Nghiên cứu bào chế viên nén amoxicilin giải phóng kéo dài

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
***










TRẦN VĂN ĐẠT


NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
AMOXICILIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI

(KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ 2008-2013)


HÀ NỘI - 2013


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

***



TRẦN VĂN ĐẠT

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
AMOXICILIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI

(KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ 2008 – 2013)


Người hướng dẫn:
1. TS. Nguyễn Ngọc Chiến
Nơi thực hiện:
1. Viện công nghệ dược phẩm quốc gia
1. Bộ môn Công nghiệp dược


HÀ NỘI - 2013



LỜI CẢM ƠN
Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:
T.S.Nguyễn Ngọc Chiến
Th.S.Nguyễn Hạnh Thủy
đã tận tình hướng dẫn tôi trong suốt quá trình định hướng nghiên cứu và thực hiện
khóa luận tốt nghiệp này.
Xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo, cán bộ, kỹ thuật viên Bộ môn công

nghiệp dược đã giúp đỡ và tạo nhiều điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình làm
thực nghiệm tại bộ môn.
Xin gửi lời cám ơn chân thành tới toàn thể các thầy cô giáo, cán bộ và nhân viên
của trường Đại học Dược Hà Nội – những người đã dìu dắt và giúp tôi trưởng thành
qua năm năm học tập tại trường.
Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng cám ơn đến gia đình, bạn bè đã luôn động viên
khích lệ tôi trong suốt thời gian qua.
Hà Nội, ngày 16 tháng 5 năm 2013
Sinh viên: Trần Văn Đạt











MỤC LỤC
NỘI DUNG Trang
LỜI CẢM ƠN
DANH MỤC CHÚ GIẢI, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC HÌNH VẼ
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 2
1.1. Sơ lược về hệ thống nổi trong dạ dày 2
1.1.1. M

ục đích bào chế hệ lưu thuốc tại dạ dày 2
1.1.2. K
hái niệm về hệ thống nổi giải phóng kéo dài trong dạ dày 2
1.1.3.
Phân loại hệ lưu thuốc tại dạ dày 4
1.1.4.
Ưu nhược điểm của hệ lưu thuốc tại dạ dày 5
1.2. Một số nghiên cứu về amoxicilin và hệ nổi trong dạ dày 6
1.3. Đại cương về amoxicilin 12
1.3.1. C
ông thức hóa học 12
1.3.2. T
ính chất vật lý 12


1.3.3. T
ính chất hóa học 13
1.3.4.
Dược động học 13
1.3.5. P
hổ tác dụng 13
1.3.6. C
hỉ định và chống chỉ định 14
1.3.7. M
ột số sản phẩm của amoxicilin trên thị trường 14
CHƯƠNG II: NGUYÊN LIỆU – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16
2.1. Nguyên vật liệu và trang thiết bị 16
2.1.1. N
guyên liệu 16
2.1.2. T

hiết bị 16
2.2. Nội dung nghiên cứu 17
2.3. Phương pháp nghiên cứu 17
2.3.1. P
hương pháp xây dựng đường chuẩn của amoxicillin trong dung dịch
acid HCl pH 1,2 17
2.3.2. P
hương pháp bào chế viên nén nổi amoxicillin GPKD 18
2.3.3. P
hương pháp đánh giá các yêu cầu của viên 19
CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 24
3.1. Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối quan hệ giữa mật độ quang và nồng
độ amoxicillin 24


3.1.1. Phổ UV – VIS của dung dịch amoxicillin 24
3.1.2. Đường chuẩn biểu thị mối quan hệ giữa mật độ quang và nồng độ
amoxicilin ở môi trường acid HCl pH 1,2 24
3.2. Xây dựng công thức chế viên nén nổi chứa amoxicillin trong dạ dày 25
3.3.1. K
hảo sát ảnh hưởng của các polyme và các tá dược khác 25
3.3.1.1. K
hảo sát thành phần các polyme 25
3.3.1.2. K
hảo sát tỉ lệ các polyme và tá dược tạo khí NaHCO
3
31
3.3.2. K
hảo sát một số yếu tố thuộc về công thức và quy trình có thể ảnh
hưởng tới chất lượng của viên 37

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 42
TÀI LIỆU THAM KHẢO






DANH MỤC CHÚ GIẢI, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng
Tiêu đề
Trang
1
Các dạng bào chế amoxicillin trên thị trường
14


