Thiếu men G6PD - 2 (Glucose 6 phosphate dehydrogenase) pdf

Thiếu men G6PD - 2
(Glucose 6 phosphate dehydrogenase)

Chẩn đoán cận lâm sàng
Chẩn đoán các trường hợp thiếu G6PDH dựa vào lâm sàng chỉ khi có cơn tán
huyết, đôi khi rất khó phát hiện vì tiềm ẩn, khi đó dựa vào các dấu hiệu trên lâm
sàng là tình trạng thiếu máu cấp hoặc dựa vào các xét nghiệm gián tiếp như
hemoglobine (Hb), hematocrite giảm nhanh. Nếu tan máu nặng, protein gắn Hb
như là một haptoglobine và Hb tự do có thể xuất hiện trong huyết tương và nước
tiểu, nếu soi hồng cầu không nhuộm thì có thể phát hiện thể Heinz.
Nhiều phương pháp và kỹ thuật được đề nghị để phát hiện thiếu men G6PDH đã
hỗ trợ rất nhiều để xác định có hay không liên quan đến thiếu hụt G6PDH. Các
phương pháp đó có thể là định tính hoặc định lượng.
·Phương pháp huỳnh quang Ernest Beutler (1966)
Phương pháp này lần đầu tiên giới thiệu vào năm 1966, mang tính định tính và dựa
trên nguyên lý glucose 6 phosphate (G6P) là một chất không phát quang khi có
mặt của G6PDH và NAD+, nó sẽ chuyển thành 6 phospho gluconolactone (6PG)
là một chất phát quang và có thể nhận biết dưới ánh sáng đèn cực tím. Phương
pháp này hiện đang được hãng hóa chất Sigma đưa vào sản xuất thành các kit
chuẩn dùng xét nghiệm sàng lọc. Tuy nhiên, phương pháp này có thể bỏ sót trường
hợp nữ dị hợp thiếu men G6PDH thấp.
·Phương pháp tạo vòng Formazan của Fujii H (1984)
Đây cũng là một phương pháp định tính, dựa trên nguyên lý chuyển màu của MTT
từ một chất màu vàng nhạt sang màu xanh sẫm với sự có mặt của G6PDH. Phương
pháp có ưu điểm là có thể tiến hành trên các mẫu máu khô (lấy vào giấy thấm
Whatmann), sau đó các mảnh giấy thấm được đặt trên thạch chứa hóa chất. Các
trường hợp thiếu men G6PDH không có vòng tròn sẫm màu xanh (formazan) được
tạo thành. Đường kính của vòng màu xanh nói lên hoạt độ G6PDH có trong mẫu
máu. Tuy nhiên, kết quả có được từ phương pháp này cũng phải sau 8 giờ và phụ
thuộc vào điều kiện và thời gian bảo quản mẫu máu.
·Phương pháp Akira Hirono (1998)

Là phương pháp phát hiện định tính dựa trên nguyên lý như tạo vòng Formazan.
Phương pháp này có ưu điểm là trả lời kết quả nhanh chỉ sau 30 phút và không cần
các thiết bị đắt tiền. Về nguyên lý cụ thể, G6PDH xúc tác phản ứng chuyển G6P
thành 6-GP, phản ứng này có sự tham gia của coenzyme NADP, qua đó NADP
(dạng oxy hóa) sẽ chuyển thành NADPH (dạng khử). NADPH tạo ra sẽ khử MTT
với sự có mặt của PMS tạo thành sản phẩm có màu xanh sẫm. Những trường hợp
thiếu men G6PDH hoàn toàn, thì phản ứng tạo 6-GP sẽ không xảy ra và khi đó
NADPH cũng không có để tham gia vào phản ứng chuyển màu nên sản phẩm chỉ
có màu hồng (màu của hemoglobine); trường hợp bán thiếu chỉ có một lượng nhỏ
NADPH tạo ra nên sản phảm sẽ có màu xanh nhạt.
·Phương pháp định lượng theo kít của hãng Roche
Là một trong những phương pháp định lượng được sử dụng để định lượng hoạt độ
G6PDH hiện nay. Phương pháp dựa trên nguyên lý nồng độ NADPH được xác
định thông qua mật độ quang học đo được ở bước sóng 340nm tại các thời điểm 1
phút, 2 phút và 3 phút. Từ đó xác định được hoạt độ G6PDH.
·Phương pháp sinh học phân tử
Gần đây, các kỹ thuật sinh học phân tử đã được áp dụng vào mảng G6PDH và một
số enyme khác, đối với phân tích trên G6PDH là xác định các đột biến và dạng
biến thể của thiếu hụt men G6PDH
Thái độ xử trí
Trong những trường hợp tan máu do dùng thuốc hoặc hóa chất, ngay lập tức dừng
thuốc, nếu tan máu nặng cần truyền máu. Với những bệnh nhân thiếu G6PDH đã
được biết trước thì nên chủ động phòng tránh thức ăn và thuốc có tính oxy hóa,
nếu có thể, các bệnh nhân dự định chỉ định thuốc có tính oxy hóa nghi ngờ gây tan
máu thì nen sàng lọc G6pDH trước khi dùng.
Ý nghĩa thiếu G6PDH về mặt di truyền và lâm sàng
·Về mặt di truyền:G6PDH ở nhiễm sắc thể X, vị trí q28. Sự bất thường của
G6PDH được di truyền do một gen bán trội trên nhiễm sắc thể X, do đó gây nên
tình trạng di truyền liên kết giới tính. Nghiên cứu về sự đột biến gen, người ta thấy
có sự khác nhau giữa các vùng và nhóm dân tộc. Việc nghiên cứu về thiếu hụt

G6PDH trong quần thể cho phép phân tích về mức độ thuần khiết của nòi giống,
sự lai tạp và sự di cư của các dân tộc. Một vấn đề có thể đặt ra giữa sự thiếu hụt
G6PDH với các điều kiện của môi trường, vấn đề ngoại cảnh (nhiễm KSTSR) sẽ
có thể gợi lên vai trò của sự cân bằng đa dạng.

