nghiên cứu nồng độ interleukin 6 huyết thanh trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính ở người cao tuổi

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính là một vấn đề sức khỏe của toàn thế
giới, vấn đề này có ảnh hưởng rất lớn và càng ngày càng gia tăng. Trung
bình từ 5 - 15% dân số người trưởng thành ở các nước công nghiệp phát
triển mắc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. Hiện nay bệnh phổi tắc nghẽn mạn
tính là nguyên nhân đứng hàng thứ 12 trong các nguyên nhân gây tử vong
và tàn phế [4].
Tổ Chức Y Tế Thế Giới đã tiên đoán rằng: bệnh phổi tắc nghẽn mạn
tính sẽ trở thành nguyên nhân gây tử vong hàng thứ 3 trong các nguyên
nhân phổ biến và là nguyên nhân gây tàn phế hàng thứ 5 trong các nguyên
nhân phổ biến nhất của toàn thế giới vào năm 2020 [4], [20].
Ở Hoa Kỳ, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính hiện đứng hàng thứ tư
trong các nguyên nhân tử vong phổ biến nhất và là nguyên nhân tử vong
duy nhất càng ngày càng tăng lên trong suốt 30 năm qua [47], [59].
Gánh nặng chi phí cho bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính đã trở nên
khổng lồ , hiện nay chi phí cho bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính đã vượt qua
bệnh hen phế quản hơn 3 lần [27].
Điều này làm người ta phải quan tâm trở lại căn bệnh này, đặc biệt
đến các cơ chế tế bào và sinh học hầu tìm ra các phương thức điều trị mới.
Ở Việt Nam, từ những năm 1960 - 1970 viện chống Lao đã có một
số nghiên cứu về viêm phế quản mạn với tỷ lệ mắc 4 - 5% [4],[10].
Tại hội thảo hưởng ứng “Ngày bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính toàn cầu”
16-11-2005 tại Hà Nội ghi nhận kết quả nghiên cứu trên 2600 người ở Hà Nội
: 6,8% người trên 40 tuổi bị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, tại Khoa hô hấp
Bệnh viện Bạch Mai số bệnh nhân nội trú điều trị căn bệnh này chiếm 26%.
Nghiên cứu dịch tể học về bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính ở 12 nước Châu Á
1
Thái Bình Dương thấy tỉ lệ bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính thấp nhất là 3,5%
(HongKong, Singapore) và cao nhất là 6,7% (Việt Nam) [5].
Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính là một bệnh viêm phức tạp liên quan đến
nhiều loại tế bào cấu trúc và nhiều loại tế bào viêm khác nhau, và tất cả loại tế

bào này đều có khả năng giải phóng nhiều loại chất trung gian hóa học.
Các tế bào cấu trúc tham gia vào phản ứng viêm như tế bào cơ trơn
phế quản, tế bào biểu mô phế quản. Tế bào viêm rất đa dạng: bạch cầu
trung tính, đại thực bào, tế bào CD8
+
, còn các chất trung gian hóa học thì
cực kỳ phức tạp và phong phú. Có rất nhiều nghiên cứu về các chất trung
gian hoá học, các cytokin tiền viêm như yếu tố hoại tử u alpha, interleukin
6, interleukin 8…trong đàm, trong khí thở ra cô đặc, trong dịch rửa phế
quản hay trong máu.
Bên cạnh phản ứng viêm, còn có vai trò của hệ men tiêu protein -
kháng men tiêu protein và hệ chất oxy hóa - kháng oxy hóa tham gia vào cơ
chế bệnh sinh bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính.
Và một điều phức tạp nữa là các sản phẩm của các men tiêu protein
và chất oxy hóa này lại là các chất trung gian hóa học tham gia vào phản
ứng viêm của bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính.
Các nhà khoa học cho rằng: càng hiểu biết nhiều hơn về bệnh phổi
tắc nghẽn mạn tính càng có nhiều khả năng kiểm soát căn bệnh này, đặc
biệt là hiểu biết về các cơ chế đằng sau sự giới hạn lưu lượng khí, các chất
trung gian hoá học của viêm, các cytokin tiền viêm như các interleukin
trong bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính [54].
Để đóng góp một phần nhỏ vào công tác chăm sóc sức khỏe của
ngành Y Tế, để tăng cường hiểu biết về căn bệnh phổ biến nhất của khoa
hô hấp hiện nay chúng tôi mạnh dạn tiến hành đề tài: "Nghiên cứu nồng
độ interleukin 6 huyết thanh trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn
tính ở người cao tuổi " với mục tiêu:
2
1.Xác định nồng độ trung bình IL6 huyết thanh trong đợt cấp bệnh phổi tắc
nghẽn mãn tính, sự thay đổi nồng độ trung bình IL6 huyết thanh ở đợt cấp mức
độ nhẹ, vừa, nặng.

2.Khảo sát nồng độ trung bình hsCRP huyết thanh, tốc độ lắng máu,
số lượng bạch cầu, tỉ lệ bạch cầu đa nhân trung tính trong máu và mối
tương quan với nồng độ IL6 trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính
3. Khảo sát sự thay đổi các thành phần của khí máu động mạch (PaO
2
,
SaO
2
, PaCO
2
, dự trữ kiềm, pH) và mối tương quan với nồng độ IL6 trong
đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính.
3
Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH
Về mặt các bệnh lý hô hấp, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (BPTNMT)
thu hút rất nhiều sự quan tâm của các thầy thuốc và các nhà nghiên cứu vì
tần suất mắc bệnh càng ngày càng cao. Cho nên có rất nhiều tài liệu của các
hội y học lớn trên thế giới biên soạn về vấn đề này.
1995 Hội Lồng Ngực Hoa Kỳ công bố tài liệu “Tiêu chuẩn chẩn
đoán và chăm sóc bệnh nhân BPTNMT”. Đây là một tài liệu dài 121 trang
có 265 tài liệu tham khảo do hội đồng khoa học của Hội lồng ngực Hoa kỳ
(ATS) biên soạn [4].
2001, Viện Huyết học - Tim mạch - Hô hấp Hoa Kỳ và Tổ Chức Y
Tế Thế Giới đưa ra "Chương trình khởi động toàn cầu về BPTNMT" viết
tắt là GOLD. Hằng năm, hội đồng khoa học của GOLD lại nhóm họp và
sửa đổi lại một số nội dung của GOLD dựa trên kết quả nghiên cứu của các
nhà khoa học trên toàn thế giới. Vì vậy, hầu như GOLD được cập nhật
hằng năm và mới nhất là GOLD 2007 [48].

