Ngưng tập tiểu cầu và một số yếu tố đông máu ở bệnh nhân tăng huyết áp có rối loạn lipid máu

3


Chơng 1
Tổng quan tàI liệu

1.1.
Quá trình cầm máu
Bình thờng máu lu thông trong lòng mạch ở trạng thái thể dịch,
không đông, nhờ các yếu tố: Sự nguyên vẹn và trơn nhẵn của nội mạc
mạch máu, dòng chảy của máu, sự tồn tại các chất ức chế đông máu có
mặt trong huyết tơng và tế bào
Khi xảy ra tổn thơng mạch máu, quá trình cầm máu đợc khởi
động nhằm tạo cục đông bít chỗ tổn thơng, làm ngừng chảy máu. Sau
khi hoàn thành nhiệm vụ cầm máu, nút cầm máu sẽ tiêu đi, trả lại lu
thông bình thờng cho lòng mạch.
Quá trình cầm máu gồm ba giai đoạn: Cầm máu ban đầu, đông máu
huyết tơng và tan cục đông.
1.1.1. Giai đoạn cầm máu ban đầu
Các thành phần chính tham gia: Thành mạch và tiểu cầu. Ngoài ra
còn có sự tham gia của một số yếu tố của huyết tơng nh yếu tố von
Willebrand, fibrinogenở giai đoạn này, tiểu cầu đóng vai trò rất quan
trọng.
-
Cấu trúc tiểu cầu: Tiểu cầu là một tế bào không nhân đợc sản
xuất từ nguyên mẫu tiểu cầu ở tuỷ xơng.
ở máu ngoại vi, tiểu cầu lu
hành với số lợng từ 150 x 10
9
/l đến

350 x 10
9
/l [12], [54]. Dới kính

4
hiển vi quang học, tiểu cầu có hình bầu dục, đờng kính thay đổi từ 1,2
đến 2,3 àm.
Kính hiển vi điện tử cho thấy tiểu cầu có một siêu cấu trúc phức tạp,
chủ yếu gồm một hệ thống màng, hệ thống vi quản ở ngoại vi, hệ thống ống
đặc, nhiều hạt và hệ thống các kênh mở.
+ Cấu trúc màng:
Màng tiểu cầu gồm một số glycoprotein quan trọng có tác dụng nh
các thụ thể (receptor) bề mặt, giữ vai trò quan trọng trong thực hiện chức
năng của tiểu cầu. Các phospholipid điện tích âm, đặc biệt
phosphatidylserine có vai trò quan trọng trong quá trình đông máu.
Một số glycoprotein màng tiểu cầu:
* Glycoprotein IIb (GP IIb) và IIIa (GP IIIa): Phức hệ GP IIb/IIIa là một
thụ thể có nhiều trên bề mặt tiểu cầu và đóng vai trò quan trọng trong quá
trình ngng tập của tế bào này.
GPIIb/IIIa đợc họat hoá chỉ khi tiểu cầu ở trong trạng thái hoạt hoá.
Hoạt hoá GPIIb/IIIa là một quá trình gồm nhiều bớc, khởi đầu là sự cảm ứng
của thụ thể và tiếp theo là tạo cầu nối có hồi phục với fibrinogen, cuối cùng là
cầu nối bền vững, không hồi phục.
ở đây, fibrinogen có tác dụng nh một cầu
nối giữa các phân tử GPIIb/IIIa trên hai tiểu cầu nằm liền kề [101].
Quá trình fibrinogen nối với GPIIb/IIIa bị ức chế bởi các kháng thể
đơn dòng kháng GPIIb/IIIa. Một vài chất ức chế quá trình nối GPIIb/IIIa
với fibrinogen đã đợc nghiên cứu phát triển và ứng dụng trong lâm sàng
nh tirofiban, lamifiban.

* Các glycoprotein khác: Gp Ib, IX, và V; GP Ic/IIa, GP IV

5
Các glycoprotein màng tiểu cầu có tác dụng trung gian trong quá trình
tơng tác giữa tiểu cầu với nhau, giữa tiểu cầu với các thành phần của mạch
máu cũng nh với các tế bào khác. Những hiểu biết về cơ chế phân tử các
tơng tác này đã góp phần to lớn trong phát triển những phơng pháp mới
nghiên cứu chức năng tiểu cầu cũng nh những chất ức chế chức năng tiểu
cầu nhằm mục đích hạn chế các biến chứng tắc mạch gây nên do tăng hoạt
hoá tiểu cầu thờng gặp trong các bệnh lý động mạch vành.



Ngoại sinhNội sinh
Fibrinogen Fibrin
Tiếp xúc
Tiểu
cầu
Tế bào nội mô
Dới nội mô

Sơ đồ 1-1: Các glycoprotein màng tiểu cầu và chức năng của chúng [54].
Chú thích: GP- glycoprotein; AA - acide arachidonic; vWF - yếu tố von
Willebrand; TXA2 thromboxan A2.

6
+ Hệ thống vi ống, vi sợi: Các vi ống cấu tạo nên khung đỡ và tham gia
hoạt động co rút của tiểu cầu. Các vi sợi quan hệ chặt chẽ với các vi ống và
có tác dụng tham gia vào hoạt động giả túc.
+ Các bào quan (organelles): Gồm có peroxisom, ty lạp thể

(mitochondria), lysosome.
+ Các hạt: Hạt đặc, hạt
+ Hệ thống màng (membranne system): Gồm hệ thống ống mở (open
canalicular system), hệ thống ống đặc (dense tubular system).
-
Chức năng tiểu cầu:
Chức năng chính của tiểu cầu là làm bền vững mạch máu, tạo nút cầm
máu ban đầu và tham gia quá trình đông máu huyết tơng. Tiểu cầu thực
hiện đợc các chức năng này nhờ các đặc tính sau:
+ Đặc tính hấp phụ, dự trữ và vận chuyển các chất: Đặc tính này làm
cho tiểu cầu dễ dàng vận chuyển các chất cần thiết cho quá trình cầm máu.
+ Đặc tính dính (adhesion): Đây là hiện tợng tiểu cầu dính vào các
bề mặt lạ nh tổ chức dới nội mạc bộc lộ khi mạch máu bị tổn thơng
(invivo) hoặc bề mặt ống nghiệm thuỷ tinh, lam kính (invitro).
Các thành phần chính tham gia vào hiện tợng dính tiểu cầu: Collagen,
glycoprotein Ib, yếu tố von Willebrand.
+ Đặc tính ngng tập (aggregation): Đây là hiện tợng các tiểu cầu
dính với nhau thành đám. Các chất có thể gây ngng tập tiểu cầu: ADP
(adenosine diphosphate), collagen, thrombin, adrenalin, serotonin, acide
arachidonic, các phức hợp miễn dịch, globulin miễn dịch Trong đó, ADP
là tác nhân gây ngng tập tiểu cầu quan trọng nhất vì chất này gây ngng
tập tiểu cầu một cách độc lập không phụ thuộc các tác nhân khác và giúp
cho phản ứng ngng tập do các tác nhân khác xảy ra đầy đủ hơn. Ngoài ra,