·Với lâm sàng:G6PDH được sử dụng trong một số trường hợp ở lâm sàng như
trong nhồi máu cơ tim, hoạt độ của G6PDH huyết thanh tăng nhưng mức độ thấp
hơn so với LDH và GOT,…Trong nhồi máu cơ tim, G6PDH tăng cao nhất vào
khoảng ngày thứ 4 của bệnh và trở về mức bình thường ngày thứ 10. Men này
cũng tăng trong trường hợp nhồi máu phổi nhưng trong các bệnh về gan mật thì
men vẫn bình thường. Trong thiếu máu tan huyết, đặc biệt giai đoạn cấp có thể xảy
ra do nhiều nguyên nhân như thuốc, phơi nhiễm với hoá chất có tính oxy hoá, ăn
đậu favae, dùng một số thuốc sốt rét đã được ghi nhận ở người Caucase. Hoặc
vàng da tán huyếtở trẻ sơ sinh cũng do có gen đột biến và thiếu men nên không
khử được MetHb tạo thành và dẫn đến huỷ huyết. Trong bệnh sốt rét, G6PDH
được chú ý về 2 mặt: vấn đề miễn dịch đối với sốt rét, có sựthiếu hụt men G6PDH.
Vấn đề huỷ huyết do mẫn cảm với thuốc sốt rét như primaquine, giải thích vấn đề
liên quan còn nhiều tranh cãi và có sự ngẫu nhiên của những gen đột biến (gây
tình trạng thiếu G6PDH) có tần số cao hơn ở vùng nhiệt đới và bán nhiệt đới, có
khuynh hướng đi cùng với gặp ngẫu nhiên sốt rét do P.falciparum. Thiếu men
G6PDH sẽ hạn chế sự phát triển KSTSR trong hồng cầu. Bệnh hay gặp ở châu
Phi, Địa Trung Hải, Tây Nam Á và Ấn Độ. KSTSR ở những hồng cầu bị thiếu
men G6PDH dễ bị phá huỷ hơn do ảnh hưởng của oxy hoá. Phụ nữ thiếu men
G6PDH ít nhiễm sốt rét hơn nam giới thiếu men. Những yếu tố đề kháng tự nhiên
bên trong hồng cầu ở người chủ yếu là những thay đổi cấu trúc huyết cầu tố như
HbS, C, E, F, thay đổi về số lượng chuỗi trong tổng hợp Hb trong bệnh
Thalassemie, hoặc thiếu hụt men G6PDH.
Phân loại type thiếu hụt men G6PDH
Gen quy định cho G6PDH nằm trên nhiễm sắc thể giới tính X vị trí q28, thông
thường các trường hợp thiếu nặng men này ở nam giới và hiếm gặp ở nữ. Trên 200

biến thể được xác định, trong quân đội Mỹ, phát hiện có 2 loại thiếu men G6PDH
hay gặp nhất là G6PDHA chiếm khoảng 16% ở người nam giới người Mỹ gốc Phi
và loại hiếm hơn G6PDMed hay gặp ở người Hy Lạp, Sardinian, Sephardic Jews,
Ả Rập và một số ở vùng Địa Trung Hải.
Theo tiến triển bình thường, đời sống hồng cầu khoảng 120 ngày, nhưng men
G6PDH hoạt động sẽ yếu dần từ thời gian 60 (50%) ngày trở đi, dù vậy nhưng tế
bào hồng cầu vẫn duy trì hoạt động bình thường đủ để hồng cầu tránh khỏi các
chất oxy hoá tấn công. Sự suy yếu dần của men G6PDH là nói lên ý nghiã của suy
yếu cá nhân. G6PDA giảm đến mức 50% so với chuẩn là 13 ngày trong khi đó
G6PDMed giảm đến mức 50% hoạt động chuẩn là chỉ 1-2 ngày. Loại thiếu men
G6PDA thường trên hồng cầu non có enzym hoạt động bình thường, trong khi
những tế bào hồng cầu già thiếu trầm trọng. Loại thiếu men G6PDMed thì nguy
kịch hơn vì sự thiếu hoạt động men xảy ra ở tất cả các loại hồng cầu. Chính vì vậy
mà sự tan máu của loại thiếu G6PDA thường tự giới hạn được không cần điều trị,
loại thiếu G6PDMed tan máu nặng hơn vì tất cả các tế bào hồng cầu đều có nguy
cơ và đôi khi phải truyền máu.
Bảng 3. So sánh về lâm sàng của thiếu men G6PDA và G6PDMed
Đặc điểm G6PDA G6PDMed
Tần suất Quần thể người Mỹ gốc Phi Quần thể dân
địa Trung Hải
Mức độ tan máu Trung bình Nặng
Tan máu do thuốc/ nhiễm trùng Không thường/thường Thường/
Thường
Nhu cầu truyền máu Không Đôi khi
Tan máu mãn tính Không Không
Hầu hết những trường hợp phản ứng tan máu do thuốc có liên quan đến thiếu men
G6PDA đều biểu hiện dạng nhẹ hay ẩn lâm sàng. Trong một nghiên cứu trước
đây, khoảng 20 người có phản ứng với thuốc nặng có liên quan đến thiếu men
G6PDH. Thời gian đó, chloroquine, primaquin được cho hằng tuần cho các quân
nhân phục vụ quân đội để phòng bệnh sốt rét mà test kiểm tra men G6PDH thì