1.1.1. Định nghĩa bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính theo GOLD 2007
Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính là một bệnh có thể dự phòng được và
điều trị được, một số biểu hiện ngoài phổi của BPTNMT có lẽ góp phần
vào độ trầm trọng trong mỗi bệnh nhân. Về mặt hô hấp, bệnh được đặc
trưng bởi sự giới hạn lưu lượng khí không hồi phục hoàn toàn. Sự giới hạn
lưu lượng khí này thường tiến triển nặng dần và phối hợp với một đáp ứng
viêm bất thường của phổi đối với các vật thể rắn hay khí độc hại [2],[20],
[47].
4
1.1.2. Giới hạn lưu lượng khí trong BPTNMT
Giới hạn lưu lượng khí đặc trưng cho BPTNMT gây nên bởi sự phối
hợp của bệnh đường thở nhỏ (viêm tiểu phế quản tắc nghẽn) và sự huỷ hoại
nhu mô phổi (khí phế thủng).
Đáp ứng viêm mạn tính gây nên các thay đổi về cấu trúc và làm hẹp
các đường thở nhỏ. Sự huỷ hoại nhu mô phổi, cũng bởi quá trình viêm làm
mất đi sự gắn bó chặt chẽ của các phế nang vào đường thở nhỏ và làm giảm
độ đàn hồi của phổi, hậu quả là các đường thở nhỏ không thể mở ra suốt thì
thở ra (phải đóng lại sớm gây bẫy khí).
Giới hạn lưu lượng khí được đo lường tốt nhất bởi phế dung kế [1],
[18], [47].
1.1.3. Thăm dò chức năng hô hấp bằng phế dung kế
Theo GOLD, phế dung kế nên được đo sau khi dùng một liều thích
hợp thuộc giãn phế quản dạng hít (như 400 microgam salbuterol) để đảm
bảo một sự giãn ra hoàn toàn của đường thở [1],[18],[47].
1.1.3.1. Thể tích thở ra tối đa trong giây đầu (FEV1)
FEV1 là thể tích thoát ra ở giây đầu tiên tính từ khi bắt đầu thở ra
mạnh hết mức. Ở một người khỏe mạnh, sự chênh lệch ở những lần đo
FEV1 liên tiếp là 60-270ml, trung bình là 183ml. Bằng cách sử dụng mẫu
số FVC người ta nhận được một chỉ số nhạy hơn để đánh giá sự tắc nghẽn
đó là chỉ số FEV1/FVC.

1.1.3.2. Dung tích sống gắng sức (FVC)
FVC là sự chênh lệch thể tích ghi được ở miệng giữa lúc hít vào
hoàn toàn và thở ra hoàn toàn với sự cố gắng hết mức. Dung tích sống gắng
sức không giúp đánh giá hội chứng tắc nghẽn, nhưng sự giảm của FVC
chứng tỏ có trở ngại trong thì thở ra hoặc một số bệnh lý như khí phế
thủng.
5
1.1.3.3. Tỷ FEV1/FVC
Đây là thông số nhạy cảm để chẩn đoán hội chứng tắc nghẽn phế
quản, nhưng không khách quan bằng FEV1 vì còn ảnh hưởng của FVC.
1.1.4. Phân chia các giai đoạn BPTNMT
Phân chia các giai đoạn BPTNMT dựa vào FEV1 sau khi dùng thuốc
giãn phế quản, theo GOLD [2], [47].
Giai đoạn 1 nhẹ FEV1/FVC < 0,70
FEV1 ≥ 80% giá trị lý thuyết
Giai đoạn 2 Vừa FEV1/FVC < 0,70
50%≤FEV1< 80% giá trị lý thuyết
Giai đoạn 3 Nặng FEV1/FVC < 0,70
30%≤FEV1< 50% giá trị lý thuyết
Giai đoạn 4 Rất nặng FEV1/FVC < 0,70
FEV1<30% giá trị lý thuyết kèm
với suy hô hấp mãn
1.1.5. Yếu tố nguy cơ
GOLD và ATS thống nhất nhau về yếu tố nguy cơ của BPTNMT
[2], [20], [47], [59].
1.1.5.1. Các yếu tố bên ngoài
- Thuốc lá: là nguyên nhân chính của bệnh suất và tử vong do
BPTNMT. Ngưng thuốc lá làm giảm các số liệu trên. Theo ATS, 15%
những người hút thuốc lá sẽ có triệu chứng lâm sàng của BPTNMT, 80 -
90% bệnh nhân BPTNMT nghiện thuốc lá.

- Thuốc lá thụ động: trẻ em trong gia đình có người hút thuốc lá bị
các bệnh đường hô hấp nhiều hơn trẻ em mà bố mẹ không hút thuốc.
- Ô nhiễm môi trường trong nhà ngoài phố: vùng thành thị thường bị ô
nhiễm nặng và ảnh hưởng nặng đến tình trạng sức khoẻ về tim và phổi. Tuy
nhiên ảnh hưởng của ô nhiễm môi trường không nặng bằng hút thuốc lá.
6
- Nhiễm trùng đường hô hấp: đa số không được chứng minh có vai
trò đóng góp trong sự xuất hiện BPTNMT.
- Ô nhiễm môi trường nghề nghiệp: làm gia tăng bệnh suất của tắc
nghẽn mãn tính lưu thông khí.
1.1.5.2. Yếu tố nội tại
- Sự tăng đáp ứng phế quản: có khả năng là một yếu tố nguy cơ.
- Thiếu alpha 1 antitrypsin: là yếu tố nguy cơ có tính di truyền, gây
ra 1% các trường hợp khí phế thũng.
1.1.6. Bệnh học bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính
Phản ứng viêm đường thở ở bệnh nhân BPTNMT được chứng minh
về mặt bệnh học bởi sự hiện diện các tế bào viêm và các chất trung gian
hoá học tại chỗ viêm hay toàn thân.
1.1.6.1. Tế bào viêm và chất trung gian hoá học trong BPTNMT
-Phổi những người hút thuốc trẻ có một sự gia tăng đại thực bào phế
nang. Một khi BPTNMT phát triển, những type tế bào chủ yếu là đại thực
bào, bạch cầu đa nhân và lympho CD8
+
- Lympho T CD8
+
: phương pháp hóa mô miễn dịch đã được sử dụng
để xác định BCĐN trung tính, đại thực bào và lympho CD4
+
và CD8+ tẩm
nhuận tại vách đường dẫn khí.

