan

- Xét nghiệm chức năng thận để tìm nguyên nhân bệnh thận, suy thận.- Virus: viêm gan A, B và C, EBV, CMV, Parvo virus B19, HIV...

- Xét ngiệm đánh giá các bệnh tự miễn: kháng thể kháng nhân, kháng thể

kháng DNA, bổ thể C3, C4, nghiệm pháp Coombs.

- CD3, CD4 và CD8, tỷ lệ CD4/CD8 để đánh giá sự thay đổi của các quần thể

Tc và Th do nguyên nhân đáp ứng miễn dịch của bệnh.

1.5.3. Phân loại mức độ nặng suy tủy xương10,31,32

Theo tiêu chuẩn Camitta (1975)32được bổ sung bởi Bacigalupo và Ủy ban tiêuchuẩn huyết học Anh (BCSH-British Committee for Standards in Haematology)33,đánh giá mức độ nặng của STX dựa vào xét nghiệm tủy xương và máu ngoại vi nhưsau:

- STX nặng: mật độ tế bào tủy xương < 25% hoặc từ 25 - 50% nhưng < 30%

tế bào tạo máu còn lại. Máu ngoại vi có ít nhất 2/3 tiêu chuẩn sau: BCĐNTT < 0,5x109/L, SLTC < 20 x109/L, HC lưới < 20 x109/L.

- STX rất nặng: tiêu chuẩn như STX nặng nhưng BCĐNTT < 0,2 x109/L.- STX trung bình: khơng đủ tiêu chuẩn của STX nặng hoặc rất nặng kể trên, cóthể phụ thuộc truyền máu hoặc khơng phụ thuộc truyền máu.

1.6. Điều trị

1.6.1. Nguyên tắc điều trị

Tùy thuộc vào mức độ nặng của bệnh:

- STX trung bình: theo dõi sát và điều trị hỗ trợ nếu không phụ thuộc truyền

máu. Nếu STX trung bình nhưng phụ thuộc truyền máu hoặc tiến triển thành nặngthì điều trị như STX nặng/rất nặng dưới đây.

- STX nặng, rất nặng: cần phải tiến hành điều trị đặc hiệu càng sớm càng tốt với

trình tự ưu tiên lựa chọn phác đồ điều trị đặc hiệu.

Bệnh nhi được chẩn đoán STX nặng/rất nặng hoặc STX trung bình nhưng phụ

</div>Trang 28<div class="page_container" data-page="28">

thuộc truyền máu cần được xem xét liệu có người cho là anh chị em cùng huyếtthống phù hợp HLA. Nếu có, thì lựa chọn điều trị đầu tiên là ghép TBG đồng loài từanh chị em ruột phù hợp HLA. Nếu khơng có người cho cùng huyết thống phù hợpHLA, lựa chọn điều trị thứ hai là phác đồ ức chế miễn dịch tiêu chuẩn bao gồmATG ngựa kết hợp CSA hoặc ghép TBG từ người cho phù hợp HLA 10/10 nhưngkhơng cùng huyết thống ngay nếu có. Nếu bệnh nhi dùng thuốc ức chế miễn dịch thìđược đánh giá sau 6 tháng điều trị, nếu có đáp ứng thì giảm dần liều CSA từ từ đểgiảm tỷ lệ tái phát, sau đó ngưng thuốc và theo dõi lâu dài31, 34, 35, 36

Những bệnh nhi khơng đáp ứng có số lượng tế bào máu vẫn giảm nặng sau 6tháng điều trị ATG và CSA được gọi là STX khó chữa (refractory aplasticanemia)37. Bệnh nhi khó chữa này có thể tiếp tục lựa chọn thứ hai là ghép TBG từngười cho phù hợp HLA 10/10 không cùng huyết thống nếu tìm được. Nếu khơng cóngười cho phù hợp HLA 10/10 thì có thể có lựa chọn thứ ba là ghép TBG từ người chokhông phù hợp 9/10, khơng cùng huyết thống. Nếu khơng tìm được người cho này thìsẽ có lựa chọn thứ tư là: (1) Điều trị lặp lại phác đồ ức chế miễn dịch lần hai với ATGthỏ/ngựa và CSA hoặc (2) Androgens theo phác đồ kinh điển, hay (3) Alemtuzumabđơn độc hoặc (4) Eltrompobag hoặc (5) Ghép TBG nửa thuận hợp hoặc từ máu cuốngrốn38,39,40. Để tăng hiệu quả của ATG kết hợp CSA, một số tác giả còn thêm vào

phác đồ tiêu chuẩn một số thuốc khác như mycophenolate mofetil, sirolimus, danazol

hoặc G-CSF… Ngoài ra, một số tác giả còn đưa ra các biện pháp điều trị khác với bệnhnhi STX khó chữa không đáp ứng điều trị như: yếu tố tăng trưởng G-CSF vàerythropoietin điều trị thử trong 12 tuần, tham gia phác đồ thử nghiệm với các thuốc ứcchế miễn dịch mới khác hoặc chỉ điều trị hỗ trợ.