không thực hiện thường qui, song có thể phản ứng xảy ra đó là do thiếu men
G6PDMed, chứ không phải G6PDA. Lý do tại sao vẫn chưa biết rõ. Một số nghiên
cứu Brice Weinberg, trung tâm y khoa Duke, Mỹ xác định ở trẻ em Tanzania và
Kenya một đột biến gen liên quan đến chất chống oxy hoá có thể giúp bảo vệ được
90% các em chống lại P. falciparum. Đột biến này liên quan đến enzyme tăng sinh
NO. Tuy nhiên, NO không giết được P. falciparum mà tác động bằng cách ngăn
chặn hồng cầu nhiễm bám vào nhau gây tắc nghẽn một số mạch máu, dẫn đến sốt
rét ác tính thể não.
Những nghiên cứu liên quan giữa thiếu men G6PDH với bệnh sốt rét
Một số nghiên cứu trong và ngoài nước cho thấy tỷ lệ thiếu hụt men G6PDH khác
nhau theo các vùng và nhóm dân tộc. Phần lớn tỷ lệ thiếu men G6PDH cao ở các
nhóm dân tộc đang sống trong vùng sốt rét lưu hành. Trong điều kiện bình thường,
các quá trình chuyển hoá trong hồng cầu đều nhằm hướng bảo vệ cho hồng cầu
khỏi bị ảnh hưởng của tác nhân oxy hoá bằng nhiều phản ứng khử. Tuy nhiên, vẫn
có khoảng 1% Hb (Fe++) ở dưới dạng Met Hemoglobine (Fe+++) và sự cân bằng
được duy trì bởi 2 quá trình oxy hoá Hb thành MetHb và khử MetHb thành
Hb.Các phản ứng khử được thực hiện bởi sự vận chuyển H+ tới các chất cần được
khử dưới tác dụng của các men đặc hiệu. H+ chủ yếu do thoái biến yếm khí
glucose và vòng pentose cung cấp. Có 2 quá trình khử để chuyển MetHb thành
Hb. Một quá trình hoạt động trong điều kiện sinh lý bình thường là do NADH2
nhưng chậm:
NADH2 MetHemoglobine Diaphorase
Methemoglobine + NADH2 Hb + NAD
Quá trình thứ 2 do NADPH2 hoạt động nhờ có các men G-6-PD và 6
Phosphogluconate dehydrogenase trong điều kiện có sự thúc đẩy của một số thuốc
như xanh methylen hoặc sản phẩm phân hủy của primaquine…
NADPH2MetHb reductase
MetHb + NADPH2 Hb + NADP
Khi hồng cầu già các men khử MetHb giảm và làm cho hồng cầu dễ bị tác dụng
bởi một số thuốc có tính oxy hoá Hb thành MetHb và gây ứ đọng MetHb. Với các

HC non giàu men có sức bền vững, khử được MetHb tạo thành. Như vậy, khi thiếu
G6PDH dẫn đến thiếu NADPH2 và MetHb được tạo thành sẽ không được khử trở
lại thành Hb. Mặt khác, Glutathion (GS-SG) cũng không được khử thành
Glutathion–SH và thiếu G-SH thì HbH2 O2 bị tích lại trong lòng hồng cầu và trở
thành một tác nhân oxy hoá Hb thành MetHb và Coleglobine. Sau đó Coleglobine
kết tinh lại thành thể Heinz và làm vỡ HC theo cơ chế cơ học.
Một lý giải khác cho quá trình vỡ HC là do thiếu NADPH2 nên HC phải sử dụng
NADH2 để thay thế trong các phản ứng khử bảo vệ HC, nhưng sự chuyển hoá
glucose cung cấp NADH2 thiếu, dẫn đến thiếu năng lượng cần thiết cho đời sống
HC, cho bơm natri nên natri bị ứ đọng, nước vào nhiều và làm huỷ hoại hồng cầu.
Nghiên cứu trên thế giới
Theo Ernest Beutler, hiện trên thế giới có khoảng 400 triệu người thiếu men
G6PDH, bệnh có thể gặp ở tất cả dân tộc. Tỷ lệ thiếu hụt G6PDH khác nhau tùy
theo vùng và tùy từng vùng địa lý khác nhau, nhưng cao nhất vẫn là Địa Trung
Hải, châu Phi và nam Á, ít nhất là ở bắc Âu. Tại khu vực Đông Nam Á, tỷ lệ thiếu
men G6PDH cho biết một số quốc gia như ở Lào là 7.2%, Thái Lan 11.5%,
Indonesia là 3.7% và Myanmar là 5.4%, Việt Nam khoảng dao động 3%
(Matsuoka H và Kuni Iwai., 2000; T.T.Tĩnh và cs., 2007), tại Pakistan tỷ lệ thiếu
men G6PDH khác nhau giữa các dân tộc, thiếu men ở dân tộc Pathan 15.8%,
Uzbak là 9.1%, Tajik là 2.9% và Tukoman là 2.1% (Bouma và cs., 1995). Tỷ lệ
thiếu men chung ở khu vực Đông Nam Á, Địa Trung Hải và New Papue Gunea là
3-5%. Tỷ lệ này ở nam giới ở các nước Ý, Hy Lạp, Ả Rập cao hơn so với ở nữ, tại
Iran tỷ lệ thiếu men G6PDH khoảng từ 10-14,9%.
Tỷ lệ thiếu G6PDH trong cộng đồng người da trắng ở Bắc Âu: cứ 1000 người sẽ
có một người mắc bệnh thiếu men G6PDH.Trong cộng đồng người Kurd, tỷ lệ
thiếu xuất hiện nhiều ở nam giới (50%). Thiếu men G6PDH dạng A cũng rất phổ
biến tại Tây Châu Phi; ở Mỹ tỷ lệ mắc phải trong cộng đồng nam giới da đen
khoảng 11% và cũng có khoảng 16% nam giới người da đen mắc bệnh thiếu
G6PDH không điển hình. Tỷ lệ thiếu men G6PDH tại các vùng SRLH nặng và rất
nặng ở những người Mỹ gốc Nam Phi là 13%, đặc biệt ở vùng sa mạc Sahara, tỷ lệ