Những bệnh nhân BPTNMT có một sự gia tăng các tế bào viêm (đặc
biệt là lympho T) trong động mạch phổi.
- Bạch cầu đa nhân trung tính đường thở: Bạch cầu đa nhân trung
tính cũng gia tăng số lượng và liên quan với độ nặng của BPTNMT.
-Dưỡng bào và bạch cầu ưa acid cũng tăng trong thành đường dẫn
khí và những chất trung gian của dưỡng bào cũng hiện diện trong chất dịch
rửa phế quản-phế nang của bệnh nhân BPTNMT [60],[61], [62], [69].
- Phần lớn quá trình viêm trong BPTNMT xảy ra tại các đường thở
ngoại vi (tiểu phế quản) và tại nhu mô phổi.
7
- Các tiểu phế quản bị tắc nghẽn bởi sự xơ hoá và thâm nhiễm bởi
các TB lympho T và các đại thực bào.
- Sự huỷ hoại nhu mô phổi và số lượng gia tăng của các đại thực bào
và lympho T, ở đây là tế bào CD8
+
(TB độc tế bào) [28].
Hút thuốc lá và các chất kích thích khác sẽ hoạt hoá các đại thực bào
và tế bào biểu mô đường thở. Điều này sẽ phóng thích các yếu tố hoá
hướng động BCĐN trung tính bao gồm IL8 và leukotriene B4. Rồi BCĐN
trung tính và đại thực bào giải phóng các men tiêu protein .
Các men tiêu protein này sẽ phá vỡ mô liên kết của nhu mô phổi gây
khí phế thủng và gây tăng tiết dịch nhầy.
Bình thường men tiêu protein bị trung hoà bởi kháng men tiêu
protein, bao gồm alppha 1 antitrypsin, chất ức-chế-tiết leukoprotease và
chất ức chế metalloproteinase nhu mô đệm của mô.
- Tế bào T độc tế bào (CD8+) cũng liên quan đến phản ứng viêm.
MPC-1 biểu thị protein 1 hoá hướng động của monocyte, chất này được
phóng thích bởi các đại thực bào
Leukotrien B4 là một hoá hướng động đối với bạch cầu trung tính,
nồng độ tăng lên trong đàm bệnh nhân BPTNMT.

- Cytokin TNF alpha là một chemokin hoá hướng động đối với bạch
cầu đa nhân trung tính và IL8 cũng được phát hiện trong đàm của bệnh
nhân BPTNMT.
Các đại thực bào dường như đóng một vai trò quan trọng, bởi vì tế
bào này là nhiều hơn từ 5 - 10 lần, được hoạt hoá, khu trú tại vị trí tổn
thương và cũng có khả năng gây ra tất cả những thay đổi bệnh lý của
BPTNMT.
Đại thực bào có thể được hoạt hoá bởi khói thuốc lá và các chất kích
thích khác rồi phóng thích ra các hoá hướng động đối với BCĐN trung tính
như leukotrien B4, IL8. BCĐN trung tính và các đại thực bào giải phóng
8
nhiều men tiêu protein, các men tiêu protein này phá vỡ mô liên kết trong
nhu mô phổi, hậu quả là khí phế thủng, cũng như kích thích tiết niêm dịch
[27], [28], [60], [61], [62].
Vai trò của tế bào T độc tế bào có lẽ liên quan đến quá trình chết
theo chương trình và liên quan đến sự huỷ hoại tế bào biểu mô vách phế
nang thông qua sự phóng thích perforin và TNF alpha [31].
1.1.6.2. Cân bằng men tiêu protein - kháng men tiêu protein
Neutrophil elastase và men tiêu protein 3-có nguồn gốc từ BCĐN
trung tính- và cathepsin, tất cả đều có thể gây nên khí phế thủng trên động
vật thí nghiệm.
Các men tiêu protein huyết thanh là những chất kích thích mạnh sự
tiết dịch nhầy và có vai trò quan trọng trong tăng tiết dịch nhầy của viêm
phế quản mạn tính.
Neutrophil elastase bị ức chế bởi alpha1-antitrypsin của nhu mô
phổi, các báo cáo rất rõ ràng về khí phế thủng trong thiếu alpha 1-
antitrysin, nồng độ neutrophil elastase trong phức hợp với alpha 1
antitrysin được tăng lên ở bệnh nhân khí phế thủng.
1.1.6.3. Metalloproteinase nhu mô đệm
Ở bệnh nhân khí phế thủng, nồng độ của metalloproteinase1 nhu mô

đệm (collagenase) và metalloproteinase 9 nhu mô đệm (gelatinase) trong
dịch rửa phế quản tăng lên, 2 men này được tiết ra bởi đại thực bào. Kết
quả này chứng minh khả năng gây khí phế thủng của các metalloproteinase
nhu mô đệm. Các metalloproteinase nhu mô đệm sinh ra các hóa hướng
động thu hút các đại thực bào vào nhu mô phổi và đường thở.
Bình thường, tất cả các men tiêu protein đều bị trung hoà bởi kháng
men tiêu protein.
- Các kháng men tiêu protein của huyết thanh
- Alpha 1- antitrypsin trong nhu mô phổi
9
- Các chất của biểu mô đường thở tác dụng ức chế leukoprotease.
- 3 chất ức chế của mô đối với metalloproteinase nhu mô đệm
(được gọi là TIMP 1,2,3) có tác dụng trung hoà các metalloproteinase nhu
mô đệm [28].
Khói thuốc lá có thể gây nên phản ứng viêm và làm giải phóng mạnh
các men tiêu protein. Bình thường thì các kháng men tiêu protein cũng
được tiết ra đủ để bảo vệ nhu mô phổi.
Ở người hút thuốc lá, đặc biệt là người đang bị BPTNMT tiến triển,
sự sản xuất các kháng men tiêu protein này không đủ để trung hoà tác hại
của men tiêu protein gia tăng, bởi vì biểu hiện của kiểu gen bất thường, thể
hiện sự tổn thương chức năng sản xuất những protein này.
Trong BPTNMT sự cân bằng dường như dịch chuyển theo hướng
thuận lợi cho tăng ly giải protein [28].
1.1.6.4. Stress oxy hoá
Trong BPTNMT có một sự mất quân bình rõ ràng chất oxy hóa và
chất chống oxy hóa,
Những chỉ điểm của stress oxy hóa được tìm thấy trong dịch, hơi thở
và nước tiểu của những người hút thuốc lá và bệnh nhân BPTNMT.
- Hydrogen peroxide (H
2

O
2
) và nitric oxide (NO) là những tiêu
chuẩn đánh giá trực tiếp của những chất oxy hóa được thải ra bởi hút thuốc
lá và được phóng thích bởi những bạch cầu viêm và tế bào thượng bì.
- H
2
O
2
gia tăng trong hơi thở của những bệnh nhân BPTNMT trong
giai đoạn ổn định và đợt bộc phát cấp của BPTNMT.
- Chất đồng đẳng prostaglandine, isoprostane F2 alpha III gia tăng
trong hơi thở và nước tiểu của bệnh nhân BPTNMT.
Những chất oxy hóa có thể phản ứng với một số lượng thay đổi phân
tử sinh hóa như protein, lipid, và nuclic acid, điều này gây tổn thương trực
tiếp phổi.
10
Những stress oxy hóa còn góp phần vào sự mất quân bình proteinase
- antiproteinase bởi sự bất hoạt antiproteinase (như alpha1 antitrypsine và
SLDI) và bởi sự hoạt hóa proteinase (như MMPs). Những chất oxy hóa cũng
xúc tiến viêm, ví dụ như bởi sự hoạt hóa yếu tố sao chép NF-kB, những gen
viêm được xem như là quan trọng trong BPTNMT như IL8 và TNF.
Cuối cùng những stress oxy hóa có thể góp phần làm hẹp đường hô
hấp. H
2
O
2
gây co thắt cơ trơn phế quản trong phòng thí nghiệm và
isoprostane F2alpha III là một chất gây co thắt phế quản mạnh ở người [2],
[60], [62].