1.6.2. Điều trị đặc hiệu

1.6.2.1. Ghép tế bào gốc tạo máu

Ở những BN STX mức độ nặng hoặc rất nặng < 40 tuổi, nếu có người cho làanh chị em ruột phù hợp HLA thì ghép tế bào gốc tạo máu được khuyến cáo là chọnlựa đầu tiên19, 20. Mối tương quan giữa tuổi càng cao, nguy cơ GVHD, tỷ lệ bệnh vàtỷ lệ tử vong đáng kể do biến chứng của ghép tủy xương tiếp tục ảnh hưởng đến

</div>Trang 29<div class="page_container" data-page="29">

quyết định ghép tủy xương hay dùng liệu pháp ƯCMD. Ở những BN lớn tuổi hơn,ghép tế bào gốc tạo máu đơi khi cũng có thể thực hiện, tuy nhiên liệu pháp ƯCMDthường được cho là lựa chọn đầu tiên và ghép tế bào gốc tạo máu chỉ tiến hành khithất bại với liệu pháp ƯCMD. Đối với những BN khơng có anh chị em ruột phù hợpHLA thì phải tìm người cho thay thế19,20,31.

Ở Việt Nam, ghép TBG tạo máu cho bệnh nhi STX đã được triển khai ápdụng. Tuy nhiên, phương pháp này còn khá đắt tiền trong hoàn cảnh kinh tế củanước ta. Hơn nữa, ghép TBG hạn chế vì khó lựa chọn được người cho phù hợpHLA, thời gian chờ đợi kéo dài có thể làm nặng thêm tình trạng bệnh và phươngpháp cũng có những tác dụng không mong muốn nhất định.

- Ghép TBG tạo máu từ anh chị em ruột phù hợp HLA: ghép TBG tạo máu từanh chị em ruột phù hợp HLA ở BN STX đã có cải thiện đáng kể, với 75-80% cơhội kéo dài sự sống và ở trẻ em tỷ lệ này có thể đạt 80 - 90%. Tỷ lệ thành cơng củaghép TBG có liên hệ huyết thống phù hợp HLA có lẽ do BN được chẩn đoán vàđiều trị bệnh sớm, do đó tránh truyền máu nhiều, ít tạo các kháng thể miễn dịch, vàphác đồ điều kiện hóa hiệu quả hơn. Những yếu tố liên quan tỷ lệ sống còn thấp hơnsau ghép tủy xương gồm tuổi lớn hơn, thời gian từ lúc chẩn đoán đến lúc ghép tủyxương lâu hơn, và số lần truyền máu nhiều hơn19,20,34,35.

Hình 1.1. Ghép tủy xương có liên hệ huyết thống phù hợp HLA(Nguồn: Hematology, ASH (2017)31.

Vấn đề chưa được giải quyết là tỷ lệ thải ghép chiếm 4 - 14 % và GVHD.

</div>Trang 30<div class="page_container" data-page="30">

GVHD cấp nặng (độ III/IV) ít phổ biến và GVHD mạn vẫn xảy ra tỷ lệ cao với 30 40%. GVHD là vấn đề nghiêm trọng ở BN lớn tuổi, ngay cả khi được dự phòngCsA thường xuyên. Theo IBMTR, tỷ lệ GVHD nặng ở người lớn gấp đôi ở trẻ em(15 - 20% ở BN < 20 tuổi, 40 - 45% ở BN > 20 tuổi)17,. GVHD mạn là các biếnchứng muộn như ảnh hưởng lên hệ thống nội tiết và tăng trưởng, bệnh phổi, rối loạnchức năng thần kinh, và bệnh ác tính thứ phát11. Việc dùng thêm ATG và gần đâythay thế nó bằng Alemtuzumab có thể làm giảm tần suất và mức độ nghiêm trọngcủa GVHD cấp tính11

- Ghép TBG tạo máu từ người cho không cùng huyết thống phù hợp HLA: donguồn TBG từ anh chị em ruột phù hợp HLA chỉ chiếm khoảng 20 - 30% vì vậynguồn tế bào gốc thay thế đã được tìm kiếm. Ghép TBG từ người cho khơng cùnghuyết thống phù hợp HLA có tỷ lệ thải ghép 15%, GVHD cấp độ II - IV 48% và tỷlệ sống còn 5 năm ước tính 39%. Tỷ lệ tử vong gấp khoảng hai lần so với ghépTBG cùng huyết thống11. Do những nguy cơ thải ghép, GVHD và tỷ lệ tử vong,ghép TBG không cùng huyết thống nên được thực hiện sau khi thất bại với liệupháp ƯCMD17,19,20