này lên đến 24%. Thiếu hụt men ở vùng dịch tễ châu Phi lên đến 5 – 25%, Trung
Đông là 10%
Các điều tra với số mẫu lớn cũng cho thấy tần suất thiếu men G6PDH cao hay gặp
tại các vùng sốt rét lưu hành trên thế giới. Điều tra tại Vanuatu cho tỷ lệ thiếu men
G6PDH là 6.8%, mức độ khác nhau tùy theo từng vùng lưu hành 0-39% và có
tương quan thuận với tình hình sốt rét tại đây (Ganczakowski M và cs., 2001);
nghiên cứu tại Ấn Độ của tác giả Devi ST cho thấy vùng sốt rét lưu hành nặng, tỷ
lệ thiếu men G6PDH là 14.13%, trong khi đó tại vùng sốt rét lưu hành nhẹ thì tỷ lệ
thiếu men chỉ 5.5%; Theo Laundry khi nghiên cứu điều tra tại Gabon thì chỉ có
bệnh nhân nữ thiếu hụt men G6PDH dạng dị hợp tử mới có khả năng bảo vệ đối
với sốt rét. Một số tác giả khác lại cho rằng tất cả trường hợp đồng hợp tử, dị hợp
tử hay bệnh nhân nam bán hợp tử đều có khả năng bảo vệ chống lại sốt rét.
Beutler cùng cộng sự tiến hành điều tra sàng lọc và nghiên cứu phân tích các
trường hợp thiếu G6PDH dạng dị hợp tử ở 2 quần thể hồng cầu thì hồng cầu bình
thường có nhiều ký sinh trùng sốt rét (KSTSR) ký sinh hơn hồng cầu thiếu men
G6PDH. Tương tự, Luzzatto và cộng sựcũng đã nhận định như thế khi tiến hành
điều tra tại một cộng đồng tại châu Phi. Đặc biệt, nghiên cứu trên in vitro người ta
nhìn nhận KSTSR ít phát triển hơn so với trong HC bình thường. Để giải thích cơ
chế này, nhiều giả thuyết đưa ra cho rằng KSTSR cần NADPH cho sự xâm nhập
và tồn tại nên ở bệnh nhân thiếu men G6PDH, lượng NADPH tại HC thấp sẽ
không thích hợp cho quá trình xâm nhập và phát triển của chúng.
Một nghiên cứu trên in vitro khác, các nhà khoa học nhận định các HC thiếu hụt
G6PDH thì khi nhiễm P. falciparum bị thực bào mạnh hơn gấp 2-3 lần so với các
HC bình thường cũng bị nhiễm P. falciparum. Có sự tăng nồng độ của IgG và bổ
thể C3 ở bệnh nhân thiếu hụt men G6PDH, tạo điều kiện thuận lợi hơn cho quá
trình thực bào những HC mang KSTSR P.falciparum vì vậy sẽ kìm hãm sự phát
triển của loại KSTSR này.
Có hay chăng việc nên sử dụng primaquine khi điều trị sốt rét, đặc biệt là sốt rét
do Plasmodium vivax (P.vivax ) dùng primaquine rất dài ngày? Một nghiên cứu do
nhóm tác giả Silva M.C.M và cộng sự (2006) tiến hành điều trị cho 11 bệnh nhân

(gồm cả 3 bệnh nhân xét nghiệm có thiếu G6PDH) nhiễm P.vivax với liều
primaquine 0.5mg/kg/ngày, kết quả coh thấy cơn tán huyết cấp chỉ xảy ra trên
những đối tượng thiếu G6PDH và họ đề nghị tất cả trường hợp sốt rét do P.vivax
cũng nên sàng lọc G6PDH trước khi điều trị bằng thuốc primaquine để tránh các
biến chứng có thể xảy ra như tan huyết cấp.
Nghiên cứu trong nước
Năm 1969, Đặng Hanh Phức và cộng sự đã xét nghiệm sàng lọc đơn giản của
Brewer cho kết quả tỷ lệ thiếu G6PDH ở Hà Nội là 5.3%, Hải Phòng là 7.5%; năm
1978, Hoàng Văn Sơn cùng cộng sự nghiên cứu cho thấy tỷ lệ thiếu men G6PDH
từ 2-6% trên cộng đồng đang sống trong vùng không lưu hành sốt rét, nhưng vùng
có sốt rét lưu hành nặng thì tỷ lệ thiếu hụt lên đến 20-24%;
Nghiên cứu của Đoàn Hạnh Nhân và Tạ Thị Tĩnh cùng cộng sự (1997) tiến hành
sàng lọc trên 1676 nam học sinh phổ thông, tuổi từ 6-15, tại 8 huyện thuộc 4 tỉnh
Hòa Bình, Hà Giang, Sơn La, Thanh Hóa từ 1996-1997. Kết quả cho thấy, thiếu
men G6PDH trên hồng cầu có tỷ lệ cao tại một số vùng sốt rét lưu hành nhẹ như
Kim Bôi là 34.1%, Mai Châu là 20.4%, Như Xuân là 19.7%, Mường La 17.8% và
thấp hơn là tại một số vùng sốt rét ít lưu hành như Mèo Vạc là 0.3% và Nga Sơn là
0.5%. Tỷ lệ thiếu enzyme G6PDH ở các nhóm dân tộc khác nhau cho kết quả khác
nhau, cao nhất là dân tộc Mường (31%), dân tộc Thổ (22.6%) và dân tộc Thái
(19.3%) và thấp hơn là dân tộc Kinh (0.5%) và dân tộc Mông (0.3%). Đến năm
1999, nhóm nghiên cứu trên tiến hành điều tra tại các vùng sốt rét lưu hành rất
nặng của Gia Lai, Bình Phước, kết quả cho thấy tỷ lệ thiếu G6PDH của từng dân
tộc Jia Rai, Bana, Xtieng tương ứng là 2.3%; 1.7% và 3.4%.
Một nghiên cứu khác của nhóm tác giả Hoàng Hạnh Phúc khi điều tra tỷ lệ thiếu
G6PDH ở các trường phổ thông cơ sở cho thấy tỷ lệ thiếu enzyme G6PDH trong
học sinh dân tộc Kinh tại Hà Nội là 0.86% và tại Hòa Bình là 4.53%, học sinh dân
tộc Mường tại Hòa Bình là 11.36%. Nghiên cứu của Trần Thị Chính và cộng sự
trên nhóm người Kinh tại Hà Nội và khu vực quanh Hà Nội, kết quả cho tỷ lệ
thiếu G6PDH là 1.75%. Một nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thọ Viễn và cộng sự
trên nhóm bệnh nhân sốt rét có KSTSR, tỷ lệ thiếu G6PDH là 60.71%, trong đó

thiếu hoàn toàn là 25%, trong khi nhóm đối chứng không có KSTSR lại cho tỷ lệ
thiếu là 37.04% và thiếu hoàn toàn là 6.97%, nên nhóm nghiên cứu có nghĩ đến
hiện tượng thiếu G6PDH có liên quan đến mắc sốt rét (!).