1.1.7. Sinh lý bệnh
1.1.7.1. Sự tăng tiết chất nhầy và rối loạn chức năng hô hấp
Sự tăng tiết chất nhầy trong BPTNMT do kích thích các tuyến tiết
chất nhầy bị phì đại và số lượng những tế bào ly gia tăng bởi những chất
trung gian gây viêm như leukotrien, proteinase và neuropeptides. Những tế
bào lông bị dị sản dạng vảy dẫn đến sự suy giảm hệ thống thanh thải nhầy -
lông. Những biến đổi này thường là những bất thường bệnh lý hàng đầu
trong BPTNMT [2], [ 17], [20], [48].
1.1.7.2. Giới hạn lưu lượng khí thở và sự căng phồng phổi
Sự giới hạn lưu lượng khí thở là biến đổi quan trọng trong
BPTNMT. Sự giới hạn nầy hầu hết không hồi phục, một số ít có thể hồi
phục. Sự không hồi phục giới hạn lưu lượng khí thở chiếm đa số do hiện
tượng tái cấu trúc, xơ hóa và hẹp đường thở nhỏ gây nên sự tắc nghẽn cố
định đường thở và hậu quả là gia tăng kháng lực đường thở.
Những vị trí tổn thương trong BPTNMT là những đường thở nhỏ
bao gồm những phế quản và tiểu phế quản có khẩu kính < 2mm. Trong
BPTNMT kháng lực đường thở nhỏ tăng gấp đôi.
Sự phá hủy phế bào (khí phế thủng) ngăn cản khả năng duy trì sự mở
của những đường thở nhỏ và làm mất tính đàn hồi của phổi, từ đó làm giảm
11
áp lực trong lòng phế bào. Sự phá hủy phế bào, thành ngoài của đường thở
nhỏ và sự mất tính đàn hồi của phổi do khí phế thủng đã đóng góp vào cơ
chế gây tắc nghẽn đường thở ngoại vi.
Sự co thắt cơ trơn đường thở và sự tích tụ chất nhầy và xuất tiết
huyết tương trong lòng đường thở có thể là nguyên nhân gây giới hạn
đường thở có thể hồi phục do điều trị.
Sự giới hạn lưu lượng khí được biểu hiện bởi sự giảm FEV1 và tỉ
FEV1/FVC, trong đó tỉ FEV1/FVC giảm thường là dấu hiệu đầu tiên của
sự giới hạn lưu lượng khí. Song song với sự giảm trên, dung dịch cặn chức
năng gia tăng do kết hợp giảm khả năng đàn hồi của phổi với sự đóng lại

sớm của đường thở [2], [48].
1.1.7.3. Bất thường về sự trao đổi khí
Ở những bệnh nhân bị BPTNMT, sự tắc nghẽn đường thở ngoại vi,
sự phá hủy chủ mô phổi và những bất thường về mạch máu ảnh hưởng đến
sự trao đổi khí gây nên tình trạng thiếu oxy máu và sau đó tăng khí
cácbonic máu. Tình trạng thiếu oxy máu và tăng khí cácbonic ít xảy ra khi
FEV1 > 1000ml.
Sự mất quân bình giữa thông khí/tưới máu là cơ chế chủ yếu do tổn
thương thành đường thở ngoại vi và khí phế thủng. Thông khí bị giảm là do
sự mất tính đàn hồi của phổi bị khí phế thủng kết hợp với sự mất hệ thống
mạch máu phổi và tính không đồng nhất của thông khí dẫn đến sự mất tương
xứng giữa thông khí và tưới máu, từ đó gây nên thiếu oxy máu.
Ở những bệnh nhân bị BPTNMT nặng, tình trạng thiếu oxy gây co
các động mạch khẩu kính nhỏ và các tiểu động mạch đặc biệt là lớp nội
mạc mạch máu bị tổn thương làm mất đi sự đáp ứng mạch máu đối với tình
trạng thiếu oxy máu, dẫn đến sự mất tương xứng giữa thông khí và tưới
máu. Sự gia tăng khí cácbonic mạn tính thường phản ánh sự rối loạn chức
năng của cơ hít nào và giảm thông khí phế bào [2], [48].
12
1.1.7.4. Tăng áp phổi và tâm phế mạn
Tăng áp phổi xảy ra chậm trong diễn tiến của BPTNMT (giai đoạn
III), thường xảy ra khi bệnh nhân bị thiếu oxy nặng PaO
2
< 60mmHg và
tăng PaCO
2
cũng thường xảy ra, sau đó là tâm phế mạn. Những yếu tố gây
nên tăng áp phổi là sự co mạch, sự tái cấu trúc những động mạch phổi làm
thành mạch máu bị dày lên và làm giảm khẩu kính mạch máu và sự phá
hủy hệ thống mao mạch phổi do khí phế thủng từ đó làm gia tăng thêm nữa

áp lực động mạch phổi.
Sự co thắt mạch ngoài nguyên nhân do thiếu oxy máu còn do sự tổng
hợp hay phóng thích NO bị giảm và sự tiết bất thường của những peptid co
mạch như endothelin 1 (ET1) được sản xuất bởi các tế bào viêm ở những
bệnh nhân bị BPTNMT đã lâu [17].
1.1.7.5. Những hậu quả hệ thống
Đó là viêm hệ thống, rối loạn chức năng, viêm hệ thống bao gồm những
stress oxy hóa, những cytokin bất thường lưu hành và hoạt hóa của những tế
bào viêm ảnh hưởng đến nhiều cơ quan ngoài phổi [2], [17], [20], [48].
1.2. TỔNG QUAN VỀ CYTOKIN
1.2.1. Khái niệm và định nghĩa
Đáp ứng miễn dịch là kết quả của sự tương tác phức tạp giữa nhiều
loại tế bào. Các tế bào này liên lạc với nhau qua các yếu tố hòa tan gọi là
cytokine. Ngoài ra còn có tên gọi chung cho một số cytokin như interleukin
có nghĩa là chất tác dụng giữa các bạch cầu với nhau.
Một số đặc điểm của cytokin là:
- Tế bào sản xuất: một cytokin có thể do nhiều loại tế bào khác nhau sản
xuất, ngược lại một loại tế bào có thể sản xuất nhiều loại cytokin khác nhau.
- Tế bào đích: một cytokin có thể có nhiều hoạt tính khác nhau trên
các loại tế bào khác nhau (pleiotropie) và hoạt tính sinh học có được có thể
từ các hiệu quả của những phân tử cytokin khác nhau. Tác dụng của chúng
13
không kéo dài và cũng không quá xa nhưng chúng tạo thành mạng lưới
hoạt động rất phức tạp.
Định nghĩa cytokin: cytokin là các protein của hệ thống đáp ứng
miễn dịch làm thay đổi phản ứng sinh học, kết hợp với các kháng thể và tế
bào T nhằm khuyếch đại đáp ứng miễn dịch [9].
1.2.2. Phân loại
- Phân loại theo nguồn gốc
+ Monokin: do đại thực bào tổng hợp như IL-1, TNF-α, IFN-α và β,