Phác đồ điều kiện hóa trước ghép TBG bằng Cyclophosphamide - ATG

Chỉ định: dị ghép TBG trong bệnh STX nặng và rất nặng- Dịch truyền: 3000ml/m2 từ ngày (N) N -5 đến N -2

- Cyclophosphamide 50mg/kg/ngày pha Glucose 5% TTM trong 1 giờ, từ N -5đến N -2

- ATG ngựa 30mg/kg/ngày pha Natriclorua 0,9% 900ml, từ N -5 đến N -3 1 giờ đầu (TTM) 50ml/giờ

 9 giờ tiếp (TTM) 100ml/giờ

- Methylprednisolone 40mg (2mg/kg/ngày) tiêm mạch chậm trước ATG, từ N-3 đến N -1

- Emest 8mg 1 ống x 3 (TMC) bắt đầu trước hóa tri , từ N -5 đến N -2

- Mesna 400mg: liều 2,8 lần liều Endoxan, (TTM) trước Endoxan 4 giờ từ N-5đến N -2

</div>Trang 31<div class="page_container" data-page="31">

- Methotrexate 50mg = 5ml N +1 liều 15mg/m2

N +3, 6, 11 liều 10mg/m2

- Lederfolin 15mg, 1 viên uống N +2, 4, 7, 12- CsA 3mg/kg/ngày (TTM 6h), từ N-1 đến N+4Thuốc hỗ trợ:

- Antithymocyte globulin (ATG):

+ Sản xuất bằng cách gây miễn dịch trên động vật (ngựa hoặc thỏ) chống tếbào tuyến ức người, không chống tế bào lympho, là kháng thể đa dòng (IgG) chứahỗn hợp kháng thể và có độ đặc hiệu kháng thể rất rộng. Ngoài kháng thể với tế bàoT, ATG chứa kháng thể với tế bào B, BC đơn nhân, tế bào giết tự nhiên, phân tử kếtdính và phân tử dẫn truyền. ATG có thể điều hịa miễn dịch như thể gây độc tế bàolympho, có lẽ tạo ra sự dung nạp bằng cách làm giảm ưu thế tế bào T hoạt hóa.ATG được chứng minh gây ra sự chết theo chương trình của tế bào lympho máungoại vi bình thường thơng qua sự tương tác kháng ngun Fas/Fas ligand. Nhữngtế bào này phóng thích các cytokine IFNγ và TNFα được biết là ức chế sự tạo máu.ATG gây giảm liên tục số lượng tế bào lympho nhưng thoáng qua và khiêm tốn sovới hiệu quả của hóa trị liệu độc tế bào trong vài ngày đầu truyền ATG và sau đó trởvề nồng độ trước điều trị trong 1 - 2 tuần17,19,20

.+ Tác dụng phụ thường gặp là:

</div>Trang 32<div class="page_container" data-page="32">

 Một số phản ứng phụ ít gặp khi dùng ATG bao gồm: khó thở, đaungực, đau lưng, đau vùng cạnh sườn, tiêu chảy, nôn, nhiễm herpes simplex, viêmmiệng, co thắt thanh quản, phản vệ, tim đập nhanh, phù, nhiễm khuẩn khu trú, cogiật, nổi hạch to, gan lách to, suy thận, rối loạn chức năng gan, viêm cơ tim, suy timsung huyết11,12,13.

+ Kết quả thử nghiệm ngẫu nhiên sau 11 năm theo dõi của nhóm nghiên cứuSTX ở Đức ghi nhận tỷ lệ đáp ứng ATG đơn ở nhóm BN STX nặng là 41% vàtrung bình là 31% vào thời điểm 4 tháng sau điều trị. Tỷ lệ đáp ứng sau 1 năm điềutrị ATG đơn độc là 65%. Thời gian đáp ứng trung bình trong 1 năm là 82 ngày. Tạithời điểm 11,3 năm, tỷ lệ sống toàn bộ là 54%, nguy cơ tái phát sau điều trị là 45%và khả năng phát triển ác tính và clơn là 25%29. Ngoài ra, theo một nghiên cứu củaScheinberg và cộng sự ghi nhận tỷ lệ đáp ứng tại thời điểm 3 tháng và 6 tháng là62% và 68%. Tại thời điểm 3 năm, tỷ lệ sống toàn bộ là 96%, tỷ lệ tái phát là 28%và tỷ lệ tiến triển clôn là 21%41.