Tại Việt Nam, một nghiên cứu đánh giá quy mô lớn về tình hình thiếu G6PDH 16
dân tộc khác nhau thuộc 10 tỉnhtừ năm 1995 – 2005 của Tạ Thị Tĩnh và cộng sự
cho thấy tỷ lệ thiếu G6PDH ở các vùngkhác nhau: thấp nhất là tại huyện Lak tỉnh
Đak Lak (0,8%) và cao nhất là Hoà Bình (23.5%). Về nhóm dân tộc, thì dân tộc
Mường có tỷ lệ thiếu G6PDH cao nhất (28,6%) và thấp nhất là ở nhóm dân tộc
H’mông (0,3%). Tỷ lệ thiếu men G6PDH ở một số dân tộc sống trong vùng sốt rét
lưu hành tại 3 tỉnh Khánh Hoà, Gia Lai, Bình Phước qua điều tra trong 2 năm
1999-2000, Đoàn Hạnh Nhân và cộng sựcũng ghi nhận thấy tỷ lệ thiếu men
G6PDH hồng cầu ở các dân tộc có tỷ lệ rất khác nhau giữa hai nhóm dân tộc:
nhóm dân tộc ở ngoài Bắc di cư vào như dân tộc Tày (17.1%) dân tộc Nùng, Dao
(11.1%) cao hơn so với các nhóm dân tộc tại địa phương như Ragley, Jiarai, Bana,
X’tiêng có tỷ lệ thiếu men thấp ( 1.7-3.4%). Tại Kim Bôi, tỉnh Hoà Bình khi điều
tra hồi cứu những người bị đái huyết cầu tố, Tạ Thị Tĩnh và cộng sự cho kết quả tỷ
lệ đái huyết sắc tố ở nam là 92.9%, còn ở Than Uyên tỷ lệ nam mắc là 73.7%. Tại
khu vực miền Trung – Tây Nguyên,nhóm nghiên cứu của Huỳnh Hồng Quang và
cộng sự xác định được tỷ lệ thiếu G6PDH chung ở cả hai giới là 2.59%, song ở
nam giới cao hơn gấp 2.5 lần so với ở nữ (1,84% so với 0,74%).
Việc xác định thiếu menG6PDH là một kết quả trực tiếp của điều tra hậu quả tan
máu do thuốc primaquine gây ra vào những năm 1950. G6PDH là enzym đầu tiên
của shunt hexose monophosphate, theo con đường sinh hoá trong quá trình bảo vệ
tế bào hồng cầu. Sự phá huỷ phân tử Hb do những thuốc, hóa chất có tính chất oxy
hoá. Primaquine là thuốc sốt rét duy nhất hiện nay đang sử dụng rộng rãi trong
điều trị thể ngủ trong gan, ngừa tái phát do P.vivax và P.ovale. Tiếc thay đây lại là
chất oxy hoá mạnh có thể gây ra thiếu máu nặng do tan máu ở những cá nhân thiếu
men G6PDH. Thiếu hụt G6PDH là một trong những nguyên nhân dẫn đến thiếu
máu tan máu di truyền, thông thường trên lâm sàng hay gặp dạng thiếu máu do tan

máu mạn tính. Các trường hợp tan máu cấp xảy ra khi có tác động của một số tác
nhân gây oxy hóa, đặc biệt thuốc sốt rét primaquine, quinine,…Tsiu A Sane cùng
cộng sự khi điều trị cho 15 bệnh nhân sốt rét thiếu G6PDH bằng primaquine liều
1.5 viên (loại 13.2mg)/ngày tại bệnh viện E thì xuất hiện 2 trường hợp tán huyết
phải dừng thuốc và xử trí cấp cứu.
Nguy cơ cơn tán huyết cấp sẽ giảm nếu biết được tiền sử gia đình về thiếu máu tan
máu, bệnh hồng cầu hình cầu hoặc làm test trước khi dùng thuốc nếu nghi ngờ.
Người thiếu men G6PDH bắt buộc tránh tuyệt đối những thuốc có tính oxy hoá,
hoá chất; sự tham vấn về di truyền rất cần thiết cho những người phụ nữ mang dị
hợp tử và nam giới mang gen bệnh.
Nếu một đứa trẻ sơ sinh bị thiếu hụt G6PDH, không biết trước để có hướng xử trí,
khi bệnh phát có thể dẫn đến bệnh lý não, biến chứng thần kinh, chậm phát triển
tâm thần vận động và có thể tử vong. Bệnh không điều trị được chỉ có thể phòng
ngừa để tránh bộc phát. Công trình “sàng lọc thiếu men G6PDH ở trẻ sơ sinh” tại
bệnh viên phụ sản Từ Dũ, 2006 qua xét nghiệm sàng lọc ở 500 trẻ sơ sinh cho thấy
5.5% trẻ bị thiếu men G6PDH, trong đó 100% bé trai bị thiếu hoàn toàn, 58.8% bé
trai và 42.2% bé gái bị bán thiếu, giống với kết quả sàng lọc của các nước châu Á
lân cận, mục đích của đợt sàng lọc là đưa ra một loạt danh sách thuốc, thức ăn mà
những bé thiếu men G6PDH không được dùng trong suốt cả cuộc đời. Đây là một
xét nghiệm rất quan trọng cho tất cả các bé từ khi sinh ra cho đến khi truởng
thành, nếu thiếu, sẽ can thiệp kịp thời, cũng như cung cấp những thông tin cần
thiết có liên quan đến căn bệnh này, để cha mẹ các bé biết mà phòng ngừa, không
có cơ hội tái phát và cả việc lập gia đình cho những người thiếu men G6PDH về
sau. Cha mẹ của trẻ bị thiếu G6PDH nên nắm rõ danh sách một số thuốc dùng
thông thường không nên dùng như thuốc Aspirine, vitamine K, chloroquine,
primaquine,… Ngoài ra, trong chương trình sàng lọc sơ sinh đã được thử nghiệm
tại Việt Nam từ năm 1998 đến 2008 với dự án RAS/6/032do cơ quan Nguyên tử
năng lượng quốc tế tài trợ. Tổng kết chương trình, trung bình trên cả nước chỉ có
khoảng 8% trẻ em được sàng lọc, chủ yếu ở Hà Nội và TP. Hồ Chí Minh, đạt
khoảng 20% – 25% cho thấy tỷ lệ trẻ em nam thiếu men G6PDH là khoảng 2%.

