nghiên cứu độ ngưng tập tiểu cầu ở bệnh nhân trước và sau can thiệp đặt stent động mạch vành

ĐẶT VẤN ĐỀ
Các bệnh tim mạch, đặc biệt là bệnh lý động mạch vành, hiện nay đứng hàng
đầu về tỷ lệ mắc và tử vong ở hầu hết các nước trên thế giới. Bệnh động mạch vành
bao gồm: cơn đau thắt ngực ổn định (CĐTNễĐ), cơn đau thắt ngực không ổn định
(CĐTNKễĐ) và đặc biệt là nhồi mỏu cơ tim (NMCT), rất thường gặp, để lại hậu
quả trầm trọng về sức khoẻ cũng như kinh tế nếu không được phát hiện và điều trị
kịp thời.
Can thiệp động mạch vành qua da (Percutaneous Coronary Intervention-PCI)
được xem như một chiến lược tái lưu thông mạch máu hiệu quả của bệnh mạch
vành từ năm 1977. Ưu điểm của phương pháp này đã làm cho số lượng thủ thuật
PCI mỗi năm gia tăng đáng kể. Có khoảng 1.2 triệu ca PCI được thực hiện mỗi năm
ở Mỹ và khoảng 2 triệu ca /năm trên toàn thế giới. Số liệu cũng cho thấy số ca PCI
tăng gấp 5 lần sau mỗi thập kỷ. So với điều trị nội khoa, PCI đã chứng tỏ giảm tỉ lệ
biến chứng ở bệnh nhân NMCT cấp hay CĐTNKễĐ nguy cơ cao, cũng như làm
giảm mức độ đau ngực và cải thiện chất lượng cuộc sống ở bệnh nhõn ĐTNễĐ. Tuy
nhiên không phải tỏi thụng mạch xong là giải quyết được tất cả và bệnh nhân không
cần phải theo dõi điều trị gì[5].
Huyết khối trong stent ở bệnh nhân (BN) sau can thiệp đặt stent mạch vành là
biến chứng nặng, có tỷ lệ tử vong cao. Chính vì thế, dùng thuốc ức chế ngưng tập
tiểu cầu (ƯCNTTC) là chỉ định bắt buộc đối với mọi BN sau can thiệp đặt stent
mạch vành ( theo khuyến cáo thời gian dùng > 1 năm đối với stent phủ thuốc, > 1
tháng đối với stent thường). Bên cạnh đó, tăng nguy cơ chảy máu đối với BN dùng
thuốc ƯCNTTC cũng là một biến chứng hay gặp, nhất là xuất huyết đường tiờu hoỏ
có liên quan với dùng aspirin. Trên thực tế, BN sau khi can thiệp đặt stent mạch
vành đều phải tuân thủ phác đồ điều trị thuốc ƯCNTTC Clopidogrel, vấn đề dùng
phối hợp thêm Aspirin là chủ đề được cân nhắc nhằm hạn chế nguy cơ chảy máu.
Trong thực tế lâm sàng, BN sau đặt stent mạch vành cú dựng Aspirin phối hợp với
Clopidogrel hay không nhiều khi khó quyết định và phải cân nhắc giữa khả năng dự
phòng huyết khối trong stent và khả năng tăng nguy cơ chảy máu, nhất là chảy máu
1
dạ dày, tá tràng. Cũng tương tự như vậy, dùng liều nạp clopidogrel 300 mg hay 600

mg trước can thiệp, có tăng liều clopidogrel từ 75 mg/ ngày lên 150 mg/ ngày với
mục đích giảm nguy cơ huyết khối trong stent nhưng lại làm tăng nguy cơ chảy máu
hay không vẫn đang còn là vấn đề chưa có sự đồng thuận, cần thêm những nghiên
cứu để hướng dẫn cho thực hành lâm sàng.
Hơn nữa, stent phủ thuốc ngày càng được dùng nhiều ở Việt nam cũng như
trên thế giới, ngoài ưu điểm giảm tỷ lệ tái hẹp trong stent, giảm tỷ lệ phải can thiệp
tái tưới máu nhưng sau khi can thiệp đặt stent phủ thuốc, BN có tỷ lệ huyết khối cao
hơn và phải dùng thuốc ức chế ngưng tập tiểu cầu kéo dài hơn đối với BN đặt stent
thường.
Ở Việt nam, cho đến nay đó cú khá nhiều công trình nghiên cứu về độ ngưng
tập tiểu cầu (NTTC) như chỉ số NTTC ở người Việt nam trưởng thành và người cao
tuổi [3],[9] hoặc trong một số bệnh lý như viêm gan, xơ gan, bỏng, tăng huyết áp,
thiếu máu cục bộ cơ tim [8],[10],[15],[16]. Riêng vấn đề NTTC ở BN sau can
thiệp đặt stent mạch vành, do ít cơ sở đủ điều kiện về thiết bị để can thiệp đặt stent
mạch vành và theo dõi độ NTTC sau đó, nên chưa có nghiên cứu nào về NTTC, độ
đáp ứng với thuốc ƯCNTTC trong BN đặt stent mạch vành cú dựng thuốc
ƯCNTTC .
Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài "Nghiên cứu độ ngưng tập tiểu cầu ở
bệnh nhân trước và sau can thiệp đặt stent động mạch vành" nhằm mục đích:
1. Nghiên cứu độ ngưng tập tiểu cầu ở bệnh nhân có tổn thương động
mạch vành được can thiệp đặt stent.
2. Tỡm hiểu mức độ đáp ứng với các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu trên
những bệnh nhõn được can thiệp đặt stent động mạch vành.
2
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Phương pháp can thiệp mạch vành qua da
1.1.1. Lịch sử ra đời của Stent động mạch vành.
Sau gần 1 thập kỷ (1977-1987) các nhà tim mạch can thiệp sử dụng bóng nong
để điều trị mảng xơ vữa động mạch vành, khung giá đỡ kim loại (Stent) mới xuất

hiện. Phần lớn sau khi nong bằng bóng đơn thuần, thành mạch thường trở nên yếu
hơn so với trước nên mặc dù đã được mở rộng nhưng trong một số trường hợp lại bị
tái hẹp ngay sau khi nong. Đôi khi hiện tượng này không xẩy ra ngay lập tức mà sau
một vài ngày khi bệnh nhân đã trở về bệnh phòng điều trị. Khi chưa có Stent kim
loại, biện pháp duy nhất lúc đó để điều trị tái hẹp sau khi nong là phẫu thuật bắc cầu
nối chủ vành[28],[29].
Sự việc đã trở nên thời sự hơn khi nhiều thử nghiệm lâm sàng cho kết quả là
khoảng 30% tổng số các trường hợp can thiệp bằng bóng bị tắc lại ngay sau khi
nong[29],[32]. Vào những năm giữa thập kỷ 80, các nhà tim mạch can thiệp đã phải
ngồi lại với nhau tìm cách giải quyết vấn đề này bằng cách nghĩ ra những thiết bị
mới giúp cho quá trình can thiệp được an toàn và hiệu quả hơn. Một trong những
thiết bị mới đó là Stent, khung hình ống bằng kim loại có khả năng mở rộng khi đưa
vào vị trí tổn thương nhờ bơm căng một quả bóng mang theo nã. Julio Palmaz và
Richard Schatz là những người đầu tiên nghiên cứu chế tạo những chiếc Stent như
vậy và đến năm 1994, chiếc Stent đầu tiên mang tên Palmaz-Schard được chấp nhận
dùng tại Hoa Kỳ. Trong những năm sau đó, một vài thế hệ Stent kim loại đã được
cải tiến cho mềm mại hơn để dễ đưa đến được những tổn thương hẹp nặng[39].