G-CSF, M-CSF, GM-CSF, IL-6, IL-8.
+ Lymphokin: do tế bào lympho T và tế bào NK (natural killer) tổng
hợp (các IL - khác, IFN-γ, GM-CFS và lymphotoxin). Ngoài ra người ta
còn phân chia theo lớp dưới của tế bào T.
+ Dưỡng bào tiết ra cytokin như ở tế bào lympho Th2.
+ Tế bào nội mạc, tế bào xơ non cũng như một số tế bào khác (không
phải bạch cầu) cũng có thể tổng hợp các cytokin như IL-1.
- Phân loại theo hoạt tính chức năng
+ Cytokin của phản ứng viêm: TNF-α và β, IL-1 và β, IL-6
+ Cytokin chống virus và chống phân bào: INF-α và β
+ Cytokin chịu trách nhiệm đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào
(CMI-Th1).
*Tăng cường: IL-2, INF-γ, IL-12, IL-15.
*Ức chế: IL-10
+ Cytokin chịu trách nhiệm đáp ứng miễn dịch dịch thể
*Tăng cường: IL-2, IL-4; IL-5; IL-6;IL-10; IL-13.
*Ức chế: INF-γ, IL-12
+ Các chemokin: phân tử hóa hướng động đối với bạch cầu
*RANTES, MPC-1, MPC-2, MPC-3
14
* IL-8; IP-10; GRO, PFU
+ Các yếu tố sinh trưởng: NGF, FGF acid, EGF, PDGF
+ Các yếu tố tạo máu
* Tăng cường: yếu tố tế bào gốc (SCF), IL-3; IL-11; G-
CSF, GM - CSF, EPO, Thrombopoietine.
* Điều tiết: IL-4 (bạch cầu ái kiềm), IL-5(Bạch cầu ái
toan), IL-7 ( tế bào T và B), IL-11 (mẫu tiểu cầu).
* Ức chế: TGF-β [9].
1.2.3. Cơ chế các tế bào sản xuất cytokin
Các tế bào T có vai trò chủ yếu trong việc sản xuất các cytokin tham

gia đáp ứng miễn dịch.
Thực nghiệm cho thấy nhóm tế bào Th (CD4+) sản xuất các cytokin
sau khi nhận diện các phân tử peptid kháng nguyên được trình diện bởi
phân tử MHC bậc II [8], [9].
1.2.4. Đặc tính chung của các cytokin
Cytokin là các polypeptid được sản xuất khi có sự kích thích của vi
sinh vật hay các kháng nguyên khác nhằm trung gian và điều hòa các phản
ứng miễn dịch và viêm. Mặc dù cytokin có cấu trúc khác nhau nhưng
chúng có nhiều tính chất chung.
- Cytokin được bài tiết với lượng nhỏ và tự hạn chế.
- Phản ứng của cytokin thường đa hướng và trùng lặp
- Cytokin này thường ảnh hưởng đến sinh tổng hợp và tác động của
cytokin khác.
- Tác động của cytokin có thể mang tính cục bộ hoặc hệ thống
- Cytokin bắt đầu tác động của mình nhờ gắn vào thụ thể đặc hiệu
của mình trên màng tế bào đích.
- Những tín hiệu bên ngoài có thể điều hòa sự bộc lộ của thụ thể
cytokin vì thế điều hòa luôn cả đáp ứng của cytokin.
15
- Tác động của đa số cytokin trên tế bào là tạo ra biến đổi biểu hiện
gen, làm xuất hiện các chức năng mới và đôi khi gây tăng sinh tế bào đích
[9].
1.2.5. Chức năng của cytokin
Cytokin có 3 chức năng chính
-Làm chất trung gian và điều hòa miễn dịch bẩm sinh
Đây là các cytokin được sản xuất bởi thực bào đơn nhân. Việc sản
xuất các cytokin này được kích thích bởi các sản phẩm của vi khuẩn như
lipopolysaccharid (LPS) hoặc virus như RNA chuỗi kép và chúng hoạt
động như là một bộ phận của hệ miễn dịch bẩm sinh. Cũng có khi các
cytokin này được sản xuất do kích thích của tế bào T đặc hiệu kháng

nguyên, lúc này chúng hoạt động với tư cách là một bộ phận của hệ miễn
dịch thu được. Tác động của nhóm cytokin này là trên tế bào nội mô và các
loại bạch cầu để tạo ra phản ứng viêm sớm [7], [9].
-Làm chất trung gian và điều hòa miễn dịch thu được
Đây là các cytokin được sản xuất bởi chủ yếu là tế bào lympho T
nhằm chống lại kháng nguyên lạ. Một số cytokin có tác dụng chủ yếu là
điều hòa sự trưởng thành và biệt hóa các của quần thể lympho bào khác
nhau. Một số cytokin khác xuất xứ từ tế bào T có chức năng điều hòa các
loại tế bào hoạt động như thực bào, tế bào trung tính, ái toan
-Làm chất kích thích tạo máu
Các cytokin này do các tế bào đệm, bạch cầu và một vài tế bào khác
của tủy xương sản xuất. Chúng có thể kích thích sự phát triển và biệt hóa
của bạch cầu non [7], [9].
1.2.6. Vai trò của cytokin trong phản ứng viêm
Cytokin chiêu mộ các tế bào thực bào và các phân tử hiệu ứng tại nơi
nhiễm trùng. Sự chiêu mộ tăng cường nhờ vào các cytokin và các
chemokin từ các tế bào miễn dịch không đặc hiệu. Các cytokin đáp ứng
nhiễm trùng như IL1, IL6, IL8, IL12 và TNFalpha. Chúng tác động tại chỗ
và toàn thân, có vai trò dẫn truyền tín hiệu giữa các tế bào và cho phép hoạt
16
hoá các hệ thống khác nhau. Các cytokin tiền viêm như IL1, IL6 và TNF
alpha có vai trò ưu thế trong điều hoà các đại thực bào, chúng cũng tham
gia vào khả năng dính với tế bào nội mạc, di tản đến ổ viêm, thực bào và
hoạt hoá các hệ thống ly giải [6]
1.3. INTERLEUKIN-6 VÀ BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH
1.3.1. Interleukin-6 và phản ứng viêm
Interleukin-6 do nhiều loại tế bào tiết ra. Trong quá trình viêm IL6
hoạt động như một chất gây sốt nội sinh, tương tự như IL1 và TNF. IL6 là
cytokin kích thích gan sản xuất protein viêm pha cấp như CRP, alpha1
antitrypsin, alpha2 macroglobulin cũng như lectin. Ngoài ra IL6