Với các bệnh nhân nhập viện có tiểu huyết sắc tố ở Trung tâm bệnh nhiệt đới
thành phố Hồ Chí Minh thì có đến 56% trong số đó bị thiếu men G6PDH trong khi
tần xuất thiếu men G6PDH chung của quần thể người Việt Nam là 9,7% (T.T.Hiền
và Jeremy F., 2000)
Vấn đề sử dụng primaquine khi người thiếu hụt G6PDH bị mắc sốt rét
Hiện nay, Chương trình PCSRQG các nước, phần lớn đều sử dụng thuốc
primaquine trong phác đồ điều trị sốt rét theo các mục đích khác nhau, hoặc là diệt
giao bào chống lây lan, hoặc diệt thể ngủ trong gan chống tái phát. Thời gian sử
dụng thay đổi có thể 1 hoặc 14 ngày. Song, primaquine là thuốc nằm trong danh
mục thuốc có tính oxy hoá, dễ gây tán huyết cho bệnh nhân bị thiếu G6PDH, liệu
việc sử dụng thuốc này có an toàn không khi chúng ta đưa ra quyết định dùng
primaquine hay không cần phải suy xét.
Gần đây, một nghiên cứu từ Trung tâm y tế Navy, đại học Iowa, Mỹ báo cáo và
khẳng định vẫn có thể sử dụng thuốc primaquine cho bệnh nhân mắc sốt rét mà
bản thân họ có thiếu men G6PDH bẩm sinh (qua xét nghiệm và phân loại thiếu
men G6PDH). Hiện thử nghiệm đánh giá thiếu men G6PDH phần lớn là xét
nghiệm định tính, bán định tính, một số thử nghiệm có đo nồng độ G6PDH, nên có
khả năng xác định mức độ trầm trọng cũng như phân loại thiếu men G6PDH.
Những đối tượng có test G6PDH dương tính thì phải được thông báo về dấu chứng
và triệu chứng và nguyên do dẫn đến (nếu có). Những thuốc có tính oxy hoá cao,
bản thân họ nên được tư vấn về chuyên khoa, kết quả sàng lọc đối tượng có thiếu
men G6PDH nên ghi rõ ràng vào hồ sơ bệnh án cho từng cá nhân, nên có kế hoạch
khám kiểm tra định kỳ để xác định tình trạng G6PDH, nhóm máu, tình trạng miễn
dịch.
Hiện tại một số vùng không có chỉ định dùng primaquine cho người thiếu men
G6PDH, nếu tương lai, cá nhân thiếu men G6PDH được cho phép dùng thuốc này
thì nên khuyến cáo phải xét nghiệm men G6PDH. Khi dùng thì liều thuốc được
cho dựa vào nhiều dữ liệu và yếu tố cơ địa,…và tùy thuộc phân loại thiếu men.
Primaquine vẫn là thuốc duy nhất điều trị sốt rét tái phát. Nó có thể sử dụng an
toàn ở người thiếu men G6PDH nếu dưới sự giám sát chặt chẽ của nhân viên y tế,

liều lượng cho thấp hơn liều bình thường và thời gian kéo dài để tránh tình trạng
tan máu. Phác đồ điều trị primaquine gồm 24 liều trong thời gian hơn 8 tuần ở
những người thiếu men G6PDHA và 60 liều trong thời gian hơn 30 tuần ở người
thiếumen G6PDHMed theo một nghiên cứu ở Trung tâm y tế Navy, đại học Iowa,
Mỹ có thấy vẫn an toàn và hiệu quả.
Nếu primaquine được phép dùng để điều trị cho những đối tượng thiếu men
G6PDH, thì thuốc nên dùng dưới sự giám sát của thầy thuốc. Sử dụng que thử
nước tiểu để kiểm tra đánh giá, Hct, hồng cầu và Hb thực hiện 3 - 4 ngày ngay sau
khi dùng thuốc liều đầu tiên. Nếu hiện tượng tan máu xảy ra nên dừng thuốc,
truyền máu toàn phần hay hồng cầu khối, bổ sung thêm acide folic có thể có ích do
giúp hoạt động tuỷ xương trở lại.
Tan máu thiếu men G6PDH có liên quan đến các vùng sốt rét lưu hành?
Một lý do đến nay chưa lý giải được rõ ràng là tại sao trẻ em bị Thalassemia có
hồng cầu nhiễm KSTSR ít hơn trẻ em không bị Thalassemia, thiếu men G6PDH
có hồng cầu nhiễm KSTSR ít hơn người bình thường không thiếu enzyme. Phải
chăng đây là cơ chế “Bệnh chống bệnh”. Do vậy, thiếu men G6PDH không phải là
một yếu tố nguy cơ trong sốt rét ác tính mà ngược lại. Suy thận cấp có thể là suy
thận thực thể hay suy thận chức năng (suy thận cấp chức năng khi vô niệu có áp
lực tĩnh mạch trung tâm giảm, huyết áp hạ, truyền lại dịch bệnh nhân tiểu được và
huyết áp lên; trong khi đó suy thận cấp thực thể khi vô niệu có áp lực tĩnh mạch
trung tâm tăng, nghiệm pháp Furosemide ít đạt kết quả, huyết áp bình thường hoặc
tăng). Suy thận cấp thực thể do rối loạn vi tuần hoàn thận cũng như ở não và
thường xảy ra cùng lúc, có thể thấy lắng đọng các phức hợp miễn dịch ở cầu thận,
nhưng chỉ thoáng qua mà tổn thương chủ yếu vẫn là tổn thương vi tuần hoàn.
Mối liên quan có thể giữa các vùng sốt rét lưu hành ở Vanuatu với thiếu men
G6PDH đã rõ qua một vài nghiên cứu. Yếu tố di truyền con người có thể ảnh
hưởng đến sự phân bố sốt rét theo nhiều cách khác nhau (Haldane, 1949) cho biết
sự phân bố địa lý của Thalassemie là do hiệu quả lựa chọn của bệnh sốt rét. Giả
thuyết này được củng cố nhờ vào dữ liệu dịch tể học của Liberia (Willcox và cs.,
1983). Trong những vùng sốt rét lưu hành, yếu tố dị hơp tử chẳng hạn mang gen