3
Hình 1.1. Những chiếc Stent ĐMV bằng kim loại đầu tiên
1.1.2. Stent động mạch vành phủ thuốc.
Mặc dù Stent kim loại được sử dụng trong một thời gian dài nhằm hạn chế
những nhược điểm của việc nong bóng đơn thuần nhưng vẫn phải đối mặt với một
tỷ lệ tái hẹp 25% sau 6 tháng cần can thiệp lại. Các nhà tim mạch can thiệp bắt đầu
nhận ra rằng thuật ngữ “tái hẹp”, được sử dụng nhiều hơn thuật ngữ “bệnh động
mạch vành tái phát”, thực sự là phản ứng của mỗi bệnh nhân với cái gọi là “tổn
thương có kiểm soát” gây ra sau khi can thiệp bằng bóng mà theo Adreas Gruentzig
cho rằng đó là do sự phát triển mạnh mẽ của các tế bào cơ trơn mạch máu tương tự
như sự hình thành sẹo vết thương[19].
Các bác sĩ làm can thiệp cùng với các công ty dược và công ty thiết bị y tế bắt

đầu thử nghiệm tìm ra một số loại thuốc được cho là có khả năng tác động vào quá
trình sinh học, cơ chế gây nên hiện tượng tái hẹp. Họ tìm cách phủ các loại thuốc đó
lên bề mặt Stent kim loại bằng cách gắn chúng lên một lớp polymer mỏng để giải
phóng từ từ ra thành mạch. Stent phủ thuốc ra đời với bản chất là một Stent kim loại
được gắn các loại thuốc có tác dụng ngăn chặn sự tái hẹp. Rất nhiều nghiên cứu sau
đó được tiến hành để chứng minh hiệu quả của Stent phủ thuốc. Mặc dù hiện tượng
tái hẹp sinh ra do nhiều yếu tố, nhưng kết quả từ các nghiên cứu đều chứng minh
Stent phủ thuốc đã rất thành công trong việc giảm đáng kể tỷ lệ tái hẹp một cách có
ý nghĩa, từ 30,3% ở Stent kim loại xuống còn 6,64% ở Stent phủ thuốc [42],[48].
Stent phủ thuốc có cấu trúc cơ bản là một Stent kim loại, được thiết kế khác
nhau dựa vào số lượng và cách sắp xếp các mắt Stent, bản chất của kim loại và tỷ lệ
giữa lớp kim loại và thành mạch máu. Đây là những yếu tố chính quyết định đặc
tính của từng loại Stent như độ cứng, tính mềm dẻo dễ uốn cong, sự trơn tru khi đưa
qua tổn thương. Chất liệu và bề mặt Stent có liên quan đến sự tái hẹp trong Stent. Vì
vậy để giảm thiểu tình trạng này, người ta tìm cách làm thay đổi các đặc tính bề mặt
như làm cho nó trơn láng hơn, tích hợp thêm các ion hoặc phủ lên đó một số chất.
4
Các chất liệu thích hợp cho mét Stent động mạch vành có thể là kim loại, hợp kim
hoặc polymer.
Việc phủ lên bề mặt Stent đã làm giảm một cách tích cực sự lắng đọng
protein và sự bám dính của tiểu cầu. Tuy nhiên các polymer có thể gây nên một
phản ứng dữ dội của mô mà có thể gây nên những hậu quả nghiêm trọng. Một số
chất khác nh polymer dạng trơ, phosphorylcholin hoặc heparin có thể thay thế
polymer đã được chứng minh làm giảm tỷ lệ huyết khối bán cấp trong Stent và có
hiệu quả lên sự tăng sinh lớp nội mạc[30],[40],[41],[47],[49].
Các loại thuốc được phủ lên Stent có khả năng ức chế các khâu của quá trình
tái hẹp. Xuất phát từ việc quan sát thấy sự tăng sinh nội mô không kiểm soát được
giống nh sự phát triển của khối u, các nhà nghiên cứu cho rằng phủ thuốc chống
ung thư là sự lựa chọn hợp lý. Rất nhiều loại thuốc được đưa vào thử nghiệm nhưng
đều mang lại kết quả gây thất vọng. Những phức hợp ức chế sự phân bào

(methotrexate và colchicine) đã không có tác dụng ngăn chặn sự tăng sinh của tế
bào cơ trơn. Ngược lại, các thuốc khác như angiopeptin, ức chế thụ thể GP IIb/IIIa
hay steroids lại tỏ ra có hiệu quả lên sự tăng sinh nội mạch.
1.1.3. Huyết khối trong Stent
Huyết khối trong stent thực sự là một thảm họa ở bệnh nhân sau can thiệp.
Huyết khối trong stent được phân loại dựa theo thời gian xuất hiện huyết khối trong
stent. Biến chứng này tuy hiếm nhưng dẫn đến những hậu quả nặng nề bao gồm
nhồi máu cơ tim và đột tử. Tần suất chung là dưới 1% nếu dùng chế độ hai thuốc
chống kết tập tiểu cầu và kỹ thuật đặt stent với áp lực cao. Đa số trường hợp xảy ra
sớm sau đặt stent. Cơ chế hình thành huyết khối tuỳ thuộc vào huyết khối trong
stent sớm hay trễ. Huyết khối sớm thường liên quan đến các yếu tố cơ học kết hợp
với đặt stent bao gồm tổn thương mạch máu, đường kính lòng mạch nhỏ và/hoặc
lưu lượng dòng máu chậm sau đặt stent. Ngược lại, cơ chế của huyết khối trong
stent trễ với DES (Stent phủ thuốc) là do làm chậm hay không hoàn toàn quá trình
nội mạc hóa. Một vài trường hợp đã được báo cáo có huyết khối trong stent rất trễ
5
(hơn 12 tháng sau đặt Stent) trong vòng những ngày ngưng dùng thuốc chống kết
tập tiểu cầu khi bệnh nhân được đặt stent phủ thuốc. [5].
Chế độ hai thuốc chống kết tập tiều cầu gồm aspirin với clopidogrel do đó là
khởi đầu bắt buộc đối với những bệnh nhân được đặt Stent mạch vành.
1.2. Đại cương về ngưng tập tiểu cầu
TC có khả năng kết dính lẫn nhau tạo nên các cụm TC, gọi là hiện NTTC. Đây
là một khả năng rất đặc biệt của TC, thông qua hiện tượng này mà TC thực hiện
chức năng của mình. Hiện tượng này xảy ra đồng thời với hiện tượng dính để đưa
đến kết quả là hình thành cục fibrin-TC vững chắc, bít thành mạch bị tổn thương,
giúp cho việc cầm máu [13],[27].
1.2.1. Các chất có khả năng gây ngưng tập tiểu cầu [13].
Có nhiều chất có khả năng gây NTTC như: ADP, thrombin, adrenalin,
serotonin, acid arachidonic, thromboxan A2, collagen, ristocetin Cỏc chất này
được gọi là "chất kích tập TC".