còn do lympho T CD4
+
sản xuất và có ảnh hưởng quá trình chín của
lympho B trở thành tương bào sản xuất kháng thể [6]
Bảng 1.1.Vai trò của các cytokin tiền viêm IL1, IL6, TNF alpha
Gan Tuỷ xương Vùng dưới
đồi
Cơ , mô mỡ tế bào B
Protein
pha cấp
Huy động bạch
cầu hạt trung
tính
Sốt Tăng dị hoá
proteinvà
lipid
Trưởng
thành
Di tản
Opsomin
hoá
thực bào giảm nhân
lên của virus,
vi khuẩn
Khởi động
đáp ứng
miễn dịch
đặc hiệu
1.3.2. Nguồn sản xuất interleukin6 ở bệnh nhân BPTNMT
Interleukin-6 (IL6) là một protein gồm 184 acid amin, có trọng lượng

phân tử 20.781 dalton. IL6 được tổng hợp từ các tế bào như đại thực bào
phế nang, tế bào nội mô mạch máu, tế bào xơ non, tế nào tủy xương, tế bào
sừng. IL6 được tiết ra dưới sự kích thích của IL1 và TNF alpha [6], [9]
17
Tại phổi sau khi được kích thích bởi khói thuốc lá thì tế bào biểu mô
phế quản, tế bào cơ trơn phế quản cũng trở nên tổng hợp được IL6 , [36],
[50], [55].
Bụi từ thức ăn gia súc cũng được chứng minh có khả năng kích thích tế
bào biểu mô phế quản phóng thích IL6 và IL8 [66].
Ở bệnh nhân BPTNMT, Song Weidong và cs đã thu lấy các đại thực
bào phế nang từ dịch rửa phế quản, ủ các đại thực bào này 24 giờ, sau đó
lấy môi trường nuôi đại thực bào để định lượng IL6. Ông và cộng sự đã
chứng minh rằng: IL6 trong dịch rửa phế quản - phế nang chủ yếu được
phóng thích từ đại thực bào phế nang [52].
Wedzicha và cs đã sinh thiết tế bào biểu mô phế quản, nuôi cấy dưới
sự kích thích của TNFalpha, rồi định lượng IL6 trong môi trường nuôi cấy
đó. Họ thấy rằng tế bào biêu mô phế quản của người mắc BPTNMT sản
xuất nhiều IL6 hơn so với người bình thường [65].
Người hút thuốc lá có một sự gia tăng số lượng tế bào viêm trong
đường hô hấp dưới. Đại thực bào phế nang là tế bào viêm nổi bật của đường
hô hấp đã tăng lên rất rõ ở trong phổi người hút thuốc lá. Thêm nữa các
BCĐN trung tính cũng có mặt trong lòng đường thở và xung quanh các tuyến
của đường thở. BC lympho cũng tăng trong thành đường thở và nhu mô phổi
người hút thuốc lá. Trong đường thở bạch cầu CD8
+
tăng lên [2], [59].
Trong đợt cấp BPTNMT có một sự tăng rõ rệt BCĐN trung tính và ưa
acid.
Khói thuốc lá gây nên phản ứng viêm mạn tính trong phổi.
+ Khói thuốc lá hoạt hóa tế bào biểu mô đường thở, làm các tế bào

này phóng thích các cytokin tiền viêm như IL6, IL8.
+ Các đại thực bào cũng được hoạt hóa như tế bào biểu mô ở trên.
+ Khói thuốc lá có thể hoạt hóa các bổ thể.
18
Các cơ chế này dẫn đến việc tuyển mộ và hoạt hóa các tế bào viêm
khác nhau hiện diện trong phổi người hút thuốc lá.
Các tế bào viêm này tự chúng là nguồn cytokin phong phú, các
cytokin này lại tác động lên tế bào biểu mô phế quản và nhu mô phổi.
Ngoài ra khói thuốc lá có chứa nhiều chất oxy hóa gây tổn thương
phổi. Tế bào bị oxy hóa sản xuất ra các sản phẩm, sản phẩm của quá trình
peroxid hóa lipid lại là các chất trung gian hóa học tiền viêm.
Chất oxy hóa nội bào có thể đóng vai trong việc dẫn truyền tín hiệu.
Ví dụ chất ức chế nuclear transcription factor kappa B (NFKB) bị bất hoạt
bởi chất oxy hóa, dẫn đến hoạt hóa NFKB, thông qua NFKB giải phóng
nhiều cytokin như IL8, IL6 [53]
Thêm nữa IL6 là một myokin tức là một cytokin được sản xuất bởi
cơ, IL6 tăng lên trong đáp ứng với sự co cơ[33]
Tế bào xơ non cũng tiết ra IL6 để kích thích tạo xương [46]
1.3.3. Thụ thể của IL6
- IL6 có 2 loại thụ thể, thụ thể gắn màng và thụ thể hòa tan.
- Phức hợp thụ thể của IL6 gồm 2 glycoprotein gắn màng riêng biệt,
một glycoprotein 80 KDa (ký hiệu IL - 6R hay CD - 126) và 1 glycoprotein
130 KDa (ký hiệu gp 130, CD 130).
- Sự tiết gp 130 được tìm thấy ở hầu hết các cơ quan tim, thận, lách,
gan, phổi, nhau thai, mỡ.
- Nhưng thụ thể IL6 (IL-6R) chỉ có ở gan và các loại bạch cầu như:
BC đơn nhân, BCĐN trung tính, lympho T và lympho B.
- IL6 còn có một loại thụ thể hòa tan nữa (ký hiệu SIL-6R). Thụ thể này
đã được tìm thấy trong huyết thanh người, trong nước tiểu tinh lọc [45]
1.3.4. IL6 và các biểu hiện toàn thân trong BPTNMT