2
Nguyên liệu sử dụng trong quá trình thực nghiệm
16
3
Mật độ quang của amoxicillin ở các nồng độ khác nhau
24
4
Công thức bào chế viên nén nổi amoxicillin GPKD sử dụng phối
hợp 2 polyme
27
5
Phần trăm giải phóng dược chất (%) từ các mẫu viên sử dụng phối

hợp 2 polyme
27
6
Công thức bào chế viên nén nổi amoxicillin GPKD sử dụng phối
hợp 3 polyme
29
7
Phần trăm giải phóng dược chất (%) từ các mẫu viên sử dụng phối
hợp 3 polyme
30
8
Công thức bào chế viên nén nổi amoxicillin GPKD thay đổi tỉ lệ
polyme và tá dược tạo khí NaHCO
3
32
9
Phần trăm giải phóng dược chất (%) từ các mẫu viên thay đổi tỉ lệ
polyme và tá dược tạo khí NaHCO
3
32
10
Công thức bào chế viên nén nổi amoxicillin GPKD tăng khối lượng
viên và thay đổi tỉ lệ HPMC K15M và HPMC K100LV
35
11
Phần trăm giải phóng dược chất (%) từ các mẫu viên tăng khối
lượng viên và thay đổi tỉ lệ HPMC K15M và HPMC K100LV
36
12
Công thức bào chế viên nén nổi amoxicillin GPKD thay đổi phương

pháp bào chế, tỉ lệ tá dược trơn và lực dập viên
38
13
Phần trăm giải phóng dược chất (%) từ các mẫu viên thay đổi
phương pháp bào chế, tỉ lệ tá dược trơn và lực dập viên
38

DANH MỤC HÌNH VẼ


Hình
Tiêu đề
Trang
1
Công thức cấu tạo của amoxicilin
12
2
Sơ đồ quy trình bào chế viên nén nổi amoxicilin GPKD
19
3
Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan giữa mật độ quang và nồng
độ dung dịch amoxicillin tại bước sóng 228nm
25
4
Đồ thị giải phóng amoxicillin từ các mẫu viên sử dụng phối hợp 2
polyme
28
5
Đồ thị giải phóng amoxicillin từ các mẫu viên sử dụng phối hợp 3
polyme

30
6
Đồ thị giải phóng amoxicillin từ các mẫu viên thay đổi tỉ lệ polyme
33
7
Đồ thị giải phóng amoxicillin từ các mẫu viên thay đổi tỉ lệ HPMC
K4M với NaHCO
3
34
8
Đồ thị giải phóng amoxicillin từ các mẫu viên tăng khối lượng viên
và thay đổi tỉ lệ HPMC K15M với HPMC K100LV
36
9
Đồ thị giải phóng amoxicillin từ các mẫu viên bào chế theo phương
pháp tạo hạt khô
39
10
Đồ thị giải phóng amoxicillin từ các mẫu viên thay đổi tỉ lệ tá dược
trơn
40
11
Đồ thị giải phóng amoxicillin từ các mẫu viên thay đổi lực dập viên
41

DANH MỤC CHÚ GIẢI VÀ CHỮ VIẾT TẮT

HPMC
: Hydroxylpropylmethylcellulose
SKD

: Sinh khả dụng


GPKD
: Giải phóng kéo dài
HP
: Helicobacter pylori
EC
: Ethylcellulose
MHEC

: Methylhydroxyethylcellulose
amox
: Amoxicilin trihydrat
rpm
: vòng/ phút
w/v
: thể tích / khối lượng
CT
: công thức









:

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Với sự phát triển mạnh mẽ của khoa học công nghệ, trong những năm qua, kĩ
thuật bào chế đã có những bước tiến đáng kể để đáp ứng nhu cầu ngày càng cao
của xã hội. Một trong những thành tựu đó là ứng dụng bào chế viên nén nổi chứa
amoxicilin với mục đích kéo dài thời gian giải phóng và hấp thu dược chất.
Amoxicilin là một kháng sinh nhóm betalactam với tác dụng kháng khuẩn tốt,
thuốc được chỉ định trong các trường hợp nhiễm khuẩn đường hô hấp trên,
đường hô hấp dưới do liên cầu, viêm dạ dày do nhiễm khuẩn HP, phế cầu và các
chủng nhạy cảm với amoxicilin… Tuy nhiên, do thời gian bán thải của
amoxicilin tương đối ngắn (1h), cửa sổ hấp thu của amoxicilin tương đối hẹp
đồng thời betalactam là nhóm kháng sinh phụ thuộc nồng độ do đó việc bào chế
viên nén nổi amoxicilin giải phóng kéo dài sẽ làm tăng sinh khả dụng (SKD),
tăng hiệu quả điều trị đồng thời làm giảm sự bất tiện do giảm số lần dùng thuốc
trong một ngày. Bên cạnh đó, amoxicillin được chỉ định điều trị viêm dạ dày do
nhiễm khuẩn HP (Helicobacter pylori) nên dạng bào chế nổi dạ dày sẽ tăng hiệu
quả điều trị.

Dạng thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) đã được nghiên cứu và phát triển rất
phổ biến trên thế giới, trong đó viên nén nổi mới được nghiên cứu khá kỹ do
những ưu điểm của nó.
Với mong muốn phát triển dạng bào chế viên nén nổi GPKD, chúng tôi thực
hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén giải phóng kéo dài chứa
amoxicillin” với mục tiêu chính sau đây:
1. Xây dựng công thức bào chế viên nén nổi amoxicilin 500mg giải phóng
kéo dài 8 giờ.