Ngoài ra, cũn cú một số chất khác nữa như: một số men hòa tan, phức hợp
kháng nguyên- kháng thể, acid bộo bóo hũa có gốc R dài, acid uric, một số vi khuẩn
và virus
6
1.2.2. Cơ chế gây ngưng tập tiểu cầu[13].
Cyclo - Oxygenase
(của tiểu cầu và tế bào nội mạc)
Prostacylin synthetase Thromboxan synthetase
(của tế bào nội mạc) (của các tiểu cầu)
(+)
(-)
Phospho - diseterase
Chú thích:
(+) Thúc đẩy, xúc tác
(-) Ức chế
7
PHOSPHOLIPID
ACID ARACHIDONIC
CÁC ENDOPEROXYDE
( PGG2-PGH2)
PROSTACYCLIN
THROMBOXAN A2
ATP
ATP
Adenylate
cyclase
Adenylate
cyclase
AMP vòng
AMP vòng

NGƯNG TẬP TIỂU CẦU
NGƯNG TẬP TIỂU CẦU
CẦM MÁU
CẦM MÁU
AMP
AMP
1.2.3. Các hiện tượng chủ yếu xảy ra trong quá trình ngưng tập tiểu cầu
- Thay đổi hình thái TC và gắn với fibrinogen xảy ra khi TC bị kích thích bởi
các chất kích tập TC, nhất là ADP. TC chuyển từ hình đĩa sang hình cầu gai, dưới
kính hiển vi điện tử người ta thấy TC phồng to. Lúc này fibrinogen là cầu nối giữa
các TC với nhau( qua phức hợp GPIIb/IIIa). Có thể hình dung fibrinogen như là
một mạng lưới mà TC là một mắt lưới kết TC với fibrinogen.
- Hiện tượng ngưng tập tiờn phỏt bắt đầu từ khi TC bị biến đổi hình dạng. Nếu
chỉ có một lượng nhỏ ADP kích thích TC hoặc do tác dụng của thuốc ức chế NTTC
như aspirin thì quá trình ngưng tập có giới hạn thuận nghịch.
- Cơ chế tiết hạt: Sau kích thích ban đầu, TC co rút, phóng thích các thành
phần trong hạt qua cỏc kờnh mở nhờ có năng lượng ATP( từ kho dự trữ qua chuyển
hóa tế bào): ADP, histamin, serotonin, fibrinogen, yếu tố von-Willlerbrand (v-WF),
các yếu tố đụng mỏu và cỏc protein dính và ngưng tập hơn nữa và gắn liền với
quá trình đụng mỏu.
- Đồng thời, khi có sự kích thích TC sẽ làm hoạt hóa phospholipase, làm cho
TC giải phóng ra acid arachidonic từ màng TC và dẫn đến sự chuyển hóa acid
arachidonic. Các sản phẩm của quá trình chuyển hóa này (một chất thuộc nhóm
prostaglandin và thromboxan A2) được phóng thích khi TC chế tiết, và sau đó TC
bị kích thích xa hơn nhờ vai trò của thromboxan A2 (là một chất gây NTTC rất
mạnh) và ADP.
- Ngưng tập thứ phát xảy ra sau chuyển hóa của acid arachidonic. Trong
đường biểu diễn độ NTTC, ngưng tập thứ phỏt chớnh là sóng thứ hai với biên độ
lớn và không thuận nghịch. Sóng này bị ức chế dưới tác dụng của các thuốc làm
chẹn con đường của men cyclo-oxygenase.

1.2.4. Điều kiện để tiểu cầu ngưng tập là:[13].
- Màng TC phải nguyên vẹn, không bị tổn thương (vì là nơi cung cấp
phospholipid, yếu tố 5, GPIIb/IIIa, yếu tố v-WF ).
- Có mặt một số yếu tố huyết tương, đặc biệt là fibriogen.
Chú ý: Sự NTTC là một hiện tượng có thể phục hồi tự nhiên. Trong quá trình
8
phục hồi này là do sự có mặt của một hệ thống men ở trong huyết tương và trong
TC, trong đó adenylat kinase đóng vai trò quan trọng nhất.
1.2.5. Các chất gây ức chế ngưng tập tiểu cầu [13].
- Các thuốc như: aspirin (một chất gây ức chế NTTC rất mạnh), phenybutazol,
clopromazin
- Các sản phẩm do thoái hóa fibrinogen, fibrin(FDP).
- Các chất ức chế sinh lý: những chất chuyển hóa của ADP, AMP, và adenosin
dưới tác dụng của các men adenylatkinase.
- Các chất ức chế không sinh lý:
+ Các chất ức chế vận chuyển Ca
++
, Mg
++
.
+ Các chất cyanua kali.
+ Monoiodoacetat.
+ Các chất gây tê tại chỗ.
1.2.6. Khảo sát sự thay đổi chức năng ngưng tập của tiểu cầu
Khi khảo sát chức năng ngưng tập của TC người ta thường làm cỏc nhún xét
nghiệm như: Thời gian máu chảy, dấu hiệu dây thắt, đàn hồi cục máu đồ, đếm số
lượng TC, co cục máu, đo độ tập trung TC Nhưng cũng cú cỏc xét nghiệm riêng
cho từng loại hoạt động chức năng như đo độ dính của TC hoặc đo độ NTTC.
Người ta có thể đo độ NTTC dựa trên nguyên lý chung là xác định tốc độ xuất
hiện các khối ngưng kết trong huyết tương giàu TC sau khi cho thêm chất kích tập

như ADP hoặc các chất kích tập khác như collagen, thrombin bằng máy đo độ đục
(tức là đo mật độ quang học).
Born và Cross nhận thấy rằng mật độ quang học (độ đục) của huyết tương giàu
TC tỷ lệ với nồng độ của TC. Nhận xét này tạo cơ sở cho kỹ thuật đo độ NTTC
bằng phương pháp đo mật độ quang học trong huyết tương giàu TC. Khi sự ngưng
tập xảy ra, nồng độ của TC sẽ giảm và độ truyền ánh sáng sẽ tăng. Khi các kết tập
tan vỡ, độ truyền ánh sáng sẽ giảm. Do đó, muốn nghiên cứu NTTC do một chất
nào thì ta cho chất đó vào huyết tương giàu TC và dùng may đo lại quá trình ngưng
tập [7], [9], [15].
9
Các chất ngưng tập thường được dùng để gây nên NTTC là ADP, epinephrine,
thrombin, collagen, acid arachidonic, ristocetin
Biểu đồ ghi ngưng tập thay đổi tùy theo bản chất và đậm độ của chất kích tập
được sử dụng. Ngay sau khi cho chất kích tập( trừ epinephrine), xảy ra sự giảm
truyền ánh sáng rất ngắn do sự thay đổi hình đĩa thành hình có gai. Tiếp theo đó, khi
đám ngưng tập tạo thành, sự truyền ánh sáng tăng lên. Có hai sóng ngưng tập được
mô tả, sóng đầu tiên thể hiện sự ngưng tập tiờn phỏt do tác dụng kích thích trực tiếp
của chất kích tập. Ngưng tập này có tính chất thuận nghịch và không liên quan tới
phản ứng giải phóng và tiết của TC. Sóng thứ hai thể hiện ngưng tập thứ phát do
hình thành những đám ngưng tập lớn không thuận nghịch, xảy ra do sự tiết của các
TC. Nếu như đậm độ của chất kích tập đủ cao thích hợp, sóng một và sóng hai hợp
nhất tạo thành một nét duy nhất, liên tục[3], [4].
Hiện nay ở nước ta, xét nghiệm đo độ NTTC đã được tiến hành ở các trung
tâm huyết học và các bệnh viện đa khoa lớn.
1.3. Vai trò của các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu
1.3.1. Quá trình hình thành huyết khối
Quá trình hình thành huyết khối gồm 3 giai đoạn [1], [26], [31].
- Bỏm dính của tiểu cầu với thành mạch: Khi nội mạc thành mạch bị tổn
thương, TC dính vào bằng 2 đường: Ðầu tiên, TC bỏm dính với yếu tố von
Willebrand được phúng thích từ nội mạc. Thứ đến, TC gắn dính với các sợi