Thalassemie, tính đa hình của hồng cầu giờ đây là bằng chứng phù hợp cho giả
thuyết sốt rét, bao gồm thiếu máu hình liềm, thiếu máu do tan máu thiếu G6PDH,
nhóm máu Duffy và bệnh lý hồng cầu hình ô van cũng như hồng cầu bị biến dạng
thì thoái hoá kháng lại sự xâm nhập của KSTSR P.falciparum.
Việc giám sát những đối tượng thiếu men G6PDH tương đối khó vì không phải
bao giờ cũng biết hết các nguyên nhân gây ra tán huyết trên bệnh nhân. Hơn 300
biến thể của G6PDH được báo cáo trên thế giới, thường gặp tán huyết nặng trên
những bệnh nhân dùng primaquine ở Vanuatu vào đầu những năm 1920 (Buxton
và Hopkins., 1927). Gần đây, một số báo cáo tán huyết trong lòng mạch cấp sau
điều trị sốt rét với phác đồ chuẩn có primaquine (Reeve và cs., 1992). Một giả
thuyết có thể xem là hợp lý ở trong vùng lưu hành sốt rét là di truyền và đến nay tỷ
lệ thiếu men G6PDH có thể hoặc là ổn định, “ngủ đông” hoặc tiếp tục gia tăng tuỳ
vùng địa lý.
Về tính đa hình cũng như di truyền gen G6PDH, đột biến gen của những người
thiếu men này với tiểu huyết sắc tố và những người thiếu men này nhưng không
tiểu huyết sắc tố để xem đột biến mới trên gen G6PDH trên quần thể người Việt
Nam là một alen hay một nhóm alen đột biến thông qua kỹ thuật sinh học phân tử
là PCR, sau đó xác định tínhđa hình bằng cấu trúc mạch đơn DNA qua phương
pháp SSCP (Single strand Conformation polymorphisme) để sàng lọc tính đa hình
của gen G6PDH, những đoạn DNA có chứa đột biến sau đó xác định trình tự
chuỗi DNA khi đó mới có thể hiểu hết vấn đề đột biến gen G6PDH.
Thiếu men G6PDH và sốt rét tiểu huyết cầu tố
Sốt rét đái huyết cầu tố (SRĐHCT)
Sốt rét đái huyết cầu tố (SRĐHCT), tên tiếng Anh hay gọi là sốt đái đen (Black
water fever _BWF) là một thể bệnh sốt rét nặng do P.falciparum. Bệnh thường
gặp ở vùng sốt rét lưu hành nặng, ở bệnh nhân sốt rét dai dẳng, tái đi tái lại và điều
trị không đúng phác đồ. Bệnh thể hiện bằng tình trạng tán huyết đột ngột dai dẳng,
nghiêm trọng và thiếu máu cấp, vàng da, niêm mạc và đái ra huyết cầu tố, dễ dẫn
đến suy thận cấp và tỷ lệ tử vong cao nếu không điều trị kịp thời. Sự nhạy cảm của
hồng cầu với quinine sau một thời gian dùng ngắt quãng để dự phòng sốt rét được

một số tác giả cho rằng nó chính là nguyên nhân gây SRĐHCT và giải thích này
cũng được đồng ý sau một vài nghiên cứu trong phòng thí nghiệm và cũng biến
mất tình trạng này sau khi ngừng dùng quinine và thay thếbằng thuốc sốt rét tổng
hợp (Muirhead và cs., 1958; Adner và cs., 1968; Canfield và cs.,, 1969).

SRĐHCT kinh điển có thể ngày nay không còn thấy gặp nữa, nhưng Hb niệu có
thể xảy ra trong một số trường hợp nhiễm sốt rét quá nặng và những bệnh nhân có
bất thường về hồng cầu. Những nghiên cứu về Hb niệu tại Việt Nam cho thấy
SRĐHCT xảy ra trong 3 hoàn cảnh: (1) Các bệnh nhân thiếu men G6PDH dùng
các thuốc có tính oxy hoá hoặc các thức ăn đóng hộp (2) Những bệnh nhân thiếu
men G6PDH bị sốt rét cấpdùng thuốc quinine hoặc các dẫn suất của artemisinine
(3) Bệnh nhân sốt rét nặng dù có nồng độ G6PD bình thường. Trong nhóm thứ (3)
bệnh nhân bị sốt rét thường có giai đoạn sốt kéo dài nhưng không hẳn là sốt rét.
Một số ít bệnh nhân bị SRĐHCT chuyển sang suy thận, nguyên nhân suy thận do
Hb niệu gây tắc ống thận đến nay chưa chắc chắn nhưng có nghiên cứu khi dùng
một lượng lớn quinine có gây tử vong do hoại tử ống thận cấp bị quy kết cho Hb
(Terplan và Javet, 1958). Chính bản thân Hb niệu không gây độc cho thận nhưng
do một số hợp chất được tiết ra do hiện tượng ly giải hồng cầu gây ra hoại tử ống
thận cấp, nhất là khi có mất nước và toan chuyển hoá (Schmith Holland và cs.,
1967).
Về mặt lâm sàng, giai đoạn khởi phát kéo dài dao động khoảng 1 ngày;bệnh nhân
đột ngột, sốt, nôn, tiểu ra màu bả cà phê hoặc đen. Bệnh nhân lên cơ rét run và sốt
cao, có thể vượt ngưỡng 39 - 400C, trong một số trường hợp có thể xuất hiện 2-3
cơn/ ngày, kèm nhức đầu, mỏi, đau ngang thắt lưng, có khi đau nhẹ vùng hạ sườn.
Tiếp đó bệnh nhân nôn nhiều lần dịch đắng, xanh vàng có khi nôn khan, bệnh
nhân mót đái đi tiểu nhiều lần có khi cảm giác nóng buốt niệu nạo, nước tiểu ít
dần, chuyển màu cà phê hoặc màu trái bồ quân chín. Da niêm mạc nhợt nhanh
chóng, bệnh nhân hốt hoảng lo lắng, vật vả do thiếu oxy cấp. Giai đoạn toàn phát
gồm những triệu chứng như tiếp tục nôn, sốt, vàng da, đái huyết cầu tố, thiếu máu,
thiếu oxy cấp. Sốt giảm dần từ ngày thứ 2, thường kéo dài 3-4 ngày và ít khi sốt