2

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN
1.1. Sơ lược về hệ thống nổi trong dạ dày.
1.1.1. Mục đích bào chế hệ lưu thuốc tại dạ dày.
Ban đầu, các dạng thuốc giải phóng kéo dài được bào chế với mục đích là để
có thể dự đoán và điều chỉnh được sinh khả dụng. Tuy nhiên, trong quá trình
phát triển dạng thuốc gặp một vài khó khăn về việc lưu giữ thuốc, không thể lưu
giữ thuốc tại một vị trí hấp thu tối ưu trong một thời gian dài. Bên cạnh đó, tốc
độ tháo rỗng của đường tiêu hóa dao động rất rộng và phụ thuộc vào nhiều yếu
tố như: trạng thái cơ thể, thức ăn… Do đó với những thuốc có cửa sổ hấp thu
hẹp thì sẽ gặp rất nhiều khó khăn trong việc dự đoán sinh khả dụng. Bên cạnh
đó, thời gian tháo rỗng thuốc qua vùng hấp thu chính (phần đầu ruột non) lại khá
nhanh nên điều đó có thể làm cho sự giải phóng dược chất từ dạng thuốc không
được hoàn toàn, từ đó làm giảm sinh khả dụng cũng như hiệu quả điều trị chủa
thuốc. Chính vì thế, việc lưu giữ dạng thuốc cố định tại vị trí hấp thu thuận lợi
trong một thời gian nhất định sẽ đem lại hiệu quả rất cao trong điều trị, đặc biệt
với các thuốc có cửa sổ hấp thu hẹp cũng như có vấn đề về độ ổn định [6], [13].
1.1.2. Khái niệm về hệ thống nổi GPKD trong dạ dày.
Hệ thống nổi GPKD trong dạ dày được hiểu đơn gian nhất là dạng bào chế mà
khi vào tới dạ dày, hệ thống sẽ không đi xuống ruột ngay mà nhờ một cơ chế nào

đó hệ thống sẽ nổi trong dịch dạ dày và được lưu giữ lại ở đây trong một khoảng
thời gian nhất định nhằm mục đích KDGP [6].
Về cách xác định thời gian nổi và tiền nổi: đây là một trong những yêu cầu
quan trọng nhất đối với hệ nổi trong dạ dày vì nó quyết định tính chất cũng như
mục đích bào chế viên. Thời gian tiền nổi dao động từ 1-2 phút, nhưng không
được kéo quá dài, vì như thế viên sẽ bị tháo rỗng xuống ruột trước khi nổi ổn
3

định được trong dạ dày. Thời gian nổi cũng phải theo yêu cầu thời gian giải
phóng của viên, nếu viên yêu cầu giải phóng 8h thì viên phải nổi đủ ít nhất 6h,
và 2h sau viên sẽ được tháo rỗng xuống ruột và hấp thu ở đó. Nếu thời gian nổi
quá nhanh, viên sẽ không đạt được yêu cầu giải phóng ban đầu.
Về cách xác định thì người ta quan tâm đến đặc tính “nổi ổn định” của
viên. Điều này được định nghĩa là:”khi bề mặt viên tiếp xúc với bề mặt môi
trường hòa tan trong suốt quá trình thử” hoặc “ một phần diện tích bề mặt viên
tiếp xúc với không khí phía trên mặt thoáng trong suốt quá trình thử”.
Thông thường, người ta có thể dùng phương pháp cảm quan để quan sát
quá trình nổi của viên. Ngoài ra người ta cũng có thử nghiệm một số mô hình
quan sát bằng điện tử dựa theo nguyên tắc: sử dụng các chất phát hiện trên bề
mặt viên, ví dụ như sử dụng các chất phát huỳnh quang. Nhưng hiện nay phương
pháp này cũng hạn chế được sử dụng vì khi bao thêm các chất phát hiện này bên
ngoài viên dễ gây thay đổi tính chất của viên. Một số thử nghiệm trên in vivo,
người ta còn sử dụng BaSO
4
là chất cản quang trộn thêm vào viên và sử dụng tia
X để quan sát đường đi của viên trong hệ tiêu hóa, nhưng do BaSO
4
là một chất
có tỷ trọng rất cao nên có ảnh hưởng nhất định tới khả năng nổi của viên [19],
[22].

Hệ thống thuốc lưu giữ tại dạ dày được nghiên cứu từ khá sớm, vào những
năm 1968. Ban đầu D.W.Davis khắc phục nhược điểm trên của viên giải phóng
kéo dài bằng cách thiết kế viên có tỉ trọng nhỏ hơn 1g/ml (tỉ trọng của nước), do
đó viên có thể nổi trong môi trường dịch vị dạ dày và được lưu giữ ổn định ở đây
trong một khoảng thời gian dài, đồng thời dược chất cũng được giải phóng với
tốc độ đã định làm cho việc hấp thu triệt để hơn, từ đó dễ dàng dự đoán được
4