7
ADP cũng tham gia vào nhiều phản ứng khác ở tiểu cầu nh thay hình đổi
dạng, bài tiết, tạo thromboxan A2, hoạt hoá GPIIb/IIIa. ADP có trong hạt
đặc của tiểu cầu và đợc bài tiết khi tiểu cầu trở nên hoạt hoá. Ngoài ra,
ADP còn có nguồn gốc từ hồng cầu: Những hồng cầu tại vị trí thành mạch
bị tổn thơng sẽ bài tiết ADP và nhờ vậy làm tăng nhanh nồng độ ADP khu

trú tại chỗ tổn thơng, góp phần làm tăng quá trình ngng tập tiểu cầu,
nhanh chóng tạo nút cầm máu ban đầu, làm ngừng chảy máu. Kết quả các
nghiên cứu gần đây cho thấy ADP phát huy hiệu quả đầy đủ khi có sự tham
gia của cả 3 thụ thể trên tiểu cầu: P2Y1, P2TAC, P2X1, trong đó hai thụ thể
P2Y1 và P2TAC cần thiết để hiện tợng ngng tập xảy ra tối đa. Hai thụ thể
này là một trong những trọng tâm của những nghiên cứu về thuốc ức chế
ngng tập tiểu cầu trong dự phòng và điều trị huyết khối [26], [101].
Các thành phần chính tham gia quá trình ngng tập tiểu cầu gồm có
collagen, glycoprotein IIb/ IIIa, fibrinogen. Tiểu cầu hoạt hoá sẽ bộc lộ các
thụ thể glycoprotein IIb/IIIa và gắn với fibrinogen, nh vậy fibrinogen tác
dụng nh một cầu nối giữa các tiểu cầu và làm chúng ngng tập với nhau.
Sau khi ngng tập, tiểu cầu bài tiết và giải phóng các chất trong các hạt qua
hệ thống các kênh mở. Bên cạnh đó, màng phospholipid của tiểu cầu đợc
hoạt hoá và giải phóng acide arachidonic, chất này đợc chuyển thành
prostaglandin và sau đó là thromboxan A2 có tác dụng gây ngng tập tiểu
cầu rất mạnh. Những hiện tợng này làm quá trình ngng tập tiến xa hơn.






8

dính
Bộc lộ
Ngng
tập
Bộc lộ
dính
Màng
tiểu cầu
Vi sợi dới
nội mạc
Yếu tố von
Willebrand


Sơ đồ 1-2: Dính và ngng tập tiểu cầu [54]
( Chú thích: GP - Glycoprotein)

Quá trình cầm máu ban đầu: Khi mạch máu bị tổn thơng, tiểu cầu
ngay lập tức dính vào tổ chức dới nội mạc vừa bộc lộ. Hiện tợng dính làm
tiểu cầu trở nên hoạt hoá, thay hình đổi dạng, ngng tập có khả năng hồi
phục, bài tiết và sau đó là ngng tập thứ phát không hồi phục.
Các phản ứng dính, bài tiết, ngng tập, gắn bó với nhau và thúc đẩy
nhau tạo nên đám ngng tập tiểu cầu, hình thành nút cầm máu trắng giàu
tiểu cầu. Nút cầm máu này đợc hình thành nhanh chóng sau khi mạch máu
tổn thơng, có đặc điểm rất yếu, dễ vỡ, sẽ đợc củng cố bởi lới fibrin nhờ
quá trình đông máu huyết tơng.
1.1.2. Giai đoạn đông máu
Giai đoạn đông máu là quá trình máu chuyển từ thể lỏng sang thể đặc

do sự chuyển fibrinogen thành fibrin không hoà tan và các sợi fibrin này sẽ
tạo ra mạng lới giữ các thành phần của máu tạo nên cục đông. Cục máu
đông hình thành có tác dụng bịt kín chỗ tổn thơng một cách vững chắc [9],
[17].

9
- Các yếu tố đông máu:
Hầu hết các yếu tố đông máu có bản chất là các glycoprotein và bình
thờng ở tình trạng tiền men (zymogen) cha có hoạt tính đông máu. Các
yếu tố đông máu chỉ có thể tham gia vào quá trình đông máu khi đã ở trạng
thái men (enzym) có tác dụng tiêu protein.
Bảng 1-1: Một số đặc tính của các yếu tố và đồng yếu tố đông máu
Đặc tính


Tên yếu tố
Trọng
luợng
phân tử
Th.gian
bán huỷ
(giờ)
Nơi
tổng hợp
chính
Phụ
thuộc
Vit. K
Nồng độ
h.tơng

(mg/dl)

Yếu tố I (Fibrinogen) 340.000 90 Gan Không 200- 400
Yếu tố II(Prothrombin) 72.000 60 Gan Có 10 - 15
Yếu tố V (Proacelerin) 330.000 12 - 36 Gan Không 0,5 -1,0
Yếu tố VII
(Proconvertin)
48.000 4 - 6 Gan Có 0,1
Yếu tố VIII
(Anti Hemophilia A)
70 -
240.000
12 Gan Không 1,0 - 2,0
Yếu tố IX
(Anti Hemophilia B)
57.000 20 Gan Có
4àg/dl
Yếu tố X (Stuart) 58.000 24 Gan Có 0,75
Yếu tố XI (PTA) 160.000 40 Gan Không 1,2
Yếu tố XII (Hageman) 80.000 48 - 52 Gan Không 0,4
Prekallikrein
(Fletcher)
80.000 48 - 52 Gan Không 0,29
Kininogen trọng lợng
phân tử cao(Fitzgerald)
120.000 144 Gan Không 0,7
Yếu tố XIII
(ổn định fibrin)
320.000 72 -120 Gan Không 2,5