collagen được phơi bầy từ các lớp sâu hơn của nội mạc thành mạch bị tổn thương.
- Thụ thể tiểu cầu và hoạt hóa: Sau khi bỏm dính, tổn thương bề ngoài TC,
làm hoạt hóa các thụ thể TC glycoprotein GP IIb/IIIa. Các thụ thể này giúp hoạt hóa
TC bằng cách phóng thích calcium từ mô lưới nội bào tương (endoplasmic
reticulum) và cho phép yếu tố von Willebrand (một protein có khối lượng phân tử
cao) nối kết các thụ thể với nhau và làm tăng kết dính TC.
10
- Kết dính tiểu cầu: Nhiều chất trung gian như collagen, ADP, thromboxan
A
2
, thrombin, epinephrin hoặc serotonin kích thích sự thành lập inositol triphosphat
(IP
3
). Thromboxan A
2
, tổng hợp từ thành mạch bị tổn thương, ức chế sự thành lập
AMP vòng là chất kìm hãm sự sản xuất IP
3
. IP
3
huy động calcium từ mô lưới nội
bào tương làm nồng độ calcium trong TC tăng lên gây nên sự kích hoạt actin và
myosin TC làm TC co lại. Khi TC co lại, các thụ thể glycoprotein GP IIb/IIIa được
lộ ra, đây là các thụ thể glycoprotein màng đặc hiệu cú ỏi tớnh mạnh với đoạn
peptid RGD của fibrinogen. Fibrinogen nối kết các TC với nhau, tạo thành sự kết
dính TC và thành lập huyết khối .
1.3.2 Các thuốc kháng tiểu cầu
Có thể chia làm 2 nhóm: thuốc chống kết dính TC và thuốc chống kích hoạt TC:
Thuốc chống kết dính tiểu cầu: Những chất gắn lên phức hợp GP IIb/IIIa để
ngăn cản nó gắn với fibrinogen là thuốc chống kết dính TC thực sự trực tiếp được

gọi là thuốc kháng GP IIb/IIIa gồm có nhiều loại:
- Kháng thể đơn dòng: Abciximab.
- Kháng GPIIb/IIIa tự nhiên: nọc rắn
- Kháng GPIIb/IIIa tổng hợp:
+ Peptid: Epifibatid
+Không Peptid: Tirofiban. Lamifiban, Roxifiban
Thuốc chống kích hoạt tiểu cầu: Thuốc làm chậm sự kích hoạt, đưa đến sự
ức chế các chức năng của TC. Tất cả những chất ngoài thuốc kháng GP IIb/IIIa- đều
thuộc nhóm này, bao gồm:
+ Aspirin và thuốc kháng viêm không steroid (flurbiprofen) ức chế sự tổng
hợp thromboxan.
11
+ Ticlopidin và clopidogrel, 2 phân tử tương tự có tên thienopyridin ức chế sự
đáp ứng với ADP
+ Dipyridamol làm tăng nồng độ adenosin là chất ức chế sự kích hoạt tiểu cầu
thông qua adenylat cyclase, enzym tạo ra AMP vòng, yếu tố căn bản của hệ thống
chống kích hoạt.
Chế độ hai thuốc chống kết tập TC gồm aspirin với clopidogrel do đó là khởi
đầu bắt buộc đối với những bệnh nhân được đặt Stent mạch vành.
1.3.3. Vai trò của các thuốc chống NTTC ở bệnh nhân can thiệp ĐMV qua da
NTTC đã được xác định là một yếu tố quan trọng trong sinh bệnh học của
bệnh động mạch vành, từ đó dẫn đến sự phát triển của các thuốc ức chế sự NTTC
có hiệu quả mà hiện nay được coi là điều trị nền tảng việc phòng thiếu máu cục bộ
cấp tính. Hai nhóm thuốc (aspirin và clopidogrel) ức chế 2 vị trí khác nhau của quá
trình NTTC, là hai thuốc chủ yếu được lựa chọn để dự phòng tiờn phỏt và thứ phỏt
cỏc bệnh lý mạch vành [6], [24], [37].
Aspirin: Là acid acetyl-salicylic, được dùng từ lâu để chống đau, hạ sốt.
Aspirin được phát hiện bởi nhà khoa học người Đức Felix Hoffman từ năm 1899,
chủ yếu ứng dụng trong điều trị hạ sốt và giảm đau. Mãi tới năm 1955 người ta mới
phát hiện thấy ngoài tác dụng hạ nhiệt và giảm đau, aspirin còn có tác dụng kéo dài

thời gian chảy máu. Tác giả Beaumont và cộng sự thấy có thể dùng để dự phòng
huyết khối nhưng mãi đến năm 1967 thì những nghiên cứu trên lâm sàng mới thực
sự được tiến hành.
Aspirin acetyl-hoỏ men cyclo-oxygenase của màng TC và tế bào nội mạc
thành mạch làm cho men này không có hoạt tính, cản trở sự tổng hợp prostaglandin
endoperoxyd (qua đó ức chế việc hình thành cả thromboxan A2 và prostacyclin).
Tác động ở mảng TC là không hồi phục vì TC không có nhân, khác với tác động
trên tế bào nội mạc thành mạch có nhân là có hồi phục, tế bào này vẫn có khả năng
12
sản sinh men cyclo-oxygenase. Aspirin chỉ tác động một phần đối với kết tập TC do
tác động của ADP, thrombin, collagen [24], [33], [46].
Nghiên cứu ISIS-2 (The Second International Study of Infarct Survival 1988)
đã xác định vai trò của aspirin trong MI. 17.187 bệnh nhân nghi ngờ có MI trong 24
giờ đầu được chọn ngẫu nhiên để điều trị bằng streptokinase, hoặc aspirin, hoặc cả
hai hoặc giả dược. Điều trị Aspirin giảm 21% tỷ lệ tử vong trong 5 tuần đầu tiên.
Nghiên cứu ATC- 1994 (The Antiplatelet Trialist Collaboration) phân tích
ngẫu nhiên đa biến trên 174 bệnh nhân chứng minh các thuốc chống đông làm giảm
10- 14% thiếu máu cục bộ tái phát và 25% tỷ lệ tử vong do các bệnh mạch máu. Vai
trò dự phòng chống tiờn phỏt của aspirin đã được chứng minh qua một số thử
nghiệm ngẫu nhiên. Một phân tích đa biến của năm thử nghiệm đánh giá trên
55.580 bệnh nhân điều trị aspirin cho thấy giảm được 32% yếu tố nguy cơ nhồi
máu cơ tim.
Clopidogrel: Là dẫn chất thienopyridin. Clopidogrel ức chế chọn lọc và không
hồi phục quá trình gắn phân tử ADP (adenosin diphosphat) vào các thụ cảm thể của
nó trên bề mặt TC, làm cho các cảm thụ GP IIb/IIIa không được hoạt hoá kết quả là
các TC không kết dính được với nhau, do vậy chống được hình thành cục máu
đông. Tác dụng chống kết vón xuất hiện ngay ngày đầu tiên sau khi uống liều thuốc
75mg và tăng dần rồi đạt đến độ ổn định sau khoảng thời gian từ 3 - 7 ngày. Tác
dụng chống kết vón cũng như thời gian chảy máu kéo dài sẽ giảm dần và quay trở
lại giá trị ban đầu sau khoảng 5 ngày không uống thuốc [46]. Hiện nay, đây là thuốc