- Cyclosporine (CsA)

+ CsA là polypeptide vịng có tác dụng ức chế IL2 do lympho T sản xuất, vàngăn chặn sự phát triển của tế bào T gây độc tế bào. Tác dụng chọn lọc của CsA lênchức năng tế bào T là ức chế trực tiếp sự trình diện protein điều hoà nhân khiến chotế bào T giảm tăng sinh và hoạt hố, làm giảm phóng thích IL2 và IFNγ11,42.

+ CSA gây nhiều tác dụng phụ, có thể kiểm soát bằng giảm liều. Nhiều BNxuất hiện tăng huyết áp, phì đại nướu và suy thận. Tổn thương thận vĩnh viễnthường khơng xảy ra nếu theo dõi, duy trì nồng độ CsA máu. CsA có thể tiếp tục sử

</div>Trang 33<div class="page_container" data-page="33">

dụng khi creatinin tăng không đáng kể cùng với việc theo dõi chức năng thận vàchỉnh liều CsA để đạt nồng độ mục tiêu. Nếu chức năng thận tăng đáng kể(creatinin > 2mg/mL) có thể ngưng thuốc tạm thời, sau đó dùng lại với liều thấphơn. Tác dụng khác như độc trên gan, rậm lơng, run tay, phì đại vú, tăng đườnghuyết, triệu chứng dạ dày ruột, thần kinh (co giật). CsA uống liều 5 - 12 mg/kg/ngàybắt đầu cùng ATG, khuyến cáo giữ nồng độ CsA máu 150 - 250 µg/L ở người lớnvà 100 - 150 µg/L ở trẻ em. Khơng có bằng chứng về việc duy trì nồng độ CsA máucao hơn sẽ cải thiện tỷ lệ đáp ứng11,20,42

Nghiên cứu ngẫu nhiên đa trung tâm ở Châu Âu trên nhóm BN STX trungbình với điều trị CsA đơn, Marsh và cộng sự ghi nhận tỷ lệ đáp ứng là 46% (trongđó 23% đáp ứng hồn tồn và 23% đáp ứng một phần). STX nặng có thể đáp ứngvới CsA đơn, nhưng hiệu quả kém hơn ATG đơn và ATG phối hợp CsA43.

- Liệu pháp phối hợp ATG với CsA

Liệu pháp ƯCMD phối hợp ATG và CsA vẫn là phương pháp điều trị STXnặng chuẩn và hiệu quả nhất19,20. Một số nghiên cứu về điều trị STX nặng với liệupháp ƯCMD phối hợp ATG và CsA cho thấy tỷ lệ đáp ứng khoảng 60 - 80%, tỷ lệsống 5 năm khoảng 75 - 85% (trong đó tỷ lệ sống 5 năm ở BN đáp ứng 80 - 90%).Tỷ lệ sống không biến cố khoảng 35 - 50% tại thời điểm 5 năm. Đáp ứng với liệupháp ƯCMD phối hợp ATG và CSA thường bị trì hỗn và khơng bắt đầu trước 3 - 4tháng, BN cần tiếp tục hỗ trợ truyền HC, TC và sự giảm BC hạt vẫn còn trong thờigian này. Những BN STX nặng và trung bình có tỷ lệ sống không biến cố và tỷ lệđáp ứng với ATG đơn độc thấp hơn đáng kể khi phối hợp với CA. Nguy cơ tái phátđáng kể với nhóm giảm liều CsA nhanh, do đó nên tiếp tục điều trị CsA đến ít nhất12 tháng (thay vì 6 tháng) trước khi giảm liều, và giảm liều chậm dưới 10%liều/tháng (hoặc 25 mg cho tổng liều mỗi 3 tháng) cho đến ít nhất 1 năm11,17,19,201.6.2.3. Ức chế miễn dịch bằng Cyclophosphamid liều cao

Bệnh nhi STX nặng khơng có người cho TBG phù hợp HLA hoặc đáp ứngkém với liệu pháp ATG + CsA có thể dùng ức chế miễn dịch bằngcyclophosphamide. Việc sử dụng liều cao cyclophosphamide mà không đi kèm

</div>Trang 34<div class="page_container" data-page="34">

ghép TBG sau đó đã được áp dụng như một trong những biện pháp điều trị bệnhSTX nhờ tính ức chế miễn dịch mạnh của cyclophosphamide và người ta đã quansát thấy sự hồi phục tủy xương xảy ra sau một số trường hợp ghép TBG bị thải ghépở bệnh nhân STX. Tuy nhiên, phương pháp này không khuyến cáo rộng rãi do sựhồi phục muộn của BCĐNTT và SLTC dẫn đến nguy cơ cao nhiễm trùng, nhiễmnấm và nhiễm trùng thường rất nặng. Hơn nữa, phương pháp điều trị này cũngkhông dự phòng được nguy cơ tiến triển thành PNH hoặc MDS44.