10
Năm 1959 Uỷ ban Danh pháp Quốc tế đặt tên các yếu tố đông máu
theo chữ số La Mã từ I đến XIII và đợc thêm chữ a để chỉ dạng hoạt hoá
của yếu tố đó (ví dụ Xa: yếu tố X ở tình trạng hoạt hoá) [54].
Về sau bổ sung thêm yếu tố prekallikrein và đồng yếu tố kininogen
trọng lợng phân tử cao (HMWK: High Molecular Weigh Kininogen). Mặt
khác, một số yếu tố trớc đây đợc đặt tên là yếu tố đông máu nh yếu tố
III, yếu tố IV, yếu tố V và yếu tố VIII, ngày nay, theo định nghĩa mới,
đợc gọi là những đồng yếu tố.
Các yếu tố đông máu đợc chia thành một số nhóm chính:
-
Nhóm các yếu tố tiếp xúc: Gồm các yếu tố XI, XII, prekallikrein.
Các yếu tố thuộc nhóm này đóng vai trò chính trong giai đoạn tiếp xúc
của quá trình đông máu, không cần sự có mặt của ion canxi cũng nh
vitamin K để có hoạt tính đông máu.
-
Nhóm prothrombin: Gồm các yếu tố II, VII, IX, X có đặc điểm
chung là cần sự có mặt của vitamin K mới có hoạt tính đông máu bởi
vitamin K làm cho các yếu tố này có khả năng gắn với ion canxi. Vì vậy,
nhóm này còn có tên gọi là nhóm các yếu tố phụ thuộc vitamin K.
- Nhóm fibrinogen: Gồm fibrinogen, các yếu tố V, VIII, XIII: Đặc
điểm chung của nhóm này là chịu tác dụng của thrombin, kém bền vững
và bị tiêu thụ hết trong quá trình đông máu do đó invitro không có mặt
trong huyết thanh.

Các giai đoạn của quá trình đông máu:
Năm 1905, Moravitz đa ra sơ đồ đông máu bao gồm 3 giai đoạn
chính: Giai đoạn hình thành prothrombinaza, giai đoạn hình thành

thrombin và giai đoạn chuyển fibrinogen thành fibrin dới tác dụng của
thrombin.

11
Ngày nay, về cơ bản, sơ đồ của Moravitz vẫn đúng nhng đợc phát
triển, bổ sung thêm nhiều. Năm1960 có hai nhóm tác giả đã đa ra một
mô hình đông máu [54]. Theo mô hình này, quá trình đông máu đợc
hình dung là một chuỗi nối tiếp các phản ứng men, trong đó sự hoạt hoá
của một yếu tố đông máu sẽ dẫn đến sự hoạt hoá của yếu tố đông máu
tiếp theo và cuối cùng dẫn đến sự hình thành fibrin. Mô hình này laị tiếp
tục đợc nhiều tác giả bổ sung sau khi phát hiện rằng một vài yếu tố
đông máu thực ra là không có hoạt tính men và một vài yếu tố khác là các
đồng yếu tố.
-
Giai đoạn hình thành thromboplastin hoạt hoá (phức hợp
prothrombinaza)
Đây là giai đoạn phức tạp nhất. Bao gồm hai con đờng hình thành
thromboplastin hoạt hoá: nội sinh và ngoại sinh. Các yếu tố tham gia
đờng đông máu nội sinh có trong lòng mạch còn một số yếu tố tham gia
đờng đông máu ngoại sinh không tồn tại trong máu lu hành trong điều
kiện sinh lý bình thờng. Đây chính là lý do hình thành nên tên gọi nội
hay ngoại sinh {54].
+ Đờng nội sinh: Khi mạch máu bị tổn thơng, máu tiếp xúc với tổ
chức dới nội mô đợc bộc lộ nh collagen hoặc các thành phần màng
cơ bản khác và do vậy, khởi động quá trình hình thành thromboplastin
hoạt hoá đờng nội sinh. Trong quá trình này, yếu tố XII trải qua một sự
thay đổi cấu trúc ở bề mặt, bộc lộ vị trí hoạt hoá của phân tử và nhờ vậy
nó trở thành dạng hoạt hoá (XIIa). Đến lợt mình, XIIa có tác dụng
chuyển zymogen prekallikrein thành dạng hoạt hoá kallikrein, kallikrein
lại chuyển yếu tố XI thành XIa. Khi đợc tạo thành, yếu tố XIa chuyển

yếu tố IX ở dạng zymogen thành yếu tố IX hoạt hoá (IXa). Yếu tố IXa
cùng với đồng yếu tố VIIIa, ion Ca
++
và phospholipid tạo phức hệ

12
prothrombinaza (VIIIa là dạng hoạt hoá của đồng yếu tố VIII dới tác
dụng của thrombin).
+ Đờng ngoại sinh: Khi mạch máu bị tổn thơng, thromboplastin
tổ chức đợc giải phóng và có tác dụng hoạt hoá yếu tố VII thành VIIa.
Yếu tố VIIa, với sự có mặt của ion Ca
++
có tác dụng hoạt hoá yếu tố X
thành Xa. Yếu tố X hoạt hoá sẽ cùng yếu tố tổ chức, ion canxi và yếu tố
V hoạt hóa hình thành phức hợp prothrombinaza.
-
Giai đoạn hình thành thrombin
Thromboplastin hoạt hoá (phức hợp prothrombinaza) đợc tạo thành
bằng đờng nội sinh và ngoại sinh đều có tác dụng chuyển prothrombin
thành thrombin với sự tham gia của ion canxi. Ion canxi có khả năng gắn
với đuôi carboxyglutamic của prothrombin và yếu tố Xa, nhờ vậy làm
cho phức hệ này dễ dàng tập hợp lại trên bề mặt phospholipid màng tế
bào mang điện tích âm điển hình là bề mặt màng tiểu cầu.
-
Giai đoạn hình thành fibrin
Dới tác dụng của thrombin, fibrinogen trải qua một quá trình bị cắt có
chọn lọc các fibrinopeptide A và B từ các chuỗi A- và B - tơng ứng,
sau đó các monomer fibrin trùng hợp thành các fibrinpolymer. Lúc đầu, các
sợi fibrin liên kết bằng các cầu nối hydro lỏng lẻo. Dới tác dụng của yếu
tố XIIIa, các cầu nối hydro lỏng lẻo đợc thay bằng các cầu nối đồng hoá

trị, tạo nên lới fibrin bền vững.