được sử dụng rộng rãi nhất với biệt dược Plavix. Nhiều nghiên cứu cho thấy, Plavix
có tác dụng làm giảm tới 50% các biến chứng tim mạch chính (nhồi máu cơ tim, đột
tử) ở những bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp. Vai trò của clopidogrel trong
hội chứng mạch vành cấp đã được khẳng định qua các nghiên cứu CURE và PCI-
CURE. Khi cho thuốc này đã làm giảm nguy cơ tương đối tới 30% so với nhúm
khụng được cho.
13
Biến chứng đáng sợ nhất của clopidogrel là chảy máu đường tiờu hoỏ. Tuy
nhiên, nếu tôn trọng chống chỉ định chặt chẽ và cách sử dụng thuốc thì tỷ lệ này
cũng rất thấp. Cụ thể: chảy máu đường tiêu hóa mức độ nặng (0,49%), tỷ lệ này ít
hơn aspirin (0,71%).
Trong nghiên cứu CAPRIE, so sánh clopidogrel (75 mg /ngày) với aspirin
(325 mg /ngày) ở 19.185 bệnh nhân NMCT, đột quỵ hay bệnh mạch máu ngoại
biờn(PVD) cho thấy clopidogrel ít nhất có hiệu quả như aspirin trong việc giảm các
biến chứng mạch máu.
Nghiên cứu Post-hoc CAPRIE phân tích cho thấy clopidogrel trội hơn aspirin
trong nhóm nguy cơ cao. Clopidogrel có vai trò quan trọng chủ yếu trong việc ngăn
ngừa huyết khối cấp và bán cấp trong Stent. Các nghiên cứu CURE 2000, PCI-
CURE 2001và CREDO 2002 thấy rằng phối hợp các thuốc chống ngưng tập tiểu
cầu đã cho hiệu quả tốt hơn nhiều so với điều trị đơn trị liệu aspirin. Các nghiên cứu
CLARITY-TIMI và COMMIT/CCS-2, 2005 ở 45.852 bệnh nhân đã cho thấy hiệu
quả của phối hợp các thuốc chống NTTC mà không gia tăng chảy máu lớn [34],
[35], [36], 43], [44].
Hiện nay liều clopidogrel thường được dùng trong điều trị hội chứng mạch
vành cấp và trước can thiệp mạch vành qua da là 300 mg nạp, sau đó duy trì 75
mg/ngày. Kết quả của một số nghiên cứu gợi ý khi tăng liều nạp clopidogrel lên gấp
đôi thì sớm đạt được hiệu quả kháng tiểu cầu mạnh hơn và giảm được các biến cố
thiếu máu cục bộ. Mặt khác, liều aspirin dùng trong điều trị hội chứng mạch vành
cấp và khi can thiệp mạch vành qua da thay đổi tùy theo từng trung tâm .Nghiên
cứu CURRENT-OASIS xác định liều aspirin và liều clopidogrel tối ưu trong điều

trị bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp được lên chương trình can thiệp mạch vành
qua da sớm, đưa ra phác đồ điều trị kháng tiểu cầu tối ưu trong hội chứng mạch
vành cấp.
Nghiên cứu cho thấy dung aspirin liều cao(300-350mg) không có hiệu quả hơn
dùng liều thấp (75mg).Đồng thời liều dùng clopidogrel tối ưu tùy thuộc vào việc
14
bệnh nhân có được can thiệp mạch vành qua da sớm hay không. Đối với bệnh nhân
không được can thiệp mạch vành qua da (điều trị nội khoa hoặc chuyển mổ bắc
cầu), nờn dựng liều clopidogrel chuẩn như hiện nay (nạp 300 mg, sau đó duy trì 75
mg/ngày). Ngược lại, đối với bệnh nhân được can thiệp mạch vành qua da, nên tăng
gấp đôi liều clopidogrel (nạp 600 mg, sau đó 150 mg/ngày cho đến ngày thứ 7, sau
đó duy trì 75 mg/ngày). Theo tính toán của nhóm nghiên cứu, ứng với mỗi 1000
bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp được can thiệp mạch vành qua da sớm, thay vì
dùng liều chuẩn clopidogrel, tăng liều clopidogrel lên gấp đôi giúp ngăn ngừa thêm
6 ca nhồi máu cơ tim và 7 ca huyết khối stent với cỏi “giỏ phải trả” là tăng thêm 3
ca chảy máu nặng (Tuy nhiên chảy máu dẫn đến tử vong, chảy máu liên quan với
mổ bắc cầu mạch vành và chảy máu nặng theo tiêu chuẩn TIMI không tăng).
Nghiên cứu CRUSADE cho thấy ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp không ST
chờnh lờn không được can thiệp mạch vành qua da sớm, dùng clopidogrel trong 24
giờ đầu giảm tử vong trong bệnh viện và cải thiện có ý nghĩa tiên lượng. Trong khi
đó dùng clopidogrel sớm không làm tăng nguy cơ chảy máu nặng, kể cả ở những
bệnh nhân được mổ bắc cầu mạch vành.
Kháng kết tập tiểu cầu là nền tảng của điều trị nội khoa trong và sau đặt stent
mạch vành để ngăn chặn biến chứng huyết khối cả ngắn và dài hạn Điều trị hai
thuốc kháng kết tập tiểu cầu (KKTTC) bằng aspirin và clopidogrel đã được chứng
minh rất hiệu quả trong ngăn chặn các biến cố như huyết khối trong stent cấp và
bán cấp, nhồi máu cơ tim (NMCT) và tử vong (TV) sau đặt stent mạch vành cho cả
hai loại stent thường BMS (ISAR, FANTASTIC, STARS, ) và stent DES(CURE,
CREDO ), với thời gian thay đổi từ ít nhất 4 tuần (cho BMS) tới ít nhất 12 tháng,
và gần đây hơn là ít nhất 15 tháng (cho DES).