1.6.2.4. Alemtuzumab

Năm 1975, Kohler G. và cộng sự đã tạo ra kháng thể đơn dịng bằng kĩ thuậtni cấy tế bào. Ngày nay, bằng kỹ thuật công nghệ sinh học người ta đã sản xuất ranhiều kháng thể đơn dòng như anti TCD4, anti IL1, anti TNF. Kháng thể đơn dòngvới kháng nguyên đặc hiệu trên bề mặt tế bào lympho, ức chế sự nhận dạng khángnguyên, do đó các tế bào tham gia đáp ứng miễn dịch bị ức chế. Các tế bào lymphoTc thay vì bị hoạt hóa mà trở thành vơ cảm, chết theo chương trình. Các kháng thểcó độ đặc hiệu cao, hiệu lực mạnh, nhưng dễ gây suy giảm miễn dịch trầm trọng, dođó ít được dùng. Hiện nay, alemtuzumab là kháng thể đơn dòng gắn với CD52 trênbề mặt tế bào lympho gây phá hủy tế bào đích qua trung gian tế bào và ly giải quabổ thể. Alemtuzumab đã được sử dụng trong điều kiện hóa cho ghép TBG và cũngđang được thử nghiệm trong điều trị STX. Alemtuzumab có thể thay thế cho rATGkết hợp CsA trong liệu pháp ức chế miễn dịch thứ hai để điều trị STX khó chữahoặc tái phát và có thể là lựa chọn với những bệnh nhi có biểu hiện độc tính vớiCsA36,37. Nghiên cứu của viện sức khỏe Hoa Kì cho thấy có thể điều trị hiệu quảbằng alemtuzumab với liều 100 mg trong 10 ngày. Tuy nhiên, trong một nghiên cứugần đây cho thấy liệu pháp điều trị alemtuzumab đơn độc phải dừng sớm bởi tỷ lệđáp ứng thấp và tăng tỷ lệ tử vong sớm45

.1.6.2.5. Eltrompobag

Eltrombopag thuộc nhóm thuốc chủ vận thụ thể thrombopoietin (TPO) là mộtphân tử sinh học tổng hợp, dùng bằng đường uống, có tác dụng hoạt hóa receptorTPO, cMPL. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh TPO cịn có tác động tới q trình

</div>Trang 35<div class="page_container" data-page="35">

tạo máu, ngồi vai trị là yếu tố nội sinh chính kiểm sốt q trình sản xuất TC từmẫu TC. Nhiều nghiên cứu quan sát trên động vật và con người cho thấy các cá thểcó khiếm khuyết di truyền dẫn đến mất chức năng phức hợp TPO/cMPL sẽ dẫn đếngiảm đáng kể số lượng và chức năng TBG. Ngồi ra, TPO một mình hoặc kết hợpvới các cytokin khác có tác dụng tăng cường số lượng TBG tạo máu trong ốngnghiệm. Như vậy, eltrombopag khơng chỉ có tác dụng kích thích sản sinh tiểu cầutại tủy mà còn cải thiện sự tạo máu của tủy xương. Trong một thử nghiệm lâm sànggần đây, eltrombobag đơn độc đường uống đã có đáp ứng ở 17/43 (40%) trườnghợp STX nặng, hồi phục cả ba dòng được nhận thấy ở một số trường hợp. Một sốphác đồ hiện nay đang thử nghiệm chế phẩm này kết hợp với ATG đã cho kết quảkhả quan. Nghiên cứu phát hiện có 8% bệnh nhân sau điều trị eltrombopag kết hợpATG và CSA đã xuất hiện bất thường nhiễm sắc thể, chủ yếu là nhiễm sắc thể số 7gợi ý khả năng chuyển MDS/AML. Do đó, cần theo dõi lâu dài để đánh giá tácdụng phụ ở pha muộn của eltrombopag46

.1.6.2.6. Các phương pháp khác

- G-CSF có thể sẽ làm tăng số lượng BCĐNTT ở bệnh nhân STX mặc dù hiệuquả nhận thấy ở bệnh nhân STX nặng cịn ít. Một liệu trình ngắn của G-CSF có thểđược xem xét cho những trường hợp nhiễm trùng nặng mà không đáp ứng vớikháng sinh tĩnh mạch và thuốc chống nấm, nhưng cần được ngừng sau 1 tuần nếu sốlượng BCĐNTT không cải thiện13.