13

Đờng nội sinh Đờng ngoại sinh
Yếu tố tổ chức
Phospholipid
tiểu cầu
Đờng chung

Fibrin bềnvững

Sơ đồ 1-3: Các con đờng đông máu [54]


Thực tế cho thấy phân chia quá trình đông máu thành các giai
đoạn, các con đờng đông máu rất hữu ích trong đánh giá, chẩn đoán và
điều trị các rối loạn đông máu. Nó giúp chúng ta nhanh chóng định
hớng, khu trú và sau đó xác định rõ nguyên nhân gây rối loạn quá trình
đông máu. Đây cũng chính là cơ sở cho việc hình thành và áp dụng các
kỹ thuật xét nghiệm đánh giá tình trạng hệ thống đông máu trong lâm
sàng cũng nh nghiên cứu.

14
Tuy nhiên, trong cơ thể con ngời, không có sự độc lập, tách bạch
riêng rẽ cũng nh diễn biến tuần tự giữa các con đờng đông máu nội,
ngoại sinh và đờng đông máu chung, mà thực tế, các con đờng này
luôn ảnh hởng lẫn nhau, tơng tác lẫn nhau, đan xen nhau và đặc biệt là

bổ sung cho nhau. Quan niệm này giúp chúng ta lý giải vì sao một tình
trạng thiếu hụt yếu tố XI hoặc yếu tố XII lại hầu nh không có triệu
chứng chảy máu trên lâm sàng. Quan niệm này cũng là cơ sở của các
nghiên cứu vai trò của yếu tố VIIa trong tham gia đờng đông máu nội
sinh. Kết quả của các nghiên cứu này là sản xuất và sử dụng rộng rãi của
các chế phẩm VIIa tái tổ hợp (Novoseven) trong điều trị Hemophilia A
thể nặng, có ức chế VIII, giảm tiểu cầu nặng [59]
1.1.3. Giai đoạn tiêu cục đông
Sau khi cục đông đợc tạo thành và hoàn thành nhiệm vụ cầm máu
của mình, nó sẽ bị hoà tan để trả lại sự lu thông bình thờng của lòng
mạch bởi hệ thống tiêu sợi huyết. Trong quá trình này plasmin là chất
tiêu fibrin hiệu quả nhất. Plasminogen là zymogen của plasmin, đợc
tổng hợp bởi tế bào gan, có mặt trong huyết tơng, tiểu cầu và tế bào
nội mạc mạch máu. Plasminogen đợc chuyển thành plasmin bởi các
chất hoạt hoá plasminogen trong đó hai chất quan trọng nhất trong cơ
thể là t-PA (tissue Plasminogen Activator: chất hoạt hoá plasminogen tổ
chức) đợc sản xuất chủ yếu bởi tế bào nội mạc và u-PA (urokinase
Plasminogen Activator: chất hoạt hóa plasminogen urokinase) đợc
tổng hợp bởi tế bào thận dới dạng tiền chất preurokinase. Hiệu quả xúc
tác của t-PA và của u-PA tăng lên khi có mặt fibrin, nhờ đó hiện tuợng
tiêu fibrin chỉ khu trú tại chỗ có cục máu đông. Plasmin cắt fibrin qua
một loạt các bớc tiêu protein và tạo thành các sản phẩm thoái giáng
bao gồm các mảnh X, Y ở giai đoạn sớm và các mảnh D, E ở giai đoạn

15
muộn hơn. Plasmin tác dụng không chỉ với fibrin mà còn cả với
fibrinogen, yếu tố V, VIII, XIIIa và yếu tố vonWillebrand.
Quá trình tiêu fibrin trong cơ thể đợc điều hoà bởi các chất ức chế
hoạt hoá plasminogen.
1.2.

Các yếu tố và các chất chống đông trong cơ thể
Ngay khi quá trình đông máu đợc khởi động, hệ thống chống
đông máu trong cơ thể cũng đợc hoạt hoá nhằm mục đích điều hoà sao
cho phản ứng đông máu chỉ khu trú tại chỗ tổn thơng và vừa đủ để cầm
máu, tránh tình trạng cục đông lan rộng gây tắc mạch [8], [20], [55].
Quá trình chống đông máu trong cơ thể đợc thực hiện bởi các yếu
tố và các chất sau đây:
1.2.1. Những chất ức chế hoạt hoá tiểu cầu
Hai chất chính là prostaglandin (bao gồm PGE2, PGI2) ức chế hoạt
hoá tiểu cầu và oxit nitric (NO) đợc tổng hợp chủ yếu ở tế bào nội mạc
và tiểu cầu, có tác dụng ức chế hoạt hoá tiểu cầu và làm giãn mạch.
1.2.2. Dòng chảy của máu
Dòng chảy của máu trong hệ tuần hoàn có tác dụng hoà loãng và
cuốn trôi những yếu tố hoạt hoá quá trình đông máu quá mức tại chỗ
tổn thơng.
1.2.3. Những chất ức chế đông máu sinh lý
Các chất ức chế đông máu đợc chia làm 2 nhóm chính dựa vào đặc
tính hoạt động của chúng: Nhóm các chất ức chế serine protease và nhóm
các protein [13], [17].


16
1.2.4. Hệ thống tiêu sợi huyết
Bình thờng, hệ thống tiêu sợi huyết có chức năng làm tan cục đông
sau khi đã hoàn thành nhiệm vụ cầm máu, trả lại sự lu thông bình
thờng cho mạch máu. Trong trờng hợp hệ thống tiêu sợi huyết bị suy
giảm sẽ dẫn đến tình trạng tăng đông, huyết khối do cục máu đông
không đợc tiêu đi.
Nh vậy, quá trình đông máu bao gồm một loạt các phản ứng men
xảy ra theo kiểu dây chuyền để tạo sản phẩm cuối cùng là lới fibrin bền