1.3.4. Phân loại đáp ứng với điều trị thuốc kháng ngưng tập tiểu cầu
Điều trị thuốc kháng NTTC đã và đang là nền tảng của điều trị tim mạch hiện
đại. Một số lượng lớn bệnh nhân mắc bệnh tim thiếu máu cục bộ trên toàn thế giới
đang được điều trị với aspirin liều thấp có/ không có clopidogrel. Tuy nhiên, một số
15
người trong số họ vẫn bị hội chứng mạch vành cấp hoặc đột quỵ. Có nhiều nguyên
nhân điều trị thất bại nhưng kháng aspirin và clopidogrel đang là điều cấp thiết phải
quan tâm. Theo nghĩa rộng, kháng đề cập đến sự tiếp tuc xuất hiện thiếu máu cục bộ
mặc dù liệu pháp kháng TC đầy đủ và tuân thủ. Điều này được gọi là "thất bại của
điều trị". Khái niệm kháng thuốc được giới hạn khi mà aspirin hay clopidogrel
không đạt được hiệu quả dược lý của nó ở cấp độ tế bào. Chẩn đoán nhanh và chính
xác kháng aspirin và /hoặc clopidogrel phụ thuộc vào sự phát triển của các xét
nghiệm labo đáng tin cậy. Xét nghiệm chức năng TC có hiệu quả trong việc đo
lường tác dụng chống NTTC của aspirin hay clopidogrel.
Một số phân loại đáp ứng với điều trị thuốc kháng NTTC [32].
Theo độ NTTC đo được sau điều trị:(PA: Platelet Aggregation)
- Hight post PA: Độ NTTC > 70 %
- Intermediate post PA: Độ NTTC 50 – 70 %
- Low post PA: Độ NTTC < 50 %
 Theo sự thay đổi trước và sau điều trị ( ∆ A )
- ∆ A: < 10 %: Nonresponsiveness (không đáp ứng với thuốc- kháng)
- ∆ A: 10 – 30 %: Intermediate responsiveness (đáp ứng trung bình- kháng vừa)
- ∆ A: > 30 %: Responsiveness (đáp ứng tốt- khụng khỏng)

1.3.5. Cơ chế đề kháng clopidogel
Trước đây có nhiều giả thuyết được đưa ra để giải thích sự đề kháng clopidogrel.
Các giả thuyết này tập trung vào 3 nhóm yếu tố: lâm sàng, tế bào và di truyền.
 Nhóm yếu tố lâm sàng gồm tuân trị kém, hấp thu kém và tương tác
với các thuốc khác.
 Nhóm yếu tố tế bào gồm tăng vận tốc luân chuyển (tạo và hủy) tiểu

cầu, giảm hoạt tính của hệ enzym CYP, tăng phơi bày tiểu cầu với ADP và tăng
hoạt hóa tiểu cầu qua các đường liên quan với thụ thể P2Y (P2Y
1
và P2Y
12
) hoặc
không liên quan với thụ thể P2Y (ví dụ do collagen, epinephrine, TXA
2
và
thrombin).
16
 Nhóm yếu tố di truyền bao gồm những đa dạng về kiểu hình của CYP,
GPIa, P2Y
12
và GP IIIa. Tuy nhiên trong thời gian gần đây ngày càng có nhiều
chứng cứ cho thấy chính đặc điểm chuyển hóa của clopidogrel có liên quan với di
truyền đóng vai trò then chốt trong cơ chế đề kháng với thuốc. Bản thân clopidogrel
không có hoạt tính kháng tiểu cầu. Sau khi được hấp thu ở ruột, khoảng 85% lượng
thuốc hấp thu được chuyển hóa bởi các enzym esterase thành những chất không có
hoạt tính và 15% được chuyển hóa bởi hệ enzym cytochrome P-450 thành chất có
hoạt tính ức chế thụ thể P2Y12 5. Enzym chủ yếu trong hệ cytochrome P-450 biến
clopidogrel thành chất có hoạt tính kháng tiểu cầu là enzym CYP2C
19
. Có nhiều gen
allele khác nhau mã hóa sự tổng hợp enzym CYP2C19. Trong số này có một gen
allele mang tên CYP2C19*2 mã hóa sự tổng hợp enzym CYP2C19 khiếm khuyết
chức năng chuyển hóa clopidogrel 7. Sau khi uống clopidogrel, người mang gen
allele CYP2C19*2 có nồng độ trong huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính
của clopidogrel thấp hơn những người không mang gen này. Kết quả của các nghiên
cứu đó giỳp làm sáng tỏ cơ chế đề kháng clopidogrel, đồng thời cũng làm nảy sinh

câu hỏi “Cú nờn xác định kiểu gen mã hóa enzym CYP2C19 một cách thường qui
cho bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp, đặc biệt là những người được can thiệp
mạch vành qua da hay khụng?”. Cách tiếp cận này lụ-gớch về mặt dược lý, tuy
nhiên xác định kiểu gen đòi hỏi khá nhiều thời gian nên không thích hợp cho một
tình huống cấp cứu như hội chứng mạch vành cấp, đó là chưa kể không phải trung
tâm nào cũng có thể thực hiện xét nghiệm này.
1.3.6. Xử trí đề kháng clopidogrel
Khắc phục sự đề kháng clopidogrel, các nhà nghiên cứu đã nghiên cứu việc
tăng liều nạp hoặc tăng liều duy trì
- Tăng liều nạp clopidogrel: Liều nạp clopidogrel thông thường là 300 mg và
khi chuẩn bị can thiệp mạch vành qua da là 600 mg. Trong nghiên cứu ISAR-
CHOICE Von Beckerath và cộng sự đã thử dùng liều nạp 900 mg cho bệnh nhân
cần can thiệp mạch vành qua da và so sánh lợi ích của liều nạp 900 mg với liều nạp
600 mg. Kết quả cho thấy liều nạp 900 mg không hơn liều nạp 600 mg xét về mặt
17
ức chế tiểu cầu và nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel trong huyết
tương sau khi uống. Các tác giả giải thích điều này là do khi bệnh nhân uống một
lúc một liều clopidogrel cao hơn 600 mg thì lượng clopidogrel hấp thu cũng không
nhiều hơn so với khi uống 600 mg.
- Tăng liều duy trì clopidogrel : Liều duy trì chuẩn của clopidogrel là 75
mg/ngày. Trong năm 2007 có 2 thử nghiệm lâm sàng so sánh hiệu quả ức chế tiểu
cầu của liều clopidogrel 150 mg/ngày với liều chuẩn là ISAR-CHOICE 2
(Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Choose a High Oral
maintenance dose for Intensified Clopidogrel Effect 2) và OPTIMUS (Optimizing
Antiplatelet Therapy in Diabetes Mellitus).
Tham gia ISAR-CHOICE 2 có 60 bệnh nhân đã được can thiệp mạch vành qua
da thành công và được dùng liều nạp clopidogrel 600 mg. Bệnh nhân được phân
ngẫu nhiên cho dùng clopidogrel duy trì 150 mg/ngày hoặc 75 mg/ngày trong 30
ngày. Sau 30 ngày chức năng tiểu cầu được đánh giá bằng phương pháp đo kết tập
quang học (optical aggregometry) và máy VerifyNow. Kết quả cho thấy mức độ ức