sinh khả dụng và kiểm soát tốt nồng độ thuốc trong máu. Sau khi giải phóng hết,
tỉ trọng của hệ sẽ lớn hơn 1g/ml nên hệ sẽ được tháo rỗng khỏi dạ dày [8].
1.1.3. Phân loại hệ lưu thuốc tại dạ dày.
Có nhiều cách để phân loại hệ lưu thuốc trong dạ dày, trong đó có hai cách
chính là [6], [19].
 Hệ lưu thuốc tạo khí.
+ Nguyên lý: có nhiều cấu trúc khác nhau nhưng nguyên lý chung là sẽ chứa
các chất tạo khí trong điều kiện môi trường dịch vị dạ dày như: NaHCO
3,
CaCO
3
….(có thể có hoặc không có thành phần acid: acid citric, acid tartaric…)
và kèm theo đó là các polyme trương nở có vai trò lưu giữ lượng khí này làm
cho tỉ trọng viên nhỏ hơn 1g/ml. Các thành phần này có thể được chia thành các
lớp (chất tạo khí bên trong, polyme bên ngoài), hoặc được trộn đều rồi đem dập
viên [19].
+ Ngoài ra thì người ta có thể sử dụng các “chất mang” chứa dược chất và
chất tạo khí, sau đó các chất mang này sẽ được bao bằng một lớp polyme mỏng
sơ nước, ví dụ như ethyl cellulose (EC), khi đó EC không tan trong nước nhưng
sẽ cho nước thấm qua và tạo khí bên trong làm cho hệ nổi được [19].
+ Với hệ nổi sử dụng polyme là alginat thì quá trình diễn ra như sau: bột
alginat được trộn cùng với CaCO

3
, khi vào trong môi trường acid của dạ dày,
CaCO
3
sẽ phản ứng với acid tạo ra ion Ca
2+
, ion Ca
2+
sẽ tạo phức với alginat và
hình thành gel, đồng thời với quá trình đó CO
2
sẽ bị bắt giữ vào gel và làm tỉ
trọng viên nhỏ hơn 1g/ml [19].
 Hệ lưu thuốc không tạo khí.
+ Nguyên lý: Hệ lưu thuốc loại này nổi không phải do tạo khí mà dựa vào
kích thước: sau khi được uống, thuốc đến dạ dày, trong môi trường này polyme
5

sẽ trương nở mạnh, nhờ đó kích thước hệ sẽ tăng mạnh và làm cho hệ được lưu
giữ trong dạ dày mà không bị đẩy xuống ruột đồng thời khi trương nở thì có thể
tỉ trọng của hệ cũng giảm và làm hệ nổi. Dạng cấu trúc này còn có tên gọi khác
là dạng nút (plug-type systems) do vị trí lưu giữ của nó thường gần cơ vòng môn
vị [19].
+ Một dạng không sinh khí nữa hay được sử dụng đó là dạng vi cầu nổi, khi
đó vi cầu sẽ được thiết kế rỗng bên trong (bay hơi pha nội bên trong vi cầu), do
đó tỉ trọng vi cầu nhỏ và có thể nổi trong dịch vị dạ dày [10], [19].
+ Ngược lại với các thiết kế làm giảm tỉ trọng viên, hệ lưu thuốc tại dạ dày có
thể là các hạt có kích thước giống pellet có tỉ trọng lớn, khi uống vào dạ dày, hệ
sẽ lắng xuống dưới và được lưu giữ khá cố định tại các nếp gấp trên thành dạ dày
và giải phóng dược chất tại đó [16], [19].

+ Hệ lưu giữ thuốc tại dạ dày cũng có thể được lưu giữ nhờ các chất kết dính
sinh học như các polyme như: Carbopol, chitosan…. Đây là các polyme có khả
năng kết dính cao nên dễ dàng bám dính vào thành dạ dày [19].
+ Một dạng nữa của hệ lưu thuốc tại dạ dày, đó là dạng thuốc thay đổi hình
dạng có bản chất là những hình khối không tiêu hóa được thường cấu tạo từ
polyethylen. Khả năng lưu giữ tại dạ dày phụ thuộc vào cấu trúc và kích thước
của hệ [16], [19].
1.1.4. Ưu nhược điểm của hệ lưu thuốc tại dạ dày.
Ưu điểm
-Tăng sinh khả dụng với các thuốc có cửa sổ hấp thu hẹp, đặc biệt khi các
thuốc này hấp thu mạnh phía trên đường tiêu hóa.
-Gíup giải phóng kéo dài dược chất, từ đó làm giảm số lần dùng thuốc, giảm
bất tiện trong sử dụng.
6

-Tăng cường hấp thu thuốc triệt để hơn và hấp thu đều hơn do dược chất được
giải phóng cố định từ dạ dày nên tránh được sự thay đổi vị trí, môi trường hấp
thu trong đường tiêu hóa làm giảm sự hấp thu.
-Dạng thuốc tạo sự thuận lợi cho các thuốc có khả năng hấp thu tốt ở dạ dày
và kém ở ruột.
-Phù hợp với các thuốc điều trị có đích tác dụng tại dạ dày [6], [19].
Nhược điểm
-Không phù hợp với các thuốc không bền trong môi trường acid dạ dày như bị
phân hủy hoặc mất hoạt tính, hay các thuốc gây kích ứng dạ dày.
-Không phù với các dạng thuốc dùng với mục đích điều trị tại chỗ nhưng đích
điều trị không phải là dạ dày…
-Khi sử dụng thuốc, do lượng dịch dạ dày ít nên phải uống kèm với một lượng
nước đủ lớn để đảm bảo cho hệ có thể nổi [6], [19].
1.2. Một số nghiên cứu về amoxicilin và hệ nổi trong dạ dày.
Năm 2007, Narayana R. và các cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nổi