vững, không hoà tan, bao bọc các thành phần hữu hình của máu, tạo nên
nút cầm máu đỏ bít chỗ tổn thơng ở mạch máu. Cơ thể luôn giữ đợc
cân bằng giữa các yếu tố gây đông máu và các chất ức chế đông máu.
Tuy nhiên cân bằng giữa đông máu và chống đông máu là một cân bằng
mỏng manh rất dễ bị phá vỡ bởi nhiều nguyên nhân và gây nên những rối
loạn đông máu phức tạp.
Nếu hệ thống đông máu đợc hoạt hoá quá mức, cân bằng giữa
đông máu và chống đông máu nghiêng về tăng đông sẽ dẫn đến huyết
khối gây tắc hẹp mạch. Đây là một biến chứng thờng gặp và là nguyên
nhân gây tử vong ở bệnh nhân tăng huyết áp kết hợp rối loạn lipid máu.
Khi cân bằng giữa đông máu và chống đông máu nghiêng về giảm đông
sẽ gây chảy máu.
1.3.
Sinh bệnh học huyết khối
Huyết khối có thể đợc định nghĩa là một quá trình bệnh lý do một
sự phát động và lan rộng bất hợp lý của phản ứng đông cầm máu của cơ
thể [8], [55]. Tuỳ theo kích thớc của huyết khối, đờng kính mạch máu
mà huyết khối có thể gây tắc hoàn toàn hay hẹp lòng mạch.
Trong thử nghiệm của Virchow, các yếu tố gây tăng đông, huyết
khối đợc phân làm 3 loại: Bất thờng thành mạch, bất thờng dòng chảy

17
của máu, bất thờng các thành phần của máu. Các bất thờng này có thể
tồn tại một mình hoặc có thể kết hợp với nhau [55].
1.3.1. Bất thờng thành mạch
Thành động mạch đợc cấu trúc bởi 3 lớp đồng tâm: Nội mạc tiếp
xúc với máu lu thông, tiếp đến là trung mạc và ngoài cùng là ngoại mạc
[6].

- Những đặc tính chống đông máu của nội mạc bình thờng

Nội mạc bình thờng tổng hợp và bài tiết prostacyclin, yếu tố giãn
mạch nguồn gốc nội mạc (EDRF: Endothelium Derived Relaxing
Factor), cả hai chất này đều có tác dụng ức chế hoạt hoá tiểu cầu và làm
giãn mạch. Trong tuần hoàn bình thờng, nội mạc còn có tác dụng phân
huỷ serotonin - một chất gây co mạch, bất hoạt thrombin. Mặt khác,
trên bề mặt nội mạc mạch máu còn có thrombomodulin, nhờ vậy làm
tăng hoạt hoá phụ thuộc thrombin của protein C - một chất ức chế đông
máu sinh lý. Ngoài ra, các glycosaminoglycan heparin sulfate đợc bộc
lộ ở bề mặt của nội mạc thành mạch và tăng cờng tác dụng chống đông
của antithrombin III và đồng yếu tố của heparin II. Các chất hoạt hoá
plasminogen cũng đợc tổng hợp bởi nội mạc và dới sự kích thích của
các chất sinh lý tơng ứng, sự hoạt hoá plasminogen đợc tăng cờng
[9].
-
Những yếu tố gây tắc mạch của nội mạc bị tổn thơng:
Sự không toàn vẹn của nội mạc có thể dẫn đến tắc mạch bởi giảm
sản xuất các chất có tác dụng chống tắc mạch và bởi sự bộc lộ các thành
phần hoạt hoá tiểu cầu ở dới nội mạc. Ngoài ra, các tế bào nội mạc mất
chức năng cũng bộc lộ yếu tố tổ chức, bộc lộ endotoxin, interleukin-1

18
trên bề mặt của nó, cung cấp một bề mặt phospholipid để tạo
prothrombinaza và hậu quả là hoạt hoá dòng thác đông máu.
Nội mạc thờng bị tổn thơng bởi các tình trạng bệnh lý mãn tính,
bán cấp hoặc cấp tính khác nhau. Ví dụ giảm sản xuất prostacyclin xảy
ra ở xơ mỡ động mạch, giảm sản xuất EDRF xảy ra ở cả tăng cholesterol
máu và tăng huyết áp; Giảm sản xuất EDRF và bộc lộ hạn chế
thrombomodulin xảy ra ở tăng homocystein máu
1.3.2. Bất thờng dòng chảy của máu
-

Tăng dòng chảy, tăng độ dịch chuyển dẫn đến tắc động mạch
Tăng dòng chảy, tăng độ dịch chuyển là hai đặc tính quan trọng của
thành động mạch mất chức năng do tổn thơng. Nội mạc bình thờng có
đặc tính chống lại các yếu tố gây tắc mạch do tổn thơng cơ học tạo
nên: Tế bào nội mạc tăng bài tiết EDRF, prostacyclin và t- PA (chất hoạt
hoá plasminogen dạng tổ chức: tissue-type plasminogen activator) khi
tăng lực dịch chuyển. Tuy nhiên, dù có các cơ chế bù đắp này, nếu thời
gian tổn thơng kéo dài, tắc mạch sẽ xảy ra do khả năng bù đắp không
đáp ứng đợc. Khi cục đông hình thành, kích thớc của nó bị giới hạn
bởi các đặc tính chống đông của nội mạc ngay gần khu vực tổn thơng.
Nhng cùng với sự hình thành cục đông, có một sự xâm lấn cơ học vào
lòng mạch, do vậy, mô hình dòng chảy theo lớp bình thờng của máu bị
xáo trộn và mô hình dòng chảy hỗn loạn xuất hiện, lực dịch chuyển khu
trú tăng lên. Hậu quả là tổn thơng nội mạc tăng lên, hoạt hoá tiểu cầu
cũng đợc thúc đẩy, sự tơng tác giữa các tiểu cầu nhiều hơn bởi tăng số
lần va chạm do sự xoáy cuộn tại chỗ của dòng chảy. Điển hình cho loại
cục đông hình thành kiểu này là cục đông giàu tiểu cầu (cục máu trắng)
thờng gặp trong huyết khối động mạch, đặc biệt tại vị trí đỉnh của huyết