- Androgen: khi chức năng tạo máu vẫn cịn, androgen có thể có hiệu quả (mặcdù kích thích tố nam đã thất bại với những thử nghiệm nghiêm ngặt nhất trong điềutrị STX nặng). Một số trường hợp STX trung bình có thể do đột biến gen telomerevà sự suy kiệt tế bào gốc. Trong thực nghiệm, androgen tăng hoạt động củatelomerase trong các tế bào lympho và các tế bào CD34 người, hoạt động thông quacác thụ thể estrogen, và hoạt động này có thể cung cấp một cơ chế hoạt động chohiệu quả của chúng trên chức năng của tủy xương13

1.6.3. Điều trị hỗ trợ

1.6.3.1. Truyền chế phẩm máu

</div>Trang 36<div class="page_container" data-page="36">

Mục đích duy trì số lượng tế bào máu ở ngưỡng an toàn.

- Truyền khối hồng cầu (KHC): duy trì nồng độ Hemoglobin (Hb) an tồn > 8g/dL, trừ khi có bệnh lý đi kèm cần nồng độ cao hơn.

- Truyền khối tiểu cầu (KTC): khi SLTC < 10 x109/L (< 20 x109/L nếu BN cósốt). KTC nên được loại BC để làm giảm các phản ứng sau truyền máu. Khôngtruyền KHC hay KTC từ người nhà cho BN nếu có dự kiến ghép để tránh các khángngun hịa hợp tổ chức phụ, làm tăng nguy cơ thải ghép sau ghép tế bào gốc.

Đối với BN dùng thuốc ƯCMD, các sản phẩm máu nên được tia xạ6,7.1.6.3.2. Điều trị nhiễm trùng

- Ngăn ngừa nhiễm trùng: vệ sinh răng miệng thường xuyên, ăn uống vệ sinh,giữ vệ sinh thân thể, giữ vệ sinh đường hô hấp.

- Tất cả những BN giảm BCĐNTT khi sốt cần nhập viện và điều trị ngay trướckhi có bằng chứng nhiễm trùng với hướng dẫn điều trị sốt giảm BC hạt và phối hợpkháng nấm nếu sốt kéo dài6,7

.1.6.3.3. Thải sắt

- BN không đáp ứng điều trị, phải truyền máu nhiều lần có thể gây quá tải sắt.Thải sắt bằng Desferrioxamine tiêm dưới da cần được xem xét khi Ferritin > 1000μg/L, mặc dù còn thiếu chứng cứ cho khuyến cáo này. Tuy nhiên, chúng ta cũngcần đánh giá trên mỗi cá nhân nguy cơ xuất huyết tại chỗ và nhiễm trùng từ vị trítiêm dưới da.

Chúng ta có thể chọn lựa thay thế thuốc thải sắt bằng đường uốngDeferiprone, nhưng thuốc này liên quan nguy cơ giảm BC hạt. Thuốc thải sắt bằngđường uống mới Deferasirox có thể sử dụng trên BN thiếu máu lệ thuộc truyềnmáu6,7.

1.6.4. Biến chứng, tác dụng phụ của ghép tế bào gốc tạo máu

1.6.4.1. Viêm bàng quang xuất huyết (haemorrhagic cystitis)

Viêm bàng quang xuất huyết là do độc tính trực tiếp của phác đồ điều kiện hóatrên niêm mạc biểu mô đường tiết niệu hay do tác động của virus lên đường tiếtniệu. Viêm bàng quang xuất huyết thứ phát sau điều kiện hóa thường xuất hiện sớm

</div>Trang 37<div class="page_container" data-page="37">

sau ghép (vài ngày sau dùng thuốc hóa trị liệu) và có thể gây ra bởicyclophosphamide (hay ifosfamide), busulfan (đặc biệt khi kết hợp với Cy),vepeside hay TBI (hiếm gặp). Viêm bàng quang xuất huyết do virus xuất hiện muộnhơn (thường sau ngày thứ 30) và có thể do human polyomavirus type BK hay JC,adenovirus type 11 (ít gặp hơn) hay CMV (hiếm). Tỷ lệ viêm bàng quang xuấthuyết thứ phát sau hóa trị liệu dao động 1 - 25%, tùy thuộc vào các biện pháp phòngngừa. Tỷ lệ viêm bàng quang xuất huyết do virus chưa được biết rõ, tùy theo mứcđộ suy giảm miễn dịch của người nhận.

1.6.4.2. Hội chứng mọc mảnh ghép (Engraftment syndrome: ES)47

Do sự phóng thích một lượng lớn các cytokine tiền viêm từ mô bị tổn thươngdo phác đồ điều kiện hóa mạnh và do bạch cầu hạt hồi phục được cho đóng vai trịgây ra ES. Tỷ lệ mắc phải khác nhau tùy thuộc vào tiêu chuẩn chẩn đoán. Sau tựghép: từ 5 đến 25% ở những bệnh nhân có ung thư vú hay bệnh tự miễn. Sau dịghép tế bào gốc thông thường: chỉ thỉnh thoảng được mơ tả (có thể do khó chẩnđốn phân biệt với GvHD).