ditilazem và nghiên cứu sự ảnh hưởng của các loại polyme khác nhau tới quá
trình giải phóng, các polyme được chọn là các hydroxyl propyl methyl cellulose
(HPMC) như: HPMC K100LV, HPMC K4M, HPMC K15M. Các công thức có
thể sử dụng đơn độc một polyme hoặc phối hợp hai polyme, hoặc kết hợp cả ba
và luôn đi kèm với một lượng Carbopol 940 NF cố định. Tỷ lệ các polyme sử
dụng thay đổi nhưng tổng khối lượng thì không đổi. Kết quả nghiên cứu cho
thấy, nếu sử dụng đơn độc các thành phần thì khả năng giải phóng giảm theo thứ
tự K15M > K100LV >K4M. Còn khi kết hợp cả ba polyme cùng với Carbopol
thì giải phóng chỉ đạt khoảng 60% sau 8 giờ. Kết quả khi sử dụng đồng thời
7

K4M, K100LV cùng với carbopol cho kết quả giải phóng tốt nhất sau 8 giờ là
82,19% và động học giải phóng tuân theo động học bậc không [13].
Swati.C.J. và cộng sự nghiên cứu lựa chọn polyme tối ưu để dung cho viên
nén nổi chứa propranolol hydroclorid bằng việc khảo sát 5 loại polyme khác
nhau: HPMC K4M, HPMC K100LV, HPC, gôm xanthan và natri alginat. Tỷ lệ
polyme khi sử dụng riêng thay đổi từ 30%, 40%, 50% so với khối lượng viên.
Kết quả nghiên cứu cho thấy việc sử dụng riêng rẽ các polyme: natri alginat,
HPC, HPMC K15M dù ở bất kì tỷ lệ nào cũng không đảm bảo kiểm soát giải
phóng do nhanh chóng bị hòa tan trong môi trường thử, với HPMC K4M tỷ lệ
30% cũng cho kết quả tương tự. Khi kết hợp, việc sử dụng HPMC K4M ở các tỷ
lệ 40%, 50% phối hợp với gôm xanthan giúp cho viên giữ nguyên hình dạng và
không bị ăn mòn nhiều nhưng do gôm xanthan tạo gel tốt nhưng khả năng lưu
giữ khí kém nên vẫn không đảm bảo được khả năng nổi của viên. Khi phối hợp
HPMC K4M với HPC thì thấy viên nổi nhanh, giữ nguyên được hình dạng trong
quá trình thử và giải phóng tương đương với viên đối chiếu. Qúa trình thử trong
dạ dày sử dụng BaSO
4
thêm vào viên và sử dụng X-quang để theo dõi quá trình
[20].

A.K.Hilton và P.B.Deasy đã nghiên cứu: đánh giá khả năng giải phóng của
amoxicilin từ dạng viên nén nổi trong dạ dày khi sử dụng các polyme khác nhau.
Tác giả đã tiến hành khảo sát với rất nhiều polyme khác nhau, sử dụng đơn độc
và ở các tỉ lệ khác nhau so với khối lượng dược chất không đổi là 500mg
amoxicillin trihydrat. Ngoài ra, nghiên cứu còn đánh giá ảnh hưởng của lớp bao
phim ethyl cellulose (EC) 2% đến giải phóng viên. Kết quả nghiên cứu cho thấy,
việc sử dụng đơn độc các polyme thường không đảm bảo được cả hai yêu cầu vè
thời gian nổi cũng như tỷ lệ giải phóng dược chất, đơn cử như việc sử dụng natri
Comment [A1]:
8

alginat hay 1 số loại HPC sẽ đảm bảo thời gian nổi ổn định trong 6-8h, nhưng tỷ
lệ giải phóng chỉ dao động xung quanh khoảng 30%, còn nếu sử dụng HPMC
K4M, MHEC (methyl hydroxy ethyl cellulose), thì giải phóng có thể đạt 100%
sau 6h nhưng viên không đảm bảo được khả năng nổi đúng nghĩa trong suốt thời
gian thử [7].
Selim.R. cùng các cộng sự đã bào chế viên nén nổi theophylin và nghiên cứu
ảnh hưởng của một số yếu tố như: loại polyme, tỷ lệ chất tạo khí và hàm lượng
dược chất ảnh hưởng tới thời gian nổi và sự giải phóng dược chất. Kết quả cho
thấy việc sử dụng HPMC K100M làm giảm giải phóng dược chất so với sử dụng
HPMC K15MRC( loại kiểm soát giải phóng), tuy nhiên thời gian nổi cũng như
thời gian tiền nổi lại gần như không khác biệt nhiều. Về tỷ lệ chất tạo khí, khi
tăng hàm lượng lên thì thời gian tiền nổi sẽ giảm đồng thời tốc độ giải phóng
dược chất sẽ tăng trong những giờ đầu, còn những giờ sau thì tốc độ gần như
giống nhau, tuy nhiên khi tăng nồng độ chất tạo khí thì động học giải phóng càng
khác biệt xa so với động học bậc không. Khi tăng hàm lượng dược chất và giữ
nguyên lượng polyme cũng như các thành phần tá dược khác thì lượng dược chất
giải phóng lại giảm đi và thời gian tiền nổi tăng lên rõ rệt, nguyên nhân có thể do
khi đó làm giảm tỷ lệ chất tạo khí so với dược chất, làm cho thời gian tiền nổi
tăng và tốc độ giải phóng chậm đi [17].