19
khối. Sau một thời gian, do sự lớn dần của cục đông mà tốc độ dòng chảy
cũng nh mức độ hỗn loạn của nó giảm xuống và điều này giải thích vì
sao phần đuôi của huyết khối lại ít tiểu cầu, giàu fibrin và hồng cầu (cục
máu đỏ) [55].
-
Dòng chảy giảm, tình trạng ứ trệ tuần hoàn gây huyết khối tĩnh
mạch
Tình trạng ứ trệ tuần hoàn, vận tốc dòng chảy thấp làm giảm khả
năng pha loãng các chất hoạt hoá đông máu bởi dòng chảy, đóng vai trò
quan trọng trong hình thành huyết khối ở hệ thống tĩnh mạch. Điển hình

trong trờng hợp này là bất động sau phẫu thuật, có thai, béo bệu, suy
tim bẩm sinh. Tăng độ nhớt của máu bởi tăng số lợng tế bào máu, tăng
nồng độ các protein huyết tơng, tăng các globulin miễn dịch cũng làm
giảm tốc độ dòng chảy và dẫn đến tắc mạch.
Nh vậy, huyết khối tĩnh mạch hình thành và lan rộng chủ yếu do
vận tốc dòng chảy thấp và thành phần chủ yếu của cục đông là fibrin và
hồng cầu (huyết khối đỏ), khác với huyết khối động mạch giàu tiểu cầu
(huyết khối trắng).
1.3.3. Bất thờng các thành phần máu
Những bất thờng về tiểu cầu, yếu tố đông máu, các chất ức chế
đông máu cũng nh những yếu tố tham gia hệ thống tiêu sợi huyết đơn
độc hoặc kết hợp đều có thể dẫn tới huyết khối.
-
Những bất thờng tiểu cầu gây huyết khối:
Các đặc tính làm cho tiểu cầu có tác dụng cầm máu cũng làm cho
chúng đóng vai trò quan trọng trong gây huyết khối [16], [121].

20
Bình thờng, các tiểu cầu lu hành trong hệ thống tuần hoàn không
dính vào nhau và không dính vào nội mạc mạch máu. Trong những điều
kiện có tổn thơng nội mạc mạch máu, tiểu cầu dính vào thành mạch bị
tổn thơng (hiện tợng dính) và dính vào nhau (hiện tợng ngng tập)
tạo nút cầm máu ban đầu. Bề mặt các tiểu cầu hoạt hoá và một số yếu tố
của tiểu cầu cũng giúp thúc đẩy quá trình hình thành thrombin, dẫn tới
tạo fibrin và hậu quả là huyết khối lớn dần lên. Nh vậy, vai trò của tiểu
cầu trong quá trình hình thành và lan rộng của huyết khối phụ thuộc vào
mức độ hoạt hoá của tế bào này. Tăng ngng tập là một trong những
bằng chứng có giá trị nhất phản ánh tình trạng hoạt hoá của tiểu cầu.
Do tốc độ dòng chảy của máu ở động mạch lớn hơn tĩnh mạch nên
làm tăng hoạt hoá tiểu cầu, cũng nh làm dễ dàng hơn sự đổi vị trí của

tiểu cầu ra khỏi dòng chảy bình thờng và hớng tới thành mạch, điều
này giải thích vì sao tiểu cầu đóng vai trò lớn hơn trong sinh bệnh học
huyết khối động mạch so với tĩnh mạch.
-
Những bất thờng yếu tố đông máu và chống đông máu gây huyết
khối:
+ Tăng hoạt hoá các yếu tố đông máu:
Trong điều kiện sinh lý bình thờng, các yếu tố và các đồng yếu tố
đông máu lu hành ở dạng tiền men và chúng chỉ có tác dụng tham gia
vào quá trình đông máu khi đã đợc hoạt hoá. Tăng hoạt hoá quá trình
đông máu do bất kỳ nguyên nhân gì, cũng dẫn đến tăng đông huyết khối.
Tăng hoạt hoá đờng đông máu nội sinh, ngoại sinh, đờng đông
máu chung hoặc kết hợp hoạt hoá cả ba đờng đông máu đều có thể dẫn
đến huyết khối tắc hẹp mạch. Thông thờng, một tình trạng bệnh lý gây
tăng đông huyết khối là hậu quả của quá trình hoạt hoá nhiều con đờng

21
đông máu. Tuy nhiên, mỗi tình trạng bệnh lý, mỗi giai đoạn của quá
trình bệnh lý sẽ gây hoạt hoá đờng đông máu nào là chủ yếu.
Ngày nay, bên cạnh những tiến bộ to lớn của các kỹ thuật giúp phát
hiên, chẩn đoán chính xác những tình trạng giảm đông - dù là kín đáo,
thì chẩn đoán tăng đông vẫn đang còn gặp nhiều khó khăn [9], [55]. Đặc
biệt trong những trờng hợp phát hiện tăng đông thứ phát. Dù còn nhiều
vấn đề đang tranh luận về một tiêu chuẩn chẩn đoán tăng đông, hầu hết
các tác giả hiện nay vẫn dựa vào sự rút ngắn thời gian đông của các xét
nghiệm đánh giá quá trình đông máu, tăng nồng độ các yếu tố đông máu
trong huyết tơng để dự đoán một tình trạng tăng hoạt hoá đông máu có
nguy cơ gây huyết khối.
+ Giảm nồng độ các chất ức chế đông máu:
Giảm số lợng hoặc chất lợng các chất ức chế đông máu thờng

gây tăng đông tiên phát. Hầu hết những bất thờng này là do đột biến
gen gây nên và do vậy đối với những trờng hợp này, nguy cơ tắc mạch
đeo đẳng họ suốt cuộc đời và thờng là huyết khối tĩnh mạch. Trong
nhóm bệnh lý này, thờng gặp nhất là thiếu hụt anti thrombin III (AT
III), protein S (PS), protein C (PC).
Trong thực tế, rất nhiều trờng hợp huyết khối tĩnh mạch do tình
trạng tăng đông tiên phát gây nên và đợc thúc đẩy bởi các yếu tố thuận
lợi nh có thai, chấn thơng, uống thuốc tránh thai, bất động sau phẫu
thuật. Nh vậy, đây là một tình trạng tăng đông tiên phát kết hợp với tăng
đông thứ phát. Đối với những trờng hợp này, khả năng tắc mạch xảy ra rất
dễ dàng.