Hầu hết các trường hợp ES được ghi nhận từ khi có yếu tố tăng trưởng vàdùng tế bào gốc từ máu ngoại vi. Vì số lượng tế bào CD34+ nhiều, mọc mảnh ghépnhanh và dùng yếu tố tăng trưởng (đặc biệt GM-CSF) được cho là các yếu tố nguycơ chính cũng như bệnh nền (ung thư vú, đa xơ cứng - multiple sclerosis và hộichứng POEMS).

Lâm sàng

- Xảy ra trong vòng 72 giờ từ khi hồi phục bạch cầu hạt, gồm các đặc điểmlâm sàng (tiêu chuẩn chính): sốt cao khơng có ổ nhiễm trùng, rash da > 25% bề mặtcơ thể và không do phản ứng dị ứng, thâm nhiễm phổi, tiêu chảy, tăng cân và rốiloạn chức năng gan, thận hay thần kinh trung ương (tiêu chuẩn phụ).

1.6.4.3. Tắc tĩnh mạch trên gan (Hepatic veno – occlusive disease: VOD)48

VOD là biến chứng thường gặp và quan trọng sau ghép tế bào gốc do độc tínhcủa phác đồ điều kiện hóa trên gan. Hội chứng này có đặc điểm vàng da, phù, tăngcân và gan to đau xuất hiện ở tuần thứ 3 - 4 sau ghép. Tỷ lệ mắc phải của VOD là 3

</div>Trang 38<div class="page_container" data-page="38">

-54%. Thay đổi này là do có hay khơng có các yếu tố nguy cơ thường gặp. Mộtnghiên cứu tiến cứu đa trung tâm công bố tỷ lệ mắc VOD là 8% ở dị ghép và 3% ởtự ghép. Một nghiên cứu đơn trung tâm công bố tỷ lệ mắc VOD theo Baltimore là8%48.

1.6.4.4. Mảnh ghép chống chủ (GVHD: graft versus host disease)47,49

GvHD là biến chứng của điều trị ung thư, thường xảy ra sau dị ghép tế bàogốc, do tế bào T của người cho tấn công lên các cơ quan của người nhận. Vì vậy,chẩn đốn GvHD là chẩn đốn lâm sàng (kết hợp của bệnh sử, yếu tố thuận lợi, biểuhiện tổn thương cơ quan đích) được củng cố thêm bằng những bằng chứng sinh học.Tỷ lệ từ 10 - 80%, trung bình là 40%.

Các tổn thương cơ quan đích thường gặp trong GvHD cấp

- Tổn thương da: là cơ quan ảnh hưởng nhiều nhất (chiếm 75%)

- Tổn thương đường tiêu hóa: à tổn thương thường gặp thứ hai sau da, có thểphân biệt hoặc phối hợp cả đường tiêu hóa trên và dưới.

+ Đường tiêu hóa trên: buồn nơn, nơn, chán ăn, …

+ Đường tiêu hóa dưới: tiêu chảy tồn dịng phân nước xanh rêu, có nhầy,niêm mạc tróc, nặng có thể xuất huyết tiêu hóa, đau bụng, thủng ruột, ….

</div>Trang 39<div class="page_container" data-page="39">

người lớn.

Định nghĩa sốt giảm bạch cầu hạt53:

- Nhiệt độ 1 lần duy nhất ≥ 1010F (38,30C)- Nhiệt độ ≥ 100,40F (380C) kéo dài hơn 1 giờ

Với số lượng ANC giảm < 1500 TB/µl (giảm nặng ANC < 500 TB/µl) hoặcdự đốn sẽ giảm < 500 TB/µl trong 2 giờ tới.

Theo dõi diễn tiến và thời gian điều trị

- Diễn tiến

+ Lâm sàng cải thiện, sốt giảm: khi số lượng BCĐNTT >500 xem xét ngưngliệu pháp kháng sinh. Khi số lượng BCĐNTT <500 có thể chuyển sang điều trị dựphịng hoặc tiếp tục như điều trị cho đến khi tình trạng giảm BCĐNTT được giảiquyết.

+ Không đáp ứng, lâm sàng xấu hơn: mở rộng phạm vi bao phủ kháng sinhdựa theo lâm sàng và dữ liệu vi sinh bao gồm những cơ quan chưa dc bao phủ trongđiều trị khởi đầu. Xem xét bổ sung chẩn đốn hình ảnh, xét nghiệm vi sinh. Xem xétthêm GCSF, GMCSF. Xem xét kháng nấm khi sốt >=4 ngày, thời gian điều trị tùythuộc vào lâm sàng, hồi phục số lượng BCĐNTT, ý kiến chuyên gia.