Liandong.H. cùng các cộng sự đã nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng tới sự giải
phóng của viên nén nổi chứa dextromethorphan hydrobromid và sử dụng tối ưu
hóa để thu được công thức tối ưu, sau đó nghiên cứu tiếp tục thử lâm sang trên
người tình nguyện. Tác giả nghiên cứu ảnh hưởng của các polyme HPMC K4M,
K15M, K100M và nhận thấy: khi sử dụng K15M và K100M thì thấy tốc độ giải
phóng không khác nhau mấy và chậm hơn so với sử dụng K4M. Còn thời gian
9

tiền nổi cũng kéo dài hơn so với khi sử dụng K4M, trong khi đó thời gian nổi khi
sử dụng mỗi polyme đều kéo dài trên 24 giờ. Khi khảo sát ảnh hưởng của tá
dược hexadecanol (dùng với mục đích kiểm soát giải phóng và giảm thời gian
tiền nổi) cho thấy khi tăng nồng độ từ 5% lên 9% thì phần trăm giải phóng dược
chất giảm đi không đáng kể, tuy nhiên khi tăng tốc độ lên 12,5% thì phần trăm
giải phóng giảm đi rõ rệt nhưng khi đó viên lại không đạt độ cứng cần thiết.
Nhóm tác giả sau đó sử dụng tối ưu hóa để tối ưu công thức với các tá dược:
HPMC K4M, NaHCO
3
, hexadecanol thì thu được: HPMC K4M 10%,
NaHCO
3
12,5%, hexadecanol 9%. Khi tiến hành thử nghiệm trên người tình
nguyện thì kết quả thu được đồ thị giải phóng thuốc gần giống với viên đối chiếu
còn AUC thì lớn hơn viên đối chiếu [12].
Shirsand.S.cùng các cộng sự đã nghiên cứu sự ảnh hưởng của 2 tá dược là
HPMC K100LV và NaHCO
3
tới giải phóng của levofloxacin trong viên nổi và sử
dụng tối ưu hóa để tìm ra công thức tối ưu. Kết quả cho thấy khi tăng hàm lượng
K100LV lên thì thời gian tiền nổi tăng và phần trăm giải phóng dược chất lại
giảm. Còn khi tăng lượng NaHCO

3
lên thì thời gian tiền nổi giảm và phần trăm
giải phóng dược chất lại tăng. Với việc sử dụng tối ưu hóa với hai biến đầu ra là
t
50%
và t
70%
thì thu được công thức chứa 40% HPMC K100LV và 32% NaHCO
3

cho kết quả khả quan nhất. Viên kéo dài 12 giờ cho t
50%
=5,9h và t
70%
=8,52h [18].
Narendra.C.cùng các cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nén nổi chứa
metoprolol tartrat, sử dụng NaHCO
3
làm tác nhân tạo khí. Nghiên cứu tập trung
đánh giá sự ảnh hưởng của tỷ lệ dược chất và polyme( gồm có NaCMC và
HPMC) tới giải phóng dược chất. Sau khi sử dụng tối ưu hóa để tìm ra công thức
tối ưu nhất thì thu được các kết quả sau: nếu giảm tỷ lệ NaCMC: HPMC thì thời
gian duy trì sự nổi tăng nhưng không đáng kể. Trong khi đó nếu tăng tỷ lệ dược
10

chất: polyme từ 1:1 lên 1:2,5 thì thời gian nổi tăng lên rất mạnh, nhưng nếu tăng
từ 1:2,5 lên 1:4 thì thời gian nổi lại không tăng mấy. Thời gian giải phóng t
50%