22
1.4.
Tăng huyết áp, rối loạn lipid và đông cầm máu
1.4.1. Tăng huyết áp
- Định nghĩa và phân loại tăng huyết áp ở ngời lớn theo tổ chức Y tế
thế giới và Hội tăng huyết áp thế giới (WHO/ISH) 1999:
Bảng 1-2: Phân loại tăng huyết áp theo WHO/ISH 1999 [1], [14].
Phân loại HATT (mmHg) HATTr (mmHg)
Tối u
Bình thờng
Bình thờng cao
< 120
< 130
130 - 139
< 80

< 85
85 - 89
THA độ 1 (nhẹ)
Phân nhóm: giới hạn
THA độ 2 (trung bình)
THA độ 3 (nặng)
140 - 159
140 - 149
160 - 179
180
90 - 99
90 - 94
100 - 109
110
THA tâm thu đơn độc
Phân nhóm: giới hạn
140
140 - 149
< 90
< 90

Tăng huyết áp đợc xác định khi huyết áp tâm thu 140mmHg
và/hoặc huyết áp tâm trơng 90mmHg, huyết áp đợc đo ít nhất ở 2 thời
điểm khác nhau, ở mỗi thời điểm phải đợc đo 3 lần trong những điều kiện
nghỉ ngơi trớc khi đo và kỹ thuật đo giống nhau.
- Phân loại giai đoạn tăng huyết áp dựa vào mức độ tổn thơng cơ
quan đích của Tổ chức Y tế Thế giới và Hội tăng huyết áp Thế giới
(WHO/ISH) 1993 [1]:
+ Giai đoạn I: Cha có dấu hiệu khách quan tổn thơng thực thể.
+ Giai đoạn II: Có ít nhất một tổn thơng cơ quan đích:

23
* Dày thất trái (phát hiện bằng X quang, điện tim, siêu âm).
* Hẹp toàn thể hay khu trú động mạch võng mạc mắt.
Protein niệu và/ hoặc creatinin máu tăng nhẹ (1,2 2,0 mg/dl).
Siêu âm hoặc Xquang phát hiện có mảng vữa xơ đông mạch.
+ Giai đoạn III: Có triệu chứng và dấu hiệu là hậu quả của tổn
thơng cơ quan đích, bao gồm:
* ở tim: Suy thất trái, có cơn đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim.
* ở não: Bệnh não do tăng huyết áp nh xuất huyết não, nhũn
não.
* ở đáy mắt: Xuất huyết, xuất tiết võng mạc, có thể có phù gai
thị.
* ở thận: Creatinin máu tăng cao (>2,0mg/dl).
* Động mạch: Tắc hẹp mạch, phồng tách mạch
- Tăng huyết áp nguyên phát (vô căn): Đây là tăng huyết áp thờng
gặp nhất với tỷ lệ từ 90% đến 95% [1], [6], [14] và tăng huyết áp thứ phát
(có nguyên nhân) thờng gặp do hẹp eo động mạch chủ, do một số bệnh
lý của thận nh hẹp động mạch thận, suy thận , bệnh lý nội tiết nh u
tuỷ thợng thận, cờng aldosterone nguyên phát, hội chứng Cushing
1.4.2. Tăng huyết áp và đông cầm máu
Thực nghiệm cũng nh trên lâm sàng đều xác nhận tắc hẹp động
mạch do huyết khối là một biến chứng thờng gặp và gây hậu quả nặng
nề ở bệnh nhân tăng huyết áp [1], [6], [15]. Nh vậy mặc dù áp lực máu
tăng cao, biến động và kéo dài nhng biến chứng chính ở những bệnh
nhân này lại do huyết khối gây nên chứ không phải cháy máu. Nhiều

24
công trình nghiên cứu đã cho thấy một tình trạng tăng hoạt hoá hệ thống
đông cầm máu dẫn đến huyết khối gây tắc hẹp động mạch ở bệnh nhân

tăng huyết áp. ở bệnh nhân tăng huyết áp có đầy đủ các yếu tố gây huyết
khối trong thử nghiệm của Virchow [48]: Bất thờng thành mạch, bất
thờng dòng chảy của máu, bất thờng các thành phần máu.
- Bất thờng thành mạch: ở bệnh nhân tăng huyết áp, áp lực của
máu tăng cao và kéo dài do đó làm thay đổi cấu trúc của thành mạch:
Lớp cơ dày lên, tổ chức liên kết phát triển, đặc biệt là tế bào nội mạc
giảm hoặc mất chức năng [74], [105]. Khi nội mạc bị tổn thơng, bộc lộ
tổ chức dới nội mạc, tiểu cầu nhanh chóng dính vào các tổ chức dới
nội mạc vừa đợc bộc lộ qua tơng tác giữa yếu tố vonWillebrand và
GPIb. Mặt khác, collagen và thrombin (đợc tạo ra bởi đờng đông máu
ngoại sinh do nội mạc bị tổn thơng) kích thích sự hoạt hoá tiểu cầu,
tăng cờng bài tiết acide arachidonic, tạo thromboxan A2. ADP đợc bài
tiết từ các tiểu cầu đã hoạt hoá có tác dụng làm cho tiểu cầu hoạt hoá
mạnh thêm. Kết quả của quá trình này là tiểu cầu ngng tập không hồi
phục, tạo nút cầm máu trắng. Sự xuất hiện hay không và ở mức độ nào
của cục máu đỏ giàu fibrin và hồng cầu phụ thuộc vào mức độ tổn
thơng nông hay sâu, tình trạng mạch máu trớc khi bị tổn thơng (bình
thờng hay đã có tổn thơng sẵn, có lắng đọng cholesterol không). Khi
tổn thơng ở mức chỉ bộc lộ nội mạc, không tổn thơng trung mạc, tiểu
cầu ngng tập thành đám, không có hiện tợng tạo fibrin. Khi tổn thơng
ở mức độ sâu hơn, trung mạc đợc bộc lộ thì ngoài tình trạng ngng tập
tiểu cầu, còn có hiện tợng hình thành fibrin, nghĩa là ngoài tình trạng
hoạt hoá tiểu cầu, dòng thác đông máu cũng đợc khởi động và hoạt hoá
[75], [77].