đến 7 ngày. Bệnh nhân nôn ra dịch dạ dày và dịch mật, màu xanh vàng kèm theo
đau thượng vị, vã mồ hôi và nôn khan. Nôn nhiều và toát mồ hôi nhanh chóng dẫn
đến mất nước và điện giải, gầy sút nhanh, vẫn đau ngang thắt lưng, hạ sườn, gan
lách sưng to, đau tức khi thăm khám.
Hội chứng thiếu máu, thiếu oxy cấp diễn khi tình hình thiếu máu tăng trong thời
kỳ toàn phát; rõ nét nhất vào ngày thứ 2 - 4. Một số trường hợp nặng, có thể kéo
dài ngày hơn. Vì vậy, bệnh nhân có những triệu chứng thiếu máu, thiếu oxy cấp
như da niêm mạc xanh, hoa mắt, chóng mặt, choáng, mạch nhanh, huyết áp dao
động có khi tăng nhẹ vài ngày đầu, thở gấp, đôi khi tức ngực, bứt rứt, luôn trăn trở
trên giường, vẻ âu lo hoảng hốt.
Vàng da và niêm mạc xuất hiện từ cuối ngày đầu, thường vài giờ sau khi bệnh
nhân khởi phát và tăng nhanh. Sau mỗi cơn sốt rét thì vàng da lại tăng, trở nên
vàng đậm và cuối cùng là xanh thẫm nếu tán huyết cấp diễn và kéo dài, có nhiều
trường hợp vàng da không rõ khi bệnh nhân tán huyết nhẹ.
Nước tiểu có huyết cầu tố: lúc đầu nước tiểu đỏ tươi rồi nhanh chóng chuyển sang
nâu đen như cà phê, hoặc nước vôi đặc (do oxyhemoglobine chuyển thành
methemoglobine). Nước tiểu để lắng lâu hoặc sau ly tâm chia thành 2 lớp: lớp trên
là nước tiểu màu đen, lớp cặn dưới nâu sẩm gồm huyết cầu tố, trụ tế bào biểu mô,
trụ hạt và trụ trong. Từ ngày thứ 2-3 trở đi, bệnh nhân thường đái ít dần, lúc đầu
do mất nước (qua nôn, mồ hôi, sốt, không ăn uống được) gây giảm thể tích máu
lưu chuyển, về sau là suy thận thực thể do hoại tử cấp các ống thận. Giữa 2 cơn tán
huyết thì nước tiểu bớt nâu đen, nước tiểu nhạt dần và nếu qua được suy thận cấp
sẽ có đa niệu với nước tiểu vàng trong. Thời gian đái huyết cầu tố ngắn là vài giờ,
trung bình 3-4 ngày, hạn hữu là 7-10 ngày.
Về diễn tiến bệnh, nếu diễn biến tốt thì cơn sốt dừng nhanh, cơn tán huyết chỉ 1 - 2
lần rồi ngừng hẳn, lượng nước tiểu không giảm, màu nước tiểu nhạt dần, trở về
bình thường từ ngày thứ6-10, huyết cầu tố và sắc tố mật (bilirubine và
urobilinogen) giảm, vàng da giảm dần song song với giảm bilirubine huyết thanh,
hồng cầu và ure trở về bình thường. Quá trình hồi phục khoảng 1 tháng. Nếu diễn
tiến xấu, các cơn tán huyết tái diến hàng ngày vào lúc sốt cơn, vàng da ngày càng

đậm, HC giảm, nước tiểu sậm màu, số lượng giảm nhanh chóng từ thiểu niệu dưới
400ml /ngày, đến vô niệu hoàn toàn, ure máu tăng cao, bệnh nhân đi vào suy thận
thực thể, kali máu tăng, nhiễm toan chuyển hoá xuất hiện; ý thức bệnh nhân u ám,
thậm chí hôn mê có trường hợp suy tuần hoàn cấp, hoặc suy gan cấp, hoặc chuyển
sang hội chứng não cấp do thiếu oxy não.
Biến chứng, rối loạn và tổn thương cơ bản nhất của SRĐHCT là một tình trạng tan
máu cấp dẫn đến thiếu oxy các tạng gan, thận, não, tim. Suy thận cấp là sự suy
giảm đột ngột chức năng lọc của cầu thận, gây ứ đọng các chất cần thải. Suy thận
cấp là biến chứng phổ biến và nguy hiểm nhất, thường xuất hiện từ ngày thứ 4 đến
ngày thứ 7, có khi sớm hơn tuỳ thuộc vào mức độ ồ ạt cơn tán huyết, thiếu máu,
thiếu oxy cấp. Tình trạng mất nước nhiều hay ít do nôn, vả mồ hôi phụ thuộc vào
việc phát hiện và thái độ xử trí sớm hay muộn. Biến chứng này có thể xuất hiện
sớm, thường suy thận cấp chức năng do thiếu hụt nước, giảm thể tích máu với mất
nước ngoài tế bào như các tĩnh mạch ngoại vi xẹp, đầu ngón chân tay lạnh, độ tăng
của nhãn cầu giảm, véo da vẫn giữ nếp nhăn, huyết áp giảm khi từ tư thế nằm nâng
dậy 450 thì huyết áp hạ, áp lực tính mạch trung t&ac