cũng bị ảnh hưởng nhiều bởi tỷ lệ dược chất: polyme, nhưng ảnh hưởng là không

rõ ràng. Ví dụ khi tăng tỉ lệ này từ 1:1 lên 1:2,5 thì t
50%
tăng khá mạnh, còn khi
tăng từ 1:2,5 lên 1:4 thì t
50%
lại giảm nhẹ một chút. Ngoài ra thì t
50%
cũng bị ảnh
hưởng bởi tỷ lệ các polyme sử dụng, nhưng quy luật đều trong một giới hạn nhất
định, vượt quá giới hạn đó sẽ không còn nằm trong quy luật nữa [14].
Năm 2003, M.T.Albarran cùng với L.V.Robles đã nghiên cứu ảnh hưởng của
tỷ lệ Carbopol 971P NF lên giải phóng amoxicilin. Viên bào chế với mục đích
GPKD, khối lượng amoxicilin là 875mg muối khan, tương đương với khoảng
1027mg dạng trihydrat. Tỷ lệ carbopol sử dụng chạy từ 15%, 20%, 25%, 30%,
35%, 40% khối lượng của viên nén. Phương pháp bào chế là tạo hạt ướt, sau đó
viên được dập bằng chày hình ovan, kích thước 7x21mm. Kết quả nghiên cứu
cho thấy dù sử dụng ở tỷ lệ nào thì động học giải phóng của amoxicilin cũng gần
giống động học bậc 0. Kết quả đo ở mẫu 15%, tiến hành trong 2 môi trường, pH
=1,2 và pH = 7,4, sử dụng cả đo quang và HPLC để đánh giá thì thấy: ở pH =1,2
thì t
50%
đạt 5,7h và 6,07h (với 2 phương pháp đánh giá), còn ở pH= 7,4 thì t
50%

đạt 38,3h và 37,07h. Kết quả giải phóng tại thời điểm 8 giờ cho thấy, chỉ có 2
mẫu 15% và 20% là giải phóng trên 50%, còn lại các mẫu khác đều chưa đạt
được 50% [15].
Năm 2006, Zanez Kerc và Jerneja Opara cùng các cộng sự đã nghiên cứu bào
chế viên nang cứng phối hợp amoxicillin 500mg dạng muối khan với acid
clavulanic 125mg. Trong cốt viên, tác giả sử dụng polyme HPMC K100LV cùng

với Avicel PH102,… bên ngoài, viên được bao bởi một lớp phim hỗn dịch gồm:
Surelease: HPMC E6 tỷ lệ 60:40 hoặc 70:30, lượng bao là: 6,5mg/1cm
2
. Viên
11

được bào chế bằng phương pháp tạo hạt khô, dập bằng máy dập tâm sai, cỡ chày
7,4mm, độ cứng dao động trong khoảng 6-10Kp. Cấu trúc viên gồm 2 phần, một
viên nén 625mg giải phóng nhanh( chứa 500mg amoxicillin và 125mg acid
clavulanic), phần còn lại là khối bột amoxicillin 875mg GPKD. Nhóm tác giả
nghiên cứu 3 mẫu, hai mẫu đầu có cấu trúc như trên, chỉ khác nhau ở tỷ lệ
polyme của lớp bao phim bên ngoài, còn mẫu thứ ba chỉ gồm viên nén 625mg
giải phóng nhanh mà không có lớp giải phóng kéo dài. Quá trình thử cũng tiến
hành tương tự các thử nghiệm trước đây, chỉ khác ở pH môi trường thử là đệm
phosphate pH = 4,5. Kết quả nghiên cứu cho thấy: Ở lớp giải phóng kéo dài, mẫu
B( tỷ lệ polyme bao là 70:30) sau 12 giờ chỉ giải phóng được gần 90%, trong 4
giờ đầu giải phóng rất chậm( 4 giờ đầu không được 15%), trong khi đó mẫu A(
tỷ lệ polyme bao là 60:40) thì giải phóng tốt hơn, chỉ sau 8giờ, giải phóng đã đạt
hơn 98% và giải phóng trong 4 giờ đầu cũng khá tốt, sau 4giờ đạt trên 70%. Ở
viên hoàn chỉnh( gồm cả viên giải phóng nhanh và lớp giải phóng kéo dài) thì
kết quả có chút khác nhau. Ở mẫu A, viên tiếp tục giải phóng khá nhanh, trong
6h đầu viên đã giải phóng hơn 90% nhưng từ giờ thứ 6 đến giờ thứ 12, viên giải
phóng rất chậm, đồ thị giải phóng gần như nằm ngang. Ở mẫu B, viên tiếp tục
giải phóng chậm trong 4h đầu( tính cả lớp giải phóng nhanh mới chỉ đạt chưa
đến 40%, nhưng trong các giờ tiếp theo thì viên giải phóng khá đều, và sau 12h
viên giải phóng ngang với mẫu A và đạt gần 95% hàm lượng dược chất [9].


12

1.3.Đại cương về amoxicilin

Hình 1
: Công thức cấu tạo của amoxicilin.
1.3.1. Công thức hóa học
- Amoxicillin là một kháng sinh bán tổng hợp, có phổ rộng, thuộc nhóm
aminobenzylpenicillin.
- Công thức phân tử: C
16
H
19
N
3
O
5
S.
- Khối lượng phân tử: 365,4.
- Tên khoa học: acid (2S, 5R, 6R) – 6 – [(R) – 2 – amino – 2 – (4 –
hydroxyphenyl) acetamido] – 3,3 – dimethyl – 7 – oxo – 4 – thia – 1 –
azabicyclo[3,2,0] – heptan – 2 – carboxylic [2], [23].
1.3.2. Tính chất vật lý
- Dạng bột tinh thể màu trắng.
- Vị đắng.
- Độ tan: khó tan trong nước (1/370), alcol (1/2000); thực tế không tan trong
ether, cloroform, dầu; tan trong dung dịch acid hoặc hydroxyd kiềm loãng.
- Dung dịch 2mg/ml trong nước có:
+ Góc quay cực từ +290° đến +315°.
13

+ pH: 3,5 – 5,5.