Trước đây người ta chỉ xem BPTNMT là một bệnh tại phổi cũng như
chỉ ảnh hưởng đến tim phải ở giai đoạn tiến triển. Từ nhiều năm nay có
19
nhiều bằng chứng cho thấy BPTNMT là một bệnh có ảnh hưởng toàn thân,
các biểu hiện ngoài phổi này góp phần vào việc giảm chất lượng sống, vào
tỷ lệ bệnh tật và vào tỷ lệ tử vong [4], [48],[68].
Như vậy, ngoài giới hạn lưu lượng thở, BPTNMT còn được đặc
trưng bởi các rối loạn sau:
- Viêm tại chỗ và toàn thân
- Rối loạn chức năng cơ
- Loãng xương
- Suy dinh dưỡng
- Bệnh tim mạch [4], [48], [68].
1.3.3.1. Phản ứng viêm tại chỗ
- Ở người hút thuốc lá mà rõ ràng hơn là ở những bệnh nhân
BPTNMT, có một sự thâm nhiễm đại thực bào, lympho T, trong thành phế
quản, cũng như một sự tích tụ các BCĐN trung tính trong lòng phế quản.
- Đàm của bệnh nhân BPTNMT có chứa một lượng TNF alpha và
thụ thể của TNF alpha nồng độ IL6 tăng lên trong khí thở ra cô đặc của các
bệnh nhân này [34].
-Trong đàm của bệnh nhân BPTNMT đợt cấp luôn luôn có tăng IL8,
IL8 đóng vai trò quan trọng trong việc tuyển mộ và hoạt hóa các BCĐN
trung tính [42].
Theo GOLD 2007: IL6, IL8 là các cytokin có tác dụng khếch đại
phản ứng viêm tại phế quản phổi của bệnh nhân BPTNMT.
Bucchioni Ennica và cs đã nghiên cứu IL6 ở hơi thở ra cô đặc của 16
bệnh nhân BPTNMT mức độ vừa, đã ngừng hút thuốc lá, so với 12 người
khoẻ, không hút thuốc lá đã thấy rằng IL6 trong hơi thở của bệnh nhân
BPTNMT vẫn cao hơn so với đối chứng (r = 0,597, p < 0,05). Điều này
chứng tỏ một phản ứng viêm mãn luôn luôn tồn tại trong phổi người hút

thuốc lá và có những đợt trội lên [35].
20
Dưới tác động của khói thuốc lá, của nhiễm khuẩn…TB biểu mô
của đường thở sẽ mẫn cảm rồi tiết ra các cytokin như TNF, IL6, IL8… [55]
Song CH, Kim CH đã thu lấy đàm của bệnh nhân BPTNMT và khảo
sát thì thấy ở đợt cấp BPTNMT trong đàm có tăng cả IL6, IL8, TNFα, tăng
NF-KB hoạt hoá [53].
1.3.3.2. Phản ứng viêm toàn thân trong BPTNMT
Người ta phát hiện trong BPTNMT có một sự tăng và hoạt hóa của
BCĐN trung tính lưu hành trong máu, một sự tăng nồng độ TNF alpha, IL6
và tăng nồng độ thụ thể hòa tan của TNF alpha và IL6 cũng như một sự
tăng các protein pha cấp là protein phản ứng C (CRP) và fibrinogen trong
máu [60].
Người ta cho rằng có 3 yếu tố đóng vai trò quan trọng trong phản
ứng viêm toàn thân là:
+ Hút thuốc lá
+ Giảm oxy máu
+ Một sự vượt mức của phản ứng viêm tại chỗ vào trong khu vực
toàn thân [68].
1.3.3.3. Rối loạn cơ
Theo Anderson: chính IL6 có vai trò quan trọng trong yếu cơ [25]
Bệnh nhân BPTNMT có những hạn chế có nguồn gốc từ cơ.
Khó thở được giải thích chủ yếu bởi sự tăng tải và bởi sự giảm khả
năng của cơ hít vào, đứng đầu là cơ hoành. Cơ này bị đặt trong những điều
kiện cơ học không thuận lợi vì sự giãn ra của phổi. Để chống lại sự mệt
mỏi, cơ hoành phản ứng bằng cách gia tăng mật độ mao mạch và tăng
thành phần sợi cơ típ 1 [61], [68].
Biện pháp đo khách quan đã chứng minh sự mệt mỏi cơ tứ đầu đùi ở
1/2 - 2/3 số bệnh nhân tham gia nghiên cứu. Khối lượng cơ tứ đầu đùi cũng
giảm ở những bệnh nhân BPTNMT khi so sánh với nhóm chứng có cùng

21
trạng thái dinh dưỡng. Cơ lực của cơ tứ đầu đùi giảm tỷ lệ với sự giảm khối
lượng cơ.
Yếu cơ tứ đầu đùi gắn liền với giảm khả năng gắng sức, tức là giảm
khoảng cách trong trắc nghiệm đi bộ 6 phút. Sinh thiết cơ tứ đầu đùi thấy:
- Mật độ mạch máu giảm
- Giảm các men oxy hóa
- Tăng men tiêu đường của chuyển hóa kị khí
Khả năng tách O
2
từ hemonglobin oxy (HbO
2
) hạn chế và sự sản xuất
lactate tăng nhanh ngay cả với một gắng sức nhẹ.
Bệnh nhân BPTNMT có một sự giảm khả năng gắng sức, điều này
có liên quan đến hạn chế lưu lượng khí.
Một số bệnh nhân BPTNMT thể hiện một cân bằng năng lượng âm,
đặc biệt là trong đợt cấp, gây mất dần dần trọng lượng và khối lượng cơ.
Chính tình trạng viêm mạn tính đã nêu ở phần trước đã góp phần vào
sự tiêu cơ bởi các cytokin tiền viêm như TNF alpha và IL6 [60], [61], [62].
Có một sự giảm sút mạnh mẽ chuỗi nặng của phân tử myosin ở các
cơ bị suy yếu này
Đã có tài liệu chứng minh rằng IL6 và cortisol tăng lên ở bệnh nhân
BPTNMT, mà cả IL6 và cortisol đều là những hóc môn dị hóa, đưa đến
mất khối cơ [38].
Giảm O
2
máu ở bệnh nhân BPTNMT đóng vai trò stress làm tăng IL6.
Các thay đổi như
+ Mất khối cơ, yếu cơ