1.7. Những nghiên cứu liên quan đến đề tài1.7.1. Việt Nam

Nghiên cứu về vấn đề điều trị STX cho trẻ em trước đây vẫn còn hạn chế, chủyếu thực hiện ở người lớn. Tác giả Lê Hoàng Oanh (2000) đã sử dụng CsA đơn độcđiều trị cho 31 bệnh nhân STX người lớn tại BV Chợ Rẫy ghi nhận số lượng HCLtăng từ tháng thứ 1, SLTC và BCĐNTT cải thiện từ tháng thứ 2, tỷ lệ hồi phục đạtcao nhất sau 12 tháng điều trị với 100% BN và tỷ lệ này ở thời điểm 24 tháng là77,78%. Tỷ lệ sống sau 24 tháng là 93,75%, tỷ lệ tái phát là 22,2%5

Năm 2001, Nguyễn Thị Lan đã nghiên cứu cắt lách cho bệnh nhân STX vôcăn tại viện Huyết Học Truyền Máu Trung Ương. Sau 24 tháng cắt lách, tỷ lệ phụchồi tốt là 50%, phục hồi một phần là 16,6%, khơng phục hồi 11,1%, tỷ lệ sống sót là77,78%54.

</div>Trang 40<div class="page_container" data-page="40">

Nghiên cứu trên 52 bệnh nhân STX từ 1 - 60 tuổi tại BV Truyền Máu HuyếtHọc TP Hồ Chí Minh của tác giả Võ Thị Kim Hoa (2012) là nghiên cứu đầu tiên vềáp dụng phác đồ điều trị kết hợp ATG và CSA ở Việt Nam ghi nhận thời gian đápứng khoảng 3 tháng và tỷ lệ đáp ứng tăng dần theo thời gian, tỷ lệ đáp ứng ở thờiđiểm 18 tháng là 61% và đáp ứng ở thời điểm 5 năm là 58%. 77% bệnh nhân cònsống sau 5 năm 77%, tỷ lệ tái phát 26,5%55.

Năm 2014, Trần Ngọc Kim Anh và cộng sự cũng báo cáo đánh giá hiệu quảđiều trị STX với ATG + CsA ở 34 trẻ em trong 5 năm tại BV Truyền Máu HuyếtHọc TP Hồ Chí Minh với tỷ lệ đáp ứng tăng dần ở các thời điểm theo dõi, tỷ lệ đápứng chung là 47,6 ± 5,7%. Tỷ lệ sống sau 5 năm là 56,6 ± 5,5%. Kết thúc nghiêncứu, tỷ lệ tử vong là 27,3% (tất cả bệnh nhân tử vong trước 12 tháng sau khi điềutrị)57.

Năm 2021 nghiên cứu của Nguyễn Thị Hương Mai trên 194 bệnh nhi STXtrong đó có 37 trường hợp STX vô căn được điều trị bằng ATG + CsA ghi nhận tỷlệ đáp ứng chung là 70,3% (hoàn toàn 43,3%, một phần 27%), đáp ứng tăng dầntheo thời gian theo dõi điều trị, đáp ứng chủ yếu bắt đầu xuất hiện từ tháng thứ 2 - 6sau điều trị. Có hai yếu tố liên quan với tỷ lệ đáp ứng là thời gian từ lúc chẩn đoánđến điều trị và thời gian điều trị CsA trước khi giảm liều. Thời gian sống toàn bộsau 10 năm là 66,6%, thời gian sống không biến cố sau 10 năm 69,4%. Tỷ lệ tửvong là 24,3%, chủ yếu ở nhóm STX nặng và rất nặng58.

Bên cạnh đó, một số nghiên cứu điều trị STX vô căn bằng ghép TBG tạomáu như tác giả Hoàng Dương Huy (2018) trên 10 bệnh nhi STX vô căn tại việnHuyết Học Truyền Máu Trung Ương ghi nhận thời gian mọc mảnh ghép sớm hơn ởnhóm ghép TBG có nguồn gốc từ máu ngoại vị, tỷ lệ đáp ứng là 80% và thời giansống thêm sau ghép đến kết thúc nghiên cứu đạt 29,7 ± 15,3 tháng71. Nghiên cứucủa tác giả Huỳnh Thiện Ngôn năm 2021 trên 33 bệnh nhân trẻ em và người trẻ tuổiđược tiến hành ghép TBG tại BV Truyền Máu Huyết Học TP Hồ Chí Minh ghinhận tỷ lệ đáp ứng sau ghép là 96,9% và thải ghép là 9,1%. Thời gian sống tồn bộ,sống khơng biến cố sau 5 năm khá cao lần lượt là 96,9%, 90,5%; nhưng tỷ lệ sống

</div>