- Điểm chảy: 194°C [2], [3].
1.3.3. Tính chất hóa học
- Tính chất của amino acid.
- Tan được trong dung dịch acid hoặc hydroxyd kiềm loãng.
- Phản ứng với thuốc thử ninhydrin (hoặc thuốc thử Fehling).
- Bị phân hủy nhanh ở độ ẩm cao và nhiệt độ trên 37°C [2], [3].
1.3.4. Dược động học
- Bền vững trong môi trường acid dịch vị, hấp thu nhanh, không bị ảnh
hưởng bởi thức ăn, SKD đường uống cao 70-90%.
- Gắn với protein huyết tương 17-20%.
- Đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khoảng 1-2 giờ.
- Phân bố nhanh vào hầu hết các mô và dịch trong cơ thể, trừ mô não và
dịch não tủy, nhưng dễ dàng khuếch tán khi não bị viêm.
- 10-25% thuốc chuyển hóa thành acid peniciloic.
- t
1/2
ngắn
:
1-1.5 giờ, dài hơn ở trẻ sơ sinh, người cao tuổi. Ở người suy thận,
t
1/2
khoảng 7 - 20 giờ.
- Thải trừ chủ yếu qua thận (80%), 50-70% thải trừ nguyên dạng ra nước
tiểu [1], [4].
1.3.5. Phổ tác dụng
- Phổ rộng, tác dụng trên cả vi khuẩn Gram dương và âm.
• Gram dương: liên cầu và tụ cầu không sinh β-lactamase. Bị bất hoạt
bởi β- lactamase nên hầu như không có tác dụng với vi khuẩn tiết ra enzym này.
• Gram âm: tác dụng trên cả chủng ưa khí và kỵ khí: Haemophilus
influenzae, Escherichia coli, Enterococci, Salmonella, Shigella.

14

- Các chủng kháng amoxicillin: Pseudomonas, Klebsiella, Serratia,
Acinetobacter, Bacteroid và các Proteus indol (+) [1], [4].
1.3.6. Chỉ định,chống chỉ định
- Chỉ định
+ Điều trị nhiễm khuẩn: nhiễm khuẩn đường hô hấp trên, nhiễm khuẩn đường
hô hấp dưới do liên cầu khuẩn, phế cầu khuẩn, tụ cầu khuẩn không tiết
penicilinase và H.influenzae.
+ Nhiễm khuẩn đường tiết niệu không biến chứng, bệnh lậu, nhiễm khuẩn
đường mật, nhiễm khuẩn da, cơ do liên cầu khuẩn, tụ cầu khuẩn, E.coli nhạy
cảm với amoxicilin.
- Chống chỉ định.
+ Trong các trường hợp mẫn cảm với các penicilin và cephalosporin, tăng bạch
cầu đơn nhân nhiễm khuẩn [1], [4].
1.3.7. Một số dạng sản phẩm của Amoxicilin trên thị trường.
Bảng 1: Các dạng bào chế amoxicillin trên thị trường
Tên biệt dược
Nhà sản xuất
Hàm lượng
Dạng bào chế
Augmentin
Glaxo Smith
Kline
Amoxicillin: clavulanic
500mg: 125mg và
875mg: 125mg
Viên nén bao
phim GPKD.
Curam

Sandoz
Amoxicillin: clavulanic
500mg: 125mg và
875mg: 125mg.
Viên nén phân
tán GPN
15

Claminat
Imexpharm
Amoxicilin:clavulanic
500mg: 125mg.
Viên nén bao
phim GPKD.
Amoxicillin
500mg
Pharbaco
Amoxicillin: 500mg
Viên nén dài bao
phim.

16


CHƯƠNG II: NGUYÊN LIỆU - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên vật liệu và trang thiết bị.
2.1.1. Nguyên liệu.
Bảng2: Nguyên liệu sử dụng trong quá trình thực nghiệm
STT
Nguyên liệu

Nguồn gốc
Tiêu chuẩn
1
Amoxicilin trihydrat
(dạng hạt compad)
Trung Quốc USP 24
2
HPMC K4M
Trung Quốc
Nhà sản xuất
3
HPMC K15M
Trung Quốc
Nhà sản xuất
4
HPMC K100LV
Trung Quốc
Nhà sản xuất
5
Carbopol 940NF
Anh
Nhà sản xuất
6
HPMC E6
Trung Quốc
Nhà sản xuất
7
Natrihydrophosphat

Trung Quốc

Nhà sản xuất
8
Talc
Trung Quốc
Nhà sản xuất
9
Magnesi stearat

Malaysia
Nhà sản xuất
10
Acid hydroclorid đđ
Trung Quốc
Nhà sản xuất
11
Nước cất
Việt Nam
DĐVN 3
2.1.2. Thiết bị
- Máy dập viên PYE UNICAM.
- Máy thử độ hòa tan ERWEKA DT6000.
- Máy đo độ cứng ERWEKA TBH20.
- Máy siêu âm LC 60H.