+ Tăng dị hóa
+ Cortisol
Sẽ gây teo chọn lọc các sợi cơ típ 2 (chủ yếu ở cơ đầu chi), ức chế
tổng hợp protein sợi cơ và tăng dị hóa các sợi cơ.
22
Do đó, điều trị corticoide liều trung bình 30mg/ngày trong 10 - 14
ngày trong đợt cấp BPTNMT nhưng không được kéo dài.
Như vậy, rối loạn chức năng cơ ở bệnh nhân BPTNMT có nhiều yếu
tố tham gia, giảm hoạt động cơ thứ phát do khó thở, do bệnh cơ vì
corticoide và do tăng dị hóa tạo nên một vòng luẩn quẩn.
1.3.3.4. Loãng xương
Loãng xương là một bệnh của hệ xương đặc trưng bởi sự giảm vi cấu
trúc của mô xương làm tăng cao nguy cơ gãy xương [46], [48], [68].
Ở bệnh nhân BPTNMT tần suất loãng xương là 20 - 30%.
Nguyên nhân loãng xương trong BPTNMT gồm nhiều yếu tố.
- Hậu quả trực tiếp của phản ứng viêm tại phổi.
- Điều trị corticoide
- Sự lão hóa chung của cơ thể
- Thói quen cá nhân: ít vận động
Nguy cơ loãng xương là lớn hơn ở người hút thuốc lá so với không
hút (nguy cơ tương đối là 2,3) và nguy cơ này tăng lên 1,009 khi chỉ số hút
thuốc lá tăng lên 1 gói/năm.
Theo Anderson, IL6 gây mất xương ở bệnh nhân BPTNMT [25].
Theo Fabbri và cs, bệnh nhân BPTNMT có nguy cơ loãng xương
cao ngay cả khi không dùng corticoide, gãy cột sống ở nam giới mắc
BPTNMT không dùng corticoie là ≤ 50%. Loãng xương sau mãn kinh liên
quan với nồng độ cao của IL6 và TNFalpha huyết thanh và giảm tế bào tạo
xương được chứng minh trong những bệnh nhân BPTNMT [39].
1.3.3.5. Sự suy mòn ở bệnh nhân BPTNMT
Sự suy mòn được đánh giá dựa vào chỉ số khối mỡ tự do (fat- free mass

index). Sụt cân ở bệnh nhân BPTNMT, như trong các bệnh viêm mãn khác,
phối hợp với tăng TNF alpha máu, với tăng thụ thể hoà tan TNF alpha và với
sự tăng phóng thích TNF alpha từ các tế bào trong hệ tuần hoàn [51].
23
Một trong các tác động toàn thân của BPTNMT là mất cân, được cho là do
- Tăng nồng độ leptin lưu hành
- Tăng chuyển hoá, mất khối lượng cơ và sự yếu hai chi dưới
Theo Broekhuizen và cs, IL6 được sản xuất bởi sự co cơ rồi phóng
thích vào máu. Người ta đã chứng minh rằng IL6 hoạt động như một bộ
phận nhận cảm năng lượng trong quá trình co cơ. Cơ co làm giảm
glycogen, IL6 được giải phóng để làm tăng bắt giữ glucose và làm tăng ly
giải lipid nhất là từ mô mỡ dưới da bụng, gây mất cân và gầy sút [33].
1.3.3.6. BPTNMT và bệnh tim mạch
IL6 có khả năng kích thích gan tổng hợp protein phản ứng C và
fibrinogen. GOLD 2007 cũng đã nêu ảnh hưởng ngoài phổi ở BPTNMT là
bệnh lý tim mạch liên quan chủ yếu với protein phản ứng C.
Các nghiên cứu gần đây cho thấy mối liên quan giữa nồng độ TNF
alpha, IL6 ở huyết tương với nguy cơ nhồi máu cơ tim và tử vong do bệnh
mạch vành.
IL6 là cytokin chủ đạo kích thích gan tổng hợp protein phản ứng C
mà protein phản ứng C gần đây đã được chứng minh có mối liên quan rõ
rệt với bệnh xơ vữa mạch máu, với bệnh mạch vành, nhồi máu cơ tim và
tăng huyết áp [11], [24], [32], [48].
1.4. KHÍ MÁU ĐỘNG MẠCH
1.4.1. Các hệ đệm của cơ thể
Các hệ đệm quan trọng sinh lý ở người gồm:
- Hệ đệm bicarbonat (H
2
CO
3

/HCO
3
-)
- Hệ đệm không phải bicarbonat gồm: hemoglobin (HHb/Hb-), các
protein trong tế bào (HPr/Pr-), các phosphat (H
2
PO
4
-/HPO
4
-
), ammonia
(NH
3
/NH
4
-
).
Khả năng đệm toàn bộ là 15mEq/kg trọng lượng cơ thể. Bicarbonat là
hệ đệm quan trọng nhất trong khoang dịch ngoài tế bào. Hemoglobin, dù chỉ
24
nằm trong hồng cầu, cũng là một hệ đệm quan trọng trong máu. Các protein
khác có thể đóng vai trò đệm quan trọng ở khoang dịch trong tế bào [19],
[22].
1.4.1.1. Hệ đệm bicarbonat (H2CO3/HCO3)
- Oxy hóa carbonhydrat và mỡ sinh ra CO
2
(20000mmol/ngày) và
nước; CO
2

hợp nước (xúc tác bởi carbonic anhydrase) tạo thành acid
carbonic H
2
CO
3
. Acid hóa amino acid và sự oxy hóa không hoàn toàn
carbohydrat và mỡ tạo ra mỗi ngày khoảng 70mEq acid. Vì lượng acid này
rất nhỏ so với lượng acid carbonic, nên yếu tố chủ yếu xác định pH huyết
tương là sự cân bằng giữa CO
2
và ion H
+
- HCO
3
-
:
CO
2
+ H
2
O ↔ H
2
CO
3
↔ H
+
+ HCO
3
-
- Theo phương trình Henderson - Hasselbalch:

pH = pK + log {[HCO
3
-
] / 0,03 PaCO
2
}
- Một dạng phương trình Henderson - Hasselbalch đơn giản, thực
dụng và rất hữu ích trong lâm sàng vì pH dễ dàng chuyển đổi thành [H+]:
[H+] = 24 x PaCO
2
/ [HCO
3
-
]
Cơ chế duy trì kho bicarbonat (HCO
3
-
pool) cơ thể:
Chuyển hóa tế bào sinh ra 20.000 mmol/L ngày CO
2
sẽ được thải
qua phổi và 20 mEq/ngày acid cố định không bay hơi vào khoang dịch
ngoài tế bào. Chế độ ăn và mất qua phân chiếm 40 mEq/ngày HCO
3
-
.
Trong 4330 mEq/ngày HCO
3
-
được lọc qua thận, 3900 mEq/ngày được

tái hấp thu ở ống lượn gần và thêm 430 mEq/ngày được ống lượn xa sản xuất.
Bài tiết thực tế 60 mEq/ngày acid sẽ duy trì dự trữ HCO
3
-
của cơ thể [22].
1.4.1.2. Hệ đệm Hemoglobin (HHb/Hb-)
Hemoglobin là hệ đệm không thuộc bicarbonat. Hb là một phân tử
phức tạp với nhiều vị trí đệm nhưng vị trí đệm chủ yếu là cấu trúc histidin
với pK xấp xỉ 6,8. Để đơn giản hóa, có thể coi Hb luôn tồn tại cân bằng
trong hồng cầu như một acid yếu (HHb) và một muối kali (KHb).
25