25
Mặt khác, mức độ thay đổi cấu trúc động mạch ở THA còn đợc
tăng cờng bởi một số yếu tố nguy cơ đi kèm nh rối loạn lipid máu, đái
tháo đờng, hút thuốc. Vì vậy các biến chứng tắc hẹp mạch do huyết
khối ở những bệnh nhân THA có kết hợp các nguy cơ này thờng gặp và

nặng nề hơn so với những bệnh nhân THA một mình.
- Tăng huyết áp và thay đổi dòng chảy:
Tăng huyết áp làm hẹp lòng mạch, giảm tính đàn hồi mạch máu do
nhiều nguyên nhân: Giảm sản xuất các chất giãn mạch bởi tế bào nội mạc
mất chức năng và gây co mạch, do sự có mặt của cục đông giàu tiểu
cầuGiảm tính đàn hồi thành mạch, hẹp lòng mạch làm thay đổi dòng
chảy của máu ở những bệnh nhân THA. ở bệnh nhân THA, dòng chảy hỗn
loạn xuất hiện, lực dịch chuyển khu trú tăng lên, tăng tơng tác giữa các
tiểu cầu dẫn đến tình trạng tiểu cầu tăng hoạt hoá: Tăng dính, ngng tập,
bài tiết Hậu quả là hình thành cục đông giàu tiểu cầu (cục máu trắng).
Thay đổi dòng chảy của máu cũng là nguyên nhân gây tăng hoạt hoá quá
trình đông máu: Đờng đông máu nội sinh tăng hoạt hoá bởi tăng hoạt hoá
nhóm các yếu tố đông máu tiếp xúc. Đờng đông máu ngoại sinh hoạt hoá
bởi áp lực máu tăng cao và biến động liên tục gây tổn thơng các tế bào
máu, tổn thơng mạch máu do đó giải phóng thromboplastin tổ chức
- Tăng huyết áp và thay đổi các thành phần của máu:
Những bất thờng các thành phần của máu trong thử nghiệm của
Virchow cũng luôn gặp ở bệnh nhân THA, đó là tình trạng tăng hoạt hoá
tiểu cầu, tăng nồng độ, hoạt tính các yếu tố đông máu và giảm hoạt hoá hệ
thống tiêu sợi huyết.
+ Tăng hoạt hoá tiểu cầu ở bệnh nhân tăng huyết áp đợc xác nhận là
một chỉ điểm của biến chứng tắc mạch ở những bệnh nhân này. Nghiên cứu
của Makris T.K cho thấy tăng hoạt hoá tiểu cầu xuất hiện sớm ở bệnh nhân

26
tăng huyết áp và đóng vai trò quan trọng trong sự khởi đầu quá trình vữa xơ
động mạch [82].
Tăng hoạt hoá tiểu cầu là một yếu tố thúc đẩy biến chứng tắc mạch
ở tăng huyết áp. Sự tăng hoạt hoá tiểu cầu không trở về bình thờng khi
bệnh nhân đã đợc điều trị THA. Vì vậy, một số nhà nghiên cứu cho rằng

cần điều trị thuốc ức chế hoạt hoá tiểu cầu song song thuốc hạ huyết áp
đối với những bệnh nhân này [47], [92]. Tình trạng tăng hoạt hóa tiểu
cầu xảy ra ở bệnh nhân THA do nhiều yếu tố gây nên: Giảm sản xuất các
chất ức chế ngng tập tiểu cầu, tăng số lần va chạm giữa các tiểu cầu bởi
thay đổi chỉ số dịch chuyển
+ Tăng nồng độ và tăng hoạt hóa các yếu tố đông máu
Tăng nồng độ và tăng hoạt tính các yếu tố đông máu thờng gặp trong
THA. Tăng nồng độ các yếu tố phụ thuộc vitamin K: Yếu tố II, VII, IX và
yếu tố X đợc xác nhận qua nhiều nghiên cứu trên thực nghiệm cũng nh
trên lâm sàng [37], [50], [61], [72]. Đặc biệt, tăng nồng độ fibrinogen
thờng gặp ở bệnh nhân THA và là một trong những yếu tố nguy cơ tim
mạch ngày càng đợc quan tâm. ở những bệnh nhân THA có nồng độ
fibrinogen tăng trên 350mg/dl thì nguy cơ bệnh tim mạch tăng gấp 12 lần
so với bệnh nhân tăng huyết áp có nồng độ fibrinogen bình thờng
[109].
+ Hệ thống tiêu sợi huyết suy giảm ở bệnh nhân THA đã đợc
nhiều nghiên cứu chứng minh [45], [111]. Một nghiên cứu của van
Wersch tiến hành trên 2500 bệnh nhân THA cho thấy có tình trạng suy
yếu hệ thống tiêu sợi huyết ở những bệnh nhân này thể hiện qua tăng
nồng độ PAI-1 và giảm nồng độ t-PA [109].


27
Các rối loạn đông cầm máu thờng gặp ở tăng huyết áp:
ở bệnh nhân THA có đầy đủ các yếu tố gây tăng đông trong thử
nghiệm của Virchow. Chính vì vậy, rối loạn đông cầm máu thờng gặp ở
bệnh nhân THA là tình trạng tăng đông, tạo huyết khối, gây tắc hẹp động
mạch gây nên các biến chứng nặng nề: Tắc hẹp động mạch vành gây các
bệnh lý mạch vành nh đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim, tắc động mạch
não gây nhồi máu não, tắc hẹp động mạch ngoại vi nh động mạch

đùi[35], [65], [103]. Đây có lẽ là nguyên nhân giải thích vì sao điều trị
giảm huyết áp không phải luôn cho kết quả song song với giảm các biến
chứng tắc mạch. Điều trị chống đông và ức chế hoạt hóa tiểu cầu đã cho
thấy kết quả trong dự phòng và điều trị tắc mạch ở những bệnh nhân này.
1.4.3. Rối loạn lipid máu
-
Những thành phần lipid cơ bản của huyết tơng:
+ Cholesterol: Chủ yếu đợc tổng hợp tại gan, đóng vai trò thiết yếu
đối với cấu tạo màng tế bào. Cholesterol toàn phần bao gồm cholesterol
tự do và cholesterol ester hoá (cholesteryl ester). Cholesterol chiếm 75 %
thành phần mảng xơ vữa, là yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch.
+ Triglycerid (TG): TG cấu tạo gồm một phân tử glycerol có gắn 3
acid béo, là nguồn năng lợng chính của cơ thể.
+ Lipoprotein huyết tơng: Lipid không tan trong huyết tơng nên
đựơc vận chuyển dới dạng lipoprotein. Lipoprotein là sự kết hợp của các
lipid cơ bản (triglycerid, cholesterol, phospholipid và acid béo) với các
protein chuyên biệt là apoprotein. Các loại lipoprotein khác nhau về kích
thớc, tỷ trọng thành phần tơng đối của triglycerid và cholesterol ester
trong lõi và bản chất của apoprotein trên bề mặt [2].