chế tiểu cầu của nhóm 150 mg/ngày cao hơn có ý nghĩa so với nhóm 75 mg/ngày,
dù là đo bằng phương pháp kết tập quang học hay bằng máy VerifyNow.
Trong OPTIMUS 40 người bệnh mạch vành có đái tháo đường týp 2, đang
được điều trị bằng phối hợp aspirin-clopidogrel và đáp ứng kém với clopidogrel
(kết tập tiểu cầu tối đa dưới tác dụng của 20 mmol/l ADP > 50%) được phân ngẫu
nhiên cho dùng clopidogrel duy trì 150 mg/ngày hoặc 75 mg/ngày trong 30 ngày.
Sau 30 ngày, các tác giả nhận thấy mức độ ức chế tiểu cầu của nhóm 150 mg/ngày
cao hơn có ý nghĩa so với nhúm dựng 75mg/ ngày.
Theo hướng dẫn của Trường Môn Tim mạch và Hiệp Hội Tim Hoa Kỳ về can
thiệp mạch vành qua da năm 2005, ở những bệnh nhân mà huyết khối stent bán cấp
có thể gây hậu quả nghiêm trọng hoặc tử vong (thân chung mạch vành trái không
được bảo vệ, chỗ chia nhánh thân chung, hoặc động mạch vành cuối cùng còn thông
18
suốt), nên xem xét việc khảo sát chức năng tiểu cầu và nếu mức độ ức chế tiểu cầu
< 50% yhỡ nên tăng liều duy trì clopidogrel lên 150 mg/ngày.
1.4. Tình hình nghiên cứu độ tập trung tiểu cầu trên bệnh nhân sau đặt can
thiệp sten mạch vành trên thế giới và trong nước.
1.4.1. Trên thế giới
Cho đến nay, đã có nhiều công trình nghiên cứu ở nhiều nước trên thế giới về
các khía cạnh khác nhau của vấn đề này.
Knobles H. và Savion N (1998) khi nghiên cứu NTTC ở bệnh nhân đái tháo
đường đều thấy có tăng NTTC, điều này làm bệnh đái tháo đường tiến triển nhanh
hơn. Tăng NTTC còn liên quan đến độ cao của nồng độ TG và lipoprotein có trọng
lượng phân tử thấp (LDL), ngược lại không liên quan đến lipoprotein có trọng
lượng phân tử cao.
Một số tác giả còn thấy tuổi càng cao thì sự ngưng tập của hồng cầu và tiểu
cầu mà đặc biệt sự bài tiết của tiểu cầu càng tăng, điều này tương ứng với sự tăng
lên của vữa xơ động mạch.
Theo Coulter. SA và cộng sự, độ NTTC và hoạt động TC tăng cao ở các bệnh
nhân nhồi máu cơ tim, fibrinogen tăng cao là một yếu tố nguy cơ cho các bệnh tim

mạch. [21].
Ở những bệnh nhân nhồi máu cơ tim đang được điều trị, độ NTTC tăng cao trở
lại theo thời gian chứng tỏ có sự tắc động mạch vành, điều này được nhác tới trong
nghiên cứu của Eto K [25]
Nghiên cứu của Salim Y đã cho thấy sự kết hợp giữa aspirin và clopidogrel
làm tăng tác dụng chống huyết khối, giảm độ NTTC hơn là chỉ điều trị bằng aspirin
đơn thuần
1.4.2. Tình hình nghiên cứu trong nước
Cho tới nay, mặc dù đó cú khá nhiều công trình nghiên cứu về độ NTTC trên
những bệnh lý khác nhau nhưng các nghiên cứu trên bệnh nhân đặt can thiệp stent
mạch vành thì chưa có.
19
Nguyễn Thị Nữ, Cung Thị Tý và Đỗ Trung Phấn (1997) đã nghiên cứu " Chỉ
số NTTC ở người Việt nam bình thường" với chất kích tập collagen nồng độ
1mg/ml là 65,5 ± 6,7%; với chất kích tập ADP nồng độ 10 àM là 67 ± 6,5%[7]. Sự
khác biệt giữa hai giới nam và nữ là không có ý nghĩa thống kê. Kết quả này cũng
tương tự tác giả Đỗ Trung Phấn và cộng sự trong nghiên cứu" Các giá trị sinh học
người Việt nam bình thường thập kỷ 90-thế kỷ XX"[9].
Trong nghiên cứu của Vũ Hồng Điệp đo độ NTTC ở người cao tuổi không có
tăng huyết áp với chất kích tập ADP nồng độ 10 àM là 62,03 ± 9,95%, còn ở người
cao tuổi có THA là 67,18 ± 9,95% [3].
Một nghiên cứu tương tự của Nguyễn Thị Viền về độ NTTC với chất kích tập
ADP nồng độ 10 àM ở bệnh nhân tăng huyết áp cho thấy độ NTTC thường tăng ở
bệnh nhân tăng huyết áp độ 1 và 2; tăng độ NTTC đều kèm theo tăng hàm lượng
fibrinogen, cholesterol, triglicerid máu [16].
Tác giả Trương Thị Minh Nguyệt đã nghiên cứu chức năng NTTC với chất
kích tập ADP nồng độ 5 àM ở bệnh nhân thiếu máu cục bộ cơ tim là 71,6 ± 8,83%,
trong đó độ NTTC ở nhóm nhồi máu cơ tim cấp là 74,46 ± 9,95%, độ NTTC tăng có
ý nghĩa so với nhóm chứng ở tất cả các bệnh nhân cú cỏc yếu tố nguy cơ như tăng
huyết áp, đái tháo đường, béo phì, hút thuốc lá, tiền sử gia đình bị bệnh tim mạch.

Mức độ tăng độ NTTC có mối liên quan đồng biến mức độ vừa với hàm lượng
fibrinogen huyết tương và có xu hướng tăng theo số lượng nhóm nguy cơ [8].


20
CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1 Đối tượng nghiên cứu
2.1.1. Bệnh nhân.
Nghiên cứu dự kiến tiến hành trên 50 bệnh nhân có bệnh mạch vành ( hội
chứng mạch vành cấp: nhồi máu cơ tim cấp, đau thắt ngực không ổn định; đau thắt
ngực ổn định) được chụp và can thiệp mạch vành qua da từ tháng 3/ 2011 đến tháng
9 năm 2010 tại Bệnh viện Hữu nghị
2.1.2.Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân
 Bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có ST chờnh lờn khi có ít nhất 2
trong 3 tiêu chuẩn sau :
1. Cơn đau thắt ngực điển hình (cảm giác bị đố ộp sau xương ức có thể lan đến
cổ, hàm, vai, hoặc cánh tay ) kéo dài > 30 phỳt,dựng cỏc thuốc giãn vành không đỡ.
2. Biến đổi điện tâm đồ: ST chờnh lờn ≥1mm ở ít nhất 2 chuyển đạo ngoạivi,
hoặc ≥ 2 mm ở ít nhất 2 chuyển đạo trước tim liên tiếp.
3. Men tim tăng cao: CPK tăng lên ít nhất gấp 2 lần giới hạn trên của bình thường.
 Chẩn đoán cơn đau thắt ngực không ổn định
1. Có cơn đau ngực điển hình trờn lõm sang, xuất hiện ngay khi nghỉ, không
liên quan đến gắng sức, ít hoặc không đáp ứng vớithuốc giãn vành.
2. các biến đổi điện tim trong cơn đau, biến đổi của đoạn ST chênh xuống,
sóng T đổi chiều, ST chờnh lờn thoáng qua. Có 20% bệnh nhân đau thắt ngực
không ổn định không có biến đổi điện tâm đồ.
3. Siêu âm tim có thể thấy hình ảnh rối loạn vận động vùng.
4. Yếu tố nguy cơ cao của bệnh động mạch vành:
21

 Chẩn đoán cơn đau thắt ngực ổn định
1. Có cơn đau thắt ngực điển hình xuất hiện khi gắng sức hoặc xúc cảm, đỡ
đau khi nghỉ hoặc dùng thuốc giãn vành
2. Điện tâm đồ (ĐTĐ): 60% ĐTĐ bình thường, ĐTĐ trong cơn đau có thể
thấy sự thay đổi với sóng T và đoạn ST
3. Chụp MSCT động mạch vành, có giá trị khá chính xác trong chẩn đoán mức
độ tổn thương hẹp cũng như vụi húa của động mạch vành.
4. Nghiệm pháp gắng sức dương tính.
5. Siêu âm tim : Đánh giá rối loạn vận động vùng
Chúng tôi tiến hành chụp mạch vành cấp cứu với các trường hợp bệnh nhân nhồi
máu cơ tim cấp , đau thắt ngực không ổn định; chụp mạch vành thường quy với các
trường hợp đau thắt ngực ổn định có tổn thương động mạch vành hẹp trên 75%.
2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân
- BN có chống chỉ định dựng cỏc thuốc chống NTTC như aspirin, clopidogrel.
- BN mới bị tai biến mạch não hoặc xuất huyết tiêu hóa trong vòng 3 tháng
- BN có bệnh toàn thân nặng: Ung thư giai đoạn cuối, hôn mê do đái tháo
đường.
- BN đó dùng thuốc có ảnh hưởng đến độ NTTC ( như aspirin, plavix,
phenylbutazon, clopomazin ) hoặc các thuốc chống đụng mỏu (Dicumarol, heparin)
trong vòng 7 ngày trước đó.
-Bệnh nhân cú kốm cỏc bệnh sau:
+ Bệnh lý về máu và cơ quan tạo máu
+ Bệnh lý bẩm sinh và mãn tính của hệ thống đông cầm máu.
+ Nhiễm trùng cấp và mãn tính
+ Các bệnh lý mãn tính ảnh hưởng đến chức năng NTTC
22
+ Suy thận nặng, suy gan nặng
+ Cường giáp
+ Bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính
2.2. Phương pháp nghiên cứu.

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.
Nghiên cứu được tiến hành theo phương pháp cắt ngang, tiến cứu
2.2.2. Đánh giá các đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân trước khi tiến hành đặt
stent mạch vành
Các BN đều được khám lâm sàng, làm các thăm dò cơ bản, điện tâm đồ ngay
khi vào viện, phân loại BN theo các đặc điểm về tuổi, giới, giờ vào viện, vị trí tổn
thương, yếu tố nguy cơ.
2.2.3 Đánh giá độ NTTC ở bệnh nhân trước khi tiến hành đặt stent mạch vành
Tiến hành đo độ NTTC ở các BN trước khi đặt stent mạch vành.
Xét nghiệm
Ngay sau khi bệnh nhân vào viện, được chẩn đoán bệnh động mạch vành có
chỉ định chụp và can thiệp qua da, được lấy máu đo độ ngưng tập tiểu cầu bất kể
bệnh nhân trước đó đó dựng thuốc ức chế ngưng tập tiểu cầu hay không, nếu bệnh
nhân chưa được dựng thỡ lấy máu xét nghiệm trước khi dùng thuốc ức chế ngưng
tập tiểu cầu liều đầu tiên.
Kỹ thuật lấy máu:
Các bệnh nhân được lấy máu tĩnh mạch bằng các bơm kim tiêm nhựa vô trùng.
- Các mẫu máu để đo độ ngưng tập tiểu cầu: Lấy 4 ml máu cho vào 2 ống
nhựa có sẵn chất chống đông Citrat natri 3.8% theo tỷ lệ 1/10, sau đó nhẹ nhàng
trộn đều chất chống đông với mỏu, trỏnh đụng dõy.
- Các mẫu máu là xét nghiệm tổngphõn tớch mỏu: Lấy 2 ml máu cho vào ống
nhựa dẻo có EDTA dạng phun xương nồng độ 1 mg EDTA cho 1 ml máu.
23
- Các mẫu máu làm xét nghiệm sinh hóa (TnT, CK, CK-MB, SGOT, SGPT,
LDH, glucose, creatinin, cholesterol ) lấy 3 ml máu vào ống nhựa dẻo không đông.
- Làm xét nghiệm trong thời gian không quá 4 giờ kể từ khi lấy máu. Vận
chuyển máu hết sức nhẹ nhàng, tránh vỡ hồng cầu.
 Đo độ ngưng tập tiểu cầu
Tiến hành kỹ thuật tại khoa huyết học bệnh viện Hữu Nghị
- Các mẫu máu đo chỉ số NTTC được ly tâm ngay bằng máy ly tâm lạnh

KUBOTA 5910 để thu lấy huyết tương giàu tiểu cầu với tốc độ 800 vũng/ phỳt,
trong 10 phút ở nhiệt độ 18 độ C. Huyết tương giàu tiểu cầu thu được cần có số
lượng tiểu cầu 200-400 G/l. Thu huyết tương nghèo tiểu cầu bằng ly tâm với tốc độ
3000 vũng/ phỳt, trong 10 phút ở nhiệt độ 18 độ C
- Tiến hành trờn mỏy Chrono – LOG của Mỹ, thep phương pháp quang học
(Optical)
- Sử dụng chất kích tập là ADP của hãng Nippon Corporation ( Nhật bản)
- Đánh giá độ NTTC dựa vào độ ngưng tập tối đa MA% (Maximum
aggregation).
- Trong quá trình đo cần đảm bảo NTTC xảy ra ở 37 độ C. Sự thay đổi nhiệt
độ sẽ ảnh hưởng rất lớn tới phản ứng ngưng tập thứ phát của tiểu cầu. Ngoài ra tốc
độ khuấy từ cần phải đạt 1000 vũng/ phỳt mới đảm bảo sự tiếp xúc giữa các tiểu
cầu; số lượng tiểu cầu trong huyết tương giàu tiểu cầu cần đạt 150- 400 G/l
 Đếm số lượng tiểu cầu: Bằng máy đếm tự động SE 9500 của Hãng
Symex – Nhật bản.
 Xột nghiêm sinh húa mỏu: Đánh giá các xét nghiệm sinh húa mỏu
bằng máy tại khoa sinh hóa bệnh viện Hữu nghị
 SÂ Doppler tim màu, Chụp Động mạch vành bằng máy MSCT 64 lớp
đa dãy tại khoa chẩn đoán hình ảnh bệnh viện Hữu nghị
24
* Quy trình chụp và can thiệp động mạch vành qua da tại bệnh viện Hữu
Nghị.
* Địa điểm và phương tiện
Địa điểm: Phòng chụp và can thiệp mạch máu, khoa Tim mạch can thiệp, bệnh
viện Hữu Nghị.
Chúng tôi sử dụng máy chụp mạch số hoá xoá nền Allura Xper FD20 của hãng
Philip, Hà Lan. Bộ phận bóng tăng sáng của máy có thể xoay sang trái, sang phải,
chếch lên đầu, chếch xuống chân do đó có thể chụp được ĐMV ở các góc độ cần
thiết khác nhau. Máy được gắn:
+ Màn tăng sáng, giúp các phẫu thuật viên có thể quan sát một cách rõ ràng

các dụng cụ được đưa vào để can thiệp.
+ Hệ thống chụp quay phim ĐMV với tốc độ 30 hình/giây. Kết quả chụp và
can thiệp ĐMV được ghi lại trên phim X quang và đĩa DVD-ROM.
+ Các bộ phận theo dõi liên tục áp lực trong ĐM, ĐTĐ trong quá trình làm thủ
thuật giúp phát hiện và xử trí kịp thời các biến chứng có thể xảy ra trong khi can
thiệp, đặc biệt là các rối loạn nhịp nguy hiểm do tái tưới máu.
+ Phần mềm của máy cho phép phân tích chi tiết những tổn thương trên ĐMV:
đo chính xác đường kính lòng mạch bình thường và lòng mạch đoạn bị tổn thương
để giúp lựa chọn bóng nong và Stent phù hợp nhất, tính được đường kính lòng
mạch tối thiểu, % đường kính hẹp trước và sau can thiệp để có thể đánh giá một
cách khách quan kết quả của thủ thuật.
25